Tiroid ve İnfertilite
Ayşin Akdoğan
Ege Üniversitesi
Aile Planlaması ve İnfertilite
Araştırma ve Uygulama Merkezi
İzmir, Türkiye
TİROİD BEZİ
TİROİD BEZİ HİSTOLOJİSİ
Tiroid hormon sentezi
TİROİD HORMONLARI
OH
OH
I
I
I
I
I
O
O
NH2
I
O
OH
Thyroxine (T4)
NH2
I
O
OH
3,5,3’-Triiodothyronine (T3)
DOLAŞIMDA TİROİD HORMONLARI
Thyroid Binding Globulin (TBG) : ~%75
Thyroid Binding Prealbumin (TBPA veya
transthyretin ): % 15-20
Albumin ~ % 5-10
Serbest T4 % 0.02
Serbest T3 ~ % 0.4
T3/T4
• T3>T4
• T4 deiyodinase enzimi ile aktif form olan T3’e
çevrilir.
• T3 ve T4’ün biyosentezi için diyetle iyod alımına
mutlak ihtiyaç vardır (deniz ürünleri, iyotlu tuz vb.günlük ihtiyaç 150-200 μgm’dır)
• Tiroid hormonları KC’de metabolize olup safra ile
atılırlar.
HİPOTALAMUSHİPOFİZ-TİROİD BEZİ
AKSI
TİROİD FONKSİYON TESTLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
TSH
Total T4- Free T4
Total T3- Free T3
Anti-TPO, Anti-Tg Antikorları
Radyoaktif iyot uptake testi
TRH testi
Tiroid sintigrafisi
Tiroid ultrasonografisi
İYOD
• Gebelikte artmış FT4 ve FT3 üretimi için iyod gereksinimi
artar. Iyod, tiroid hormonlarının biyosentezi için gerekli bir
elementtir.
• Önerilen günlük iyod alımı 200 μgm/gün
• Gebelik ve laktasyonda yetersiz iyod alımı yenidoğanda
nörolojik hasara yol açabilir
• Iyot eksikliğinde TSH normal seviyelerdeyken FT4 ve T4’de
düşme, FT3 ve T3’te sabit kalma veya yükselme görülebilir
• Özellikle iyod yetersizliği olan bölgelerde besinlerle takviyesi
sağlanmalı ve gebelikte tiroid fonksiyonları takip edilmeli
• İyod eksikliği dünyada en sık önlenebilir mental retardasyon
nedenidir
BÖLGESEL İYOD EKSİKLİĞİ
TİROİD HORMONU FİZYOLOJİK
ETKİLER
•
•
•
•
•
•
•
Büyümenin desteklenmesi
GIS glukoz absorsiyonu
Metabolik hızın artışı
Kalp hızı artışı
Serum kolesterol seviyesinde azalma
Termogenezisin sağlanması
Karotenlerin Vit A’ya dönüşümünün
sağlanması
TİROİD HORMONUNUN ÜREME
SİSTEMİNE ETKİLERİ
Vissenberg 2015
• T3 FSH ile birlikte granülosa hücre
proliferatörüdür.
• Tiroid hormon transporterları over,
endometrium, uterus ve plasentada bulunur
Krassas2010
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• Üreme çağındaki kadınlarda hipotiroidi
insidansı : %0.4-0.5
• Subklinik hipotiroidi: %2-4
• Tiroid otoimmunitesi: %8-14 oranında infertil
kadınlarda
• Anormal seksüel gelişim, menstrüel
düzensizlik, ovulatuvar disfonksiyon ve
infertilite ile sıklıkla ilişkili
McGrogan 2008, Krassas 2010, Vissenberg 2015
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• TRH PRL sekresyonu
• Hiperprolaktinemi pulsatil GnRH sekresyonunu
etkileyerek gecikmiş LH cevabı, ovulatuvar
disfonksiyon ve CL yetmezliğine yol açar,
anovulatuar sikluslara neden olur
• SHBG
azalma,
serbest
testesteron
ve
androstenedionda artma
görülür, hirsutismus
insidansı artar
• T3 ve T4, granulosa hücrelerinde gonadotropin
bağımlı estrojen ve progesteron üretimini stimüle
eder
Cramer 2003
SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH)
• FT4 düzeyleri referans aralığında iken TSH
konsantrasyonunun üst sınırdan yüksek olması olarak
tanımlanır
• TRH stimülasyonu sonrası TSH>20
• TSH için üst sınırı 2.5- 5 mIU/L???
