T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ MESANE KANSERLİ HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG TEDAVİSİ VE MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE PROGRESYON AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Akın DEMİRLEĞEN KAYSERİ–2015 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÜROLOJİ ANABİLİM DALI KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ MESANE KANSERLİ HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG TEDAVİSİ VE MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE PROGRESYON AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. Akın DEMİRLEĞEN Danışman Doç. Dr. Abdullah DEMİRTAŞ KAYSERİ-2015 i TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince bilgi, beceri ve tecrübelerinden faydalandığım rahmetli Prof. Dr. Mustafa KARACAGİL, Prof. Dr. Atila TATLIŞEN, Prof. Dr. İbrahim GÜLMEZ, Prof. Dr. Oğuz EKMEKÇİOĞLU, Prof. Dr. Deniz DEMİRCİ, Uzm. Dr. Şevket Tolga TOMBUL’a, gerek iş hayatımda gerekse sosyal yaşantımda bir ağabeyden farksız gördüğüm Yrd. Doç. Dr. Emre Can AKINSAL’a, tez dönemim ve eğitim sürem boyunca bana çok yardım eden değerli hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Abdullah DEMİRTAŞ’a, acı tatlı günleri beraber paylaştığım Uzm. Dr. Halil TOSUN ve Uzm. Dr. Nuh ALDEMİR’e, gece gündüz beraber yorulduğumuz asistatan kardeşlerime, bugünlere gelmemde en büyük paya sahip anneme, babama ve güzel kızkardeşime, yoğun iş hayatım boyunca bana hep güvenen, ne zaman aklıma gelse huzur bulduğum canım karıma ve hayatımın tek amacı olan tatlı oğullarıma minnet ve teşekkürlerimi sunarım. i İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ..................................................................................................................... i İÇİNDEKİLER ............................................................................................................... ii KISALTMALAR ........................................................................................................... iv TABLOLAR LİSTESİ .................................................................................................... v ŞEKİLLER LİSTESİ ..................................................................................................... vi ÖZET.............................................................................................................................. vii 1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3 2.1. MESANENİN EMBRİYOLOJİSİ ..................................................................................... 3 2.2. MESANENİN HİSTOLOJİSİ............................................................................................ 4 2.3. MESANENİN ANATOMİSİ ............................................................................................. 5 2.4. MESANE KANSERİ ......................................................................................................... 6 2.4.1. Prognostik Faktörler ........................................................................................ 7 2.4.2. Mesane Tümörlerinin Sınıflandırılması ......................................................... 16 2.4.3. Mesane Tümörlerinde Semptomlar ve Fizik Muayene .................................. 18 2.4.4. Görüntüleme .................................................................................................. 19 2.4.5. Mesane Tümörlerinin Doğal Seyri ................................................................ 21 2.4.6. Mesane Tümörlerinin Yayılımı ..................................................................... 22 2.4.7. Tedavi ............................................................................................................ 23 2.5. BACİLLUS-CALMETTE-GUERİN ............................................................................... 29 2.5.1. BCG endikasyonları ....................................................................................... 30 2.5.2. BCG kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir ... 30 2.5.3. Optimal etkinlik için idame tedavisi gereklidir. ............................................ 31 2.5.4. BCG toksisitesi .............................................................................................. 31 2.5.5. BCG için optimal tedavi şeması .................................................................... 31 2.5.6. BCG’nin optimal dozu ................................................................................... 32 ii 3. GEREÇ VE YÖNTEM ............................................................................................. 37 4. BULGULAR .............................................................................................................. 39 5. TARTIŞMA ............................................................................................................... 45 6. SONUÇLAR .............................................................................................................. 50 KAYNAKLAR .............................................................................................................. 51 EKLER ........................................................................................................................... 64 TEZ ONAY SAYFASI .................................................................................................. 66 iii SİMGELER VE KISALTMALAR BCG : Bacillus calmette guerin CIS : Karsinoma in Situ EORTC : Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Derneği KİOMK : Kas invaziv olmayan mesane kanseri MMC : Mitomisin-C TKT : Termokemoterapi TM : Tümör TNM : Tümör-Nod-Metastaz TURMT : Transüretral tümör rezeksiyonu WHO : World Health Organisation(Dünya Sağlık Örgütü) iv TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Mesane Kanseri 2009 TNM Sınıflandırması ...................................................... 9 Tablo 2. WHO grading systems ...................................................................................... 11 Tablo 3. Mesane karsinomlarının histolojik sınıflaması ................................................. 17 Tablo 4. Mesane tümörlerinin histolojik sınıflaması ...................................................... 18 Tablo 5. KIOMK’de Risk Grupları ................................................................................. 32 Tablo 6. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı ................................................... 33 Tablo 7. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı ................................................... 34 Tablo 8. Evre-risk grubu karşılaştırması ......................................................................... 39 Tablo 9. Hastaların parametreleri .................................................................................... 40 Tablo 10. Nüks olan ve olmayan hastaların karşılaştırılması ......................................... 41 Tablo 11. Progresyon gelişen ve gelişmeyen hastaların karşılaştırılması ....................... 43 v ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1. Evre-risk grubu karşılaştırılması ........................................................................ 40 Şekil 2. Nüks-evre karşılaştırılması ................................................................................ 42 Şekil 3: Nüks-tümör boyutu karşılaştırılması ................................................................. 43 vi KAS İNVAZİV OLMAYAN ORTA VE YÜKSEK RİSKLİ MESANE KANSERLİ HASTALARDA UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) İNTRAKAVİTER BCG TEDAVİSİ VE MİTOMİSİN-C İLE YAPILAN UZUN SÜRELİ (EN AZ 1 YILLIK) TERMOKEMOTERAPİNİN NÜKS VE PROGRESYON AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI ÖZET Giriş: Batı dünyasında erkeklerde en sık görülen kanserler içerisinde prostat, akciğer ve kolon kanserinden sonra dördüncü sırada mesane kanseri yer alır(1). Mesane kanserlerinin yaklaşık olarak %70’i kasa invaziv olmayan mesane kanseri (KIOMK) şeklinde karşımıza çıkar ve bu KIOMK’nin standart tedavisi transüretral tümör rezeksiyonu (TURMT) sonrası adjuvan uygulanan intravezikal kemoterapötik veya immünoterapötik instilasyonlardan oluşur. KIOMK’leri ile ilgili ana sorun, bu tümörlerin %50-70’inin nüks gösterebilmesi ve bir kısmının da progresyon göstermesidir(2). Oosterlinck ve ark. nüks ve progresyon için prognostik etkenleri belirleyerek KIOMK’yi düşük, orta ve yüksek riskli olmak üzere üç gruba ayırmışlardır ve bu ayırım 2002 yılındaki Avrupa Üroloji Birliği (EAU) kılavuzlarında da yerini almıştır(3). Bundan sonra da bu risk gruplarına göre adjuvan tedavinin şekline karar verilmeye çalışılmıştır. Yeni olarak 2006 yılında, Avrupa Tanı ve Tedavi Organizasyonu (The European Organization for Research and Treatment-EORTC) KIOMK’de nüks ve progresyon için risk tabloları oluşturmuştur(4). Düşük risk grubunda tek doz erken kemoterapötik ajan instilasyonu yeterli olmaktadır. Orta ve genellikle yüksek risk grubunda ise eskiden beri kullanılan tedavi seçeneği intravezikal BCG uygulamasıdır. Ancak yan etki profili ve zor tolerabilitesi nedeni ile başka adjuvan tedaviler gündeme gelmiştir. Bunlardan biri de özel bir ısıtmalı ünite ile mesaneye kemoterapötik ajan uygulamasıdır ki genellikle mitomisin_C(MMC) ile uygulanmıştır. Günümüzde bu yöntem MMC’nin intravezikal uygulamalarıyla kombine kullanılmakta olup, tek başına MMC uygulamasından daha iyi sonuçlar bildirilmektedir(5,6). Çalışmamızda 50 adet orta ve yüksek riskli kiomk hastasına uygulanan MMC’li termokemoterapi(TKT) prosedürünü nüks ve progresyon açısından intrakaviter BCG protokolü ile karşılaştırmayı planladık. Amaç: Kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalarda TURmesane sonrası intravezikal MMC’li termokemoterapi yönteminin intravezikal idameli vii BCG uygulaması ile nüks ve progresyon açısından karşılaştırmak. Böylece kullanılabilirliği ve güvenilirliği de kıyaslanacaktır. Materyal ve metod: Haziran 2012 ile Mayıs 2014 tarihleri arasında TUR mesane sonrası patolojisi Ta- T1(TNM 2009) gelen orta ve yüksek risk grubundaki hastalara intrakaviter idameli BCG ve intrakaviter MMC’li termokemoterapi tedavisi uygulandı. Grup 1(MMC’li TKT) için 50 hasta çalışmamıza dahil edilmesine rağmen grup 2(BCG) için 3 hastaya tedavi verildikten sonra ülkemizde BCG temin edilemedi. Bu nedenle 1.gruptaki sonuçlarımızı literatürdeki BCG çalışmalarının sonuçlarıyla kıyasladık. 1. grupta mitomisin-C(40mg) 50ml SF ile sulandırılıp 42±2 ºC sıcaklıkta 45 dk süreyle mesaneye 20 F silikon üretral kataterli bir bilgisayar ünitesi aracılığıyla uygulandı. Mesanedeki sıcak salin sirkülasyonu 15ml/sn hızla sağlandı. İlk 6 hafta haftada bir, 3.aydan itibaren bir yıla kadar ayda bir bu prosedüre devam edildi. Her 3 ayda bir kontrol sistoskopi yapıldı ve idrar sitolojileri alındı. 1.yıldan sonra nüks ya da progresyon göstermeyen hastalar 6 aylık sistoskopi takibine alındı. TUR sonrası kontrol sistoskopide gelişen yeni tümörler nüks olarak değerlendirildi. Bu tümörlere uygulanan TUR sonrası gelen patoloji sonucundaki evre ya da risk grubundaki artış progresyon olarak değerlendirildi. Bulgular: Mesane tümörü nedeniyle yapılan TUR sonrası elde edilen materyallerin yapılan patolojik incelemelerinde sadece 1 hastada CIS saptanmıştır. 25 hasta T1(%50), 25 hasta Ta(%50) tedavi öncesi tur-m patolojileriydi. 23 hasta(%46) orta risk grubunda, 27 hasta (%54) yüksek risk grubundaydı. 50 hastanın 12’sinde (%24) takip süremiz boyunca nüks geliştiği görüldü. 38 (%76) hastada nüks görülmedi. Nüks olan grupta T1 evre oranı, 3 cm’den büyük tümör boyutu, önceden intrakaviter BCG hikayesi nüks olmayan gruptan anlamlı (p <0,05) olarak daha yüksekti. Nüks gelişen 12 hastanın 6’sının(%50) evresinde ve grade’inde artış izlenmiş olup bu progresyon olarak nitelendirildi. Nüks eden 12 hastadan 4(%33) tanesi takip ettiğimiz dönemde sistektomiye gitmiştir. Bu 4 hastanın 3’ü(%75) progresyon gösteren grupta iken 1’i(%25) progresyon göstermemiştir. viii Sonuç: Çalışmamızda orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalara verdiğimiz uzun süreli MMC’li termokemoterapi tedavisi sonrası nüks açısından anlamlı fark bulunmazken, BCG’nin literatürdeki progresyona olan etkisine baktığımızda ise verdiğimiz tedaviden daha üstün olduğu görülmüştür. Orta ve özellikle yüsek risk grubundaki yüzeyel mesane kanserli hastalarda intrakaviter BCG standart bir tedavi olmasına rağmen yan etkilerinin şiddeti ve sıklığı gözönüne alındığında termokemoterapi güvenilir ve etkin bir alternatif olarak gözükmektedir. Ancak termokemoterapinin maliyeti ülkemiz şartlarında tedavinin kullanılabilirliğini kısıtlamaktadır. Yine de intrakaviter BCG ve MMC’li TKT’yi doğrudan karşılaştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Mesane Kanseri, BCG, mitomisin_C, termokemoterapi ix COMPARISON OF BCG MAINTANENCE TREATMENT(AT LEAST 1 YEAR) WITH THERMOCHEMOTHERAPY BY USING MITOMYCIN-C (AT LEAST 1 YEAR) IN PATIENT HAVING MID AND HIGH RISK NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER ABSTRACT Introduction: Bladder cancer is the 4th common cancer in western world after prostate, lung and colon cancer. 70% percent of bladder cancer appear as non-invasine bladder cancer(NIBC) and gold standart treatment of NIBC is adjuvant chemotheraphy after transurethral resection or immunotherapatic instillations. Main problem related with the NIBC treatment is 50-70% of NIBC are recurrent or some of them are progressive. Oosterlinc at al has determined prognostic factors for recurrence an progression and divided NIBC into three groups as low, medium and high risk groups, this division is placed into European Association of Urology guidelines in 2002. Since then adjuvant chemotheraphy has chosen according to this groups. In 2006 The European Organization for Research and Treatment-EORTC has constituted a new table for recurrence and progression riscs. In low risc group early insttillation of single dose chemotheraphatic agent is enough. In middle and high risc groups intravesical BCG therapy accepted as golden standart for years. However, low tolerability and high adverse reaction rates biringing on new adjuvant chemoterapies after transurethral resection. One of them is application of MMC(mitomysin-c) into bladder by the help of a heating unit. Nowadays, this method is used combined with single MMC application, better results are reported than only single MMC application. In our study we compared intravesical thermochemotheraphy by MMC with intracavitary BCG treatment in 50 high and middle risk group patients about recurrance and progression rates. Objective: Comparison of maintanence intracavitary thermochemotheraphy of MMC with intravesical BCG theraphy after TUR. By the help of our study we will compare altough availibility and safety. Method and materials: We applied maintanence intracavitary BCG and intracavitary MMC with thermochemotherapy to patient who has mid and high risk bladder tumor whom TUR pathology is Ta-T1(TNM 2009) between June 2012 and May 2014. Although we included 50 patient into group 1(MMC with TKT), in group 2(BCG) after x tretment of 3 patients we couldn’t find BCG in our coutry so we compared the results of group 1 between data BCG studies in literature In group 1, we diluted mitomycin-C(40 mg) with 50 mg SF and applied to bladder. 45 minutes by the help of a computer unit having 20 F silicone urethral catheter at 42 ±2 ºC. Circulation of hot saline water in bladder was provided at spped of 15 ml/sec. For first 6 weeks we applied procedure weekly, after 3 months upto end of first year we applied that monthly. Control cystoscopy performed in every three months and urine cytology has been taken. After 1 year of follow-up, patietns who does not have progression or recurrence has been taken to cystoscopic control for every six months. Tumors which occured after TUR and diagnosed by conrol cystoscopy has been accepted as recurrence. If the stage or risk group of tumor increases which is understood by the help of pathology of TUR material, this condition is accepted as progression. Results: In pathologic evaluation of materials taken by TUR, we diagnosed CIS only in one patients. 25 of patients have pathology of T1(50%), 25 patients have Ta(50%) before treatment. 23(46%) patient belongs to mid risk group, 27(54%) belongs to high risk group. We observed recurrence in 12(24%) patients of 50 among our follow-up, 38(76%) patient has not. In group who has recurrence, rate of T1 tumor, tumor size of bigger than 3 cm and history of BCG treatment was significantly (p <0,05) higher than who has not recurrence. In 6 of 12(50%) patients who has recurrence, stage and grade of disease increased and we defined this condition as progression. 