Amino Asit ve Protein Metabolizması

advertisement
Amino Asit ve Protein
Metabolizması
Dr. Serkan SAYINER
serkan.sayiner@neu.edu.tr
Esansiyel Amino Asitler
Yetişkin ve gençler
İzolösin
Lösin
Lizin
Metiyonin
Fenilalanin
Taurin (Kediler)
Treonin
Triptofan
Valin
Ayrıca gençler için
Arjinin
Glisin (Tavuklar)
Histidine
Esansiyel Amino Asitler
 BCAA (Branched chain amino acids)
• Löysin, İzolöysin ve Valine: Kas dokuda rutin olarak okside
olurlar.
 Fenilalanin: Hepatik tirozin sentezi için gereklidir.
 Metiyonin: Sistein sentezi için gereklidir.
 Triptofan: Serotonin ve melatonin sentezi için gereklidir.
Proteinlerin Sindirimi
 Peptid bağlarının hidrolitik yoldan parçalanmasına
ve amino asitlere kadar ayrılması olayına protein
sindirimi denir.
 Proteinlerin emilebilmeleri için amino asitlere
kadar parçalanmaları gerekmektedir.
Proteinlerin Sindirimi
 Hayvanlarda sindirilen proteinler başlıca 3 kaynakdan
gelmektedir.
1. Doku proteinleri
2. Eksojen gıdalarla alınan protein ve
3. Endojen proteinler; gastrointetinal kanaldan sıyrılan hücreler
veya eksokrin sekretlerde bulunan proteinler.
 Günlük olarak normal bir memeli, vücut proteinlerinin %
1-2’ sini parçalamak süretiyle kullanılır. Bu parçalama
başlıca karaciğer de olmaktadır.
Proteinlerin Sindirimi
 Doku protein devri (turnover), farklı dokularda farklı
oranlarda cereyan eder.
• İmmunoglobulinler, kolajen yarı ömrü uzundur. Yıllar ile
ölçülür.
• Karaciğer proteinleri, plazma proteinleri ve enzimlerin yarı
ömrü kısadır. Günler ve saatler ile ölçülür.
• Genel olarak iç organlar, kas ve bağ dokuya göre daha hızlı
oranda proteinleri devir eder.
• Fizyolojil açlık veya kaşeksi sırasında kas proteinleri normalden
çok daha hızlı parçalanır.
Proteinlerin Sindirimi
 Doku protein degradasyonu dikkatli, hassas ve
düzenlenebilir bir süreçtir. Degredasyonun en önemli
bileşeni 74-amino asitten oluşan bir polipeptit ve
Ubiquitin olarak isimlendirilir.
• Bu polipeptit, yüksek ölçüde korunmuştur ve bakterilerden
primatlara kadar bir çok canlıda bulunur.
• Anormal proteinler tanımlandığı zaman hayvanlar oldukça
kompleks mekanizmaları devreye alarak degradasyonu
gerçekleştirir. Bu durumda normal proteinlere göre oldukça
hızlı parçalanma gerçekleşir.
o Bazı hastalık durumlarında bu mekanizma çalışmamaktadır.
Proteinlerin Sindirimi
 Dokularda protein degradasyonu neticesinde üretilen amino
asitlerin % 75’ i yeni doku proteinlerinin sentezinde
kullanılır.
• Geri kalanlar hepatik glikoneojeneze girer veya diğer maddelerin
sentezi için kullanılır.
• Dokulardan uzaklaştırılan amino asitler, gıdalarla veya endojen
üretim ile ikame edilir.
 Proteinlerin yapısında yer alan amino asitler, vücutta
fonksiyonel kapasite için depolanır.
• Proteinlerin, anatomik ve/veya fizyolojik görevlere katıldığı kabul
edilir.
Midede Protein Sindirimi
 Protein sindirimi midede başlar ve pepsin tarafından
gerçekleştirilir.
• % 15 düzeyindedir. Geri kalanı barsakda sindirilir.
• Proteinler polipeptidlere parçalanırlar.
• Pepsin mide mukozasında, inaktif şekli olan pepsinojen
biçiminde bulunur. Mide boşluğuna salgılandıktan sonra HCl’ in
otokatalitik etkisiyle aktif pepsin haline dönüşür.
o Pepsinojen I: Oksintik glandular bölgeden.
o Pepsinojen II: Pylorik bölgeden.
• Salgılanması «sekretin» tarafından uyarılır.
Midede Protein Sindirimi
 Pepsin, endopeptidaz etkisine sahiptir ve protein içerisinde
yer alan ve özellikle aromatik amino asitlerden sonra gelen
peptit bağlarını öncelikle koparır ve peptid zincirleri oluşur.
• Pepsin yanısıra buzağı, kuzu ve çocukların midelerinde rennin ve
ayrıca yeni doğmuş çocukların midelerinde gastriksin adı verilen iki
ayrı proteolitik enzim de bulunur.
• Midede bu protezlar aracılığı ile gerçekleştirilen sindirimden sonra
peptit karışımı mide içeriği ile birlikte barsaklara gönderilir.
Barsaklarda Protein Sindirimi
 Pankreas salgısı ile barsaklara ulaştırılan proteinazlar
aracılığı ile proteinlerin sindirimi (oligopeptidler) sürdürülür.
• Bunların salınımı «kolesistokinin» tarafından uyarılır.
 Bunlardan en önemlileri tripsin, kimotripsin,
karboksipeptidaz A - B ve elastazdır.
 Pankreasda üretilen proteazlar da proenzimler halinde
sentezlenerek sekret granulalarında depolanırlar.
• Enterokinazlar aracılığı ile aktifleşirler.
Barsaklarda Protein Sindirimi
 Tripsin ve kimotripsin, endopeptidazlardır ve peptit
zincirinin iç kısımlarında yer alan peptid bağlarını
hidrolitik yoldan koparırlar.
• Zn içeren enzimlerdir.