• SKH sık rastlanan bir patolojik durumdur (%4-10) ,
kadınlarda > erkekler ve yaşla risk artıyor
SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH)
• En sık nedeni kronik otoimmun tiroidittir ve tiroid
otoantikorları ile birliktedir
• Bu hastalarda diğer otoimmun bozukluklar ( Tip 1
diyabet, otoimmun adrenal yetmezlik, çölyak
hastalığı ) daha sıklıkla görülür
• Bu hastaların yıllık %2-5’i hipotiroidizme gider,
artmış TSH ve yüksek otoantikorları olanda risk fazla
SKH ve İNFERTİLİTE
TİROİD OTOİMMUNİTESİ(TAİ) VE
İNFERTİLİTE
• Tiroid antikorları kadınlarda erkeklerden 5-10 kat
fazla görülür…. Östrojen etkisi
• Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni ancak TFT
etkilenmeyebilir, tanı gecikebilir
• İnfertil kadında TAİ riski 2.1 (95% CI 1.7–2.6; P
< 0.0001).
Poppe 2007
TİROİD OTOİMMÜNİTESİ(TAİ)
• T3 FSH ve LH üzerinde etkilidir ve düşüklüğü
ile ovulasyonda bozulma görülebilir
• Follikül sıvısında otoantikorlar tesbit edilmiştir
ve serum miktarı ile koreledir. Ak+ liği ile
fertilizasyonda düşme ve embriyo kalitesinde
azalma gösterilmiştir.
Monteleone 2011
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
İNFERTİLİTE
• TAI ile endometriozis arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir.
(% 25 vs %14:Abolovich , %44 vs %9: Gerard ., RR:3.57
Poppe )
• Prematür ovaryan kayıplı hastalarda TAI sıklığı da
gözlenmiştir: ortak otoimmun süreç? (Abolovich )
• Polikistik over sendromlu hastalarda 3 kat daha fazla TAI
prevelansı bildirilmiştir (%27 vs. %8 Janssen )
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
GEBELİK
• TAİ tüm trimesterlerde sorun (Abalovich 2007,
Van den Boogaard 2011, Thangaratinam 2011)
• Abortus riskinde 3-5 kata varan artışlar
• Erken doğumda ve düşük doğum ağırlığında
artış
• Ablasyo plasenta ve gestasyonel HT artışı
• Çocukta nörolojik gelişim bozukluğu (Glinoer
1991, Glinoer and Delange2000, Thangaratinam 2011,
Sen 2014 )
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
ABORTUS
Abortus sıklığı ile ilgili olası mekanizmalar;
- Immun sistem imbalansı (Anormal T-lenfosit
fonksiyonu)
- Gebelikle birlikte tiroid disfonksiyonu
gelişme riski (TSH’da sınırda artma, FT4’de
hafif düşüklük)
- İleri yaş (TAI+olan grup genellikle sağlıklı
kontrollerden daha yaşlı)
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
ABORTUS
• Prummel ve ark. yaptığı meta-analizde TAI+ ile
abortus açısından RR: 2.30 (%95 CI: 1.80-2.95) (8
olgu kontrollü ve 10 prospektif çalışma)
• Negro ve ark. çalışmasında; 984 gebede %12 TPO
Ab+ prevalansı. Otoimmun tiroid hastalığı olan ve
eutiroid olan bu grupta L-Tiroksin ile tedavi ile
abortus ve prematür doğum oranlarında anlamlı
azalma, tedavi almayan grupta %19 subklinik
hipotiroidi gelişimi rapor edildi.
Prummel 2004
Negro 2006
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIĞI
• Bussen ve ark. çalışmasında tekrarlayan ART
başarısızlığı olan ötiroid 24 kadın ve aynı
sayıda infertil ötiroid hastada tiroid antikorları
araştırıldı.
Çalışma grubunda 13/24 (%55) ve kontrol
grubunda 2/24 (%8) oranında tiroid ab+ idi
• Benzer olarak Geva ve ark. tekrarlayan IVF
başarısızlığı olan grubta kontrollere göre daha
yüksek tiroid ab+ bildirdiler.
