Otoenflamatuar-201510.23 MB

OTOENFLAMATUAR
HASTALIKLAR VE
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
Özgür Kasapçopur
9 yaşında erkek çocuğu
3 yaşından bu yana belirgin olan, düzensiz
aralıklarla yineleyen, 1-2 gün süreli ateş ve ateşe
eşlik eden karın ağrısı ve eklem ağrısı yakınmaları
ile hasta başvurdu.
Hastada var olan ateşler sırasında belirgin akut faz
yüksekliği saptanmış.
Hasta sıklıkla tonsillit tanısı almış. Tonsillektomi
yapılmasına karşın ateş atakları ortalama 2-3 ayda
bir yineleyerek sürmüş.
İki kez de akut apandisit şüphesi ile gözlem
altında tutulmuş.
9 yaşında erkek çocuğu
Ateş, karın ağrısı atakları arasında oldukça rahat
olan hastanın yakınmalarına 7 yaşında iken sol
dizinde bir hafta süreli şişlik yakınması eklenmiş.
Hasta ortopedi kliniğinde septik artrit tanısı ile
yatırılmış. Yakınmaları antibiyotik tedavisi ile
gerilemiş.
Bunun ardından iki ay sonra sağ dizinde ortalama
bir hafta süreli şişlik oluşan hasta akut romatizmal
ateş tanısı alıp benzatin penisilin koruması altına
alınmış.
9 yaşında erkek çocuğu
Benzatin penisilin korumasına karşın diz ve ayak bileği
artritleri süregelen hastada romatoloji danışımı yapılmış.
Danışım sırasında yapılan fizik muayenede iki cm
splenomegali dışında patolojik özellik saptanmamış.
Yapılan sorgulamada 6 yaşındaki erkek kardeşinde de benzer
yakınmaların olduğu öğrenildi.
Hastanın akut faz göstergeleri de yüksek düzeylerde
bulunmuş.
Anne ve babası akraba olan Tokat’lı ailenin çocuğundan
alınan MEFV mutasyon analizi de M694V/M694V olarak
bulunmuş.
9 yaşında erkek çaocuğu
Bu bulgularla ailesel Akdeniz ateşi olarak
değerlendirilen çocuğa kolşisin tedavisi 1.25
mg/gün olarak başlandı.
Şu anda 14 yaşında olan çocukta yeni bir atak
gözlenmedi, akut faz göstergeleri altı aylık aralarla
normal düzeylerde süregeldi ve splenomegali
kayboldu.
Otoenflamatuar hastalıklar
Çocukluk çağında yineleyen ateş, poliserözit, döküntü
atakları ile ortaya çıkan ülkemiz açısından özgün hastalığın
ailesel Akdeniz ateşi olduğu bir grup hastalığa verilen ortak
isimdir.
Bu grup hastalıklar içinde AAA’nın yanı sıra TRAPS (TNF
reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom), HIDS
(hiperimmünglobülin D sendromu), kriyopirin ilişkili
hastalıklar (ailesel soğuk ürtiker, Muckle-Wells sendromu,
CINCA/NOMID sendromu) ve PAPA (piyoderma
gangrenosum, akne) sendromu yer almaktadır.
Ana bozukluk interlökin-1 yolağı ile ilgili bozukluklardır.