4 of 12(33%) recurent patient have undergone cystectomy during our follow-up period. 3 of this 4(75%) patient was in the group who has progression, 1 of 4(25%) was not. Conclusion: In our study we find out in patients who has mid and high risk group patients with bladder cancer there is no significant difference between long-term MMC theraphy and BCG data from literature about recurrence but the effect of BCG treatment on progression in literature was found out significantly better than our MMC treatment results. xi Although intracavitary BCG tretment is gold standart treatment in superficial bladder cancer patients having mid and especially high risk, because of its frequent and severe adverse effects TKT with MMC seems as safe and effective alternative treatment modality. But cost of TKT in conditions of our country restricts availibility of treatment. Still there is needs for new studies comparing directly BCG and MMC theraphy. Keywords: Bladder cancer, BCG, mitomycin_C, thermochemotheraphy. xii 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mesane tümörleri ürogenital sistem tümörleri içinde dünyada 2. sıklıkta iken ülkemizde ilk sırada yer almakta olup mortalite ve morbiditenin önemli nedenlerinden birini oluşturmaktadır (7). Mesane kanserleri yüzeyel, kas invazif, metastatik olmak üzere 3 temel başlık altında incelenebilir. Mesane kanserlerinin yaklaşık %90’ı değişici epitel hücreli (üroepitelyal), %1-7’si skuamoz hücreli, %2’den azı ise adenokarsinomdur. Mesane üroepitelyal tümörü nedeniyle ilk kez başvuran hastaların, mevcut kanserlerinin %70-80’i epitele ve subepitelyal konnektif (lamina propria) dokuya sınırlı iken, diğer hastalarda kas ve perivezikal doku invazyonu da saptanmaktadır (8,9). İnvazif hastalığı olan hastaların da yaklaşık yarısında metastatik hastalık bulunmakta veya daha sonra ortaya çıkmaktadır (9). Buna karşın yüzeyel (kasa invaze olmayan) tümör tanısı alan hastaların %7-8 gibi küçük bir bölümünde kanser invazif veya metastatik nitelik kazanarak ilerleyebilmektedir (8). Mesane kanseri hücrelerinin anaplazi derecesini gösteren grade’deki ve tümör invazyon, lenf nodu tutulumu ve metastazı gösteren evredeki artışı ilerleme olarak tanımlanırken, uygulanan tedavi sonrası aynı ya da farklı nitelik ve lokalizasyonda tümör yenilenmesi nüks olarak tanımlanmaktadır (8). Mesane üroepitelyal tümörleri tedavisinde altın standart transüretral rezeksiyon (TUR) ve gereğinde intravezikal kemo/immunoterapidir. Bu tümörün evre ve grade’ine, tek veya çok odaklı olmasına, boyutuna, ilk ya da ikincil defa tedavi edilmesi gibi ölçütlere bağlıdır. Transüretral rezeksiyonu takiben olguların %70’inde nüks gözlenmekle beraber, düşük dereceli papiller tümörler nadiren kas dokusu invazyonu yapacak şekilde ilerleme gösterirler. Buna karşı karsinoma in situ (Cis) veya yüksek dereceli papiller hastalıkların %30-50’sinde intravezikal tedaviye rağmen ilerleme gözlenmektedir (9). 1 Mesane tümörü tedavisinde intravezikal kemoterapinin kullanımına 1965’li yıllarda thio-tepa, aktinomisin-D, metotrexat, 1970’li yıllarda epodyl, doksirubisin, bleomisin, mitomisin-C ile başlandı. İmmunoterapi ise 1980’lerde interferon, interlökin-2, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ile başladı (7). Yüzeyel mesane tümörleri tedavisinde intravezikal olarak kullanılacak ajan mesane tümörüne karşı etkili olmalı, kısa süreli temasta tümör hücresini öldürebilmeli, papiller tümörün içine girebilmeli, sistemik dolaşıma geçmemeli, sistemik etkisi az olmalı, irritasyon yapmamalı veya çok az lokal semptoma neden olmalıdır. Yüzeyel mesane tümörlerinin tedavisinde uzun yıllardan beri pek çok ilaç kullanıyor olmasına karşın günümüzde halen cevap aranan sorular bulunmaktadır. Süregelen çalışmalar; en etkin ilacın hangisi olduğu, tedaviye en uygun başlangıç zamanı, ilacın mesane uygulanma süresi, tedavi aralarının ne kadar olması gerektiği, tedavi süresi, ilacın hangi sıvıda ve hangi hacimde çözündürülmesi gerektiği, diürez ve idrar pH’sının ilaç ve tedavi üzerindeki etkilerinin ne olduğu, ilacın penetrasyonunu kolaylaştıran diğer ajanların rollerinin ne olduğu gibi sorulara yanıt aramaktadır. Yapılan çalışma sonuçları ve klinik uygulamalar değerlendirilerek son yıllarda birçok merkezde ve kliniğimizde intravezikal kemoterapötik ajan olarak mitomisin-C, intravezikal immünoterapötik olarak da BCG tercih edilen adjuvan ajanlardır. Bugün için yüzeyel mesane tümör tedavisinde; düşük risk grubunda tek doz kemoterapötik ajan instilasyonu, orta risk grubunda uzun dönem kemoterapötik ajan uygulaması, yüksek risk grubunda ise idameli BCG tedavisi uygulanmaktadır.(10) Mitomisin-C’nin etkinliğini artırmak amacıyla cihaz yardımlı uygulamalar gündeme gelmiştir. Bunlardan biri de termokemomoterapi denilen mesane epitelinin ısısını artırarak etki eden yöntemdir. Biz bu çalışmada; Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı’nda yüzeyel üroepitelyal tümörlü hastaları inceleyerek orta ve yüksek risk grubunda TUR sonrası mitomisin-C’li termokemoterapinin ve intrakaviter BCG uygulamasının nükse ve progresyona yönelik etkinliğinin karşılaştırılmasını amaçladık. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MESANENİN EMBRİYOLOJİSİ 4. ve 6. haftalar arasında, ürorektal septum, kloaka zarına doğru büyüyerek kloakayı önde primitif ürogenital sinüs ve arkada anorektal kanal olmak üzere ikiyeayırır. Primitif ürogenital sinüsün parçaları: Kraniyal vezikal parça: Allantoyisle devam eden geniş üst kısımdır. Mesane buradan gelişir. Mesanenin epiteli, ürogenital sinüsün kraniyal vezikal parçasından gelişir. Mesanenin kas ve bağ dokuları, bunların çevresindeki splanknik mezenşimden köken alır. Mesane genişlerken, mezonefrik kanalların distal kısımları dorsal duvarın yapısına katılır. Bu bölge, mesanenin trigon bölgesini oluşturur. Böylece, mezodermal kökenli olan trigon bölgesi, daha sonra endodermal epitelle örtülür. Başlangıçta, mesanenin üst kısmı allantoyisle devam eder. Daha sonra, allantoyisin lümeni kaybolur ve kalın fibröz bir kordon olan urakusa dönüşür Urakus, göbekle mesanenin tepesi arasında uzanır ve yetişkinlerde mediyan umblikal ligamenti yapar. Bu ligament, mediyal umblikal ligamentin arasında uzanır. Mediyal umblikal ligament, umblikal arterlerin fibröz kalıntısıdır. 3 2.2. MESANENİN HİSTOLOJİSİ Sağ ve sol her iki ureterle böbreklerden gelen idrar geçici bir süre için mesanede depolanır. İdrar için genişleyebilir bir rezervuar olan mesane kavum pelvis içinde bulunur. Biçimi ve boyutu idrar doluluk durumuna göre değişir. İki adet ureterler için bir adette urethra için (orificium urethralis interna) olmak üzere üç açılış yeri vardır. Üçgen şeklindeki bu üç açılış yeri arası trigone adını alır, burası düzdür, diğer kısımlara göre kalınlığı sabittir, organın boş veya dolu oluşuna göre değişmez, boş iken foldlar göstermez. Bu farklılık tirigone’nin embriyolojik orijininin farklı oluşunun sonucudur. Trigone bölgesi embriyonik mesonefrotik kanallardan, diğer mesane kısımları ise cloaca’dan orijin alır. Duvar yapısı ureter gibi, ancak daha kalındır. 1. T. mukoza: Daha önceki kısımlar gibi miks (değişken) özelliktedir. Lamina epitelyalis organ boş iken 6-8 sıralıdır. Organ idrarla doluyken, epitel kalınlığı azalır. Hücreler birbirlerine desmozomlarla ve yüzey interdigitasyonlarıyla sıkıca bağlanmışlardır. Yüzeyel hücrelerde desmozomlar daha sık bulunur. Ayrıca, en üst sıradaki epitellerin apikal sitoplazmalarında, desmozomal bağlantılara doğru uzanan sık tonofilamanlar ve küçük veziküller (bu veziküller gerilme sırasında reserv hücre membranı olarak kullanılır) içeren kısmı krusta adını alır. Değişici epitelin bu şekildeki yapısı kesede idrar biriktiği zaman hücrelerinin birbirleriyle bağlantılarını kaybetmeden, yırtılıp kopmaksızın yerlerini ve şekillerini değiştirmelerine olanak sağlar. Krusta tabakası aynı zamanda su ve tuzların her iki yönde diffüzyonunu önleyici bir bariyer olarakda görev yapar, yani impermealb’dir. En üst sıradaki bu hücreler mekanik ve kimyasal etkilerle harap olup ölünce idrara düşer (desguamasyon). İnce bir bazal membran üzerine oturmuş olan en alt sıradaki kübik/prizmatik bazal hücrelerin mitozu ile ölen hücrelerin yeri takviye edilir. Lamina propriya; kollagen iplik demetleri ve elastik ipliklerden zengin bağ dokusudur. Mikroskopik papillalar oluşturmaz. Propriya içinde yer yer küçük lenf folikülleri bulunabilir. Propriya içinde yer yer kısa epitel çöküntüleri görülebilirsede, gerçek bezlere raslanmaz. Lamina muskularis mukoze ve submukoza bulunmaz. Ancak muskularis tabakasına yakın kısımları daha gevşek bir yapıdadır, bundan dolayıda organ boşken mukoza dürümlü bir yapı gösterir. 4 2. T. muskularis: Mesanede kas tabakası oldukca güçlüdür ve üç tabakalıdır. İçte longitudinal, ortada sirküler, dışta yine longitudinal seyirli düz kas katmanları bulunur. Kas telleri arasında oldukca bol endomizyum bulunur. Ayrıca her üç katman arasındada geniş gevşek bağ dokusu vardır. Yani kas örgüsü gevşek ve dağınık bir görünüm arzeder ( bu yapı tüm üriner boşaltım yolları için de geçerlidir, bu durum mesane ve ureterin doluluk durumunda aşırı genişleyebilmesine olanak sağlar ). Düz kas demetleri iç urethra deliği etrafında sphincter urethra internum’u yapar. 3. T. adventisya: Adventisya fibro-elastik gevşek bağ dokusudur. Damar, sinir dallarından zengindir. Sempatik, parasempatik küçük ganglionlar bulunabilir. Pelvis renalis, ureter ve mesane retroperitonealdir. Tunika seroza ( peritonun visseral yaprağı ) sadece mesanenin üst yüzünü örtmüştür. 2.3. MESANENİN ANATOMİSİ Böbreklerde renal parankim tarafından oluflturulan idrar toplayıcı sistem taraf›ndan üreterlere, üreterler tarafından ise alt üriner sisteme iletilir. Üreterler erişkinde yaklaşık 30 cm uzunluğunda olup, üreteropelvik bileşke, iliyak arterin üreteri çaprazladığı alt bölümü ve üreterovezikal bileşke olmak üzere üç yerde fizyolojik olarak daralır. Üreterovezikal bileşke mesanenin musküler ve submukozal katmanları arasında 1-2 cm’lik oblik geçiş bölümüdür. Mesane içi basıncın arttığı durumlarda submukozal üreteri sıkıştırarak idrarın geriye kaçmasını önler. Mesane içi basınç yüksekliği sürekli olduğunda ise, idrarın mesane içine boşalmasını engeller. Temel işlevi idrarı biriktirmek olan mesane detrüsör ve trigon olmak üzere iki farklı yapıdan oluflur. Detrüsörün birbirlerini serbestçe çaprazlayan düz kas demetleri, mesane boynunda dairesel özellik alarak fonksiyonel bir sfinkter özelliği kazanır. Trigon, üreterlerin giriş deliklerinden mesane boynuna uzanır. Derin trigon detrüsör düz kasının, yüzeyel trigon ise üreter kaslarının uzantısıdır. Her iki cinste de mesane boynu kasları ile üretranın başlangıcı arasında belirgin bir sınır yoktur. Kadında üretra yaklaşık 4 cm olup, içte uzunlamasına bir düz kas katmanı ve dışta sfinkter özelliği yaratan yarı-dairesel bir düz kas katmanı içerir. Daha uzun olan erkek üretrasının mesane boynundan ürogenital diaframa kadar olan bölümü posterior ya da prostatik üretra, diaframdan meatusa kadar olan bölümü anterior üretra, arada kalan kısa birleşim bölümü ise membranöz üretra adını alır. İç sfinkter mesaneden uzanan sirküler düz kas lifleri ile bağ dokusundan oluflur. Aslında 5 gerçek bir anatomik sfinkter olmayıp, mesane boynu ile proksimal üretranın birleflim yeridir. Düz kas lifleri submukozal olarak üretra boyunca uzanır ve dış sfinkter yapısına katılır. Dış sfinkter (rabdosfinkter) istemli kontrol altında olan çizgili kas liflerinden oluşur ve yavaş kasılan liflerin oranı yüksektir. Dış sfinkter kadında üretranın 2/3 proksimalini çevrelerken, erkekte membranöz üretrada dairesel bir çizgili kas bandı biçimindedir. Ancak liflerin mesane boynuna dek uzandığı gösterilmifltir. Bu nedenle, günümüzde çoğu yazar, iç ve dış sfinkter ayırımı gözetmeksizin, tek bir sfinkterden söz eder. 2.4. MESANE KANSERİ Mesane kanseri insidansı sanayileşme ile birlikte tüm dünyada giderek artmaktadır. İnsidanstaki bu artışa rağmen mortalitesi azalma eğilimindedir. Mortalitedeki azalma; yüzeyel mesane kanserlerinde intravezikal tedavi uygulanmasının yanında ilerlemiş ve metastaz yapmış mesane kanserinde kombine kemoterapinin yaygın olarak kullanılmasına bağlanmaktadır (11). Mesane kanseri erkeklerde, kadınlara göre 2,5 kattan daha fazla görülmektedir. Mesanenin transizyonel hücreli karsinoması genitoüriner sistemin prostat kanserinden sonra ikinci en sık ürolojik malignitesidir. Erkeklerde prostat, akciğer, kolorektal kanserlerden sonra % 6,2 ile tüm kanserler içinde en sık görülen dördüncü kanserdir. Kadınlarda % 2,5 ile tüm kanser olgularında sekizinci sırada görülen kanserdir. Mesane kanseri erkeklerdeki kanser ölümlerinin %2.9’unu ve kadınlarda %1.5’unu oluşturur. Genitoüriner tümörler arasında ikinci en sık ölüm sebebidir. Beyaz ırkta daha fazla görülür (12,13,14). Ülkemizde nüfus tabanlı kanser kayıt merkezi bulunan sekiz ilin verilerine dayanairak yapılan çalışmada (15), 2006 yılında mesane kanseri YSİH(yaşa standardize insidans hızı)’ı erkeklerde yüz binde19.6, kadınlarda 2.5 olarak tahmin edilmiştir. Çalışmaya göre, erkeklerde en sık görülen üçüncü kanser türü olup, tüm kanserler içindeki payı % 8.5’tir. Kadınlarda ise 13. sıradadır. Mesane kanseri çocukluk çağları dahil her yaşta görülebilir. Bununla birlikte genellikle orta ve ileri yaşın hastalığıdır. Transizyonel hücreli kanserin ortalama teşhis yaşı erkeklerde 69, kadınlarda ise 71’dir. Ayrıca mesane kanseri insidansı yaşla artar. 6 Skuamöz hücreli kanserlerde de benzer eğilim görülür. Yaşlılardaki mortalite oranı da ayrıca yüksektir (15). Mesane kanserlerinin %90’ından fazlası değişici epitel hücreli kanser; geriye kalanı ise yassı hücreli kanser veya adenokarsinomadır. Değişici epitelyum hücreli karsinomun yaklaşık %80’i yüzeyel tümörlerdir. Bunların %70 ila 80’i rekürrens göstermekle birlikte yüzeyel kalır ancak %20-30’u invaziv hale gelir(12). 