 Tripsin bazik amino asitlerden sonra gelen peptit
bağlarını koparırken, kimotripsin daha çok geniş bir etki
spektrumu gösterir (daha çok aromatik amino asitlerden
sonra gelen peptit bağlarını koparır).
Barsaklarda Protein Sindirimi
 Bu iki enzimin etkisiyle mide içeriği ile barsaklara geçen
600-3000 molekül ağırlığına sahip peptit zincirleri daha
küçük peptit zincirlerine parçalanırlar.
 Oluşan bu küçük peptit zincirleri de bir yandan pankreas
sıvısı ile gelen karboksipeptidaz A ve B, diğer yandan
barsak mukoza hücrelerince salınan aminopeptidazlar
aracılığı ile di-, tri- peptit ve serbest amino asit
karışımlarına kadar parçalanırlar.
Barsaklarda Protein Sindirimi
 Karboksipeptidazlar ekzopeptidazlardır ve peptit
zincirinin karboksil ucundan başlayarak amino asitleri
birer birer koparırlar.
• Karboksipeptidaz A, kimotripsin etkisiyle oluşan ve karboksil
uçlarında daha çok aromatik amino asitleri taşıyan peptit
zincirlerinin karboksil ucundan etkirken,
• Karboksipeptidaz B, tripsin etkisiyle oluşan ve C
terminallerinde bazik amino asitleri taşıyan peptit
zincirlerine etkir.
Barsaklarda Protein Sindirimi
 Bu oluşan zincirlerin amino uçlarından başlayarak amino
asitleri birer birer koparan ve bağırsak mukoza
hücrelerinden salınan endopeptidazlara da amino
peptidazlar adı verilir ve bu sindirim sonucu
bağırsaklarda serbest amino asitler, di-, tri-, ve
tetrapeptidlerden oluşan bir karışım oluşur.
Emilim
 Peptidler;
• Mukoza hücrelerinde bulunan peptidazlar aracılığı ile peptit bağları
koparılır, oluşturulan serbest amino asitler portal kana verilir.
 Amino asitler;
• Amino asit transportu için mukoza hücrelerinde enerjiye bağımlı
konsantrasyonun yüksek olduğu yöne taşıma gerçekleştiren bir aktif
transport sistemi vardır.
• Amino asitlerin mukoza hücrelerine transportunun Na iyonlarının
varlığına bağlı olduğu ve monosakkarid transportuna benzediği ileri
sürülmektedir.
Kaynak: Engelking, 2014
Kaynak: Engelking, 2014
•Sekretin ve gastik
mukozada yer alan asit
uyarıcı proton reseptörleri
pepsinojenin salınım
uyarıcılarıdır.
•Gastrik lumene sekrete
edildiklerinde, pepsinojen
HCl etkisi ile Pepsin’ e
dönüşerek aktive olur.
Kaynak: Engelking, 2014
Proteaz Aktivasyonu
Kaynak: Engelking, 2014
Protein Sindirimi ve Emilim;
İntestinal Mekanizmalar
• Bazı neonatlar, bozunmamış
proteinleri kısa süreliğine
(yaklaşık 24-36 saat)
emebilsede, çoğu neonat
protein sindirimini takiben
amino asitleri ve küçük
peptidleri emebilmektedir.
Amino Asitlerin Fonksiyonları
1. Protein biyosentezinde 20 amino asit yapı taşı olarak
görev alır.
2. Amino asitler azot içeren diğer bileşiklerin sentezinde
amino grubu ya da azot vericisi olarak görev yaparlar.
3. Glikoz hemostazında önemli rol oynarlar.
Amino Asit Katabolizması
 İntestinal sindirimi takiben, serbest amino asitler portal
dolaşım yolu ile karaciğer taşınır ve karaciğer amino asit
katabolizmasında esas rolü üstlenir.
• Sistemik dolaşıma verilecek amino asit miktarını ve tipini
belirler. Dolayısı ile diğer dokuların amino asit ihtiyacını
karşılar.
• Karaciğer kendisi genellikle aromatik amino asitleri
(Fenilalanin, Triptofan, Tirozin) metabolize etmeyi tercih
eder.
• BCAA amino asitleri kullanmadan sistemik dolaşıma verir.
o Beslendikten sonra karaciğerden dolaşıma verilen amino asit miktarı
açlık durumundan 2-3 kat fazladır ve yarısından çoğu BCAA’ lardır.
Kaynak: Engelking, 2014
• Barsaklarda amino asit
emilimini takiben, aromatik
amino asitlerin çoğu karaciğer
tarafından alınırken, BCAA’ lar
sistemik dolaşıma geçer.
• Amino asitler karaciğer
tarafından hem enerji hem de
biyosentez amaçlı kullanılır ve
amino grupları deamine
edildiği zaman üre veya
glutamine açığa çıkar.
Karaciğer
 Protein yapısında gıdalarla alındıktan sonra, hidrolizle
oluşan amino asitler aktif transportla vena porta’ya
ulaşırlar ve bu nedenle proteinden zengin öğünden sonra
portal dolaşım kanındaki amino asit içeriği yükselir.
• Bu yükselmenin sistemik dolaşımda görülmemesi, emilen amino
asitlerin büyük bir kısmının karaciğer tarafından alındığına
işaret eder.
 Glutamin (Gln), Asparajin (Asn) ve BCAA’lar dışında diğer
bir çok amino asidin katabolizması karaciğerde başlar.
Karaciğer
 Alınan amino asitler;
• Karaciğerde başka amino asitlerin ya da proteinlerin
sentezinde veya
• Yapılarından amonyak koparılarak keto asitlere
dönüştürülürler.
 Keto asitlerse ya yağ asitlerine veya glikoza
dönüştürülürler ya da CO2 ve suya kadar yıkımlanırlar.
Glikojenik ve Ketojenik Amino Asitler
• Ketojenik amino asitler
Asetil-KoA veya AsetoasetilKoA üzerinden hepatik
mitokondrial metabolik
sürece katılırlar.
• Glikojenik amino asitler,
glikoneojenetik geçide
pirüvat, OAA, fumarat,
propionil-KoA veya α-KG=
üzerinden katılır.
Kaynak: Engelking, 2014
Karaciğer
 Amino asitlerin amino gruplarından oluşan serbest
amonyağın bir kısmı azot içeren bileşiklerin yapı taşı
olarak kullanılabilir, kalan kısmıysa karaciğerde üreye
dönüştürülür, kan yoluyla böbreklere taşınır ve idrarla
atılır.
 Protein yıkılımı sonucu oluşan serbest amino asitlerin
yaklaşık yarısı tekrar protein sentezinde kullanılır.
Karaciğer’ de Fenilalanin Metabolizması
 Tokluk durumunda karaciğer alınan fenilalaninin 4’te
3’ü Tirozin’ e çevrilir. Diğer kısmı ise başka proteinlerin
yapısına katılır.
• Açlık durumunda asetoasetat ve fumarata katabolize olabilir.
 Fenilalaninin, Tirozine dönüşümünü fenilalanin
hidroksilaz enzimi katalizler.
 Bu enzimin noksanlığında fenilketonüri görülür.
Plazma BCAA:Aromatik AA Oranı
 BCAA’ lar primer olarak kas dokuda metabolize olurlar.
Kas doku BCAA transaminaz enzimlerinden zengindir.
 Bu enzim karaciğerde çok az sentezlenir.
 Normal sağlıklı hayvanlarda plazma BCAA:Aromatik AA
oranı 3:1’ dir.
 Karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda bu oran 1,5:1
olabilmektedir.
Barsak
 Barsak hücreleri glutamin (Gln) ve asparajin (Asn)’ i
major enerji kaynağı olarak kullanır.
 Bu kullanım neticesinde sitrullin, amonyum iyonu, CO2
ve alanin (Ala) gibi yan ürünler ortaya çıkar. Yan
ürünlerde portal dolaşım yoluyla karaciğere transfer
edilir.
İskelet Kası
 Açlık durumunda BCAA’ lar enerji temini amacıyla
iskelet kasında katabolize edilirler.
• Çoğunlukla amino grupları pirüvata (Ala oluşur) ve/veya
glutamata (Glu) (Gln oluşur) transfer edilir.
• Açlık durumunda iskelet kasında amino asit salınımının % 50’
den fazlası Ala ve Gln üzerinden gerçekleşir.
• Alanin karaciğerde, Glutamin ise proksimal renal tubuler
epitel hücrelerde glikoneojenetik substrat olarak kullanılır.
• Açlık durumunda küçük miktarlarda salınan Valin ise beyin
tarafından okside edilebilir.
Beyin
 Valin beyin dokusunda okside olurken amino grubu
glutamata (Glu) aktarılır ve glutamin (Gln) oluşur.
 Böylece beyin kendisini amonyuma karşı korumuş olur.
 Beyin dokusunun amonyağa karşı kendisini koruması için
Glutamin oluşumu muhafaza edilmelidir. Ki bu sadece
açlık için değil, hiperammonemi gelişen diğer fizyolojik
ve patolojik durumlar içinde geçerlidir.
Böbrek
 Böbrek, karaciğer gibi glikoneojenetik ve amonyajenik
bir organdır.
 Böbrekde üretilen ve idrarla atılan çoğu amonyum iyonu
Gln’ den orijin alır.
• Gln kandan alınır veya glomerular filtrat üzerinden proksimal
tubuler epitel hücrelerince alınır. Gln’ yi kana karaciğer, iskelet
kası ve beyin salmaktadır.
 Gln üzerinden renal amonyum salınımı iki basamakda
şekillenir ve mitokondrial glutaminaz ile glutamat
dehidrojenaz (GLDH) enzimleri görev alır.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
 Amino asitlerin metabolik son ürünlerinden glikoz
sentezlenebilmesi ve TCA siklusunun ara ürünlerinden de
tekrar amino asitlerin sentezlenebilmesi için amino asitlerin
ve TCA metabolitlerinin bazı ortak niteliklere sahip olmaları
gereklidir.
 Bu ortak niteliklerin en önemlisi;
• α-karbon atomunda bir COOH grubu ile reaksiyon verme niteliğinde
α-NH2 grubu gibi bir grubun bulunmasıdır.
• Bu niteliklere sahip en uygun TCA ara metabolitleri de piruvik asit,
okzalasetik asit ve α-ketoglutarik asit’ ler oluştururlar.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
 Bu keto asitlerin keton grupları yerine amino grubu
substitüsyonu ile;
• Pirüvik asitten alanin,
• Okzalasetik asitten aspartik asit ve
• α-ketoglutarik asitten glutamik asitler sentezlenebilirken,
reaksiyonların geri dönüşümleri ile tekrar uygun α-keto
asitleri de sentezlenebilmektedir.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
 Hücreler transaminasyonla uygun aminoasitlerine
dönüştürülebilecek keto asitleri sentezleme
yeteneğindedirler. Transaminasyon serbest geri
dönüşümlü bir reaksiyon olduğundan, amino asit yıkılımı
sırasında da keto asitleri oluşturulur.
İntramoleküler Amino Asit Metabolizması
 Oluşan bu keto asitler de dehidrojenizasyonlu
dekarboksilasyonlu 1 C atomu eksik alifatik yağ
asitlerinin KoA-tioesterlerine dönüştürülebilirler.
 Örn; pirüvik asitten aktive edilmiş asetik asit (Asetil
CoA), α-ketoglutarik asitten aktive edilmiş süksinik asit
(süksinil KoA) oluşturulabilir.
Aspartat
α-ketoglutarat
Okzalasetat
Glutamat
Transaminasyon Reaksiyonları
 Transaminasyon, bir amino asidin amino grubunun bir
keto aside taşınması olayıdır ve geri dönüşümlüdür.