Bussen 2000
Geva 1995
TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART
SONUÇLARI
• Kutteh ve ark. ART uygulanan 873 infertil ve
200 fertil kontrol grubunda eşit oranda tiroid
ab+ saptadılar (%16.5 vs %14.5)
• Tiroid ab+ grupta ART sonrası gebelik,
gebelik kaybı ve doğum oranları, tiroid abolan grupla benzer bulundu.
Kutteh 1999
TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART
SONUÇLARI
• Poppe ve ark. çalışmasında 234 hasta ilk ART
uygulamasından önce tiroid ab+ açısından
taranmış. Tiroid ab+ grupta (%14) gebelik
oranları ab- grupla benzer (% 53 vs %44)
saptanmış. Fakat düşük oranları tiroid ab+
grupta anlamlı olarak daha yüksek (%53 vs.
%23) RR:3.37***
• Kontrollü ovarian hiperstimulasyon ile yüksek
östradiol seviyeleri
– TBG artar
– TSH artar
– FT4 düşer
– Tedavi sonrası gebelik oluşmazsa seviyeler 6 hafta
içinde normale döner
– OHSS ??
Müller, Poppe
LBLBR(9) OR 0,7 %95CI(0,54-0,99) p:0.04
elde edilen oosit sayısı, implantasyon oranı, fertiliasyon
oranı ve klinik gebelik farklı değil
Düşükler artar OR 1,44 %95CI (1,06, 1,95, p0,02)
Do increased thyroid antibodies have any effect on
first ART cycles of euthyroid women?
• EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi
• 2005 Ocak-2006 Aralık
• 329 ötiroid infertil hastada ilk ART siklusları öncesi tarandı
• %15.1 (50/329) hastada Anti TG ve/veya Anti TPO+
(% 13.3 Anti TG, % 6 Anti TPO + )
• Ab+ grupla Ab- grup infertilite etioloji dağılımları benzer
ASRM-2007
• EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi
• 2005-2007 Aralık
• 921 infertil ART öncesi
• 208 hastada Antikor +(% 22.6)
• Toplam 112 hastada (% 12.2) tiroid problemi +
Hipertiroidi
%1.1
Hipotiroidi /Tiroidit %7.3
Opere
%1.8
Nodüler guatr
%1.5
Ab+ Grup
Tedavi+ (n=63)
Ab+Grup
Tedavi – (n=145)
Gebelik Oranı
%47.6 (30/63)
% 38.6 (56/145)
Erken Gebelik Kaybı
% 20 (6/30)
%26.7 (15/56)
Canlı Doğum Oranı
% 73.3 (22/30)
%69.6 (39/56)
Eshre 2012
Does thyroid autoimmunity effect IVF
success rates via follicular fluid
ocak 2008 ve aralık 2009
169 art vakası
Table1
Group
Serum antibodies (anti Folliculer fluid antibodies Pregnancy rate/LBR
TPO or antiTG)
(anti TPOor antiTG)
1(n:112)
Negative
Negative
%44,6 / %88
2(n:8)
Positive
Negative
%37/%100
3(n:9)
Negative
Positive
%22/0
4(n:40)
Positive
Positive
%42/%76
Practice Committee of the American Society for
Reproductive Medicine. Subclinical
hypothyroidism in the infertile female population: a
guideline. Fertil Steril
2015;104:545–553.
Tsh >2,5 22-28milyon kişi(%11-14)
• Ak+ %10-12
• Gebe olmayanlarda TSH üst sınır 5
• Gebelerde 1. trimester 2,5, 2. trimester 3,
3. trimester 3,5 üst sınır
Asrm özet
• Skh tanımı TSH>4,5-5 ve normal FT4
• Yetersiz veri :
– TSH>2,5 ile infertilite,
– TSH 2,5-4 arası gebelik kaybı arası
• Zayıf veri
– TSH>4 ve gebelik kaybı,
– TSH>4 ve gebelik komplikasyonları,
– TSH>4 tedaviyle komplikasyonların
önlenmesi,
– Ak+ liği ile infertilite ve gebelik kaybı
ASRM öneri
• Gebelik öncesi TSH>4 ise tedavi ile <2,5
yap (gradeB)
• Gebelik öncesi 2,5-4 arası ise takip et
veya tedavi başla (gradeC)
• Birinci trimesterde 2,5> ise tedavi ver
(gradeB)
• Antikor taraması rutin değil, TSH>2,5 veya
risk var ise bak (gradeC)
• Ak+ ise TSH>2,5 ise tedavi ver (grade B)
Teşekkürler