2.4.1. Prognostik Faktörler a) Tümör çapı Yapılan araştırmalarda farklı tümör çapları irdelenmiş olmasına rağmen, tümör çapındaki artışın genellikle nüks riskini arttırdığı sonucuna varılmıştır (16). Tümör çapı 2 cm' den küçük tek odaklı tümörlerde %46 nüks izlenirken; tek odaklı ancak 2 cm' den büyük çaplı tümörlerde bu oran %61' e çıkmaktadır (17). Bir araştırmada 1 cm’den küçük tümörlerde %50, 1-2 cm. büyüklüğündeki tümörlerde %62, 2cm’den büyük çaplı tümörlerde % 100 oranında nüks saptanmıştır (18). Bir yıl içinde meydana gelen nüksler incelendiğinde ise; 1 cm’den küçük tümörlerde %31, 1-2 cm büyüklüğündeki tümörlerde %30, 2 cm’den büyük tümörlerde %39 oranında nüks meydana geldiği görülmüştür (18). Üç cm.'den büyük tümörlerde 3cm.'den küçük tümörlere oranla 1.6 kat daha fazla nüks geliştiği gözlenmiştir (19). Bazı çalışmalarda ise tümör çapı ile nüks arasında ilişki bulunamamıştır (20). b) Tümör sayısı Yapılan bir çalışmada tek odakta Ta tümörlü hastalarda nüks oranı %51 iken, Ta multipl tümörlerde bu oranın %91'e çıktığı görülmüştür. Ayrıca tek tümörlerde ilk nükse kadar geçen süre multipl tümörlere oranla daha uzundur (21). Bir yıl içinde meydana gelen nüksleri araştıran bir çalışmada tek odaklı tümörde % 22, iki odaklı tümörde % 48, üç ve daha fazla odaklı tümörde %75 oranında nüks saptanmıştır (18). Bir çalışmada ise 4'ten fazla tümör gösteren olgularda, nüks oranı daha fazla olmasına rağmen tümör sayıları ile nüks arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 7 Tümör sayısı nüks potansiyeli ile beraber, hastalıksız süre hakkında da ipuçları vermektedir. Multipl tümörlerde hastalıksız süre daha kısa olup, daha gelişmektedir (22). Özellikle ilk üç yıl içinde olmak üzere, nüks gelişmesinde erken nüks tümör sayısı önemli bir prognostik faktördür (23). c) Tümör morfolojisi Mesane tümörleri papiller, solid, infiltratif, mikst veya intraepitelyal gelişim paterni gösterebilir. Yeni tanı konulmuş tümörlerin %75-80’i papiller, %10-15’i solid, geri kalanı da miks yapıdadır. Solid görünümlü tümörlerde nüks olasılığı daha fazladır. Loening ve arkadaşları ilk tümörü papiller olanlarda, solid olanlara göre daha uzun yaşam süresi saptamışlardır (24). d) Tümör lokalizasyonu Tümörün yerleşimi farklılıklar gösterir ve mesanenin herhangi bir yerinde gelişebilir. Transizyonel hücreli karsinom; %37 yan duvarlardan, %18 posterior duvardan, %12 trigondan, %11 mesane boynundan, %10 üreter orifislerinden, %8 kubbeden ve %4 anterior duvardan gelişir (25). Genellikle kubbedeki tümörler yüksek dereceli, lateral duvar ve üreter orifisinde lokalize tümörler ise düşük derecelidir. Mesane boynundaki tümörler mesanenin diğer bölgelerindeki tümörlere göre daha kötü prognoz gösterirler. Tümörün prostatik üretra, posterior duvar veya mesane boynunda lokalize olması; bu tümörlerin hastalıksız sürelerinin kısa olmasına sebep olmaktadır. Bu bölgelerdeki tümörler nüks açısından yüksek risklidir e) Evre Her tümör olgusunda olduğu gibi, mesane tümörlerinde de tedavi seçiminde evrelendirme son derece önemlidir. İlk yapılan transüretral rezeksiyon sonrası tümör derinliğinin belirlenmesi; evrelendirmenin en önemli basamağını ve temelini oluşturmaktadır. Histolojik kesitlerin derece ve tümör derinliği açısından yorumlanması sırasında patoloğa bağlı farklılıklar olabilir. Kas tabakası invazyonu ve hatta perivezikal yağ dokusu invazyonu konusunda karışıklıklar olabilmektedir. Bu nedenle evrelendirmenin doğru yapılması, tümör davranışının tam anlaşılamadığı günümüzde en 8 uygun tedavinin yapılmasını sağlayacaktır. Evrelendirme için günümüzde “Union International Contre le Cancer” (UICC) tarafından yapılan 2009 TNM sınıflandırması geniş kabul görmüştür (26). (Tablo 1) Tablo 1. Mesane Kanseri 2009 TNM Sınıflandırması T-Primer tümör TX:Primer tümör değerlendirilemiyor. T0: Primer tümöre ait kanıt yok. Ta:İnvazif olmayan papiller karsinom. Tis:Karsinoma in situ. T1:Tümör epitel alt ı dokuyu tutmuş. T2:Tümör kas dokusunu (muskularis propria) tutmuş. T2a: Tümör yüzeyel kas (iç yarı) dokusunu tutmuş. T2b: Tümör derin kas (dış yarı) dokusunu tutmuş. T3: Tümör perivezikal dokuyu tutmu ş. T3a: Mikroskopik olarak. T3b: Makroskopik olarak (ekstravezikal kitle). T4: Tümör; prostat, uterus, vajen, pelvik duvar, abdominal duvar gibi yapıları tutmuş. T4a: Tümör prostat, uterus veya vajeni tutmuş. T4b: Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutmuş. N - Lenf Nodları NX:Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor. N0:Bölgesel lenf nodu metastazı yok. N1: Gerçek pelviste tek bir bölgesel lenf nodu metastazı (hipogastrik, obturatuar, eksternal iliak veya presakral lenf nodu). N2: Gerçek pelviste birden fazla bölgesel lenf nodunda metastaz (hipogastrik, obturatuar, eksternal iliak veya presakral lenf nodu). N3: Lenf nodu metastazları ana iliak lenf nodlarında. M - Uzak Metastazlar MX:Uzak metastazlar değerlendirilemiyor. m0: Uzak metastaz yok. M1:Uzak metastazlar 9 Yüzeyel mesane tümörlerinin %70'i mukozaya sınırlı Ta tümörler iken, %30'u submukozal invazyon gösteren T1 tümörlerdir (27). T1 tümörlerde 5 yıl içinde %95 oranında nüks gözlenmekte olup, Ta tümörlere oranla daha fazla nüksetme olasılığına sahiptir (28). Bunun yanısıra T1 tümörlerde progresyon gelişme olasılığı daha yüksek olup, % 15-20 oranında evre progresyonu izlenebilmektedir (29). Bazı çalışmalarda yüzeyel mesane tümörlerinde, ilk 1 yılda nüks gelişme olasılığı %3356.9, ilk 2 yılda %15-70, ilk 3 yılda %55 olarak bildirilmiştir (23). 2 yıldan sonraki nüksler daha çok medikal öyküsü olan hastalarda (ağır sigara içiciliği gibi) ortaya çıkmaktadır (30). 3 yıl içinde T1 tümörlerde %60 nüks meydana gelirken, Ta tümörlerde bu oran %48 olarak bulunmuştur (31). Ta Grade I tümörlerde %55 oranında nüks görülürken, nükslerin %46'sı ilk 12 ay içinde, %13'ü 12.-24. aylar arasında, %27'si 24.-60. aylar arasında gelişmektedir. Yüzeyel tümörlerde 4 yıldan sonraki dönemde de nüks görülebilmesi bu tümörlerin nüks potansiyeli hakkında bize fikir vermektedir (32). Beş yıldan sonra da nüks gelişme olasılığı mevcut olup, bu oran %14’tür. Bu nedenle bu grubta ki hastaların 5 yıldan sonra da takibine devam edilmesinde fayda vardır. Az sayıda çalışmada ise, evre ve derecenin nüks açısından önemli bir prognostik faktör olmadığı sonucuna varılmıştır (20). f) Grade (Derece) Mesane tümörleri histolojik özelliklerine göre sınıflandırılırken biyolojik davranışı dikkate alan derecelendirme sistemi ile derecelendirilirler. Mesane tümörlerinde derecelendirme normal epitele benzerliği esas alınarak tümörün epitelyal paternine ve hücresel özelliklerine göre yapılır. Mesane tümörleri üzerinde uzlaşılmış tek bir derecelendirme sistemi bulunmamaktadır. Mesanenin ürotelyal hücreli neoplazileri, Derece artışı yüzeyel mesane tümörlerinde nüks olasılığını arttırmaktadır. İlk 1 yıl içinde meydana gelen nükslerde, grade I ve grade II tümörler arasında nüks açısından önemli bir fark bulunmaz iken (%30-38); grade III tümörlerde yüksek oranda (%70) nüks gözlenebilmektedir (16.28). Ta, Grade I-II tümörlerde ilk üç ayda nüks oluşmazsa, 10 yıl içinde nüks gelişmeme olasılığı %80 iken, ilk üç ayda nüks oluşması halinde %70 10 yeniden tümör gelişme olasılığı bulunmaktadır (9). İlk üç yıl içerisinde meydana gelen nüks ise grade I tümörlerde %50 iken, grade II tümörlerde %59, grade III tümörlerde %80'e ulaşmaktadır (33). Düşük dereceli düşük evreli yüzeyel mesane tümörlerinde %50-75 oranında nüks izlenirken, progresyon olasılığı %5’in altındadır. Lamina propria invazyonunun mevcut olduğu ve genellikle CIS içeren yüksek dereceli tümörlerde progresyon oranı %30-50 arasında değişmektedir. Schapers ve arkadaşları, Ta ve Tl tümörleri yüksek ve düşük dereceli tümörler olmak üzere iki gruba ayırmışlar ve yüksek dereceli tümörlerde prognozun daha kötü olduğunu, bu sınıflandırmada evre ve mitotik indeks arasında güçlü bir ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir (33). Bazı çalışmalarda ise ilk bir yıldaki nüksle tümör derecesi arasında ilişki bulunamamıştır (33). Tablo 2. WHO grading systems 1973 WHO grading Urothelial papilloma Grade 1: well differentiated Grade 2: moderately differentiated Grade 3: poorly differentiated 2004 WHO grading system [papillary lesions] Urothelial papilloma (completely benign lesion) Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUNLMP) Low-grade (LG) papillary urothelial carcinoma High-grade (HG) papillary urothelial carcinoma WHO 2004 grading system (flat lesions): • Hyperplasia (flat lesion without atypia or papillary aspects) • Reactive atypia (flat lesion with atypia) • Atypia of unknown significance • Urothelial dysplasia • Urothelial CIS is always high-grade 11 g) Vasküler ve/veya lenfatik invazyon Vasküler veya lenfatik invazyon varlığı kötü prognozu gösteren bir faktördür. Yüzeyel mesane tümörlerinde vasküler invazyon insidensi %2.5 ile %7.5 arasında değişmektedir. Vasküler veya lenfatik invazyon en çok T1 tümörlerde prognozu etkileyen önemli faktörlerdir. Daha çok grade II - III tümörlerde saptanır. Lenfatik/vasküler invazyonu olmayan T1 tümörlerde 5 yıllık sürvi %81 iken invazyon olanlarda bu oran %44’dür (34). Mikroskobik incelemede vasküler veya lenfatik invazyon varlığı ile artmış nüks oranı arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır (26). h) Nüks sayısı TUR’dan sonraki ilk 4 yılda nüks gelişen hastalarda büyük olasılıkla ömürboyu nüksler gelişecektir (35). Rekürrenste düzenlilik gösteren hastalar ömürboyu veya sistektomi kararına kadar takip edilmelidir. i) Tümör volümü Tümör yükü 5 gr.'dan fazla olanlarda nüks riski, 5 gr.'dan hafif olanlardan daha fazla bulunmuştur (36). On gr.'dan ağır veya multipl tümörlerin nüks olasılığı, 10 gr.'dan hafif veya tek odaklı tümörlerden daha yüksektir (31). j) Tümörle birlikte “CIS” varlığı Karsinoma in situ (CIS) endoskopik olarak mukozanın eritemli kadifemsi yama şeklindeki lezyonu olarak görünür ise de sıklıkla gözden kaçırılır. Histolojik olarak az differansiye transizyonel hücreli karsinomdan oluşur. Karsinoma in situ asemptomatik olabilir ya da pollaküri, urgensi ve dizüri gibi şiddetli semptomlar gösterebilir (37). Yüksek dereceli yüzeyel tümörü olan hastaların %25 veya daha fazlasında “CIS” görülür (38) ve bunların %40 ile %83’ü ilerleyerek kasa invaziv kansere dönüşür (39). Tümör sınırında “CIS” varlığı nüks olasılığını arttırmaktadır (36). Tümörle birlikte “CIS” varlığı, “CIS” göstermeyenlere göre hastalığa özgün mortaliteyi 3 kat arttırır iken, BCG uygulaması mortalite riskini %44 oranında azaltmaktadır(19). 12 k) ABO(H) izoantijenitesinin kaybı Kan grubu antijenleri, glikoprotein ve glikolipid yapısında hücre yüzey antijenleridir. Hücresel aktivite, tanınma, adhezyon ve sinyalizasyon ile ilgili fonksiyonları vardır. Bu antijenler normal ürotelyumda %75-80 oranında matürasyon ve diferansiyasyonla ilişkili olarak eksprese edilmektedir. Yapılan çalışmalarda malign hale dönüşüm ile birlikte mesane kanser hücrelerinin A, B ve H grubu antijenlerini artık taşımadıkları görülmüştür (40). Evre ve derece arttıkça tümör dokusundaki hücre yüzeyi ABO(H) izoantijenitesinin negatifliği artmakta, pozitiflik ne kadar fazla ise tümör evre ve derecesi o oranda düşmektedir. Ayrıca izoantijenin negatifliği arttıkça tümör rekürrens indeksinde artış meydana gelmektedir. l) Epidermal growth faktör pozitifliği (EGF) EGF; ektoderm, mezoderm ve endoderm gibi üç embriyonik dokudan köken alan geniş bir grup hücrenin çoğalmasına neden olur (41). EGF reseptörleri normal mesane epitelinin bazal tabakasında ve mesane kanser hücrelerinin tüm tabakalarında saptanabilir (42). Tümör rekürrens ve progresyonunda etkili bir faktördür. EGF pozitifliği olanlarda tümör rekürrensi %17 iken, negatif olanlarda bu oran %7 olarak bildirilmektedir (31). m) Tümör bağımlı doku inflamatuar reaksiyonu Tümör bağımlı doku inflamatuar reaksiyonu pozitif olanlardaki rekürrens oranı, olmayanlardan daha düşük bulunmuştur (36). Lenfatik reaksiyon nedeni ile sınırında itilme olan tümörler daha iyi prognoza sahiptir (43). n) Rekürrens indeksi Yıl başına düşen rekürrens sıklık oranı; 1’den küçük olan tümörlerde, 1’den büyük olanlara göre daha düşük sayıda rekürrens görülmektedir (16). 13 o) Kan grubu Kan grubu A olan mesane tümörlü hastalarda, daha düşük derece ve evreye rastlanmakta iken, 0 grubundaki hastaların evre ve dereceleri daha yüksek bulunmuştur (44). p) İntravezikal tedavi uygulanıp uygulanmaması TUR sonrası intravezikal kemoterapi uygulananlarda, uygulanmayanlara göre daha az nüks izlenmektedir. Yüksek dereceli Ta ve T1 tümörlerde intravezikal tedavi nüks ve progresyonu önlemektedir (45). İntravezikal BCG uygulaması nüks riskinin %39 azalmasını sağlamaktadır (19). Tl tümörlerde rezeksiyondan sonra thiotepa ve VM-26 (Tenipaside) uygulanan hastalarda kontrol grubuna göre daha az nüks saptanır iken, nüksün önlenilmesi açısından bu iki ajan arasında fark saptanmamıştır (20). Sigara Mesane tümörü etyolojisinde önemli bir etken olmasının yanında önemli bir prognostik faktördür. Thompson ve arkadaşlarının (46) çalışmasında sigara ile evre, derece, tümör çapı ve tümör sayısı arasında ilişki saptanırken, Reitenen ve ark.’ı (47) aynı parametrelerle sigara arasında ilişki bulamamışlardır. Sigara yüzeyel mesane tümörlü hastalarda meydana gelen geç nükslerin sebebi olarak da karşımıza çıkmaktadır. Geç gelişen nükslerde sigara içenlerin oranı %50 dir. Bunların %70'i ağır sigara içici grubundadır (48). r) Yaş Yaş tümör nüksünde, önemli bir prognostik faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Yaşamın ilk iki dekadında görülen mesane tümörleri genellikle iyi differansiye ve invazyon yapmayan tümörler olduğu için prognozları iyidir (43). 31-40 yaş arasındaki hastalarda ise nüks açısından daha yaşlı grup hastalarla fark bulunmamaktadır. 14 s) Mesane dokusundaki transferrin reseptör aktivitesi (TFR) Bazal tabakadaki prolifere olan hücrelerden başka normal mesane mukozasında TFR’yi göstermek mümkün değildir. TFR aktivitesi yüzeyel mesane tümörlerinde evre ve derece ile doğru orantılı olarak artmakta; nüks gösteren olgularda TFR pozitif, göstermeyenlerde ise negatif olarak bulunmaktadır (49). t) Tümör dokusu Ki67 aktivitesi Kİ67, proliferasyona bağlı olarak nükleer antijenle etkileşen bir antikordur. Kİ67 indeksinde artma ile tümör derece ve evre artışı paralel seyretmekte olup, rekürren mesane tümörlerinde Kİ67 indeksi daha yüksek bulunmuştur (49). v) DNA Ploidy DNA Ploidy; tümör rekürrensinde önemli bir gösterge olup, evre ve derece ile DNA içeriği arasında pozitif korelasyon vardır. Evre ve derece arttıkça “aneuploid” DNA oranında artış görülmektedir. “Aneuploid” tümörlerde rekürrens oranı %98 iken, diploid DNA'lı tümörlerde bu oran %25' te kalmaktadır (50). x) Mitotik indeks Hücre siklusunun mitotik fazı, basit morfolojik değerlendirmeyle tanınabilen tek kısmıdır. Mesane transizyonel hücreli karsinomunda 10 mitoz/mm2'den fazla mitoz görülmesi kötü prognozu gösterir (51). y) Gen Mutasyonları Kromozomların spesifik lokalizasyonlarında mutasyon sonucu allelik genlerin kaybı tümör rekürrens ve progresyonuna neden olmaktadır. 9q kromozomunun heterozigotluğunun kaybına tüm evrelerdeki mesane tümörlerinde rastlanır. Kromozom 17p delesyonları tümör progresyonu ile ilişkilidir. Bunun nedeni ise muhtemelen p53 tümör supresor geninin 17p’nin delesyona uğrayan bölgesinde bulunmasıdır (9). Rb geninin yerleştiği kromozom 13q’nun nonrandom kayıpları mesane kanseri ile ilişkilidir (52). 15 z) Anjiogenez, bcl-2 Mesane tümörlerinde son zamanlarda tümör büyümesi ve metastazı konusunda anjiogenezisin rolü araştırılmaktadır. 2.4.2. Mesane Tümörlerinin Sınıflandırılması Mesane tümörlerinin % 95'i epitelyal tümörler olup bunların yaklaşık % 80-85'i değişici epitel hücreli kanser (Transizyonel hücreli karsinom; TCC)’dir. Geri kalan 8’i yassı epitel hücreli (skuamöz hücreli karsinom) kanserdir. Genellikle kronik enfeksiyon, mesane taşı ya da daimi kateter kullanımı ile birliktedir. Schistosoma haematobium enfeksiyonunun yaygın olduğu Mısır, Afrika'nın bir bölümü ve Orta Doğu’da tüm mesane tümörlerinin % 60'ını yassı epitel hücreli karsinoma oluşturur. Tanı anında genellikle kasa invazivdirler (53). Adenokarsinom ve küçük hücreli karsinom mesane kanserlerinin % 2'den azını oluşturur. Primer adenokarsinomlar sıklıkla mesane tabanından köken alırken; diğer adenokarsinomlar kubbe düzeyinde urakal kalıntıdan kaynaklanırlar(53). Mesane tümörlerinde histolojik sınıflama, 1999 yıhnda Mostofi ve arkadaşlarının yapmış olduğu ortak değerlendirme ile yeniden düzenlenmiştir. Bu düzenlemede mikroskopik özellikler (hücre morfolojisi ve histolojik patem) temel alınmıştır. Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan bu histolojik sınıflama Tablo 3’de özetlenmiştir. Mesanenin epitelyal tümörleri 16 Tablo 3. Mesane karsinomlarının histolojik sınıflaması (WHO, 1999) Benign a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) papillom b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) inverted tip papillom c) Skuamöz hücreli papillom d) Villözadenom Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi Malign a) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom i) Papiller ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom ii) İnfiltratif ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinom iii) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinoma insitu iv) Atipi / Displazi b) Ürotelyal (transizyonel hücreli) karsinomların varyantları c) Skuamöz hücreli karsinom i) Verrüköz karsinom d) Adenokarsinom e) Urakal karsinom f) Berrak hücreli adenokarsinom g) Küçük hücreli karsinom h) İndiferansiye karsinom Nonepitelyal Tümörler Diger Tümörler Metastatik Tümörler ve Sekonder Yayılım Sınıflanamayan Tümörler Günümüzde ise mesane tümörlerinin histolojik tiplendirilmesinde Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2004 yılında yaptığı güncel sınıflama kullanılmaktadır. Bu sınıflama Tablo 4’de verilmiştir. 17 Tablo 4. Mesane tümörlerinin histolojik sınıflaması (WHO 2004). MESANE TÜMÖRLERİ İnvaziv üroteliyal tümörler İnvaziv olmayan üroteliyal tümörler Skuamöz neoplaziler Glandüler neoplaziler Nöroendokrin tümörler Mezenkimal tümörler Hematopetik-Lenfoid neoplaziler Sekonder tümörler 2.4.3. Mesane Tümörlerinde Semptomlar ve Fizik Muayene Mesane tümörlerinde erken semptom iyi prognozun işareti olup, en sık (%85) gözlenen semptom hematüridir. Bu hastayı hemen hekime başvurmaya zorlayan bir semptom olup, her hekim tarafından ciddiyetle araştırılmalıdır. Hematürinin derecesi tümörün yayılımı ile uyumlu değildir. Hematüri; hasta tarafından makroskopik olarak ya da rutin bir idrar analizinde mikroskopik ya da kimyasal olarak tespit edilebilir. Herhangi bir derecedeki hematüride; hematürinin diğer potansiyel sebeplerinden herhangi biri (üriner taş hastalığı, bakteriyel infeksiyon, sistit, v.b.) tespit edilse bile; mesane kanseri açısından da değerlendirilmesi gereklidir. Mesane kanserli hastalar %20 oranında sıkışma hissi, dizüri ve artmış idrar sıklığı gibi şikayetler de başvurabilirler. Bu semptomlar sıklıkla bakteriyel sistiti düşündürüyor olmasına rağmen; hematüri olsun ya da olmasın, inatçı semptomlarda özellikle bakteriyel kültürün negatifliği durumunda, Cis gibi mesane kanserinin varlığı da akılda tutulmalıdır. Hastalarda üreteral obstruksiyona bağlı şiddetli böğür ağrısı ve akut pyelonefrit gelişmesine bağlı olarak üşüme ve titreme görülebilir. Bunun dışında pelvik kitle ve lenfatik obstruksiyona bağlı olarak alt ekstremite ödemi, ilerlemiş veya yayılmış mesane kanserine bağlı iştahsızlık, kilo kaybı, halsizlik, karın ağrısı ve kemik ağrısı gibi metastatik yakınmalar da görülebilir. Elli yaşın üzerinde asemptomatik mikroskopik hematürisi olanlarda malignansi insidansı %5 iken; semptomatik mikroskopik hematürisi olanlarda bu insidans %10 civarındadır (54). 18 Fiziki Bakı Parmakla rektal muayene ve bimanuel pelvik palpasyonu içeren fizik muayene; hematüri vakalarında önerilmektedir. Ancak mesane kanserli hastaların %85’i ilk müracaat esnasında yüzeyel bir tümöre sahiptir. Bu yüzden; eşlik eden bir patolojinin dışlanması haricinde, fizik muayenenin katkısı sınırlıdır. 2.4.4. Görüntüleme a) İntravenöz pyelografi: Büyük tümörlerde mesanede dolma defekti, invazif tümörlerde mesane duvarının simetrik olarak genişleyemediği görülebilir. Aynı zamanda intravenöz pyelografi; kalikslerde, renal pelvisde ve üreterlerde dolum defekti yapan bir tümörü ve üreter orifisindeki invazif bir mesane tümörüne ya da üreteral tümöre bağlı oluşan hidronefrozu saptamada da kullanılabilir. Tüm bu yönleriyle intravenöz pyelografi (İVP) renal pelvis, üreter, mesane multisentrik tümörleri için vazgeçilmez bir yöntemdir. b) Ultrasonografi: Günümüzde ultrasonografinin üriner sistemin ilk değerlendirilmesindeki kullanım sıklığı günden güne artmaktadır. Bu sadece bu yöntemin invazif olmaması ve kontrast madde gerektirmemesi gibi avantajlarının yanında maliyeti de düşüktür, ayrıca üriner sistemi daha hassas değerlendirebilen probların çıkması ile de açıklanabilir. Transabdominal ultrasonografi böbrekteki kitlenin, hidronefrozun ve mesane içindeki dolum defektinin görüntülenmesine olanak verir. Düz abdominal film ile kombine edilmesi sonucunda, hematürinin sebebinin açıklanmasında etkin bir metoddur. c) Bilgisayarlı tomografi: İnvaziv mesane tümörlerinin ve pelvik ve abdominal lenf nodu metastazlarının değerlendirilmesinde, tümörün evrelemesinde, adele ve perivezikal invazyonun tesbitinde önemli bir yöntemdir. Bilgisayarlı tomografi (BT) taraması lenf nodu yayılımını değerlendirme olanağı sağlar ancak mikroskopik bilgi vermez. Bu yüzden lenf nodu metastazını değerlendirmede sensitivitesi düşüktür. BT’nin en yaygın kullanımı büyümüş lenf nodlarını ve olası karaciğer metastazlarını saptamadır. 19 d) Manyetik rezonans: Manyetik rezonans (MR) mesane tümörü tespiti için bir tarama testi olmayıp, genellikle tümör varlığı ispatlanmış olgularda kullanılır. Yapılan çalışmalar sonucunda perivezikal invazyon değerlendirilmesinde MR’ın BT’ye üstün olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında MR radyoterapi öncesinde prognostik bilgi sağlaması, kemoterapi ve radyoterapiye cevabın değerlendirilmesi açısında da kullanılabilir. e) Pozitron emisyon tomografisi: Mesane yüzeyinde oluşturduğu görüntüleme artefaktları nedeniyle mesane kanser tespitinde ve evrelemesinde sınırlı yarar sağlamaktadır. Bunun yanında pelvisteki nüks eden tümör tespitinde, lokal nüks tümör ile radyasyon veya cerrahi sonrası fibrozis veya nekrozun ayrımında, uzak metastazların değerlendirilmesinde faydalı olabilir. f) Kemik Taraması: Rutin kemik taramasının klinik önemi; infiltratif tümörü olan hastalarda total sistektomi öncesinde yükselmiş alkalen fosfataz ve kemik ağrısı yakınması olanlarda anlamlı olabilir. g) İdrar Sitolojisi: Üretelyal neoplazi en sık nüks eden kanserlerden biri olduğu için, idrar sitolojisi hastaların tarama ve takibinde büyük önem taşır. Yüksek grade’li malignite veya Cis varlığında idrarda veya mesane yıkantı suyunda dökülmüş kanser hücrelerinin değerlendirilmesi kısmen faydalıdır. Üst üriner sistemin veya mesanenin görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesi negatif olsa bile; idrar sitolojisinin pozitif olması üriner sistemin herhangi bir yerinde tümör olduğunu gösterir. Ayrıca, idrar sitolojisinin negatif olması da düşük grade’li bir tümörün varlığını ekarte ettirmez. Hücre sayısının az olması, atipi, dejeneratif değişiklikler ve terapotik değişiklikler sitolojik yorumun problemli olmasına katkıda bulunur. Bunlar, üretelyal malignitelerin araştırılması için idrarda daha değerli olabilecek çalışmaların yapılmasına neden olmuştur. İdrar sitolojisi mesane tümörü tanısı almış, tedavisi yapılan veya yapılmakta olan hastaların izleminde, nükslerin saptanmasında da önemlidir. h)Yeni Testler: Son yıllarda, idrarda tümör belirteçlerinin değerlendirilmesi ile ilgili birçok çalışma yapılmaktadır. Mesane Tümör Antijeni (BTA), Nükleer Matriks Proteini 22 (NMP22), fibrin yıkım ürünleri, kuantisit, imunosit bu amaçla kullanılabilirler. Bunların birçoğunun mesane kanseri için daha yüksek sensitivitesi, daha düşük spesifitesi vardır. Bu nedenle yanlış pozitif testler gereksiz görüntülemeye ve mesane 20 biyopsilerine yol açar. Bu gibi testlerin, yüzeyel mesane kanserindeki karar verme sürecinde, tedavi ve prognozda ilave bilgiler sağlayıp sağlamayacağı, konuyla ilgili çok merkezli prospektif verilerin eksikliği nedeniyle henüz bilinmemektedir. i) Sistoskopi ve Transüretral Rezeksiyon: Sonuçta; mesane kanserinin tanısı sistoskopi, biyopsi ve çıkarılan materyalin patolojik değerlendirilmesi ile konulur. Bir hasta mesane kanseri açısından değerlendirilirken, sistoskopi başta anestezi uygulanmadan yapılabilir. Eğer yapılan tetkiklerde mesane kanseri saptanmış ise (görüntüleme yöntemleri veya üriner sitoloji pozitif); tanısal sistoskopi yerine hasta anestezi altında sistoskopi, biyopsi veya tümör rezeksiyonu için hazırlanır. Mesanede ele gelen bir kitle olup olmadığını anlamak ve eğer tümör varsa, pelvik duvara fikse olup olmadığını değerlendirmek için anestezi altındaki hastaya bimanuel muayene yapılmalıdır. Tümörün yapısı ve tümörün mesane duvarına yayılımının daha iyi ortaya konulabilmasi için TUR mümkün olduğunca derin yapılmalıdır. Tümörün mesane duvarındaki katmanlarda yayılımı evrelemede ve prognozu belirlemede kullanılır. Patolojik değerlendirme için; rezeke edilen tümörün yüzeyel kısmı ve derin kısmı ayrı ayrı gönderilmelidir. Koterin yaygın kullanımı patolojik detayları bozabileceğinden koter kullanıma bağlı koter artefaktından kaçınılmalıdır. Taban biyopsisi tercihen biyopsi pensi ile alınmalıdır (soğuk biyopsi). Hastalığın yaygınlığını belirlemek için tümörden ve şüpheli alanlardan biyopsi alınmalıdır. Histolojik yapının ve hastalığın yayılımının tespiti için soğuk biyopsi ve TUR biyopsiler yapılabilir. Sitoloji pozitifliği var ancak papiller tümör yok ise ya da solid, düzeysel tümör varlığında, normal mukozadan rastlantısal biyopsilerin alınması gereklidir. Tek odaklı papiller lezyonlarda bu biyopsilerin alınması kontrendikedir. Çünkü ilave bir bilgi sağlamaz ve biyopsi alanlarına tümör ekilmesi gibi bir risk taşır. Prostatik üretraya yüksek sıklıkta yayılımından dolayı Cis şüphesi varlığında; prostatik üretradan TUR biyopsi alınmalıdır. 2.4.5. Mesane Tümörlerinin Doğal Seyri Yeni tanı konulan tüm mesane kanserlerinin yaklaşık %55-60'ı iyi veya orta grade'li (grade1-2) diferansiye yüzeyel papiller değişici epitel hücreli kanserlerdir. Bu olguların büyük çoğunluğunda endoskopik rezeksiyondan sonra tümör nüksü gelişmektedir. 21 Ayrıca yüzeyel papiller tümörlerin yaklaşık %10'u sonradan invazif veya metastatik kansere gider. Yeni tanı konulmuş mesane kanserli olguların %40-45'i yüksek grade'lidir ve %25'inde kas invazyonu vardır. Yüksek grade’li olguların çoğunda (%8592) tanı anında kas invazyonu vardır. Kas invazyonlu mesane kanserli olguların %50'sinde ise mikroskopik uzak metastazlar vardır. Bu invazif tümörlerde tedavilerin etkinliğini sınırlandırır. Gizli metastazlı olguların çoğunda l yıl içinde uzak metastaz gelişmektedir. Metastatik kanserli olguların tamamına yakını 2 yıl içinde kaybedilir. Ancak bu olguların ortalama %5'i beklenmedik bir şekilde yavaş bir klinik seyir gösterip, 5 yıl ve/veya fazla yaşayabilir. Sınırlı bölgesel lenf nodu metastazı olan veya radikal sistektomi ve pelvik lenfadenektomi yapılmış, metastaz bulgusu olmayan olguların 5 yıllık yaşam süreleri %15-35 arasındadır. Sınırlı pelvik lenf nodu tutulumu olan olguların bazılarında sistektomi ve pelvik lenfadenektomi ile şifa sağlanabilir. Primer tümörlü ciddi lokal semptomlar gelişen mesane kanserli olguların pek çoğunda transüretral rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi gibi konservatif yaklaşımlar uygulanır. Sonuç olarak, metastazın sınırlı ve nodal olması, visseral veya osseoz metastaza göre daha iyi klinik prognoz gösterir. Dolayısıyla sınırlı nodal metastazlı olgular lokal veya bölgesel eksizyonal terapi ile tedavi edilebilirler. İleri derece nodal metastazlı olgularda ise kür şansı zayıftır. 2.4.6. Mesane Tümörlerinin Yayılımı Mesane kanseri; lokal, metastatik ve implantasyon yollarıyla yayılır. a) Lokal Yayılım: Tümör %60 oranında bir blok halinde mukoza altına invaze olur. Tümör hücrelerinin meydana getirdiği enzimler bazal membranda dejenerasyona neden olur ve tümör öncelikle bazal membranı aşıp musküler dokuya ve serozaya yayılır. Submukoza ve musküler dokudaki kan damarları ve lenfatiklere tümör hücreleri girerek, uzak veya bölgesel lenf bezi metastazları meydana gelir. Kas invazyonu ile uzak metastazlar arasında anlamlı bir ilişki vardır. Lokal yayılım ile tümör mesane içinde orifislere ve trigona, mesane dışında ise üreter, uterus, vajina, üretra, prostat ve rektuma yayılabilir. Mesane kanseri karın duvarına, ürotelyal tabakaları zedelenmiş mukozaya, rezeke edilmiş prostatik fossaya veya travmatize edilmiş üretraya implante olabilir. İmplantasyon yüksek grade'li tümörlerde daha sık görülür (55). 22 b) Metastatik Yayılım: Tümörün lamina propriayı aşması ile invazyon süreci hızlanır, lenfatik ve vasküler kanallara ulaşılmasıyla metastaz meydana gelir. Yüzeyel papiller mesane tümörlü olguların yaklaşık %5'inde lenfatik veya vasküler invazyon vardır. Lenfatik yayılım, mesanenin kas dokusuna invaze olmuş tümör hücrelerinin lenfatik dolaşıma katılmasıyla meydana gelir. Bazı olgularda hematojen metastazdan bağımsız olarak erken lenfatik metastaz meydana gelir. Mesane kanserinden ölen olgularda yapılmış otopsi çalışmaları, olguların yaklaşık dörtte birinde pelvik lenf bezi metastazı olmadığını göstermiştir. Mesane kanserinin en sık metastaz yaptığı yer pelvik lenf nodları olup, olguların yaklaşık %78'inde görülür. Bunların içinde; %16 paravezikal lenf bezleri, %74 obturator lenf bezleri, %65 eksternal iliak lenf bezleri tutulumu vardır. Mesane kanserinin en sık hematojen metastaz yaptığı organlar; %38 karaciğer, %36 akciğer, %27 kemik (vertebra), %21 adrenal bez ve %13 barsaklardır. Bunun dışında literatürde mesane tümörünün deri, santral sinir sistemi, penis, kalp, tiroid, gluteal bölge, deltoid kası gibi ender görülen metastazları da mevcuttur (55,56). c) İmplantasyon: Mesane kanserleri implantasyon yoluyla abdominal duvar, travmatize olmuş ürotelyum, rezeke prostatik fossa ve travmatize üretraya yayılabilirler. Bu tür yayılım genelde yüksek grade’li tümörlerde görülür. Renal pelvis ve üreter de mesane gibi çok katlı değişici epitel hücreleri (ürotelyum) ile örtülü olduğundan mesane tümörü olgularında ileride pelvis renalis ve üreter tümörü oluşabiliceği gibi, aynı şekilde mesanede de pelvis renalis ve üreter tümörü sonrası implantasyon yolu ile tümör görülebilir (55) 2.4.7. Tedavi a) Transüretral Rezeksiyon: Yüzeyel mesane tümörlü hastalarda öncelikle uygulanacak tedavi yöntemi TUR’dur (57). Özellikle düşük evre ve grade’deki tümörlerde tedavi edici etkinliği yüksektir. Tüm TUR yapılan yüzeyel mesane tümörlü hastaların ancak %10-15’i daha sonra ileri tedavilerden birini gerektirir. Özellikle T1 tümörlerde tümörün ilerleme gösterme eğilimi fazladır. TUR, tümör yüzeyel olduğu sürece büyüklüğüne ve lokalizasyonuna bakılmaksızın tercih edilmesi gereken yöntem olmalıdır (58). Mümkün olan durumlarda, TUR ile tümörün tamamı çıkarılmalıdır. Gerekli durumlarda, suprapubik basınç uygulaması ya da dijital rektal ve vajinal manevralar, 23 cerrahın zor bölgelerde yerleşik tümörlere ulaşabilmesini sağlar. Mesanede Cis varlığında, prostatik üretrada Cis varlığı daha da sıktır. Prostatik üretradan biyopsi en iyi dik açılı elektrokoter lupu kullanılarak yapılabilir (58). Bazal membranı aşan invazyon olasılığı açısından kas tabakası mutlaka alınmalıdır. Rezeksiyonda koagülasyon akımı düşürülmelidir, böylelikle doğru olmayan patolojik değerlendirmelere yol açan elektrik karbonizasyonu en aza indirilmiş olur. Cis varlığından şüphe ediliyorsa biyopsi alınmalıdır. Orifis çevresini tutan tümörlerde üreteral kateterizasyon eşliğinde TUR yapılmalı, koagulasyon amaçlı koter kullanılmamalıdır (58). Mesane divertikülüne yerleşik olan tümörlerde yaklaşım, diğer bölgelerden farklıdır. Divertikülü olan mesanede tümör gelişmesi durumunda intra divertiküler tümör gelişme olasılığı %0,8-10’dur. Tümör rezeksiyonu sırasında perforasyon riskinde artış da söz konusudur, bundan dolayı soğuk biyopsi yapılmalı ve ardından koter ile yakılmalıdır (58). b) Lazer Vaporizasyon: Yüzeyel mesane tümörü tedavisinde TUR’a alternatif olarak kullanılan bir yöntemdir. Bu amaçla neodymium-yttrium-aluminum-gamet (Nd-YAG) lazerler kullanılır. Tedavi sonuçları karşılaştırıldığında laser kullanımının daha düşük nüks oranına yol açtığına dair çalışmalar bulunmasına karşın yüksek maliyeti nedeniyle seçilmiş vakalarda tercihedilmektedir. Bu yöntemin avantajları; sedasyon veya lokal anestezi altında yapılabilmesi, obturator refleksine neden olmamasıdır. Dezavantajı ise histopatolojik inceleme için doku alınamamasıdır (57). c) İntravezikal Tedaviler: Yüzeyel mesane tümörleri her ne kadar TUR veya lazer ile tedavi edilseler de nüks riskleri yüksektir. Başarılı tedavilere rağmen bu nükslerin oranı %60-70’dir. Hatta %15’i evre ve grade açısından ilerleme de gösterebilir (59). Bu nedenle TUR sonrası nüksü azaltmak, nüks süresini uzatmak, ilerlemeyi engellemek için intravezikal immünostimülan veya sitotoksik ilaçlar kullanılmaktadır (60). Bu bilgilerin ışığında intravezikal tedavinin amacını proflaktik ve terapötik olmak üzere 2 başlık altında toplayabiliriz (61). Proflaktik olarak amaç; tümör nüksünü önlemek ve ilerlemeye kadar geçen süreyi uzatmaktır. Terapötik amaç ise; var olan veya TUR sonrasında kalan rezidüel tümörü yok etmektir. İntravezikal ilaçların kullanımına başta 24 gümüş nitrat olmak üzere kemoteröpotiklerle (thiotepa, mitomycin-c, doksorubisin, epirubisin, thiotepa, valrubisin, etoglusid) başlanmış bunu BCG ve interferon gibi immünoterapotikler takip etmiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda; düşük risk grubu hastalarda tercih edilen intravezikal kemoterapotiklerin hiçbirinin bariz üstünlüğü gösterilemediği gibi, farklı dozlar ve uygulama protokollerinin de sonuçlar arasında anlamlı fark yaratmadığı gösterilmiştir. İdame tedavisindeki protokoller üzerinde halen daha çalışmalar sürdürülmektedir. İntravezikal immunoterapotikler orta ve özellikle yüksek risk grubundaki hastalarda, Cis ve rezidüel papiller tümörlerin tedavisinde, nüksleri azaltmada ve ilerlemeyi engellemede etkin olarak kullanılmaktadırlar. Tedavi doz ve protokolü konusunda halen tartışmalar sürmektedir. Etkinliği korumak veya arttırmanın yanında toksisiteyi azaltacak tedavi şemasının değiştirilmesi, doz azaltılması veya yavaşlatılması gibi çalışmalar devam etmektedir. İntravezikal kemoterapi: İntravezikal kemoterapi, ilk kez gümüş nitratın tedavi edici ajan olarak kullanımı ile 1900’lerde Herring tarafından tanımlanmıştır. İntravezikal ajan olarak thiotepa’nın kullanımı 1960’larda tanımlanmıştır. Günümüzde intravezikal kemoterapi için en çok kullanılan ajanlar mitomisin-C, doksorubisin, epirubisin, thiotepa, valrubisin, etoglusid ‘dir. Transüretral rezeksiyondan sonraki 6 saat içinde tek doz intravezikal epirubisin veya mitomisin-C uygulanması rekürrens oranını %50 azaltabilir ve bu yüzdendir ki mesane perforasyonu beklenmeyen tüm yüzeyel mesane tümörlü hastalarda uygulanmalıdır. Mesanedeki açık yaralara bağlı olarak oluşabilecek sistemik yan etki tehlikesi nedeniyle BCG tedavisinin bu şekilde kullanımı kontrendikedir (62). Mitomisin-C: Mitomisin-C'nin, tümör hücrelerinde DNA'ya bağlanarak ve DNA çift sarmalının iki kolu arasında çapraz bağlar oluşturmak suretiyle DNA replikasyonunu önleyerek antitümöral etki gösterdiği sanılmaktadır. Mitomisin-C’ye duyarlılığın DNA’nın geç G1 fazında DNA sentezinin erken S fazı boyunca yüksek olduğu ispatlanmıştır. Genelde 20-60 mg doz aralığında, 6 hafta süre ile haftada bir daha sonra ayda bir olmak üzere 1 yıl süre ile intravezikal uygulanır. Ortalama yanıt oranı %36’dır ve %19-42 arasında nükste azalmayı sağlar. İlerleme üzerine olan etkileri tartışmalıdır. 25 Mitomisin-C’nin yan etkileri, kimyasal sistit, mesane kapasitesinin azalması, ciltte döküntü, palmar deskuamasyon olarak sayılabilir (55). Doksorubisin: Doksorubisin antrasiklin bir antibiyotiktir. DNA baz çiftlerine bağlanarak, topoizomeraz-2 ve protein sentezini inhibe ederek etki eder. İntravezikal olarak 30 mg dozunda 8 hafta süre ile haftada bir uygulanır. Bir çok çalışmada, nüksleri önlemede TUR ile kıyaslandığında, doksorubisin %13 ile %17 oranında fayda göstermektedir. Ancak tümörün ilerlemesini önlemedeki etkisi düşüktür (55). Epirubisin: Doksorubisin’in bu derivesi benzer bir etki mekanizmasına sahiptir. 50-80 mg dozlarında 8 hafta süre ile haftada bir intravezikal uygulanır. Yalnızca TUR uygulanan hastalarda nüksü azaltma oranı %12-15 kadardır (55). Thiotepa: KİOMK’de intrakaviter olarak kullanılan ilk ajandır (63). Tiyotepa alkile edici bir ajandır. Haftada 30 mg yeterli dozdur. %33 hastada tam yanıt alınabilir ve MMC gibi progresyona değil rekürrense etkilidir. Molekül ağırlığı düşük olduğu için sistemik dolaşıma geçip yan etki gösterme ihtimali yüksektir (%69). Bu nedenle kullanımı kısıtlanmış- tır. Sistemik bir yan etki olarak lökopeni ve trombositopeni yapabileceği için uygulama öncesi tam kan sayımı tekrarlanmalıdır Valrubisin: Doksorubisin yarı sentetik bir analoğudur. Lipofiliktir ve kanser hücrelerine hızlı bir alımı vardır. Topoizomeraz-2 enzimini inhibe ederek hücre siklusunun durmasına sebep olur. 800 mg dozunda 6 hafta süre ile haftada bir intravezikal olarak kullanılır (55). Etoglusid: Alkilleyici ajan olarak davranır ve %1’lik solüsyonlarda uygulanır. Uygulama 4-10 hafta, haftada bir defadır. Veriler nüks oranını azalttğını ve ilk nüks süresini uzattığını göstermektedir. Tümör ilerlemesi üzerine etkisinin düşük olduğu bildirilmektedir (55). Gemsitabin: BCG tedavisinde progresyon gösteren hastalar için düşünülmüş bir ajandır. Ancak yapılan çalışmalarda intrakaviter tek doz izotonik ile karşılaştırıldığında rekürrens açısından bir fark bulunamamış, mitomisin ile karşılaştırıldı- ğında ise rekürrens ve progresyon açısından daha olumsuz sonuçlanmıştır (64). BCG ile yapılan karşılaştırma çalışmaları ise çelişkili sonuçlar vermiştir. Tolerabilitesi diğer intrakaviter 26 ajanlardan yüksek olmakla birlikte sonuçları net değildir. Diğer bir preparat olan 30 mg pirarubicin THP(®) ile 2013 yılında yapılan bir çalışmada, Ta ve T1 patolojisi olan 403 hasta iki gruba ayrılmış; birinci gruba TUR-MT sonrası erken intrakaviter pirarubicinin ardından 8 hafta süreyle ve takiben 1 yıl boyunca ayda bir aynı tedavi uygulanmıştır. İkinci grupta ise benzer bir şema ile tedavi düzenli olarak verilmiş ancak TUR-MT sonrası ilaç yapılmamıştır. Sonuç olarak birinci grupta rekürrensin daha düşük olduğu görülmüştür (%7 ve %14 sırasıyla). Bu çalışma TUR-MT sonrası erken intrakaviter tedavinin önemini ortaya koymaktadır. Dosataksel: BCG’ye yanıt alınamayan KİOMK’nde intravezikal dosetakselin etkinliği 2013 yılında yapılan bir çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmada BCG’ye dirençli hastalarda ikincil tedavi olarak verilen Dosetaksele %59 oranında tam yanıt alınırken, 3 yıl rekürrenssiz sağkalımın %25 olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada Dosetakselin hastalığa bağlı ve genel sağkalımı artırdığı da rapor edilmiştir (65). Apaziquone: Mesane tümörlerinde intrakaviter olarak kullanılan yeni bir ajan olan Apaziquone MMC’nin bir derivesidir. İnaktif olan ilacın aktif hale gelmesinde deoksitimidin-diaforaz adlı enzim önemli rol oynar. Bu enzim, normal mesane dokusunda bulunmazken, mesane tümörlerinin %40’ında yüksek oranda vardır. Bu da apaziquone’nin tümör hücrelerine karşı selektif toksisite yaratabileceğini düşündürmektedir (67). Van der Heijden ve arkadaşları işaretli lezyon bıraktıkları düşük ve orta riskli KİOMK’li hastalarda, 4mg/40ml apaziquone’yi 6 kez mesaneye vermişlerdir. Yan etkiler di- ğer intravezikal kemoterapötiklere benzer bulunurken, 45 hastanın 30’unda (%67) son uygulamadan 2-4 hafta sonra histolojik tam cevap elde etmişlerdir. Bu veriler bu yeni ajan için ümit vericidir İnterferonlar: Hücre büyüme, gelişme ve farklılaşmasını önlemektedirler. İnterferonlar antiproliferatif, antiviral ve immünomodülator aktivite gösterirler. Birçok alt tipi olmasına karşın interferon alfa-2b en çok üzerinde durulanıdır. Optimal doz ve uygulama çizelgesi henüz netleşmemekle birlikte 50-100 milyon ünite intravezikal olarak uygulanır. Kısa izlem periyodlarında, epirubisin ve mitomisin-C ile birlikte kullanımında etki arttırıcı yönü görülmüştür. Birkaç çalışma BCG ve interferon kombinasyonlarını araştırmıştır ve kombinasyonun potansiyel üstünlüğünü ve BCG dozunda azalma ihtimalini belirtmiştir (66) 27 Termokemoterapi: Bir cihaz yardımı ile uygulanan diğer bir tedavi yöntemi de termokemoterapidir (TKT). Sistem yine elektrot yerleştirilmiş bir üreter kateteri ve bilgisayar ünitesinden oluşur. Kateter sayesinde mesaneye bir mikrodalga verici yerleştirilir. Bu tedavinin amacı da lokal ısı artışı ile birlikte hücre duvarı geçirgenliğinin artışına bağlı olarak kemoterapötik ilaçların daha fazla malign hücreler içine alınması beklenmektedir. KİOMK tedavisinde de bu etkiden faydalanılmak istenmiştir. Bu konudaki ilk çalışmalardan biri elektromotiv tedavi anlatılırken de bahsedilen Colombo ve ark. nın çalışmasıdır (72). Araştırmacılar bu çalışmada ayrıca yöntemi de tariflemişlerdir. Buna göre mesane içi sıcaklık 41-44°C (ortalama 42°C) civarında tutularak 30 dk süre ile 20 mg/50 ml MMC uygulanır, sonra mesane boşaltılır ve aynı dozdaki yeni solüsyon hazırlanır ve yine 30 dk süre ile uygulanır. Böylece 1 saat içinde 40mg/100 ml ilaç uygulanmış olur. Tedavi 6 hafta boyunca haftada bir sonrasında da 6 hafta ara ile birer kez olmak kaydıya 6 kür daha idame tedavisi şeklinde uygulanır. Bu ilk çalışmadan sonra farklı araştırmacılar ardı ardına kendi sonuçlarını açıklamışlardır. Gofrit ve ark. TKT uyguladıkları G3 tümörü olan 24 hastanın 15’ inde (%62,5) 35,3 aylık takipte rekürrens gelişmediğini (73), van der Heijden ve ark. da orta ve yüksek risk grubunu dahil ettikleri 90 hastalık çalışmalarında da TKT uygulaması ardından 1. yılda rekürrens oranlarının %14,3 olurken 2. yılda %24,6 rekürrens ile karşılaştıklarını ve BCG tedavisinin başarısız olduğu 41 hastalık grupta da rekürrens oranları %23 ve %41 şeklinde olduğunu bildirilmişlerdir (74). Witjes ve ark. 2009’ da 45 hastalık bir grupta MMC’ yi TKT yöntemi ile uygulamışlar ve 2 yılın sonunda total rekürrens oranını %49 (22/45 hasta) olarak açıklamışlardır (75) Bu tedavi şeklinin diğer kemoterapötikler ile de etkili olup olmayacağı bilinmemektedir. Ancak MMC ile birlikte uygulandığında oldukça yüz güldü-rücüdür. Deneysel Çalışmalar KİOMK’nin başlangıç tedavisinden sonra oluşabilecek rekürrensleri ve hastalığın progresyonunu önlemek için bir- çok deneysel çalışma yapılmaktadır. Fotodinamik terapi: Tedavi aşamasında kullanılan flö- rasan yöntemlerin hastalığın tedavisinde de etkin olabilecği düşünülerek 2 çalışma yapılmış ve sonuçları yayımlanmıştır. Burada fotosensitif ajanlar olan 5-ALA veya porfimer (fotofrin) kullanılmıştır. Rekürrens gösteren hastalardan oluşan bir seride 5-ALA ve transüretral ışık uygulamasından 24 ay sonra, çalışmaya alınan 31 hastanın 16 sında rekürrens 28 görülmemiştir (68). Ortalama takip süresi 52 ay olan diğer çalışmada porfimer kullanılmış ve uzun dönem sonuçları rapor edilmiştir (69). Otuz dört hastalık bu çalışmaya Tis lezyonu olan (n=29) ya da; multipl küçük Ta,T1 lezyonu olan (n=5) hastalar dahil edilmiştir. Üçüncü ayda rekürrens açısından yanıt oranı sırasıyla 14’e 4 olarak belirlenmiştir. Ancak fotodinamik tedaviler henüz deneysel düzeydedir. Dovitinib: Dovitinib’in reseptör tirozin kinaz (RTK) olarak Fibroblast Büyüme Faktörünü (FBF) inhibe ettiği ve antikanserojen etki gösterdiği bilinmektedir. İlaç birçok kanser türünde denendiği gibi mesane kanserinde de; denenmiştir. Yapılan hücre kültürü çalışmalarında epitelyum mezenkim geçişi (EMT; Epithelial mesenchymal transition) durumunun antikanserojen ilaçlara cevapta prediktif değeri olduğu gösterilmiştir (70). EMT durumunu belirlemek için E-cadherin, N-cadherin, vimentin ve mRNA kullanılmıştır. Radyoterapi: High grade T1 lezyonların TUR-MT sonrası tedavilerine alternatif olarak eksternal radyoterapi ile birlikte sisplatin ile veya sisplatinsiz kemoterapi düşünülmüştür. Tek başına radyoterapinin (60 Gy) bu tip hastalarda aktif izleme veya BCG’ye rekürrens ve progresyon açısından üstünlüğü gösterilememiştir. Ancak kemoterapi ile kombine edildiğinde kas invazif mesane kanserinde bile etkinliğini gösteren çalışmalar vardır. İntravezikal kemoterapinin optimizasyonu Randomize bir çalışmada idrar ph sının değiştirilmesi, idrar çıkışının azaltılması ve intravezikal solüsyonun tamponlanması ile rekürrensin düştüğü gösterilmiştir(76).Diğer bir randomize çalışmanın sonucu da ilaç konsantrasyonunun tedavi süresinden daha önemli olduğunu göstermiştir(77). Doğrulanma gerektirecek bu sonuçlara göre hastanın instilasyondan önce sabah su içmemesi ve ilacın uygun ph’daki tamponlu solüsyonda çözünmesi gerekmektedir 2.5. BACİLLUS-CALMETTE-GUERİN 1976 yılında Morales ve arkadaşları tarafından mesane tümör tedavisi için kullanılan BCG, immün cevabı arttırıcı etkisi olan bir mikobakter bovis suşudur. 29 2.5.1. BCG endikasyonları BCG’nin etkili bir tedavi yöntemi olduğu bilinmesine rağmen, BCG’nin toksitisite riskinin yüksek olması nedeniyle, yüzeyel mesane kanserli her hastaya BCG verilmemelidir. Tedavi seçimi her hastanın rekürrens ve prosreyon riskine göre yapılmalıdır. Düşük risk grunbundaki hastalarda BCG kullanımı hastalığın doğal gidişini değiştirmemektedir ve bu grup hastalarda fazladan tedavi olarak düşünülebilir. Sistektomi uygulanmayan yüksek riskli tümörü olan hastaların tedavisinin nasıl yapılması gerektiği konusunda çelişki bulunmamaktadır. Multipl T1G2 tümörler, CIS ile birlikte olan veya olmayan Ta-T1G3 tümörler, tek başına CIS gibi %15 veya daha fazlasında progresyon beklenen hastalarda, intravezikal BCG tedavisinin yararları progresyon için daha az risk taşıyan orta riskli hastalara göre daha fazladır(78). Orta riskli tümörlerin (multifokal T1G1,TaG2 ve tek T1G2 tümörler) tedavisi daha tartışmalıdır. Tedavi komplet bir TUR’u takiben intravezikal kemoterapi veya intravezikal BCG’den oluşur. Orta risk grubundaki hastalarda ee önemli nokta rekürrens ve progresyonun önlenmesidir ve bunşlardan en sık olanı nükslerdir. Milan-Rodriguez ve ark. belirttiği gibi bu hastaların yaklaşık %45‘inde tümör nüksederken, kas invaziv hale gelme olasılığı yaklaşık olarak %1.8 dir(79) 2.5.2. BCG kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyebilir veya geciktirebilir BCG rekürrenslerin önlenmesinde kemoterapiye göre daha üstün olmasına rağmen (80) BCG’nin kas invaziv hastalığa progresyonu engelleyip engellemediği veya geciktirip geciktirrmediği son zamanlara kadar tartışmalı idi. EORTC’nin yaptığı metaanalizle bu soruya klinik açıdan uygun bir cevap bulumuştur.(81) Bu analizde 4863 hastanın progresyon bilgisini içeren takip verilerinin olduğu 24 randomize çalışma değerlendirilmiştir. Toplam 3967 (%81.6) hastada sadece papiller tümör varken 896 (%18.4) hastada primer veya eşlik eden CIS vardı. Beş değişik BCG suşu kullanılmıştır ve 24 çalışmanın 20 sinde değişik şekillerde idame tedaviler kullanılmıştır.Dört çalışmada sadece 6 haftalık indüksiyon tedavisi kulalnılmıştır.2.5 yıllık ortalama ve 15 yıllık maksimum takip sürelerine göre,2568 hastanın 260’ında (%9.8) BCG tedavisine rağmen progresyon saptanırken,kontrol grubunda ki (sadece TUR,TUR + intravezikal kemoterapi,TUR+diğer immunoterapi)2205 30 hastanın 304 ünde (%13.8) progresyonsaptanmıştır.Bu sonuç BCG ile progresyon riskinde %27’lik bir azalmayı göstermektedir.(p=0.0001) Ta,T1 papiller tümörlülerde ve CIS’lu hastalarda azalma büyüklüğü benzedir. 2.5.3. Optimal etkinlik için idame tedavisi gereklidir. Aynı metaanalizde (81),sadece idame BCG tedavisi alan hastalara yarar görmüştür. İdame tedavisi verilmeyen 4 çalışmada, progresyonda azalma görülmemiştir. İdame BCG tedavisinin çeşitli şekillerde kuallnıldığı 20 çalışmada ise progresyonda %37 azalma saptanmıştır.(p=0.00004) Hangi idame BCG tedavisinin en etkili olduğu bu metaanalizde belirlenememiştir. Bohle’nin metanalizinde (80) rekürrensleri önlemede Mitomisin C’nin üzerinde bir etkiye sahip olmak için, en az 1 yıllık idame BCG tedavisine ihtiyaç olduğu gösterilmiştir. 2.5.4. BCG toksisitesi Optimal etki için idame tedavisine ihtiyaç olduğu düşünülürse, BCG toksisitesi daha önemli hale gelmektedir. İntravezikal kemoterapi ile karşılaştırıldığında BCG ‘nin yan etkisinin daha fazla olması nedeniyle, BCG kullanılmasında hala isteksizlik vardır. Eski yayınlarda BCG sepsisine bağlı ölümlerin bildirimiş olması ve %90 hastada BCG sistitinin görülüyor olması, BCG kullanımında ciddi problemler yaratmaktaduır. Bununla beraber, BCG uygulanmasında artan tecrübe ile birlikte yan etkiler daha az görülmeye başlanmış ve eğer oluyorsa BCG’ye bağlı ölümler son yılalrdaki yayınlarda oldukçe az sayıda rapor edilmiştir. Ciddi yan etkiler hastaların %5’inde azında görülmekte olup, hemen tüm hastalarda etkin tedavi mümkün olmaktadır(82). 2.5.5. BCG için optimal tedavi şeması Bazı modifikasyonlar yapmaya çalışılmışsa da, BCG indüksiyon tedavisi, Morales’in 30 yıl önce tanımladığı ampirik 6 haftalık indüksiyon şemasına dayanmaktadır. Bununla beraber,18 haftada 10 instiklasyon şeklinde uygulamadan 3 yılı aşkın sürede 30 insitlasyon uygulamaya kadar değişeni, farklı idame şemaları kulalnılmıştır(83).İndüksiyon instilasyomlarının optimal sayısı ve idame tedavilerin optimal sayısı ve süresi hakla bilinmemektedir. 31 2.5.6. BCG’nin optimal dozu Bazı otörler BCG’nin toksisistesini azaltmak için BCG yi 1/3 ve ¼ dozlarda kullanmayı önermişlerdir. Tam doz BCG’nin 1/3 doz BCG ile karşılaştırıldığı 500 hastayı kapsayan İspanyol onkolojı grup(CUETO) çalışmasında etkinlik farkı saptanmamıştır. Bununla beraber, multifokal hastalıkta tam dozun daha etkili olduğu ileri sürülmüştür(84,85). Düşük doz grubunda daha az yan etki bildirilmesine rağmen, ciddi sistemik toksisite insidansı her iki grupta da benzer bulunmuştur. BCG’nin hem indüksiyon instilasyonları için hem de idame tedavisi için optimal dozunu bulabilmek amacıyla daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır(86). Ta ve T1 tümörlerde rekürrens ve progreyonun öngörülmesi Çoklu değişken analizlerden elde edilen prognostik faktörler kullanılarak, Ta T1 tümörlü hastalar risk gruplarına ayrılmıştır. Bu yolla hastaları düşük risk(%50),orta risk(%35) ve yüksek risk(%15) grupklarına ayırmak mümkündür(87). Bununla beraber bu risk grupları kulalnıldığı zaman rekürrens ve progresyon riskleri arasında ayırım yapılamamaktadır. Her ne kadar prognostik faktörler rekürrens için yüksek riski öngörse de, prosesyon için risk hala düşük olabilirve başka tümörler hem rekürrens hemde progresyon için yüksek riske sahip olabilirler. Tablo 5. KIOMK’de Risk Grupları Risk Grubu Tümör Özelliği Düşük Tek TaG1, çapı ≤3 cm Orta Ta-1 G1-2, multifokal, çapı >3 cm Yüksek T1G3, multifokal veya sık nüks eden, CIS Hasta bazında kısa va uzun dönem rekürrens ve progresyon risklerini ayrı ayrı öngörebilmek için EORTC skorlama sistemi ve risk tabloları geliştirmiştir(4). Bu tabloların temeli,7 EORTC çalışmasına randomize olan TaT1 tümörlü 2596 hastanın bireysel hasta verilerine dayanmaktadır. Skorlama sistemi altı en anlamlı klinik ve patolojık faktöre dayanmaktadır. 32 -Tümör sayısı -Tümör büyüklüğü -Önceki rekürrens hızı -T evresi -CIS varlığı -Tümör derecesi Bir yıllık rekürrens ve progresyon oalsılığı sırasıyla %15-61 ve %0.2-17 aralığındadır. Beş yıllık takip sonunda ise, bu oranlar sırasıyla %31 ike 78 ve %0.8 ile 45 arasında değişmektedir (Tablo 6 ve 7). Tablo 6. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı FAKTÖR REKÜRRENS PROGRESYON TEK 0 0 2-7 3 3 >8 6 3 <3 CM 0 0 >3 CM 3 3 TÜMÖR SAYISI TÜMÖR ÇAPI ÖNCEKİ REKÜRRENS HIZI PRİMER 0 0 <1 rekürrens/yıl 2 2 >1 rekürrens/yıl 4 2 Ta 0 0 T1 1 4 YOK 0 0 VAR 1 6 EVRE CIS 33 GRADE(1973 WHO) G1 0 G2 1 G3 2 TOPLAM SKOR 0-17 0 0-23 CIS=carsinoma insitu Tablo 7. Skora göre rekürrens ve progresyon olasılığı 1.yılda rekürrens olasılığı 5.yılda rekürrens (%95CI) olasılığı(%95CI) 0 %15(%10,%19) %31(%24,%37) 1-4 %24(%21,%26) %46(%42,%49) 5-9 %38(%35,%41) %62(%58,%65) 10-17 %61(%55,%67) %78(%73,%84) 1.yılda rekürrens olasılığı 5.yılda rekürrens olasılığı (%95CI) (%95CI) %0.2(%0,0, %0,7) %0.8(%0,%1.7) 2-6 %1(%0.4,%1.6) %6(%5,%8.) 7-13 %5(%4,%7.0) %17(%14,%20) 14-23 %17(%10,%24) 545(%35,%55) Rekürrens skoru Progresyon skoru 0 Bu tabloları kullanarak, ürolog hastasıyla tek doz postoperatif kemoterapötik instilasyonu, adjuvan intravezikal kemoterapiyi, adjuvan intravezikal BCG’yi veya en kötü vakalarda sistektomiyi içeren çok çeşitli tedavi seçeneklerini tartışabilir. İntravezikal kemoterapi veya BCG için tavisyeler -Rekürrens için düşük ve orta risk ve progresyon için çok düşük risk taşıyan hastalara adjuvan tedavi olarak tek doz erken kemoterapi instilasyonu şiddele önerilmektedir. -Progresyon için düşük ve orta risk taşıyan hastalarda, rekürrens riskine bakılmaksızın tek doz erken postoperatif kemoterapi instilasyonunu takiben ya en az 6-12 ay süreyle 34 (idame) kemoterapi instilasyonu veya en az 1 yıl süreyle BCG instilasyonalrı (idame) önerikmektedir. -Progreson riski yüksek olan hastalarda intravezikal BCG(en az 1 yıllık idame tedavisi ile) veya erken radikal sistektomi önerilebilir. -Rekürrens ve progreyonun tam riskleri hangi tedavinin optimal olduğunu kesin olarak belirtmemektedir. Ne kadarlık nüksün hasta ve ürolog tarafından kabul edilebilir olduğu göz önünde bulundurularak, tedavi seçimine gidilebilir. İnstilasyon tedavisi başarısızlığında tedavi Adjuvan intravezikal tedavinin başarısızlığı tam olarak tanımlanmamıştır. Kas invazif hastalığa progresyon birçok vakada sistektomi için uyarıcı olurken, intravezikal instilasyonların başarısız olduğunu gösterebilen başka durumlar da vardır. Tedavi sırasında yüksek grade, yüksek T evresi veya CIS saptanması durumunda tedavinin başarısız olduğu düşünülebilir. Üçüncü ve 6.ayların her ikisinde de rekürrens varsa(aynı grade ve T evresinde bile olsa) tedaci başarılı olmaktedır(88).Üçüncü ayda görülen bir nüks tedavi başarısızlığı oalrak değerlendirlmemeli çünkü hastaların yaklaşık 1/5 ‘inde ek tedavi ile komplet remisyon sağlayabilir. Bununla beraber yüksek dereceli papiller tümörlerde, hastaların çoğunda önemli bir zaman kaybı olmakta ve kasa invaziv hastalık ve hatta metastaz gelişme riskinin bu evrede yüksek olması nedeniyle sistektomi önerilmektedir. İntravezikal tedaviye yanıt zamanı belirli değildir. BCG immuoterapisinin immun cevabı oluturması için belirli bir zamana ihtiyaç olduğu bilinmesine rağmen, cevap için klinisyenin hastayı riske etmeden ne kadar beklemesi gerekteği bilinmemektedir. Sistektominin geciktirilmesi, progresyona, metastaz gelişmesine ve mesane kanserinden ölüme yol açabilir. BCG’nin başlamasından 6 ay sonra cevap yoksa radikal sistektomi önerilmelidir. Diğer yadan, her 3 ayda yeni yüzeysel tümörler görülmesi, bunarlın TUR’u takip eden intravezikal instilasyonalar ve benzeri işlemler kapasite, sıkışıklık hissi ve ağrı açısından düşük kalitede bir mesaneye neden olabilir ki böyle vakalarda sistektomi yapılmalıdır. 35 Ta T1 mesane tümörlü hastaların takibi Eğitim sonucunda birçok ürolog Ta T1 evresindeki hastalara ömür boyu süren, sık aralıklarla sistoskopiler yapmaktadır. Bu iki nedenle gerekli değildir(89): Ta Ta hastaların yaklaşık yarısında rekürrens riski çok düşük, progresyon riskide ihmal edilebilir düzeydedir. Düşük riskli tümörün nüks şansı yüksek olmamakla beraber, nüks ettikelerinde de bu, hemen daima düşük evre ve düşük grade de olmaktadır. Bu tümörlerin tedavi eidlmemesi veya atlanması hastaya zarar vermez(90).Buna karşın, kötü prognostik faktölere sahip hastalar (T1G3,CIS) için bunun tamö tersi doğrudur. - Takip sistoskopisi için tavsiyeler -Düşük riskli(TaG1) tümörlere sahip hastalara (tüm hastaların %50’si) 3.ayda sistoskopi yapılmalıdır. Eğer negatifse, takip eden sistoskopi 9.ayda ve daha sonra 5 yıl süreyle yılda bir kez yapılmalıdır. -Yüksek riskli hastalara(tüm hastaların %15’i) 3.ayda sistoskopi yapılmalıdır. Eğer negatifse, 2 yıl boyunca her 3 ayda bir, 3.yılda her ayda bir sonda 5 yıla kadar her 6 ayda bir ve daha sonra da yılda bir kesz sistoskopi yapılmalıdır. Yıllık İVP yapılmalıdır. -Orta risk faktörlerine sahip hastalar (tüm hastaların yaklaşık 1/3’ü) her iki takip şemasının arasında bir takiple izlenmeli ve takip şeması kişisel ve subjektif faktörlere göre ayarlanmalıdır. 36 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Haziran 2012-Mayıs 2014 tarihleri arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı’nda primer ya da tekrarlayan TUR mesane sonrası patolojik evresi Ta ve T1(TNM 2009 evrelemesi) olan orta ve yüksek risk grubundaki 50 mesane kanserli hasta Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurul’undan araştırma başvurusu onayı alınarak prospektif olarak takibe alındı. 1.grupta mitomisin-C(40mg) 50ml SF ile sulandırılıp 42 +/-2 ºC sıcaklıkta 45 dk süreyle mesaneye 20 F silikon üretral kataterli bir bilgisayar ünitesi aracılığıyla uygulandı. Mesanedeki sıcak salin sirkülasyonu 15ml/sn hızla sağlandı. İlk 6 hafta haftada bir, 3.aydan itibaren bir yıla kadar ayda bir bu prosedüre devam edildi. Her 3 ayda bir kontrol sistoskopi yapıldı ve idrar sitolojileri alındı. 1.yıldan sonra nüks ya da progresyon göstermeyen hastalar 6 aylık sistoskopi takibine alındı. 2.gruptaki hastalara BCG’nin Connaught suşunun 27 mg’lık kuru toz halindeki flakonlarından toplam 3 flakon, her defasında toplam 50 ml serum fizyolojik ile sulandırılarak toplam 81 mg olacak şekilde ince bir nelaton ile(10-12f) uygulandı. İlacın etkinliğini artırmak amacıyla en az 2 saat idrar yapmamaları istendi ve 30’ar dk boyunca sırtüstü, yüzüstü, sol ve sağ yanına yatmaları söylendi. İlk 6 hafta boyunca haftada bir, sonraki her 3 ayda bir 3’er haftalık kürlerle 1 yıl uygulanması hedeflendi. Bu tedavi şemesaı Southwest Oncology Group’un 2000 yılında yaptığı bir metaanalizden örnek alındı(71). Takibi birinci grubunki ile aynı şekilde yapıldı. Ancak çalışmamıza başladıktan sonra BCG ülkemizde temin edilemedi. Sadece 3 hastaya verebildik ki onlarda hem ilacın temin edilememesi hem de irritatif yan etkilerinden dolayı protokolü tamamlayamadı. 37 TUR sonrası intrakaviter tedavi alan hastaların yapılan kontrol sistoskopilerinde aynı ya da farklı nitelik ve lokalizasyonda tümör görülmesi nüks olarak değerlendirilmiş olup, nüks eden tümörlere uygulanan cerrahi sonrası alınan materyallerin histopatolojik değerlendirmesi sonucu görülen evre ve risk grubunda artış progresyon olarak değerlendirildi. Çalışmaya dahil olan 50 hastanın 46’si erkek 4’ü kadındı. En genç hasta 46,en yaşlısı 85 idi. Prosedüre başlamadan önce tüm hastalara tam idrar tetkiki yapıldı ve enfeksiyonu olan hastalar tedavi edildi. 5 hastada farklı kürler esnasında allerjik reaksiyonlar sebebiyle protokol sonlandırıldı. 1.gruptaki hastalarımızın sonuçlarını yukarıda bahsettiğimiz nedenlerden dolayı literatürdeki BCG protokolü sonuçlarıyla karşılaştırdık. İstatikstiksel Analiz Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, medyan en düşük, en yüksek, frekans ve oran değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı kolmogorov simirnov test ile ölçüldü. Nicel verilerin analizinde mann-whitney u test ve bağımsız örneklem t test kullanıldı. Nitel verilerin analizinde ki-kare test, ki-kare test koşulları sağlanmadığında fischer test kullanıldı. Analizlerde SPSS 22.0 programı kullanılmıştır 38 4. BULGULAR Yaptığımız çalışmaya 46’sı erkek(%92), 4’ü kadın(%8) toplam 50 hasta dahil edildi. Veriler ortalama ± standart sapma olarak belirtildi. Hastaların yaş ortalaması 65,7 ±9,3 idi. Minimum yaş 46 iken maksimum yaş 85 olarak bulundu. Mesane tümörü nedeniyle yapılan TUR sonrası elde edilen materyallerin yapılan patolojik incelemelerinde sadece 1 hastada CIS saptanmıştır. 25 hasta T1(%50),25 hasta Ta(%50) tedavi öncesi tur-m patolojileriydi. 23 hasta(%46) orta risk grubunda, 27 hasta(%54) yüksek risk grubundaydı. Tablo 8. Evre-risk grubu karşılaştırması 39 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 00% Risk Grubu Orta Evre -Ta Risk Grubu Yüksek Evre -T1 Şekil 1. Evre-risk grubu karşılaştırılması Patolojisi Ta olan 18 hasta(%72) orta risk grubunda iken 7 hasta(%28) yüksek risk grubunda idi. T1 patlojisi olan 5 hasta(%20) orta risk grubunda iken,20 hasta(%80) yüksek risk grubında idi. T1 evrede yüksek riskli hasta oranı Ta evreye göre anlamlı (p ˂ 0,05) olarak daha yüksekti.(Tablo 8) Tablo 9. Hastaların parametreleri 40 Hastalar ortalama 17.7±6.9 ay takip edildi. 23(%46) hastanın tümör boyutu 3 cm küçük ya da 3 cm’ye eşitti. 27(%54) hastanın tümör boyutu 3 cm’den büyüktü. Hastalar en az 3, en fazla 16 kür tedavi aldı. Ortalama 10.4±4 kür aldılar. 5(%10) hastada allerji gelişti. Bu hastalarda protokol sonlandırıldı. Bu allerjik reaksiyonlar cilt döküntüleri,hiperemik lezyonlar, kaşıntı gibi hafif semptomlardı ve hepsi tedavi sonlandırıldıktan kısa bir süre sonra düzeldi. Bu hastalarda yan etkilerin ortaya çıktığı zaman sırayla 3,3,4,8,9 kür aldıktan sonra idi. Hastaların hiçbirinde tedaviyi sonlandıracak kadar şiddetli sistizm semptomu olmadı. 50 hastanın 12’sinde(%24) takip süremiz boyunca nüks geliştiği görüldü. 38 (%76) hastada nüks görülmedi. Tablo 10. Nüks olan ve olmayan hastaların karşılaştırılması Yaş Nüks –Yok Ort.±s.s./n-% 65,9 ± 8,9 2 5,3% 36 94,7% 16,3 ± 6,3 Med(Min-Mak) 65 52 - 85,0 Nüks –Var Ort.±s.s./n-% 64,9 ± 10,8 2 16,7% 10 83,3% 22,0 ± 7,0 Kadın Erkek 17 2 - 28,0 Takip süresi (ay) Patoloji 1 2,6% 0 0,0% Karsinoma In Situ 13 34,2% 2 16,7% High Grade 24 63,2% 10 83,3% Low Grade Orta 19 50,0% 4 33,3% Risk Grubu Yüksek 19 50,0% 8 66,7% T1 15 39,5% 10 83,3% Evre Ta 23 60,5% 2 16,7% ≤ 3 cm 22 57,9% 1 8,3% TM Boyutu ˃ 3 cm 16 42,1% 11 91,7% Yok 38 100,0% 6 50,0% Progresyon Var 0 0,0% 6 50,0% Yok 37 97,4% 9 75,0% BCG Hikayesi Var 1 2,6% 3 25,0% 11,0 ± 3,9 12 4 - 16,0 8,4 ± 3,8 Kaç Kür Aldı Yok 33 86,8% 12 100,0% Yan Etki Var 5 13,2% 0 0,0% Yok 38 100,0% 8 66,7% Sistektomi Var 0 0,0% 4 33,3% Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test / Ki-kare test ( Fischer test) Cinsiyet 41 p Med(Min-Mak) 65 46 - 82 0,991 0,240 22 12 - 34 0,035 0,192 0,313 0,008 0,003 0,000 0,038 8 3 - 16 0,062 0,319 0,002 Nüks gelişen grupta ortalama yaş 61,9±10.8 idi. Nüks gelişen 12 hastanın 2’si(%16.7) kadın, 10’u(%83.3) erkekti. Nüks olan ve olmayan grupta hastaların yaşları, cinsiyet dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. Nükse kadar geçen süre ortalama 22±7 aydı. 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 00% Nüks -Yok Nüks -Var Evre T1 Evre Ta Şekil 2. Nüks-evre karşılaştırılması Nüks olan hastaların ilk patolojilerine bakarsak 10!u (%83,3) low grade, 2’si(%16,7) high grade idi. 8(%66,7) hastanın yüksek risk grubu,4(%33,3) hastanın orta risk grubunda olduğu görüldü. Nüks olan ve olmayan grupta hastaların patoloji sonuç dağılımı ve risk grubu anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. Nüks olan ve olmayan grupta kür sayısı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. Nüks gelişmeyen grupta hastalar ortalama 11±3,9 kür tedavi alırken, nüks gelişen grupta 8,4±3,8 kür aldılar. Yine bu 12 hastadan 10 (%83,3) tanesinin ilk evresi T1, 2’sinin(%16,7) Ta idi. 11(%91,7) hastanın tümör boyutu 3 cm’den büyük iken, 1(%8,3) hastanın tümör boyutu 3 cm’den küçükdü. Nüks gelişen 9(%75) hastanın daha önceden intrakaviter BCG aldığı bilinirken, 3(%25) hastanın önceden aldığı herhangibir intrakaviter tedavi hikayesi yoktur. Nüks olan grupta T1 evre oranı, 3 cm’den büyük tümör boyutu, önceden intrakaviter BCG hikayesi nüks olmayan gruptan anlamlı (p ˂ 0,05) olarak daha yüksekti. 42 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 00% Nüks -Yok Nüks -Var TM Boyutu ≤ 3 cm TM Boyutu ˃ 3 cm Şekil 3: Nüks-tümör boyutu karşılaştırılması Nüks gelişen 12 hastanın 6’sının(%50) evresinde ve grade’inde artış izlenmiş olup bu progresyon olarak nitelendirildi. Tablo 11. Progresyon gelişen ve gelişmeyen hastaların karşılaştırılması Yaş Progresyon –Yok Ort.±s.s./n-% Med(Min-Mak) 65,9 ± 9,1 65 46 - 85,0 2 4,5% 42 95,5% 16,8 ± 6,5 18 2 - 32,0 Progresyon –Var Ort.±s.s./n-% 63,8 ± 11,1 2 33,3% 4 66,7% 24,0 ± 6,8 Kadın Erkek Takip süresi (ay) Patoloji 1 2,3% 0 Karsinoma In Situ 15 34,1% 0 High Grade 28 63,6% 6 Low Grade Orta 21 47,7% 2 Risk Grubu Yüksek 23 52,3% 4 T1 20 45,5% 5 Evre Ta 24 54,5% 1 ≤ 3 cm 22 50,0% 1 TM Boyutu ˃ 3 cm 22 50,0% 5 Yok 42 95,5% 4 BCG Hikayesi Var 2 4,5% 2 10,5 ± 3,9 10 3 - 16,0 9,7 ± Kaç Kür Aldı Yok 39 88,6% 6 Yan Etki Var 5 11,4% 0 Yok 43 97,7% 3 Sistektomi Var 1 2,3% 3 Bağımsız örneklem t test / Mann-whitney u test / Ki-kare test ( Fischer test) Cinsiyet 43 0,0% 0,0% 100,0% 33,3% 66,7% 83,3% 16,7% 16,7% 83,3% 66,7% 33,3% 4,7 100,0% 0,0% 50,0% 50,0% p Med(Min-Mak) 63 48 - 82 0,654 0,015 23 16 - 34 0,033 0,016 0,507 0,082 0,124 0,066 8 6 - 16 0,548 1,000 0,004 Progresyon gelişen hastaların 6’sının (%100) da patolojisi low grade idi. Anlamlı olarak daha yüksekti (p ˂ 0,05). 5(%83,3) hastanın evresi T1 iken 1(%16,7) hastanın Ta idi. Progresyon olan ve olmayan grupta evre dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. 5(%83,3) hastanın tümör boyutu 3 cm’den büyük iken, 1(%16,7) hastanın 3 cm’den küçük idi. Progresyon olan ve olmayan grupta tümör boyut dağılımı anlamlı (p ˃ 0,05) farklılık göstermemiştir. Nüks eden 12 hastadan 4(%30) tanesi takip ettiğimiz dönemde sistektomiye gitmiştir. Bu 4 hastanın 3’ü(%75) progresyon gösteren grupta iken 1’i(%25) progresyon göstermemiştir. Ayrıca sistektomiye kadar geçen süre ortalama 25,5 ay idi(min.20max.31). Bu sistektomiye giden 4 hastanın da uyguladığımız MMC’li termokemoterapi öncesi intrakaviter BCG hikayesi mevcut. 44 5. TARTIŞMA Mesane kanseri ürogenital sistem tümörleri içinde dünyada 2.sıklıkta iken ülkemizde ilk sırada yer almakta olup, tüm kanserler içinde kadınlarda 8. (%2,5), erkeklerde 4. (%6,2) sıklıkta görülmektedir (91). Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre mesane kanseri erkeklerde kadınlardan 2,5 kattan daha fazla görülmekte iken, ülkemizde erkek/kadın oranı 7/1’dir. Son 50 yılda endüstriyel ve çevresel karsinojenlerin artışıyla birlikte görülme yaşında inme gözlenmesine karşın mesane tümörü bir ileri yaş hastalığıdır ve ortalama görülme yaşı 72’dir (92). Sigara içme alışkanlığı, mesane kanserlerinin %30-50’sinden sorumlu olup en önemli etyolojik faktördür (93). Bunun dışında pelvik radyasyon, kronik irritasyon ve enfeksiyonlar, siklofosfamid ve busulfan, ilaçlar, bazı gıda maddeleri diğer önemli etyolojik faktörlerdir (91). Mesane kanserleri yüzeyel, kas invazif ve metastatik olmak üzere 3 başlık altında incelenebilir. Bu tümörlerin %90’ı değişici epitel hücreli kanser, %1-7’si skuamoz hücreli kanser, %2’den azı adenokarsinomdur. İlk kez başvuran mesane tümör hastalarının %70-80’i epitele ve subepitelyal konnektif dokuya sınırlı iken diğer hastalarda kas ve perivezikal doku invazyonu da saptanmaktadır. Yüzeyel (kas invazif olmayan) tümör tanısı alan hastaların %7- 8 gibi küçük bir bölümünde kanser invazif veya metastatik nitelik kazanarak ilerlerken, invazif hastalığı olanların yaklaşık yarısında metastatik hastalık bulunmaktadır (93). 45 Mesane tümörü tedavisinde TUR altın standarttır. Tümörün evre ve grade’ine, tek veya çok odaklı olmasına, boyutuna ve ilk ya da ikincil defa tedavi edilmesi gibi ölçütlere bağlı olarak TUR sonrası nüks ve ilerlemenin önlenmesi amacıyla intravezikal kemoterapi veya immünoterapi uygulanır. TUR’u takiben olguların %70’inde nüks gözlenmekle beraber, düşük dereceli papiller tümörler nadiren kas dokusu invazyonu yapacak şekilde ilerleme gösterirler. Buna karşın Cis ve yüksek dereceli papiller tümörlerin %30-50’sinde intravezikal tedaviye rağmen ilerleme gözlenmektedir (91). Biz bu çalışmada; yüzeyel üroepitelyal tümörlü hastalarımızı inceleyerek TUR sonrası mitomisin-C’li termokemoterapinin ilerleme ve nükse yönelik etkinliğinin intrakaviter BCG ile karşılaştırılmasını amaçladık. TUR sonrası herhangi bir intrakaviter tedavi verilmeyen olgularda 6-12 ay içinde %4070 arasında rekürrens görülmektedir(94). TUR+intravezikal BCG uygulanan çalışmalarda Schellhammer ve arkadaşları (95) %29 oranında, Brosman ve arkadaşları (96) %19 oranında, Herr ve arkadaşları (97) %20 oranında rekürrens bildirmişlerdir. BCG tedavisi altındayken, %4-15 İntravezikal BCG’nin yüzeyel mesane tümörlerinde bu kadar geniş bir yelpazede uygulanabilmesinin yanında, uygulamasını kısıtlayacak yan etkileride vardır. Herr ve arkadaşları (98) %90 dizüri, %32 hematüri, %74 pollaküri, %42 ateş, %22 oranında gribe benzer yan etkiler bildirmişlerdir. Gerçekten de %90’lara varan sistit en sık yan etkisidir. Buna sıklıkla hematüri eşlik eder. Ateş, hepatit, pnömoni diğer yan etkileridir. BCG sepsisi %0,4 oranında görülür ve en tehlikeli komplikasyonudur (99). Bizim çalışmamızda 5(%10) hastada ciltte döküntü, hiperemi, kaşıntı gibi allerjik reaksiyonlar gözlendi. Bu 5 hastada protokol sonlandırıldı. Hastaların bir kısmında önemsenmeyecek kadar hafif dizüri vardı. Witjes ve ark., orta ve yüksek riskli KİOMK olan 182 hastayı TUR sonrası, 4 haftalık Mitomisin C+ takip eden dönemde 6 haftalık BCG veya 10 haftalık sadece Mitomisin C tedavisi olmak üzere 2 gruba randomize etmişler, toksisite ve tedavi etkinliği açısından 2 grup arasında anlamlı farklılık bulmamışlardır(100). 46 Randomize olmayan çalışmaların da alındığı bir meta-analizde ise idame BCG’nin Mitomisin C’ye göre progresyonu geciktirme/önleme açısından daha üstün olduğu gösterilmiştir (101). Bizim çalışmamızda 6 (%12) hastada ortalama 24±6.8 ay içinde progresyon görüldü. Malmstrom ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan meta-analizde (102) BCG tedavisinin tümör progresyonunu önleme açısından Mitomisin C’ye üstün olmadığı vurgulanmıştır. Hastaların %1’inde artralji ve cilt döküntü leri gibi alerjik reaksiyonlar görülebilir (103). Allerjik ve cilt reaksiyonlarının BCG’ye göre Mitomisin C tedavisinde daha fazla görüldüğü, ancak lokal ve sistemik yan etkilerin BCG ile biraz daha fazla izlendiği gösterilmiştir(104). Krege ve ark. Ta-T1, G1-3 KIOMK’li hastalarda tek başına TURMT’yi, TURMT+adjuvan MMC veya TURMT+adjuvan BCG alan hastalarla kıyasladığında, adjuvan MMC veya BCG alanların tek başına TURMT uygulananlardan anlamlı olarak daha az nüks gösterdiğini bildirmişlerdir(105). Öte yandan adjuvan MMC ve adjuvan BCG grupları arasında nüks açısından anlamlı fark bulunmamış-tır. Bu konuda Bohle ve ark.nın yaptığı metanalizde, 1328 MMC alan KIOMK hasta, 1421 BCG alan KIOMK’lu hasta ile karşılaştırılmış ve ortalama 26 aylık takipte genel nüks oranı MMC’de % 46.4, BCG grubunda ise %38.6 olarak bulunmuştur(106). BCG istatistiksel olarak nüks riskini MMC’den anlamlı olarak daha fazla düşürmüşse de, BCG alan hastalarda MMC alanlara göre daha fazla ilaca bağlı sistit yan etkisi görülmüştür. Termokemoterapi ile ilgili olarak Van der Heijden ve ark’nın yaptığı, 90 orta ya da yüksek riskli KIOMK’li hastayı içeren çalışmada, 1 yıl sonra %14,3, 2 yıl sonra ise %24,6 hastada nüks görülmüştür(107). BCG’ye cevap vermeyen 41 hastada nüksler 1 yıl sonra %23 iken, 2 yıl sonra %41 olarak bulunmuştur. Witjes ve ark’da 40’ı BCG’ye yanıtsız CIS’li toplam 57 hastaya MMC ile termokemoterapi uygulamışlar ve değerlendirilebilen 48 hastadan 45’inde (%94) biyopsi ve sitoloji ile tam cevap elde ettiklerini bildirmişlerdir. 1 yıllık takiplerde %30 nüksle karşılaşmışlardır( 108). Bu 47 sonuçlar böyle yüksek riskli bir hasta grubu için oldukça yüz güldürücüdür. Bir başka çalışmada, termokemoterapi ile %65 hasta hastalıksız kalırken, sadece MMC verilende bu oran %35 olarak kalmıştır (109). Orta risk grubunda olan hastalarda sık izlenen problem tümör rekürrensidir. Uzun takipli hasta serilerinde orta risk gruplu hastaların %80’inden fazlası tümör rekürrensi göstermekte, hatta tek TaG1 lezyonu olan hastalarda dahi uzun dönemde %67 rekürrens izlenmektedir (110). Bunun yanında bu grup orta riskli hastalarda yalnızca %1,8 oranında kasa invazif hastalığa progresyon görülmektedir (111). Bir EORTC metaanalizinde, 4863 hastayı içeren 24 çalışma değerlendirilmiştir (112). 5 farklı BCG suşu kullanılmış ve 24 çalışmanın 20’sinde bir çeşit idame tedavisi uygulanmıştır. 4 çalışmada, sadece 6 haftalık başlangıç tedavisi uygulanmıştır. Median 2.5 yıl (maksimum 15 yıl) takip sonrası BCG tedavisi alan grupta 2658 hastadan 260’ı (%9.8), kontrol gruplarında (sadece TUR, TUR ve intravezikal kemoterapi veya TUR ve başka immunoterapi) ise 2205 hastadan 305’i (%13,8) progresyon göstermiştir. Sonuç olarak, idame tedavisi ile birlikte kullanıldığında BCG tedavisi tümör progresyonunda %27’lik bir azalma sağlamaktadır. Benzer etkiler Ta, T1 papiller tümörü olan hastalarda ve CIS hastalarında rapor edilmiştir (112). Atakan ve ark.(113), primer mesane tümörlü, Ta, T1, grade1-3 olan 98 hastaya TUR sonrasında 6 hafta boyunca haftada bir intravezikal BCG uygulayarak, ortalama 33,6 ay takip sonrası hastaların %25’inde nüks, %4’ünün evresinde ilerleme bildirmişlerdir. Yapılan bir diğer çalışmada mesane tümörü nedeniyle TUR uygulanan 33 hastaya 6 hafta boyunca haftada bir kez BCG uygulanmış ortalama 31,8 ay takip süresi sonunda %36 oranında nüks bildirilmiştir (114). Başka bir çalışmada TUR sonrası BCG uygulanan 36 hasta ortalama 31,9 ay süre ile takip edilmiş, sonuçta %19,5 nüks görülürken hastaların hiçbirinin evre veya grade’lerinde ilerleme bildirilmemiştir (115). Bir diğer çalışmada ortalama 33,8 ay süre ile takip edilen 62 hastanın %32’sinde nüks, %6,5’inin evresinde ilerleme bildirilmiştir (116). Krege ve ark.(114), 102 mesane tümörlü hastaya TUR sonrasında 6 hafta haftada bir, sonrasında 4 ay ayda bir olmak üzere 120 mg intravezikal BCG uygulamışlar ve ortalama 20,2 aylık takip süresi sonunda %25 hastada nüks, %4,5 ilerleme bildirmişlerdir. 48 Lamm ve ark.(118), 5 yıl süre ile takip ettikleri yüzeyel mesane tümörlü hastalarda intravezikal BCG tedavisi sonrası %20 oranında nüks, Kolodziej ve ark (117) ise 23 ay süre ile 40 takip ettikleri hastalarında %20 oranında nüks ve %7 oranında ilerleme bildirmişlerdir. Bohle ve ark. (119), tarafından yapılan bir çalışmada 1421 hastanın BCG, 1328 hastanın MMC ile tedavi edildiği toplam 2749 hastayı içeren 9 randomize çalışmanın metaanalizi yapılmış ve ortalama 26 ay takip süresince MMC tedavisi altındaki hastalarda %46,4 oranında nüks ve %9,4 oranında ilerleme gözlenirken, BCG tedavisi altındaki hastalarda %38,6 oranında nüks, %7,7 oranında ilerleme bildirilmiştir. Nativ ve ark. MMC’li termokemoterapinin etkinliğini BCG’ye dirençli KİOMK hastalarında araştırmışlardır (120). Altı haftalık indüksiyon dozu sonrası 4-6 hafta ara ile haftalık idame tedavisi toplam 6 kez daha uygulanmıştır. Değerlendirilen 105 hastada bir ve iki yıllık hastalıksız sağkalım sırasıyla %85 ve %56 olarak rapor edilmiştir. Yazarlar idame uygulamaların tedavi etkinliğini arttırdığı sonucuna varmışlardır. Onaltı aylık bir izlem sonrası progresyon oranı %3 olarak tespit edilmiştir. Termokemoterapinin etkinliğini araştıran yakın zamanlı bir metaanalizde, tek başına MMC uygulaması ile karşılaştırıldığında termokemoterapi kolunda %59 oranında daha az nüks görüldüğü ve %87,6 olguda mesanenin korunabildiği belirtilmiştir (121). Bu analiz sonucunda Lammers ve ark. BCG’nin kontrendike olduğu veya radikal sistektomi uygulamanın mümkün olmadığı olgularda (mevcut verilerin heterojen bir hasta grubuna ait olması nedeniyle kesin sonuçlara varmak zor olsa da) termokemoterpinin uygun bir seçenek olabileceğini öne sürmüşlerdir. 49 6. SONUÇLAR Çalışmamızda mesanenin üroepitelyal tümörü nedeniyle TUR yapılan ve sonrasında uzun süreli intravezikal MMC’li termokemoterapi uygulanan 50 hastayı literatürdeki intravezikal idameli BCG sonuçları ile karşılaştırdık. 1-Yüzeyel mesane tümör tedavisinde TUR ilk uygulanması gereken tedavi seçeneğidir. TUR sonrası oluşabilecek nüks ve ilerlemenin önlenmesi amacıyla tümör özelikleri göz önünde bulundurularak kemo/immünoterapi uygulanmaktadır. 2-Tek, hemen yapılan(ilk 24 saatte) intravezikal instilasyonlar düşük risk grubundaki hastalarda rekürrens hızını düşürmektedir ve bu grup hastalar için standart ve yeterli bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Bununla beraber diğer hastalar için(orta ve yüksek risk grubu) yeterli değildir zira bu grupta nüks ve progresyon riski yüksektir. Bu grup hastalara uzun süreli protokoller uygulanmalıdır. 3-Çalışmamızda orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalara verdiğimiz uzun süreli MMC’li termokemoterapi tedavisi sonrası nüks açısından anlamlı fark bulunmazken, BCG’nin literatürdeki progresyona olan etkisine baktığımızda ise verdiğimiz tedaviden daha üstün olduğu görülmüştür. Ancak çalışmamızdaki hasta sayısının az olması, buna rağmen literatürdeki BCG çalışmalarında hasta sayılarının çok fazla olması çalışmamızın dezavantajıydı. 4-Orta ve özellikle yüsek risk grubundaki yüzeyel mesane kanserli hastalarda intrakaviter BCG standart bir tedavi olmasına rağmen yan etkilerinin şiddeti ve sıklığı gözönüne alındığında termokemoterapi güvenilir ve etkin bir alternatif olarak gözükmektedir. Ancak termokemoterapinin maliyeti ülkemiz şartlarında tedavinin kullanılabilirliğini kısıtlamaktadır. Yine de intrakaviter BCG ve MMC’li TKT’yi doğrudan karşılaştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 50 KAYNAKLAR 1- Irani J, Motel N, Caparros MJR, et al: New trends in bladder cancer management. Eur Urol. (Supp 6): 388- 395, 2007. 2- Whelan P: The treatment of non muscle invasive bladder cancer with intravesical chemotherapy and immunotherapy. Eur Urol. (Supp 6): 568-571, 2007. 3- Oosterlincck W, Lobel B, Jakse G, et al: Bladder cancer: Epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology. 66: 4-34, 2005. 4- Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: A combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol. 49: 466-477, 2006. 5- Colombo R, Da Pozzo LF, Lev A, et al: Neoadjuvant combined microwave induced local hyperthermia and topical chemotherapy versus chemotherapy alone for superficial bladder cancer. J Urol. 155: 1227-1232, 1996. 6- Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, et al: Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 21: 427 7- İnci O. Ürogenital tümörler. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1995: 51-105. 8- Özen H, Türkeri L. Üroonkoloji kitabı. Ankara: Ertem Basim Yayin, 2007: 151257. 9- Üroonkoloji Derneği (Türkiye). Mesane tümörlerinde tanı ve tedavi. İstanbul: Dernek ; 2003. 10- Meijden A, Böhle A, Oosterlinck W, Lobel B, Rintala E, Solsona E et al. Nonmuscle invasive bladder cancer. EAU Guidelines 2005. s.1-50. 0-4276, 2003. 11- T.W.Sadler: Langman’s Medikal Embriyoloji. 9. bask Ankara Palme Yaynck. Çeviri Editörü: Doç.Dr.Can Baaklar, 2005; 156-158. 12- Allard P, Bernard P, Fradet Y, Tetu B: The early clinical course of primary Ta and T1 bladder cancer: a proposed prognostic index. Br J Urol 1998; 81: 692-698. 51 13- Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, et al. Bladder cancer:Epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology. 2005; 66: 4-34 14- Oosterlinck W: Guidelines on diagnosis and treatment of superficial bladder cancer. Minerva Urol Nefrol, 2004; 56(1): 65-72. 15- Reading J, Hall RR, Parmar MKB: The application of a prognostic factor analysis for Ta/T1 bladder cancer in routine urological practice. Br J Urol, 1995; 75: 604608. 16- Dalesio O, Schulman CC, Sylvester R, De Pauw M, Robinson M, Denis L, Smith P, Viggiano G: Prognostic factors in superficial bladder tumors. A study of the European Organization for Research on Treatment of Cancer: Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Urol 1983; 129(4): 730-3 17- Prout GR Jr, Barton BA, Griffin PP, Friedell GH: Treated history of noninvasive grade 1 transitional cell carcinoma. The National Bladder Cancer Group. J Urol 1992; 148(5): 1413-9. 18- El-Gabry E, Strup SE, Gomella LG: Superficial Bladder Cancer-Epidemiology, Diagnosis and Natural History Part I. AUA UPDATE Series 2000; P:146-151. 19- Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, VicenteRodriguez J: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000; 163(1): 73-8. 20- Loening S, Narayana A, Yoder L, Slymen D, Weinstein S, Penick G, Culp D: Factors influencing the recurrence rate of bladder cancer. J Urol 1980; 123(1): 2931. 21- Prout GR Jr, Barton BA, Griffin PP, Friedell GH: Treated history of noninvasive grade 1 transitional cell carcinoma. The National Bladder Cancer Group. J Urol 1992; 148(5): 1413-9. 22- Mulders PF, Meyden AP, Doesburg WH, Oosterhof GO, Debruyne FM: Prognostic factors in pTa-pT1 superficial bladder tumours treated with intravesical instillations. The Dutch South-Eastern Urological Collaborative Group. Br J Urol 1994; 73(4): 403-8. 52 23- Kiemeney LA, Witjes JA, Heijbroek RP, Verbeek AL, Debruyne FM: Predictability of recurrent and progressive disease in individual patients with primary superficial bladder cancer. J Urol 1993; 150(1): 60-4. 24- Loening S, Narayana A, Yoder L, Slymen D, Penick G, Culp D: Analysis of bladder tumor recurrence in 178 patients. Urology 1980; 16(2): 137-41. 25- Stephenson WT, Holmes FF, Noble MJ, Gerald KB: Analysis of bladder carcinoma by subsite. Cystoscopic location may have prognostic value. Cancer 1990; 66(7): 1630-5. 26- Sobin DH, Witteking CH: Classification of Malignant Tumours, 6th ed. WileyLiss: New York, 2002. 27- Messing EM, Catalona W: Urothelial tumors of the urinary tract; Campbell' s Urology. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (Ed) Yedinci baskı. Philadelphia WB Saunders, 1998, S:2327-2410 28- Heney NM, Nocks BN, Daly JJ, Prout GR Jr, Newall JB, Griffin PP, Perrone TL, Szyfelbein WA: Ta and T1 bladder cancer: location, recurrence and progression. Br J Urol 1982; 54(2): 152-7 29- Özen HA, Akdaş A, Alkibay T, Altuğ U, Remzi D: Prognostic factors in superficial bladder 30- Thompson RA Jr, Campbell EW Jr, Kramer HC, Jacobs SC, Naslund MJ: Late invasive recurrence despite long-term surveillance for superficial bladder cancer. J Urol 1993; 149(5): 1010-1. cancer. Int Urol Nephrol 1986; 18(4): 417-20. 31- Heney NM: Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and long-term disease course. Urol Clin North Am 1992; 19(3): 429-33. 32- Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL: The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 1995; 153(6): 1823-6; discussion 1826-7. 53 33- Schapers RF, Pauwels RP, Wijnen JT, Arends JW, Thunnissen FB, Coebergh JW, Smeets AW, Bosman FT: A simplified grading method of transitional cell carcinoma of the urinary 32 bladder: reproducibility, clinical significance and comparison with other prognostic parameters. Br J Urol 1994; 73(6): 625-31. 34- Lapham RL, Grignon D, Ro JY: Pathologic prognostic parameters in bladder urothelial biopsy, transurethral resection, and cystectomy specimens. Semin Diagn Pathol 1997; 14(2): 109-22. 35- Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL: The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 1995; 153(6): 1823-6; discussion 1826-7. 36- Flamm J: Tumor-associated tissue inflammatory reaction and eosinophilia in primary superficial bladder cancer. Urology 1992; 40(2): 180-5. 37- Utz DC, Farrow GM: Carcinoma in situ of the urinary tract. Urol Clin North Am 1984; 11: 735. 38- Koss LG, Esperanza MT, Robbins MA: Mapping cancerous and precancerous bladder changes: A study of the urothelium in ten surgically removed bladders. JAMA 1974; 227:281. 39- Althausen AF, Prout GR Jr, Daly JJ: Noninvasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 1976; 116: 575. 40- Huben RP: Tumor markers in bladder cancer. Urology 1984; 23: 10 41- Massague J: Transforming growth factor-alpha. A model for membrane-anchored growth factors. J Biol Chem 1990; 265: 21393–21396. 42- Walsh PC, Retik AB, Stamey TA, Vaughan ED: Campbell's Urology 6th ed, p:1094. 43- Rosai J: Transitional Cell Carcinoma, Ackerman's Surgical Pathology. 8 Th Edition. Volume 1. 1995; P:1195-1204. 44- Srinivas V, Khan SA, Hoisington S, Varma A, Gonder MJ: Relationship of blood groups and bladder cancer. J Urol 1986; 135(1): 50-2. 54 45- Pham HT, Soloway MS: High-risk superficial bladder cancer: intravesical therapy for T1 G3 transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Semin Urol Oncol 1997; 15(3): 147-53. 46- Althausen AF, Prout GR Jr, Daly JJ: Noninvasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. J Urol 1976; 116: 575. 47- Raitanen MP, Nieminen P, Tammela TL: Impact of tumour grade, stage, number and size, and smoking and sex, on survival in patients with transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1995; 76(4): 470-4. 48- Basar I, Ayhan A, Bircan K, Ergen A, Tasar C: Transferrin receptor activity as a marker in transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1991; 67(2): 165-8. 49- Stavropoulos NE, Ioackim-Velogianni E, Hastazeris K, Kitsiou E, Stefanaki S, Agnantis N: Growth fractions in bladder cancer defined by Ki67: association with cancer grade, category and recurrence rate of superficial lesions. Br J Urol 1993; 72(5 Pt 2): 736-9. 50- al-Abadi H, Nagel R: Deoxyribonucleic acid content and survival rates of patients with transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1994; 151(1): 37-42. 33 51- Lipponen PK, Nordling S, Eskelinen MJ, Jauhiainen K, Terho R, Harju E: Flow cytometry in comparison with mitotic index in predicting disease outcome in transitional-cell bladder cancer. Int J Cancer 1993; 53(1): 42-7 52- Dalbagni G, Presti J, Reuter V, Fair WR, Cordon-Cardo C: Genetic alterations in bladder cancer. Lancet 1993; 342: 469-71 53- Walsh P.C, Retik A.B, Vaughan E.D, Wein A.J: Campbell Urology, 8th edition. 2002. 327-333. 54- Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmström P-U, Stöckle M, Sternberg C:EAU Guidelines Bladder Cancer Working Group. EAU Guidelines 2004. 55- Messing EM (çeviri: Baltacı S, Zümrütbaş AE, Akand M, Gülpınar Ö). Üriner traktın ürotelyal tümörleri. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (Editörler). Campbell Urology. 8. Baskı. 4.Cilt. Ankara: Güneş Kitabevi; 2005. s.2732-65. 55 56- İnci O, Aydın S. Mesane tümörlerinde ender metastazlar.Türk Üroloji Dergisi 1990; 16(4):461-3. 57- İnci O. Ürogenital tümörler. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri, 1995: 51-105. 58- Bedük Y. Mesane tümörleri. Anafarta K, Göğüş O, Bedük Y, Arıkan N (Editörler). Temel üroloji. Ankara: Güneş Kitapevi; 2007. s.707-26. 59- Atakan İH, Kaya E, Kaplan M, Alagöl B, İnci O. Yüzeyel mesane tümörlerinde intrakaviter BCG uygulaması.Türk Üroloji Dergisi 1999; 25(2):123-6. 60- Soloway MS, Sofer M, Vaidya A. Contemporary management of stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2002;167:1573-8 61- Skinner DG. Cancer of the bladder. Gillenwater JY, Grayhack JT, Howards SS, Mitchell ME (Eds.). Adult and pediatric urology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkıns; 2002. p.1297-1363 62- OosterlinckW, Lobel B, Jakse G, Malmström U, Stöckle M, Sternberg C. Nonmuscle invasive bladder cancer. EAU Guidelines 2001. s.1-45. 63- Kamat MR, Kulkarni JN, Tongaonkar HB, Dalal AV. Intravesical bacillus CalmetteGuerin for superficial bladder cancer: experience with Danish 1331 strain. J Urol 1994;152(5):1424-8. 64- Serretta V,Galuffo A,Pavone C,Allegro R. Gemcitabine in intravesical treatment of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder:Phase 1-2study on marker lesions. Urology 2005;65(1):65-69 65- Barlow L,Mckiernan JM,Benson MC.Longterm survival outcomes withintravesical docetaxelrecurrent of non-muscle invasive bladder cancer after/previous BCG therapy. Journal of urology 2013;189(13):834-839 66- Jimenez-Cruz JF,Vera-Donoso CD,Leiva O,Pamplona M,Rioja-Sanz LA,Martinez-Lasierra M,Flores N,Unda M. Intravesical immunoprophylaxis in recurrent superficial bladder cancer(stage1) Urology 1997;50(4):539-534 67- Li D,Gan Y et al: Distribution DT-diaphorase and ADP J Urol.166: 25002505;2001 56 68- Berger AP, Steiner H, Stenzl A,Akkad T,Bartsch G,Holtl L.Photodynamic therapy with intravesical instillation of5-ALA for patients with recurrent superficial bladder cancer:a single center study.Urology 2003;61(2):338-341 69- Manyak MJ, Ogan K. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer:long term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium.Journal of endourology/Endourological society 2003;17(8):633-639 70- Hanze J,Henrici M,Hegele A,Hoffman R,Olbert PJ.Epithelial mesenchymal transition status is associated with anti-cancer responses towards receptor tyrosine-kinase inhibition by dowitinib in human bladder cells. BMC cancer 2013;13(1):589 71- Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD et al. Maintenance bacillus CalmetteGuerin immunoterapy for recurrent Ta,T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomized southwest oncology group study. J Urol. 2000;163(4):1124-9 72- Colombo R, Brausi M, Da Pozzo L, Salonia A, Montorsi F, Scattoni V, Roscigno M, Rigatti P. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication. a pilot study on marker lesion. Eur Urol. 2001 Jan;39(1): 95-100. 73- Gofrit ON, Shapiro A, Pode D, Sidi A, Nativ O, Leib Z, Witjes JA, van der Heijden AG, Naspro R, Colombo R. Combined local bladder hyperthermia and intravesical chemotherapy for the treatment of high-grade superficial bladder cancer. Urology. 2004 Mar;63(3): 466-71. 74- van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, Nativ O, Sidi A, Leib Z, Colombo R, Naspro R, Pavone M, Baniel J, Hasner F, Witjes JA. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2004 Jul;46(1):65-71. 75- Hendricksen K. Developments in intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. 1 st ed. Nijmegen, the Netherlands, PrintPartners Ipskamp, 2009; 125-139. 57 76- Au JL, Baladament RA,Wientjes MG,Young DC,Warner JA,Venema PL, Pollifrone DL,Harbrecht,JD,Chin JL,Lerner SP,Miles BJ;International Mitomycin C Consortium.Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C:results of an randomized phase III trial.J Natl Cancer INst 2001;93:597-604 http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&do pt=Abstact&list_uids=11309436&query_hl=12&itool=pudmed_docsum 77- Kuroda M,Niijima T,Kotake T,Akaza H,Hinotsu S;6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group.Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer –The 6 th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Gorup (JUCRG):a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 40 mg/40 ml.Eur Urol 2004;45:600-605 78- Huncharek,Kupelnıck B.Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence superficial transitional cell carcioma of the bladder Am J clin Oncol 2003;26:402-407 . http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/ query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=12902895&que ry_hl=18&itool=pudmed_docsum 79- Millan-Rodriguez F,Chechile-Toniolo G,Salcador-Bayyari J,Palou j,VicenteRodriguez J.Multivariate analysis of tehe prognostic factors of primary superficial bladder cancer.J Urol 2000;163:73-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/ query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1064317&quer y_hl=20&itool=pudmed_docsum 80- Bohle A,Jocham D,Bock PR.Intravesical bacillus Calmette –Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer:a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity.J Urol 2003;169:90-95. http://www.ncbi.nlm. nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids =12478111&query_hl=22&itool=pudmed_docsum 81- Sylvester RJ,van der Meijden,Lamm DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a combined analysis of the published results of randomized clinical trials,J Urol 2002;168:1964-1970, http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd= Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=12394686&query_hl=114&itool =pudmed_docsum 58 82- van der Meijden AP,Sylvester RJ,Oosterlinck W,Hoeltl W,Bono AV;EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group,Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta,T1 bladder tumors is not associated with increase toxicity:resulty from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial.Eur Urol 2003;44:429-434. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/ entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1449967 6&query_hl=24&itool=pudmed_docsum 83- Lamm DL,Blumenstein Ba,Crissman JD,Montie JE,Gottesman JE,Lowe BA,Sarasody MF,Bohl RD,Grossman HB,Beck TM,Leimert JT,Crawford ED.Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta,T1 and carcinoma in situ transitional cell cercinoma of the bladder: a randomized southwest oncology Gorup Study.J Urol 2000;163:1124-1124, http://www.ncbi. nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list _uids=10737480&query_hl=26&itool=pudmed_docsum 84- Martinez-Pineiro JA,Flores N,Isorna S,Solsona E,Sebastian JL,Pertusa C,Rioja LA,Martinez-Pineiro L,Vela R,Camacho JE,Nogueria JL,Pereira I,Resel L, Muntanola P,Galvis F,Chesa N,de Torres JA,Carballido J,Bernuy C,Arribas S, Madore R;for CUETO (club urologico Espanol de Traramiento Oncologico).Long-term flollow-up of a randomized prosrective trial comparing a Standard 81 mg dose of intravesiccal bacille Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superficial bladder cancer.BJU Int 2002;89:671-680. http://www.ncbi. nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list _uids=11966623&query_hl=31&itool=pudmed_docsum 85- Martinez-Pineiro JA,Martinez-Pineiro L,Solsona E,Rodriguez RH,Gomez JM,Martin MG,Molina JR,Collado AG,Flores N,Isorna S,Pertusa C,Rabadan M,Astobiesta A,Camacho JE,Arribas S,Madero R;Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico (CUETO).Has a 3-fold decreased dose of bacillıs Calmette-Guerin the same efficacay against recurrences and progression of T1G3 and Tis baldder tumors than the Standard dose_ Results of a prosoective randomized trial.J Urol 2005;174:1242-1247. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/ entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1614537 8&query_hl=3&itool=pudmed_docsum 59 86- Zlotta AR,van Vooren JP,Huygen K,Drowart A,Decok M, Pirson M,Jurion F,Palfliet K,Denis O,Simon J,Schulmann CC.What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Eur Urol 2000;37;470-477. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&do pt=Abstact&list_uids=10765079&query_hl=32&itool=pudmed_docsum 87- Millan-Rodriguez F,Chechile-Toniolo G,Salcador-Bayyari J,Palou j,VicenteRodriguez J.Multivariate analysis of tehe prognostic factors of primary superficial bladder cancer.J Urol 2000;163:73-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/ entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1064317 &query_hl=20&itool=pudmed_docsum 88- Herr H,Dalbagni G.Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors.J Utrol 2003;169:1706-1708. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/ entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=1268681 3&query_hl=34&itool=pudmed_docsum 89- Oge O,Erdem E,Atsu N,Ahin A,Ozen H. Proposal for changes in cystoscopic follow-up of patienst with low-grade pTa bladder tumor.Euro Urol 2000;37:271274, http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db= pubmed&dopt=Abstact&list_uids=10720851&query_hl=36&itool=pudmed_docs um 90- Holmang S,Andius P,Hedelin H,Wester K,Busch C,Johansson SL.Stage progression in Ta papillary urothelial tumors:relationship grade, immunohistochemical expression of tumor markers,mitotic frequency and DNA ploidy.J Urol 2001;165:1124-1128, http://www.ncbi.nlm.nih.gov.tr/entrez/ query. fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstact&list_uids=111257652&query_hl =38&itool=pudmed_docsum 91- Üroonkoloji Derneği (Türkiye). Mesane tümörlerinde tanı ve tedavi. İstanbul: Dernek; 2003. 92- Bedük Y. Mesane tümörleri. Anafarta K, Göğüş O, Bedük Y, Arıkan N (Editörler). Temel üroloji. Ankara: Güneş Kitapevi; 2007. s.707-26 93- Özen H, Türkeri L. Üroonkoloji kitabı. Ankara: Ertem Basim Yayin, 2007: 151257. 60 94- Torti F, Lum B: The biology and treatment of superficial bladder cancer. J Clin Oncol, 1984, 2: 505. 95- Schellhammer PF, Ladago LE and Fillion MB: BCG for superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol, 1986, 135:261. 96- Brosman SA: The use of BCG in the therapy of carcinoma in situ. J Urol, 1985, 134:36. 97- Herr HW et al: Two courses of intravesical BCG for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol, 1987, 138:409. 98- Herr HW, Laudone VP, Badalement RA, et al: BCG therapy alters the progression of superficial bladder cancer. J Clin Oncol, 1988; 6:1450 99- Lamm DL, Thor DE, Harris SL et al: BCG immunotherapy of superficial bladder cancer. J Urol, 1980, 124:38. 100- Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Gue rin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A metaanalysis of randomized trials. Urology 2006; 67: 1216–1223. 101- Herr HW. Is maintenance bacillus CalmetteGue´ rin really necessary? Eur Urol 2008; 54: 971–973 102- Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol 2003;169:1706–1708. 103- Bilen CY, Inci K, Erkan I, Ozen H. The predictive value of purified protein derivative results on complications and prognosis in patients with bladder cancer treated with bacillus Calmette- Guerin. J Urol 2003;169:1702–1705 104- DeVeale B, Brummel T, Seroude L. Immunity and aging: the enemy within? Aging Cell 2004; 3:195–208. 105- Krege S, Giani G, Meyer R, et al: A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer: Transurethral resection only versus transurethral resection plus mitomycin C versus transurethral resection plus bacillus Calmette-Guerin. J Urol. 156: 962-6, 1996. 61 106- Bohle A, Jocham D, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 169: 90-95, 2003 107- Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, et al: Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 21: 4270-4276, 2003. 108- van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON, et al: Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 46: 65-71, 2004. 109- Witjes JA, Hendricksen K, Gofrit ON, et al: Intravesical hyperthermia and mitomycin-C for (BCG-refractory) carcinoma in situ of the urinary bladder. Eur Urol Suppl. 6: 60-65, 2007 110- Lamm DL, Riggs DR, Traynelis CL, Nseyo UO: Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1995; 153(5):144450. 111- Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, Palou J, VicenteRodriguez J: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 2000; 163(1):73-8. 112- Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL: Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002; 168(5):1964-70. 113- Atakan İH, Kaya E, Kaplan M, Alagöl B, İnci O. Yüzeyel mesane tümörlerinde intrakaviter BCG uygulaması.Türk Üroloji Dergisi 1999; 25(2):123-6. 114- Krege S, Giani G, Meyer R, Otto T, Rübben H. A randomized multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer: transuretral resection only versus transuretral resection plus mitomycin-C versus transuretral resection plus bacillus Calmette-Guerin. J Urol 1996;156(3):962-6. 62 115- Atahan Ö, Kayıgil Ö, Metin A. Yüzeyel mesane tümörlerinde intravezikal immun bacillus Calmette-Guerin tedavisi sonuçlarının sadece transüretral rezeksiyon sonuçları ile karşılaştırılması. Türk Üroloji Dergisi 1995;21:212-6. 50 116- Baykara M, Kılıç S, Danışman A, Kukule E, Güntekin E, Sevük M. Yüzeyel mesane tümörlerinde intravezikal bacillus Calmette-Guerin tedavisinin etkinliği. Türk Üroloji Dergisi 1997;23:31-6. 117- Kolodziej A, Dembowski J, Zdrojowy R, Wozniak P, Lorenz J. Treatment of high-risk superficial bladder cancer with maintanence bacille Calmette-Guerin therapy: preliminary results. BJU International 2002;89:620-2. 118- Lamm DL, Thor DE, Haris EC. Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of superficial bladder cancer. J Urol 1980;124(1):38-40. 119- Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin-C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5. 120- Nativ O, Witjes JA, Hendricksen K, et al. Combined thermochemotherapy for recurrent bladder cancer after bacillus CalmetteGuerin. J Urol 2009;182:13131317. 121- Lammers RJ, Witjes JA, Inman BA, et al. The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non-muscleinvasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2011;60:81-93. 63 EKLER 64 65 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DEKANLIĞI’NA Dr.Akın DEMİRLEĞEN’e ait “Kas İnvaziv Olmayan Orta ve Yüksek Riskli Mesane Kanserli Hastalarda İdameli BCG(en az 1 yıllık) ve Mitomisin_C’li Termokemoterapinin (en az 1 yıllık) Nüks ve Progresyon Açısından Karşılaştırılması” adlı çalışma, jürimiz tarafından Üroloji Anabilim Dalı’nda Tıpta Uzmanlık Tezi olarak kabul edilmiştir. Tarih:…/…/2015 İmza Başkan : ..................................................................... ............................. Üye : ..................................................................... ............................. Üye : ..................................................................... ............................. 66