 Transaminasyon reaksiyonlarının çoğunda reaksiyona
giren substrat çiftlerinden biri α-ketoglutarattır.
 α-ketoglutaratın katıldığı transaminasyon reaksiyonu
sonucunda amino asitteki amino grubu
uzaklaştırılmaktadır.
Transaminasyon Reaksiyonları
 Koenzimin amino formu da bir keto asit ile uygun şiff
bazını oluşturabilir ve amino gubunu bir başka keto asite
vererek yeni bir amino asitin oluşumunu sağlar
 Transaminasyon olarak tanımlanan bu reaksiyonda bir
amino ve bir keto asitten, yeni bir amino ve keto asit
sentezlenir.
Transaminasyon Reaksiyonları
 Piridoksal fosfat, transaminazların aktif merkezinde amino
grubunu taşıyan bir intermediyer olarak fonksiyon
yapmaktadır.
 Enzim reaksiyonu katalizlerken geriye dönüşlü olarak aldehit
formu olan piridoksal fosfat halinde bir amino grubu alarak
piridoksamin fosfata dönüşmekte, daha sonra ise bu amino
grubunu α-ketoglutarata veya bir başka α-keto asite
vermektedir. Bu reaksiyonda prostetik grup geriye dönüşlü
olarak bir α-amino asitten amino grubunu α–ketoglutarik
asite taşımaktadır.
Transaminasyon Reaksiyonları
Aspartat
α-ketoglutarat
Okzalasetat
Glutamat
 α-amino grubu bir keto asit olan α-ketoglutaratın αkarbonuna transfer edilerek glutamik asit meydana
gelir.Geriye α-amino grubu alınan amino asitin α-keto
asit analoğu kalmaktadır.
 Örn: Aspartik asit α- amino grubunu kaybedecek olursa
geriye Oksaloasetik asit kalır.
Transaminasyon Reaksiyonları
 Transaminasyon reaksiyonları, prostetik grubu piridoksal
fosfat (PLP) olan transaminazlar (aminotransferazlar)
tarafından katalizlenirler.
Transaminasyon Reaksiyonları
 Transaminazlar, hücrenin sitozol ve mitokondri
fraksiyonlarında yer alırlar, karaciğer ve kas başta olmak
üzere bütün dokularda yaygın olarak bulunurlar.
 Alanin-pirüvat çiftine spesifik alanin aminotransferaz
(ALT,GPT) ve aspartat-oksaloasetat çiftine spesifik
aspartat aminotransferaz (AST, GOT) önemli
transaminazlardır; başlıca karaciğer, kas, beyin, böbrek
ve testis dokusunda bulunurlar.
Kaynak: Engelking, 2014
Deaminasyon
 Deaminasyon, bir amino asidin
amino grubunun amonyak halinde
ayrılması sonucunda α-ketoaside
dönüşmesi olayıdır.
 Deaminasyon olayları, oksidatif
ve oksidatif olmayan olarak iki
gruba ayrılır; başlıca karaciğer ve
böbrekte bulunan çeşitli enzim ve
koenzimlerin etkisiyle gerçekleşir.
Deaminasyon
 Oksidatif deaminasyon, L-amino asit oksidazlar ve Damino asit oksidazlar tarafından katalizlenir.
 L-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FMN kullanır;
glisin ile dikarboksilli ve hidroksilli amino asitlere etkili
değillerdir. O2 bulunan koşullarda bir molekül H2O
katılmasıyla oksidatif deaminasyon gerçekleşir. Ara ürün
olarak H2O2 oluşması önemlidir.
Deaminasyon
 D-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FAD kullanır;
D-asparajin ile D-glutamin dışındaki D-amino asitlere ve
özellikle glisin üzerine etkilidirler.
 Glutamatın oksidatif deaminasyonu, karaciğer hücreleri
ve bütün doku hücrelerinde mitokondriyal bir enzim olan
ve koenzim olarak NAD+ veya NADP+ gerektiren
glutamat dehidrojenaz (GLDH) tarafından katalizlenir
Deaminasyon
 Amino asitlerin oksidatif
olmayan deaminasyonu,
çeşitli enzimler tarafından
gerçekleştirilir.
 Histidinin deaminasyonu
histidin-amonyak liyaz
(histidaz) ile katalizlenir ve
ürokanat ve amonyum oluşur.
Deaminasyon
 Dehidratazlar, serin ve treonin gibi hidroksilli amino
asitlere etkilidirler, piridoksal fosfat kullanırlar.
• Serin amino asiti bir hidrojenini α-karbonundan ve bir hidroksil
grubunu ise β-karbonundan kaybetmekte ve bir amino-akrilat
meydana gelmektedir. Stabil olmayan bu bileşik daha sonra bir
mol H2O ile reaksiyona girerek Piruvat ve amonyum iyonu
(NH4+) meydana gelmektedir.
Deaminasyon
 Desülfidrazlar, kükürtlü amino asitlere etkilidirler,
piridoksal fosfat kullanırlar; amino grubu ile birlikte
kükürtü de molekülden ayırırlar.
Kaynak: Engelking, 2014
Transaminasyon ve Deaminasyon Reaksiyonları
• Aminotransferazlar, bir α-amino
asidinin α-amino grubunu, bir αketoaside transferini geri dönüşümlü
olacak şekilde katalizleyen
enzimlerdir.
• AST, Asp’ nin amino grubunu α-KG=’ ye
aktarır ve böylece Glu ile OAA oluşur.
ALT ise Ala’ nın amino grubunu α-KG=’
ye aktarır ve Glu ile pirüvat oluşur.
• Glu’ nun GLDH tarafından katalizlenen
hepatik oksidatif deaminasyonu ile αKG= ve NH4+ oluşur. Diğer dokularda bu
reaksiyon Glu oluşumu lehindedir.
Böylece amonyal toksistesi engellenir.
Dekarboksilasyon
 Dekarboksilasyon, amino asidin yapısındaki karboksil
grubunun CO2 halinde ayrılması olayıdır.
 Amino asitlerin dekarboksilasyonu, koenzimi piridoksal
fosfat (PLP) olan amino asit dekarboksilazlar
tarafından katalizlenir ve sonuçta hücrelerde önemli
etkileri olan biyojen aminler oluşur.
Dekarboksilasyon
Amino asit
Biyolojik Amini
Önemi
Aspartik asit
β-Alanin
Koenzim A yapısında bulunur.
Glutamik asit
GABA
MSS’ de mediatör maddedir.
Ornitin
Putreskin
Poliaminlerin ön maddesi.
Lizin
Kadaverin
Barsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Arjinin
Agmatin
Barsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Sistein
Sisteamin
Koenzim A yapısında bulunur.
Metiyonin
S-adenozil metiyonin
Poliaminlerin biyosentezinde gereklidir.
Serin
Etanolamin
Fosfolipid biyosentezinde gereklidir.
Histidin
Histamin
Doku hormonudur.
Tirozin
Tiramin
Barsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
Triptofan
Triptamin
Barsakta mikroorganizmaların ürünüdür.
S-hidroksitriptofan
S-hidroksitriptamin
Doku hormonudur.
3-4 hidroksi fenilalanin
Dopamin
MSS’ de mediatör maddedir.
Dekarboksilasyon
 GABA (Gama aminobütirik asit), önemli bir inhibitör
nörotransmitterdir. Benzodiazepinler gibi ilaçlar, GABA’
nın etkilerini arttırırlar; epilepsi tedavisi için
kullanılırlar.
Dekarboksilasyon
 Histamin, mast hücrelerinde sentezlenir ve salgılanır.
• H1 reseptörler vasıtasıyla vazodilatasyon ve
bronkokonstriksiyon allerjik reaksiyonlarına neden olur.
• H2 reseptörler vasıtasıyla gastrik asit sekresyonunu uyarır.
Dekarboksilasyon
 Aminlerin amino grubunun 1 ya da 2 tane olmasına göre
yıkılım monoamin ya da diamin oksidazlar tarafından
gerçekleştirilir. Bu enzimler sayesinde
aminler  iminlere dehidre edilirler ve iminlerin
aldehidler ve amonyak açığa çıkar. Açığa çıkan
aldehidler de karbonik asitlere dehidrojenizasyon ve
bunu izleyen Beta-oksidasyonla metabolize edilmeye
devam ederler.
Amino Asit Metabolizması
Hayvansal hücrelerde sentezlenemeyen,
sadece mikroorganizmalar ve bitkiler
tarafından sentezlenen amino asitlere
esansiyel amino asitler denir.
Esansiyel Amino Asitler
Lizin
Triptofan
Fenilalanin
Löysin
İzolöysin
Treonin
Metiyonin
Valin
Histidin
Arjinin
Glisin
Glutamik Asit
İNSAN
KÖPEK
SIÇAN
DOMUZ
TAVUK
Mikroorganizmalarda ve bitkilerde amino asit sentezi
 Hangi grup amino asitlerin ortak bir ön maddeden
sentezlenebildikleri aşağıda gösterilmiştir.
• Aspartik asit Ailesi: Alfa-keto asit olan okzalasetik asitin
transaminasyonu ile sentezlenebilen amino asitlerdir (Lizin,
metiyonin, treonin ve izolöysin)
• Pirüvik Asit Ailesi: Alfa-keto asit olan pirüvik asitin
transaminasyonu ile sentezlenen amino asitlerdir (Löysin ve
valin)
• Şikimik Asit Ailesi: Glikoliz ve pentoz fosfat yolunun ara ürünü
olan 7 C’ lu bir alfa-ketoasitten oluşan amino asitlerdir
(Fenilalanin, tirozin ve triptofan)
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
Alfa-keto asitlere
transaminasyon
Dehidrojenizasyon
dekarboksilasyon
TCA siklusu metabolitleri
direkt
Yağ asidi CoA tioesterleri
Beta oksidasyon
 Bu şekilde C iskeletleri enerji (ATP) üretimi amacıyla
CO2 ve H2O’ ya kadar yıkımlanırlar ya da Keton
cisimlerine veya glikoza dönüştürürler .
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
 Amino asitlerin yıkılımı sonucu oluşan C iskeletinden
glikoz sentezlenebilen amino asitlere glikojenik aa,
 C iskeleti keton cisimleri ya da yağ asitleri sentezinde
kullanılıyorsa bu tür amino asitlere ketojenik aa adı
verilir.
 Bazı amino asitlerden geriye kalan C iskeleti ise daha
küçük alt birimlere parçalanır ve hem glikojen hem de
keton cisimleri sentezinde kullanılabilirler.
Esansiyel amino asitlerin yıkılımları ve metabolik önemleri
Amino asit
Yıkılım ürünü
Ketojen
Glikojen
Lizin
2 Asetil KoA
+
Metiyonin
Süksinil KoA
+
Treonin
Süksinil KoA
+
İzolöysin
Asetil KoA ve süksinil KoA
+
+
Valin
Süksinil CKoA
+
+
Löysin
Asetil KoA ve asetoasetik asit
+
+
Fenil alanin
Fumarik asit ve asetoasetik asit
+
+
Triptofan
2 asetil KoA ve alanin
+
+
Esansiyel olmayan amino asitler
Biyosentezleri, yıkımları ve metabolik önemleri
 Esansiyel olmayan tüm amino asitlerin iskeletleri
okzalasetik asite dönüştürebildiklerinden bu amino
asitlerin tamamı glikojenik amino asitlerdir.
Biyosentezlerde bu amino asitler (aspartik asit ve
glutamin) amino grubu vericisi olarak yaparlar.
 Esansiyel olmayan amino asitler yıkılımları sırasında
alfa-keto asitlerden okzalasetik asit, alfa-keto glutarik
asit ve piruvik asiti oluştururlar.
Okzalasetik asit oluşturanlar
Aspartik asit ve Asparajin
NH3
H2O
asparajinaz
Asparajin
Asparajin ampnyağın hidrolitik koparılmasıyla aspartik asite,
aspartik asit de AST enzimi sayesindeki transaminasyonla amino
grubunun alfa-ketoglutarik asit’e aktarılmasıyla okzalasetik asite
dönüşürken, glutamik asit sentezlenmiş olur.
Metabolik Önemi : Birçok reaksiyonda amino grubu vericisi
olarak rol oynar.
Reaksiyon
Ürün
Reaksiyon ürün. önemi
Transaminasyon
Okzalasetat
TCA siklusu ürün. yıkılımı
Amid oluşumu
Asparajin
Proteinojen aa
Karbomil fosfatla kondenzasyon Karbomil Aspartat
Primidin sent. Başlatan reaksiyon
ATP ile fosforilasyonu
Aspartil fosfat
Met., treonin,lizin ve izolöysin’in bitki ve
m.o.da sentezini başlatan reak.
Dekarboksilasyon
Beta-alanin
Pantotenik asit yapı taşı
Sitrullinlekondenzas.
Arjino-süksinik asit
Karbamik asitin üreye dönüşümünde
amino gr.ta
IMP ile kond.
Adenil süksinat
IMP nin AMP ye dönüş.de amino gr. Taş
İskeletinden alfa-ketoglutarik asit oluşturan amino
asitler
 Glutamik Asit ve Glutamin
• Birçok biyosentezde amino grubu vericisi olarak,
• Böbreklerde asit-baz dengesinin kontrolünde amonyak kaynağı,
• Perifer organlardan (beyin,kaslar) böbrekler, KC ve brs.a
amonyağın aşınma formunu oluşturur.
Reaksiyon
Ürün
Metab. Ürün. önemi
Tetrahidrofilik asitten bir
hidroksimetil gr. alınması
Serin
Proteinojen aa
Glutasyon
Transselüler aa transp.
SH gruplarının korunması
Alfa-amino-beta keto adipinik
asit
Porfirin biyosentezi ön
maddesi.
Glikokolik asit
Safra asidi
Glikosalisilik asit
KC de zehirsizleştirme
Glutamik asit ve sisteinle
peptit bağı oluş.
Süksinil CoA ile
kondenzasyon
Kolik asit ile konjugasyon
Salisilik asit ile konj.
Sistein ve Sistin
 Ekstraselüler boşlukta sistein okside formu sistin halinde bulunur.
Sistin’in dehidrojenizasyonu ile disülfit köprüsü parçalanır ve
sistein serbest kalır ve alfa-beta eliminasyonu ile yıkımlanır.
 Yıkılım ürünleri piruvik asit ve sülfattır.
 Oluşan sülfat ya aktivasyondan sonra sülfat taşınmasında ya da
zehirsizleştirme reaksiyonlarında kullanılır yada idrarla atılır.
 Sistein biyosentezinde C iskeleti ve amino grubu serinden köken
 alırken, kükürt atomu metiyoninden alınır.
Amonyak Metabolizması
 Prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde amonyak
öncelikle amino asit sentezi olmak üzere (özellikle
glutamin, aspartik asit ve lizin üzerinden), porfirinler,
purinler, primidinler, keratin ve amino şekerler gibi
azot içeren diğer maddelerin sentezinde kullanılır.
• Memelilerde çoğunlukla amino asit yıkılımından köken almakla
birlikte, purin ve pirimidinlerin metabolizmalarında da
oluşabilen serbest amonyak, vücuttaki biyosentez olaylarında
tekrar kullanılabilir.
• Kullanılmayan kısmı ise insanlarda %90-95 üreye çevrilerek,
küçük bir kısmı ise (%5-10) serbest amonyak halinde idrarla
atılır.
Amonyağın toksisitesi
 Amonyak esansiyel bir madde olmasına karşın insan ve
hayvanlarda çok düşük düzeylerdeki serbest amonyak
bile ağır serebral bozukluklara yol açmaktadır.
 Toksisite bulguları arasında,
•
•
•
•
Ellerde titremeler,
Konuşmanın zayıflaması,
Görme bozuklukları bulunur.
Ağır durumlarda koma ve ölümle sonuçlanır.
Kanın Amonyak İçeriği
 Yüksek bir amonyak içeriğine sahip portal kan hariç,
kandaki amonyak içeriği çok düşüktür.
 Kandaki yüksek amonyak konsantrasyonu gıdalarla alınan
amino asitlerden ve mide-barsak kanalı sekretleriyle
barsaklara ulaşan ürenin mikroorganizmalar tarafından
parçalanmasından köken alır.
Kanın Amonyak İçeriği
 Üre, üreaz tarafından amonyak ve CO2’e
parçalandığından dolayı gaitada üre bulunmaz.
 Üreaz içeren bakteriler midede, barsaklarda ve özellikle
kolonda bulunurlar ve vücutta üretilen toplam üre
miktarının % 20’ lik kısmını parçalarlar.
Kanın Amonyak İçeriği
 Emilen amonyak karaciğer tarafından süratle portal
kandan alınır. Karaciğer venalarında ve tüm kanda
amonyak çok azdır.
 Bu nedenle karaciğer, özellikle çok hassas olan beyin
olmak üzere organizmayı amonyak zehirlenmesinden
korur. Sistemik dolaşımda amonyağın büyük kısmı
beyin, kas ve böbreklerdeki amino asit
metabolizmasından köken alır.
Amonyağın bağlanması
 Glutamik asit dehidrojenaz ve Glutamin sentetaz
• Glutamik asit dehidrojenaz tarafından katalizlenen
reaksiyonda önce α-ketoglutarik asite NH3 bağlanır ve α iminoglutarik asit oluşur. α-İminoglutarik asit de NADH+H’ ın
kofaktörlüğünde hidrojenizasyonla α-amino glutarik asit (LGlutamik asit)’ e dönüştürülür.
• Glutamik asite de glutamin sentetaz enzimi tarafından enerji
kullanımı altında bir mol NH3 daha bağlanır ve glutamin
oluşturulur.
Amonyağın bağlanması
 Glutamik asit dehidrojenaz enzimi en yüksek
konsantrasyonda karaciğer mitokondrialarında
bulunduğundan, enzim serum konsantrasyonları
karaciğer hücrelerindeki parçalanmanın indikatörü
olarak kullanılır.
 Glutamin sentetaz tüm dokularda bulunmuştur.
Amino Grupların Metabolizması
 Glutamik Asit aşağıdaki nedenlerden dolayı amino asit
metabolizmasında anahtar bir pozisyona sahiptir.
1. α-ketoglutarik asite serbest amonyak bağlanarak glutamik
asit oluşturulabilir.
2. Glutamik asitin amino grubunun, reversibl bir
transaminasyonla pirüvik asite aktarılmasıyla oluşan alanin
plazmada amino grubu taşıyıcısı olarak rol oynar.
3. Glutamik asitin amino grubu reversibl bir transaminasyonla
bir keto asit olan oksalasetik asit üzerine taşınabilir ve
aspartik asit oluşturulur. Aspartik asit üzerindeki amino grubu
da başta üre oluşumu olmak üzere biyosentezde kullanılabilir.
Aspartat
α-ketoglutarat
Okzalasetat
Glutamat
Amino Grupların Metabolizması
4. Glutamik asite 1 mol NH3 bağlanması ile glutamin oluşturulur
ve glutaminde biyosentezlerde amino grubu vericisi olarak rol
oynaması yanı sıra perifer dokularda açığa çıkan NH3’in kanda
taşınmasına aracılık eder ve kanda azot taşınmasını etkiler.
5. Fazla amonyak deaminasyonla glutamik asitten koparılır ve
üre sentezinde kullanılır.
(Krebs-Henseleit Ornitin Döngüsü)
Üre Sentezi
 Amino asitlerden kopartılan ve bir zehir olan amonyak
tekrar azot içeren bileşiklerin sentezinde
kullanılmayacaksa, enerji gerektiren bir olayla zehirsiz
hale dönüştürülür.
 Metabolik artıklarını sürekli olarak yaşadıkları ortamlara
bırakabilen suda yaşayan hayvanların çoğunluğunda
üre sentezi zorunlu değildir. Çünkü vücutlarında
amonyak birikmesi meydana gelmez. Bu tür hayvanlar
direkt olarak amonyak atarlar ve bu tür canlılara
ammonolitik canlılar adı verilir.
Üre Sentezi
 Karada yaşayan hayvanlarda (memeli hayvanlar) ise
sürekli olarak amonyak atılması şansı yoktur. Bu nedenle
amonyağı üreye dönüştürürler ve atılım ürünü üreyi
oluştururlar ve bu nedenle üreolitik canlılar adını
alırlar.
 Su alımları sınırlı olan sürüngenler ve kuşlarda amino
asit katabolizması son ürünü olan amonyak ürik asit
halinde vücuttan atılır ve bu tür canlılara ürikolitik
canlılar adı verilir.
Üre Sentezinin Amacı
 Fazlalık olarak ortaya çıkan amonyağın zehirsiz hale
getirilmesidir.
 Bu amaçla karaciğer hücrelerinde;
• 1 mol serbest amonyak,
• 1 mol bikarbonat ve
• 1 mol aspartik asitin amino grubu azotu çok
basamaklı bir siklusla birleştirilir ve üre sentezlenir.
Üre Sentezi
 Amino asitlerdeki azot iki geçit üzerinden Üre’ ye
aktarılır.
• Transaminasyon ve Deaminasyon
o Çeşitli amino asitlerden amino gruplarını Glu aktarır. Glu daha sonra
GLDH enzimi ile deamine olabilir, amino grubu OAA aktarılmak
suretiyle Asp ve α-KG= oluşabilir.
o CO2 (HCO3- formunda), Gln ve/veya Glu deaminasyonu ile veya portal
dolaşımdan gelen NH3’den oluşan amonyum iyonu (NH4+) ile Asp,
hepatik üre sentezi için substrat görevi görürler.
Üre Sentezi
 Protein ağırlıklı beslenme sonrası portal kandaki
amonyak miktarı artar. Bunun yanında hepatik
glutaminaz ve GLDH aktivitesi ile amonyum iyonlarına
bağlı olarak da artış görülür.
 Amonyak, glutaminaz enziminin allosterik
aktivatörüdür. Hepatik portal kandan sistemik dolaşıma
geçtiği anda amonyak konsantrasyonu 50 kat azaltılır.
Üre Sentezi
 Glutaminaz reaksiyonunun önemi
• Üre siklusunun yetersizlikleri glutamin koordinasyonluğu ile
düzeltilir. Glutaminden amonyum iyonlarını koparan bu enzim,
periportal hepatositlerin mitokondriyalarında karbamil fosfat
sentetaz ile birlikte lokalize olmuştur.
• Glutaminaz sayesinde üre siklusunun ilk enzimi olan karbamil
fosfat sentetaza daha fazla amonyum iyonları sağlanmasıyla
üre siklusu hızlandırılır.
• Perivenöz karaciğer hücrelerinde oluşan glutamin periportal
hepatositlere diffüze olabildiğinden, portal kan ile gelen
amonyum iyonlarının üreye dönüşümünün garantilendiği
interselüler bir glutamin siklusu ortaya çıkar.
Kaynak: Engelking, 2014
• Periportal hepatositlerde
gerçekleşen Transaminasyon
ve Deaminasyon reaksiyonları
Azotun (N), amino asitlerden
üreye transferini sağlar.
• CO2, HCO3- formunda, NH4+ ve
Aspartat’ın amino grubu üre
biyosentezinde substrat
olarak görev alır.
Üre Sentezi
 Periportal Hepatositler
• Portal venaya yakın hücrelerdir ve barsakdan gelen kanla ilk
teması kurarlar.
• Karbonik anhidraz (CA), glutaminaz, GLDH ve üre döngüsü
enzimleri açısından zengindirler.
 Periportal hepatositlerde üre sentezi 5 adımda
gerçekleşir.
• İlk 2 adım mitokondriada, son 3 adım sitoplazmada
gerçekleşir.
• Açlık veya diyet protein miktarındaki artışa bağlı olarak üre
döngüsü enzimlerinin miktarı 10-20 kat artmaktadır.
Üre Sentezinin Basamakları
1. Karbamoil Fosfat Oluşumu
• Mitokondriadaki ilk basamaktır ve üre döngüsünün ratelimiting reaksiyonudur.
• Karbamoil fosfat sentetaz-1 (CPS-1) tarafından katalizlenir.
o Sitoplazmada CPS-2’ de var ama başka amaç için kullanılır; Pirimidin
nükleotid sentezi için.
• Reaksiyonda kofaktör olarak N-asetilglutamat kullanılır. CPS-1’
in allosterik aktivatörüdür.
• CPS-1 etkisi ile HCO3-, NH4+, 2 ATP ve H2O reaksiyona girerek
karbamoil fosfat, 2 ADP ve Pi oluşur.
Üre Sentezinin Basamakları
2. Sitrullin Oluşumu
• İkinci reaksiyondur ve ornitin transkarbamoilaz enzimi
tarafından katalizlenir.
• Mitokondriada gerçekleşir.
• Karbamoil fosfat ile ornitin kondanse olur.
• Sonuç olarak Sitrullin ve Pi sentezlenir.
• Sitrullin-Ornitin Antiportu ile sitrullin sitoplazmaya çıkarken,
ornitin karşılıklı olarak mitokondria içine alınır.
o Port inner mitokondrial membranda yer alır.
o Ornitin ve sitrullin bazik amino asitlerdir.
o Sitrullin ayrıca barsak mukoza hücrelerinde de bulunur.
Kaynak: Engelking, 2014
Üre Sentezinin Basamakları
Üre Sentezinin Basamakları
3. Arjininosüksinat Oluşumu
• 3. reaksiyondur ve sitoplazmada gerçekleşir.
• Arjininosüksinat sentetaz enzimi katalizler.
• Sitoplazmik sitrullin ve aspartat kondanse olarak
arjininosüksinatı oluştururlar.
• Aspartatın α-amino grubu ile bağlanma gerçekleşir.
• Üredeki ikinci N burdan sağlanır.
• Bu reaksiyonda enerji gereklidir. ATP, AMP ve 2 Pi parçalanır.
Üre Sentezinin Basamakları
4. Arjinin ve Fumarat Oluşumu
• 4. reaksiyondur ve sitoplazmada gerçekleşir.
• Arjininosüksinaz enzimi katalizler.
• Arjininosüksinat, arjinin ve fumarata ayrıştırılır.
o Bu noktada fumarat diğer metabolik geçitlerle bağlantı kurabilir. TCA
girmesi veya sitoplazmik Asp sentezi gibi.
o Fumarat, fumaraz enzimi ile malata dönüştürülür.
o Malat daha sonra mitokondriaya girerek TCA siklüsüna katılabilir.,
o Malat, pirüvata (malik enzim) veya OAA’ da (malat dehidrojenaz)
çevrilebilir.
o OAA daha sonra transaminasyon ile Glu’ dan amino grubu alarak Asp
yeniden sentezlenebilir. Böylece N’un üre döngüsünde girişindeki
sitoplazmik transaminasyon rotası tamamlanır.
Üre Sentezinin Basamakları
5. Üre Oluşumu
• 5. ve son reaksiyondur.
• Reaksiyon, sitoplazmada Mn++-içeren arjinaz enzimi
tarafından katalizlenir.
• Arjinin’ deki Üre yan dalı uzaklaştırışır ve ornitin yeniden
şekillenir.
• Ornitin daha sonra mitokondria içine girerek başka bir üre
döngüsüne katılır.
• Üre, NH3 aksine memeliler için toksik değildir ve periportal
hepatositlerden kana diffüze olur.
Kaynak: Engelking, 2014
Üre Sentezinin Basamakları
Kaynak: Engelking, 2014
• Üre döngüsündeki 5 enzimin
sonradan kazanılmış veya kalıtsal
defektleri protein intolerans,
hiperammonemi ve merkezi sinir
sistemi depresyonu ile
sonuçlanabilir.
• Arjinin, üre döngüsünün önemli
bir ara metabolitidir ve bu amino
asidin yetersizliğine bağlı olarak
kedilerde ayrıca hiperammonemi
ve merkezi sinir sistemi
depresyonu gelişebilir.
Kaynak: Engelking, 2014
Üre’ nin Uzaklaştırılması
Kaynaklar
 Ası. T. 1999. Tablolarla Biyokimya, Cilt 2
 Engelking LR. 2014. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. 3rd
edn. Academic Press.
 Eren Meryem. Prof.Dr. Ders Notları (Teşekkürlerimle)
 Sözbilir Bayşu N, Bayşu N. 2008. Biyokimya. Güneş Tıp Kitapevleri, Ankara
Sorular
.............., bir amino asidin amino
grubunun amonyak halinde ayrılması
sonucunda α-ketoaside dönüşmesi
olayıdır.
A- Tiyoliz
B- Transamilasyon
D- Deamidasyon
C- Dekarboksilasyon
E- Deaminasyon
Cevap: E
1.
Download