Otoenflamatuar hastalığı
düşündüren durumlar
Altı aydan uzun sürede, düzenli ya da düzensiz
aralıklarla yineleyen ateş atakları
Ani başlayan ve ani kaybolan ataklar
Solunum bulgularının yokluğu
Tüm ataklarda benzer bulgular ve ataklar arası
iyilik hali
Farklı sistemlere ait değişken klinik bulgular
Anemi, lökositoz, trombositoz ve artmış akut faz
göstergeleri
Negatif otoantikor düzeyleri
Otoenflamatuar hastalığı dışlayan
klinik veriler
Ateş ile birlikte olan solunumsal bulgular
Antibiyotik tedavisine yanıtlı klinik bulgular
Büyüme ve gelişmenin belirgin olarak
etkilenebilmesi
Belirgin olan hepatosplenomegali ve
lenfadenomegali gibi metabolik hastalıkları
düşündüren veriler
Bisitopeni, pansitopeni ve normal düzeyde akut
faz göstergeleri
Otoantikorların varlığı
Otoenflamatuar Hastalıklar
Yineleyen ataklar halinde
– Ateş
– Belirli bölgeleri etkileyen ve kendiliğinden düzelen
enflamasyon
–
–
–
–
Monogenik hastalıklar
Belirli etnik gruplarda sık
Asıl bozukluk doğal immün sistemde
İnterlökin 1 yolağı bozukluğu
Otoenflamatuar hastalıklarda
yolak
Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi
Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32
Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi
• IL-1 Reseptörü (IL-1R1 ve
IL-1RAcP) veya TLR
TLR
TIR
• Toll / IL-1 Reseptör
Kompleksi
- TLR ve IL-1R1
ligandları
Tehlike sinyalleri
• NK-κB aktivasyonu
- IL-1β öncüsü (pro-IL1β)
Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32
Interlökin-1 enflamasyon ve denetimi
•
IL-1β
öncüsünün
aktiflenmesi
• İkinci uyarı
gerekli
• Proteoliz ile
parçalanma
ve
aktiflenme
Dinarello CA. Blood 2011; 117: 3720-32
Kaspaz-1 Aktivasyonu
Tehlike sinyallerinin algılanması
İnflamazom
oluşumu
Prokaspaz-1
Yakınlaşma ile
uyarılan
aktivasyon
Kaspaz – 1
Pro IL-1β
Pro IL-18
IL-1β
IL-18
Otoenflamatuar hastalıklarda
fizyopatoloji (Nat Rev Rheumatol 2009)
Otoneflamatuar hastalıklarda
fizyopatoloji
Otoenflamatuar hastalıklar
Otosomal çekinik geçişliler
– Ailesel Akdeniz Ateşi
– Hiperimmünglobulin D
sendromu
– DIRA sendromu
– Majeed sendromu
Otosomal baskın geçişliler
– TNF reseptörü ile ilişkili
sendrom (TRAPS)
– Kriyoprinopatiler
– PAPA sendromu
Granulümatoz hastalıklar
– Blau sendromu
– Erken başlangıçlı sarkoidoz
Genetik geçişli olmayanlar
– PFAPA sendromu
– Sistemik JİA
– Behçet hastalığı
– Yineleyen perikardit
– Kronik yineleyen multifokal
osteomiyelit (CRMO)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
Ailesel Akdeniz ateşi (AAA, FMF), çoğu kez ateş ile
birlikte olan periton, sinovyum, plevra ve nadiren
de perikardın tutulduğu, 12 ila 96 saat süren,
kendi kendine iyileşen akut iltihap atakları ile
ortaya çıkan otosomal resesif geçişli ve etnik
kökenli bir hastalıktır.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
Ailesel Akdeniz ateşi belirtileri hastaların %90’ında
yaşamın ilk 20 yılı içinde ortaya çıkar. % 60’ında
ise ilk 10 yıl içinde ortaya çıkar.
Bundan ötürü AAA bir çocukluk çağı hastalığıdır.
Olgularımızda ortalama hastalık başlangıç yaşı
4.2±2.3 yıl. (sınır 6 ay- 13 yıl) (n=846)
Tanı yaşı 15 yıl önce 10.1 yıl
Şu anda 6.2 yıl .
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ
Hastalık Doğu Akdeniz Halklarında görülmektedir:
 Türk’ler
 Sefardik Yahudi’ler
 Arap’lar
 Ermeni’ler
M694V: Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl) V726A:
Yahudileri (15.000 yıl)
Eskinazi
Ailesel Akdeniz ateşi Dünya dağılımı
M694V:
V726A:
E148Q:
Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl)
Aşkenazi Yahudileri (15.000 yıl)
Avrupa’da en sık, Türk taşıyıcılar (30.000 yıl)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ-Türkiye’de sık görülen
bölgeler
Kastamonu
Sinop
Çorum
Tokat
Sivas
Erzincan
Kars
Ankara
Ülkemizde AAA görülme
sıklığı 1/1000
Hastaların kökenlerinin bölgelere göre
dağılımı
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş
AAA otosomal resesif geçişli
bir hastalık
Olumlu aile öyküsü % 40
oranda görülmektedir.
AAA’ya yol açan gen
(MEFV) 16. kromozomun
kısa kolunda (16p13) yer
alır.
MEFV geni mutasyonlar
sonucu ortaya çıkar.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş
En sık görülen mutasyonlar
– Ekson 10 mutasyonları
• M694V
• V726A
• M680I
• M694I
– Ekson 2 mutasyonları
• E148Q
• E167D
• R202Q
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş
MEFV geni bozuk bir gen kodlar.
– Pyrin (pyrus)
• The International FMF Consortium, Cell 1997
– Marenostrin (Mare Nostrum)
• The French FMF Consortium, Nature Genetics 1997
– 781 aminoasitli bir protein
– MEFV geni lökositler üstüne otoregülatör etkili,
bozukluğunda yangısal uyarı ortaya çıkar.
– Bozuk MEFV geni mutasyonlar sonucu ortaya çıkar.
Mutasyonlar
(Curr Opin Rheumatol 2006;18:108)
MEFV GENİNİN İŞLEVİ
MEFV
Pirin / Marenostrin
Ekspresyon: Nötrofiller, monositler, (fibroblastlar)’da
Yerleşim: sitoplazma, mikrotubuluslar
İşlev: Nötrofillere bağlı yangısal yanıtın düzenlenmesi
(down-regulasyon)
PATOGENEZ: MEFV GENİ
Pirin/Marenostrin nötrofillerde, monositlerde ve
(peritoneal ve sinovial fibroblastlarda) eksprese
edilmektedir.
Pirin/Marenostrin, özellikle olgun nötrofillerin
sitoplazmalarında, mikrotubuluslarda yerleşir ve bunların
stabilizasyonunda ve iltihabın baskılanmasında (downregulasyonunda) rol alır.
Kolşisin etkisi de mikrotubuluslar üzerinedir.
MEFV GEN İŞLEVİ
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik geçiş
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Etyopatogenez
Defektif nötrofil lizozom fonksiyonuna bağlı olarak ortaya
çıkan yalancı enflamatuar uyarı
AAA'lı hastaların serumlarında ve seröz sıvılarında eksik olan
C5a inhibitör düzeyi
C5 a inhibitör eksikliğinin olduğu durumda ortama
kemotaktik etki gösteren proinflamatuar peptidler
salınmakta ve interlökin-8 inhibe edilmektedir.
Ailesel Akdeniz atesinde ana bozukluk olan yolak interlökin-1
etkilenmesi ve düzey yükselmesidir.
Pirine bağlı oluşan
otoenflamasyon (Curr Opin Rheumatol 2006;18:108)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
AAA’nın klasik klinik tablosu yineleyen ateş ve poliserözit
atakları
Atağın süresi çoğunlukla 3-4 gün arasında değişmesine
karşın daha uzun ya da daha kısa süren nöbet şekilleri de
olabilir.
En sık görülen nöbet kombinasyonu ateş, karın ağrısı
ve/veya eklem bulgularının bir arada olduğu nöbet şeklidir.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Atak özellikleri
Kolaylaştırıcı faktör yok.
Nöbet öncesi dönem yok.
Oldukça hızlı başlangıçlı, fakat kısa süreli nöbetler
(6-96 saat)
Nöbet tablosuna sıklıkla konstitüsyonel bulgular da
eşlik eder.
Akut faz yanıtı artar.
Kendiliğinden düzelir.
Düzensiz aralıklar ile yineler.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Karın
Eklem
Göğüs
Skrotum
Kas
Deri
Ateş
Peritonit
Monoartrit
Plörit, Perikardit
Vajinalitis
Miyalji
Erizipel tarzı döküntü
Hastalık belirtileri
Ateş
Akciğer zarı yangısı
Kalp zarı yangısı
Karın zarı yangısı
Eklem yangısı
Baldır ağrısı
Ana klinik bulgular
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
198
192
128
AAA'lı olgu sayısı
59
Ateş
Karın
ağrısı
Eklem
bulgusu
Cilt
bulgusu
52
Plörit
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Yalnız ateş ile birlikte süren nadir ataklar
Ateş, atak boyunca yüksek kalır. Vücut ısısı 400C
düzeyine kadar yükselebilir.
Hatta ateşli dönemlerde febril konvülsiyon dahi
görülebilir.
Bazı hastalarda ateş çok yükselmediği için gözden
kaçabilir.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Karın ağrısına yol açan peritonda oluşan aseptik serözittir.
Karın ağrısı klinikte çoğunlukla akut karın tablosu ile
karışabilir.
Apendektomi % 40
Karın ağrısına çoğunlukla bulantı, kusma ve kabızlık eşlik
edebilir.
Atak sonrasında belirginleşen ishal
Dışkıda gizli kan bulunabilir.
Ailesel Akdeniz ateşi
Karın ağrısı düzensiz aralar
ile yineler ve ortalama 2-3
gün sürer. Nöbet aralarında
hasta tamamı ile rahattır.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Eklem tutulumu % 70
olguda artrit, % 30 olguda
ise artralji şeklinde görülür.
AAA’daki artrit, çoğunlukla
alt ekstremiteye yerleşen,
sekel bırakmayan, gezici
olmayan, nonerosif, akut bir
monoartrittir.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
AAA’daki eklem tutulumundan
en çok ayak bileği ve dizler
etkilenir. Daha sonra ise sırası
ile kalça, elbileği, omuz ve
dirsekler hastalığa katılabilir.
Tutulan eklem tipik olarak
oldukça şiş ve kızarık
görünümlüdür.
Ailesel Akdeniz ateşi artriti
Ailesel Akdeniz ateşi artriti
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Çok nadiren oligo veya poliartiküler tipte eklem
tutulumu ve uzamış artritler görülebilir.
Genellikle birkaç gün ya da 1-2 hafta içinde
kendiliğinden kaybolur.
Egzersiz ile belirginleşen bacak ağrısı önemli bir
klinik bulgudur.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
AAA’daki sinovyal sıvı
yangısal özelliktedir.
HLA B27 negatif
spondilartropati
– Çok nadiren HLA B27
pozitif
– Sakroileit sık
– Süreğenleşme olasılığı
yüksek
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
AAA artriti ayırıcı tanıda en
çok akut romatizmal ateş
ve septik artrit ile
karışabilir.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Eşlik edebilen diğer eklem bulguları:
– Hipermobilite
% 46.3 (50/108)
» Kasapcopur O, Tengirsek M, Ercan G et al. Hypermobility and fibromyalgia
frequency in childhood familial Mediterranean fever.
Clinical Experimental
Rheumatology 2004;22(4 Suppl 34):79.
– Fibromiyalji
– Miyalji
% 1.8 (2/108)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Göğüs ağrısı plörite bağlı
ve 1-2 günde kendiliğinden
geriler.
Yan ağrısı ile kendini belli
eder.
Plevral sıvı transüda
özelliğinde
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Klinik bulgular
Tipik cilt bulgusu erizipel
tarzı eritem
Psoriasis artmış sıklıkta
Seyrek olarak her çeşit
döküntü
Erizipel tarzı eritem
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Vaskülit
Henoch-Schönlein purpurası - % 10
Poliarteritis nodosa
– Perirenal hematom en önemli bulgu
Uzamış febril miyalji
– Yaygın kas ağrıları
– Hipergamaglobülinemi
– Yüksek sedimantasyon hızı
– Kortikosteroidlere iyi yanıt
» Ozdogan H et al. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol
1997;24:323-27
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ -
Birlikte görülebilen hastalıklar
Vaskülitler
– Ozdogan H et al. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J Rheumatol
1997;24:323-27
Behçet hastalığı
Seronegatif spondilartropatiler
Yangısal barsak hastalıkları
– Beser OF et al. Association of Inflammatory Bowel Disease With Familial
Mediterranean Fever in Turkish Children. JPGN 2013;56:498-502
Psoriasis
Glomerülonefritler
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Amiloidoz
İki farklı klinik tablo ile ortaya çıkar.
– Fenotip I
– Fenotip II (??)
Kolşisin kullanan olgularda görülmez.
Ortalama 7 yıllık hastalık süresi sonrası ortaya çıkar.
Görülme oranı değişken
–
–
–
–
–
40 yıl önce % 60
15 yıl önce % 12
12 yıl önce % 7
8 yıl önce %2
Son 5 yıl içinde yeni tanı alan 454 olgu içinde bir tane
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Amiloidoz
Amiloidoz özellikle M694V homozigot olanlarda
görülür.
Amiloidoz farklı klinik evrelerde ortaya çıkar:
– Proteinürik evre
– Nefrotik evre
– Üremik evre
AMİLOİD DIŞI
BÖBREK HASTALIĞI : 22 (%0.8)
(Medicine 2005;84:1-11)
6 hastada membrano-proliferatif glomerulonefrit
6 hastada mesangial proliferasyon
5 hastada diffüz endokapiller proliferatif glomerulonefrit
2 hastada poliarteritis nodosa
1 hastada fokal glomeruloskleroz
1 hastada IgA nefropatisi
1 hastada membranöz nefropati.
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Laboratuar bulguları
Özgün bir laboratuar bulgusu yok.
– Atakta sedimantasyon hızı, CRP, fibrinojen ve lökosit
düzeyleri artmakta
(Ann Rheum Dis 2002;61:79-81)
– Atakta geçici mikro albüminüri, tübüler proteinüri ve
hematüri oluşmakta
(Turk J Pediatr 2002;44:317-20)
– Trombosit sayısı ve ferritin düzeyi değişmemekte
(Ann Rheum
Dis 2002;61:79-81)
– