Esansiyel Hipertansiyonda

Degerlendirme Formu
Esansiyel Hipertansiyonda Genetik Etmenler
Dr. B. Murat Yalçýn*, Dr. Esra Yalçýn**
Eriþkinlerde
ortalama
prevalansý
%25'lere
ulaþan
hipertansiyonun
etiyolojisine
yönelik kabul
gören görüþ,
HT'nin
çevresel
etmenlerle
poligenik
etmenlerin
etkileþiminden
kaynaklandýðý
yönündedir.
Bu yazýda
esansiyel
hipertansiyon
etiyolojisinde
rol oynadýðý
düþünülen
monogenik ve
poligenik
genotiplerle
ilgili bilgiler
derlenmiþtir.
Giriþ
Hipertansiyon (HT) dünyada oldukça
yaygýn ve çok yönlü bir toplum saðlýðý
sorunudur. Neden olduðu diðer organ
hastalýklarý aracýlýðý ile hasta mortalite ve
morbitesi üzerinde oldukça önemli etkileri
vardýr. HT birinci basamak hekimliðinin günlük
pratiðinin oldukça önemli bir kýsmýný
oluþturmaktadýr. 1997 yýlýnda ABD'de ilk
basamak saðlýk hizmetlerine yapýlan en sýk
ikinci baþvuruyu, %6,7 ile HT oluþturmuþtur
(1). Esansiyel HT olgularýn %95'ini, diðer tüm
nedenler %5'lik bölümünü oluþturmaktadýr.
Önceki yýllarda bu kadar yaygýn bir
hastalýðýn etiyopatogenezini açýklamaya
yönelik kuramlar genellikle doyurucu
olmaktan uzak kalmýþ ve sorunu tam olarak
kavrayamamýþ gözükmektedir (2). Bu
hipotezlerin ortak noktasý, HT'nin basit
mekanizmalara baðlý, oldukça homojen hasta
gruplarýnda izlenildiði yönündeydi. Bugün için
kabul gören modern görüþ, HT'nin çevresel
etmenlerle, poligenik etmenlerin birbirleri ile
etkileþmesinden kaynaklanan oldukça
karmaþýk, bireysel etiyolojiye sahip bir hastalýk
olduðu yönündedir (3) (Þekil 1).
Otuz yýl kadar önce esansiyel HT'nin
etiyolojisindeki genetik yapýnýn önemi
hakkýnda ilk çalýþmalar baþlamýþtýr. Yapýlan
epidemiyolojik çalýþmalarda pozitif aile
öyküsünün etiyopatogenezde etkin olduðu,
-
Anjiotensinojen
DM
Na+-K+ pompasý
Haptoglobulin
MN kan grubu
Eritrosit içi Na+
Sempatik
aktivasyon
-
Aðýr metaller (Pb)
Bazý meslekler
Yüksek stres
Küçük aile yapýsý
Metropol yaþantýsý
Hazýr yemek
endüstrileri
Majör
Genler
Çevre
Poligenler
Yaþam
Tarzý
anne ya da babadan biri hipertansif ise
çocuklarýnda HT geliþme riskinin iki kat arttýðý
saptanmýþtýr (4). Montreal evlat edinme
çalýþmasýnda, HT'ye genetik yatkýnlýk ve uzun
süre ayný çevrede yaþamanýn buna olan etkisi
araþtýrýlmýþ, genetik etmenlerin, olgularýn
%20-30 gibi önemli bir kýsmýnda etkin olduðu
anlaþýlmýþtýr (5).
Hipertansif hastalarda genetik etmenler
temelde iki grup olarak incelenmektedir.
Bunlar monogenik ya da poligenik formlardýr.
Monogenik formlar daha ender izlenirken
- Obezite
- Irk
- Major gen
baðlantýlarý
- Aile öyküsü
- Tuz duyarlýlýðý
- Kallikrein
- Düþük doðum
aðýrlýðý
- Yüksek NaCl
tüketimi
- Düþük sosyoekonomik düzey
- Sedanter yaþam
- OKS kullanýmý
- Glikoz intoleransý
- Alkol
- Kafein
Þekil 1. Hipertansiyon etyopatogenezini oluþturan öðeler.
*Uzm.; AÇS-AP Merkezi , Aile Hekimliði, Edirne
**Arþ. Gör.; Trakya Ü. Týp Fak. Nöroloji AD, Edirne
• 2004 • cilt 13 • sayý 1 •
9
Kaynaklar:
1- Dosh MS: The
treatment of adults with
essential hypertension.
The J Family practice
(serial on line) 2002
http://www. jfp.
online.com
2-Swales J.D: Manuel
Of Hypertension;
Oxford: Blackwell
Science Press; 1995: 520
3-Health Related
Topics: Hypertension:
Prevalence and mortality
due to hypertension in
developed and
developing countries.
Hypertension Task Force
2002.(Serial online)
http://www.who.int/wh
osis.
4- Carretero OA,
Oparil S: Essential
Hypertension Part I:
Definition an Etiology.
Circulation 2000;101:
329-335
5- Montreal
6- Manunta P, Vecchio
DL, Amar K, Bianchi G:
Genetic determinants
and renal mechanisms in
essential hypertension. J
Human Hypertension.
1996; 10(10):649-656
7- Izewa H, Yamada Y,
Okada T, Tanaka M,
Hirayama H, Yokota M;
Prediction of genetic risk
for hypertension.
Hypertension
2003;(10)1161:164-175
8- Campese V M:
Why is salt-sensitive
hypertension so common
in blacks? Nephrology
Dialysis Transplantation
1996;12:399-403
9- Luft F.C: Molecular
genetics of salt-sensivity
and hypertension. Drug
Metabolism and
Disposition 2001;(29):
4:500-504
10- Bihorac A, tezcan
H, Özener Ç, Oktay A,
Akoðlu E: Association
between salt sensivty
and target organ damage
in essential hypertension.
American J Hypertension
2000;13:864-872
11- Law CM, Sheill
AW: Is blood pressure
inversly related to birth
weight? The stenght of
evidence from a systemic
review of the literature. J
Hypertension
1996;14:935-941
12- Walker BR,
McConnachie A, Noon
JP, Webb DJ, Watt GCM:
Contribution of parental
blood pressures to
association between low
birth weight and adoult
high blood pressure:
cross sectional study.
BMJ 1998;316:834-837
13-Trevisan M, Liu J,
Bahsas FB, Merotti A.
Syndrome X and
mortality: A populationbased study. Risk Factors
and Life Expenctancy
Research Group. Am J
Epidemiol 1998;148:
958-966
14- Lalouel JM,
Rohrwasser A, Terreros
D, Morgan T, Ward K:
temelde sorun kan basýncýný düzenleyen
sistemlerin genlerindeki nokta mutasyonla
oluþan genotip deðiþiklikleridir. Çok daha sýk
olduðu düþünülen poligenik formda ise
oldukça heterojen birçok sorun grubu ayný
hastada bulunabilir (6).
Poligenik HT
Poligenik HT özellikleri sýralanacak olursa;
tuza duyarlý HT, idrarda artmýþ kortizol,
eritrosit membranýndan iyon geçiþ
bozukluklarý, idrar kallikrein atýlým defektleri,
barorefleks duyarlýlýðý, sempatik sinir sistemi
aþýrý aktivasyonu, renin-anjiyotensin sistemi
bozukluklarý gibi birçok deðiþik sorun
izlenmektedir (7).
Özellikle tuza duyarlý HT konusunda ciddi
araþtýrmalar yürütülmektedir. Ýlk olarak ABD'de
yaþayan zencilerin kan basýnçlarýnýn (KB)
Afrika'dakilere göre yüksek saptanmasý ile
gündeme gelmiþ ve arkasýndan aslýnda tüm
ýrklarda görülebilen bir durum olduðu
anlaþýlmýþtýr. Afrika'da yaþayanlara karþý
ABD'deki zenciler daha fazla kalori alýp (insülin
duyarlýlýðý ve glikoz intoleransý), tuz tüketirler
ve daha az fiziksel aktivite gösterip belirgin
ölçüde obeztirler. Çekici bir teoriye göre, bu
zencilerin atalarý, Amerika'nýn kolonileþtirildiði
kölelik devrinde, ani bir yapay seleksiyona,
uðramýþlardýr (8). Afrika'dan Amerika'ya aylarca
süren gemi yolculuðu sýrasýnda binlercesi ölen
bu insanlardan, böbreklerinde su ve tuz tutma
yeteneði daha geliþmiþ olanlarýn yaþamda
kalma þansý daha fazla olmuþtur. Ayrýca
genotipleri düþük tuz ve kalori alýmýna uyum
saðlayan zencilerin çevresel koþullarýnýn
deðiþmesi, fizyolojik sistemlerince
desteklenmemiþtir. Normalde yüksek NaCl
(>110 mmol/6 gr/gün) alýmýna fizyolojik
yanýt renal kan akýmýnýn hýzlanmasý sonucunda
glomerül filtrasyon hýzýnýn artýþýdýr. Tuza
duyarlý bireylerde ise tuz alýmý ile renal kan
akýmý azalýrken intraglomerüler basýnç düþer.
Bu bireylerde renal fonksiyon (basýnç-
natriürez) eðrisi tuza dirençli olanlardan daha
düþüktür (9). Sonuçta tuza duyarlý bireylerde
idrara tuz geçiþi çok daha yavaþ olmakta ve
vücut tuzu tutmaya eðilim göstermektedir.
Tuza duyarlý olan hastalarda diðerlerine göre
daha ciddi kardiyovasküler ve renal prognoz
izlenmektedir (10).
Düþük Doðum Aðýrlýðý: Ýlk kez 20 yýl
kadar önce düþük doðum aðýrlýlýðýna sahip
çocuklarýn eriþkin yaþlarda HT geliþtirmeye
eðilimli olduklarý öne sürülmüþtür (11). Ayrýca
bu bireylerin ileri de diabetes mellitus (DM),
hiperlipidemi ve visseral obeziteye sahip olma
riskinin normal bireylere göre daha yüksek
seyrettiði rapor edilmiþtir. Çeliþkili sonuçlar
alýnsa da, yapýlan çalýþmalarda her 1 kg eksik
doðum tartýsýnýn ileride 2,24 mmHg sistolik
kan basýncýnda artýþla sonuçlandýðý
gösterilmiþtir (12). Bu konu ile ilgili temel
görüþ, bu bireylerdeki nefron sayýsýnýn
normalin altýnda olduðu ve böbrek süzme
alanýnýn azalmasýyla HT'nin oluþtuðu
yönündedir.
Sendrom X (Raven Hastalýðý): Raven (13)
tarafýndan tanýmlanan bu sendromun
bileþenleri, yüksek trigliserid düzeyleri,
obezite, hiperinsülinemi, düþük HDL düzeyi ve
HT'dir. Raven sendromunun genetik geçiþi ve
ailesel daðýlýmlarý oldukça iyi tanýmlanmýþtýr.
Bu olgularýn bazýlarýnda saptanan yüksek
serum anjiyotensinojen düzeyleri yüksek KB'yi
açýklayabilirken tüm olgulardaki tabloyu
yansýtmamaktadýr.
Monogenik HT: Monogenik esansiyel HT
nedenleri ile ilgili bugüne kadar suçlanmýþ
mutasyonlar Tablo 1'de gösterilmiþtir.
Önemli olanlarý ise glukokortikoid yanýtlý
aldesteronizm, Addusin gen defektleri, AME
sendromu, Liddle hastalýðý, GYS-1 mutasyonu
olarak sýralanabilir.
Glukokortikoid Yanýtlý Aldosteronizm:
Otozomal dominant geçiþli bu sendrom,
aldosteron sentoz genindeki mutasyon
Tablo 1. Esansiyel hipertansiyon etiyolojisinde suçlanan genetik bozukluklar.
Genetik mutasyon
Mekanizma
Glukokortikoid Resöpterleri
Artan Glukokortikoidler
Anjiotensinojen Gen Polimorfizmi
Artan Anjiotensinojen
SA Geni
Bilinmiyor
Lipoprotein Lipaz
Ýnsülin Rezistansý
Kalýtsal Hiperaldosteronizm
Artan Mineralokortikoid Etki
Doðumsal Adrenal Sendrom
Artan Mineralokortikoid Etki
Liddle Sendromu
Hipopotasemi
Gitelman Sendromu
Hipopotasemi
Polikistik Böbrek Hastalýðý
Böbrek Kistleri
Kaynak
Watt ve ark., 1992
Jeunomaitre ve ark., 1992
Iwai ve ark.,1994
Wu ve Ark.,1996
Lifton ve ark 1992
Mune ve ark.,1995
Shimkets ve ark.,1994
Simon ve ark.,1996
Reeders ve ark.,1986
• 2004 • cilt 13 • sayý 1 • 10
Angiotensinogen in
essantial hypertension:
From genetics to
nephrology. J the
American Society of
Nephrology
2001;12:606-615
15- Tripodi G, Valtorta
F, Torielli L, Chieregatti E,
Salardi S et all:
Hypertension-associated
point mutations in the
Adducin-? and ß subunits
affect Actin cytoskeleton
and ion transport. The
American Society for
Clinical Investigations
1996;2815-2822
16- Ferrandi M, Salardi
S, Tripodi G, Barassi P,
Rivera R, Manunta P;
Evidence for interaction
between adducin and
Na+-K+-ATPase:relation
to genetic hypertension.
The American
Physiological Society
1999;17:1338-1349
17- Luft F: Fýnlands
Hypertensionsföreninig
R.F: Symposium on
Insulin resistance and
hypertension. Genes
related to cardiovascular
disease. Tempera Leiras
pub. 1999;6:24-27
18- Coulfield M,
Lavender P, Newell-Price
J, Kamdar S, Farral M et
all: Angiotensionogen in
human essantial
hypertension.
Hypertension
1996;28.1123-1125
19-Cusi D, Bianchi G:
Renal mechanism of
genetic hypertension:
from the molecular level
to the intact organism.
Kidney Ýnternational
1996;49(6):1754-1759
sonucunda ortaya çýkar (14). Aldosteron
salýnýmý tamamen ACTH kontrolünde
kalmaktadýr. Doðumdan itibaren þiddetli HT
bulunan olgularda, 30'lu yaþlarda
serebrovasküler hemorajiler izlenebilmektedir.
Hastalarda renin düzeyleri baskýlanmýþtýr,
ancak hipokalemi görülme sýklýðý düþüktür.
Tedavide düþük doz steroid kullanýlmaktadýr.
Addusin Geni: Halen HT hastalarýnda
izlenen iyon taþýnýmýndaki faklýlýklarýn
açýklanabilmesi için araþtýrýlmaktadýr (15).
Hücre iskeleti ve integral membran proteinleri,
epiteliyal ve nöron hücrelerinde polaritenin
saðlanmasý ve iyon taþýnmasýnda önemli bir rol
oynamaktadýr. Aktin kökenli hücre-iskeleti
özellikle nefron tübüler hücrelerinde üç
deðiþik iyon taþýyýcýsýyla iliþkilidir. Bunlar
sýrasýyla epiteliyal Na+ kanallarý, Na+-K+-Clyardýmcý taþýyýcýsý ve Na+-K+-ATPaz
proteinleridir (16). Bu hücre-iskeleti
proteinlerini oluþturan aktin/spektrin aðý bir
heterodimer protein olan Addusin tarafýndan
kontrol edilmektedir. Addusin genindeki
defektler, Na+-K+ pompa aktivasyonunda
(Vmak.) ciddi bir artýþa neden olarak
tübüllerde daha fazla Na+ tutulmasýna yol
açmaktadýr (Þekil 2). Addusin genindeki
defektlerin Ýtalyan ve Fransýz tuza duyarlý HT
hastalarýnda varlýðý gösterilmiþtir (17).
α−Addusin
Na+
Vmak.
ATP-az
TP-az
CI-
K+
NaCI Yrd. taþýn
Distal Nefron
K an Akýmý
Tübül Lümeni
Na+
Tübüllerde
daha fazla
Na+ tutulur
Þekil 2. Alfa-Addusinin distal nefrondaki etkisi.
K+
Na+
Kortizol-Kortizon
11βHSD2
Na+
K+
Kan Akýmý
Tübül Lümeni
ENaC
Daha distal nefron
Þekil 3. Daha distal nefronda 11βHSD2 enziminin ENaC üzerinden etkisi.
Belirgin Mineralokortikoid Fazlalýðý
Sendromu (AME: apparent
mineralocorticoid excess): Otozomal resesif
geçiþ gösteren bu sendromda sorun 11βhidroksi steroid dehidrogenaz enziminin daha
çok böbreðe özel izoformundadýr. Normalde
mineralokortikoid reseptör düzeyinde aktif
olan kortizol, bu enzim sayesinde, inaktif
metabolit olan kortizona dönüþmektedir (18).
11βHSD2 genindeki defekt sonucunda, inaktif
metabolite dönüþemeyen kortizol, reninanjiotensin sistemini baskýlamakla birlikte,
mineralokortikoid reseptörleri üzerinden Na+
tutulmasýna yol açýp, kan basýncýnýn
yükselmesine neden olmaktadýr (Þekil 3).
Olgularda polimorfizm sonucunda genotipik
deðiþimler izlenilmektedir. Taný, idrardaki
kortizol/kortizon oranýndaki artýþýn görülmesi
ile konulmaktadýr.
Liddle Sendromu: Otozomal dominant
geçiþli bir hastalýktýr. Erken dönemde
hipokalemik hipertansiyon ile birlikte düþük
renin ve aldosteron düzeyleri izlenir (19). Klinik
duruma yol açan sorun distal tübül
hücrelerindeki epiteliyal sodyum
kanallarýndadýr (ENaC). ENaC birbirinin
benzeri üç ayrý (α, β, γ) bileþene sahiptir. Bu
kanallarýn baþlýca görevleri aldosteronun etkisi
altýnda Na+ geri emilimidir. Onaltýncý
kromozomda bu geni kodlayan enzimdeki
defekt sonucunda bu kanallar aþýrý aktivasyon
göstermekte, renal Na+ geri emilimi ve K+
salýnýmý artmaktadýr.
Kas Glikojen Sentaz Geni (GYS-1):
Glikojen sentaz enzimi kas dokusuna insülin
uyarýmý ile glikojen alma mekanizmalarýnda
kilit rol oynamaktadýr. GYS-1 geni buna baðlý
olarak iskelet kasýna baðlý insülin direncinde
önemli bir aday olarak görülmektedir. GYS-1
genin deðiþik polimorfik çeþitleri ile insülin
direnci, tip-2 DM ve HT arasýndaki iliþki bir
çok çalýþmada gösterilmiþtir (17).
Ýnsan genomu çalýþmalarý hastalýklarýn
anlaþýlmasý konusunda oldukça önemli
sonuçlar vermekte ve pek çok hastalýðýn temel
yapýsýný moleküler düzeyde kavramamýza yol
açmaktadýr. Esansiyel HT'nin gizemli
altyapýsýnýn kavranmasý için eldeki ipuçlarýnýn
deðerlendirilmesi sonucunda çalýþmalar
moleküler genetik araþtýrmalara kaymýþtýr. Bu
konudaki en umut veren çalýþmalar ise,
böbreklerdeki iyon deðiþimi mekanizmalarý
üzerinde yoðunlaþmýþtýr.
• 2004 • cilt 13 • sayý 1 • 11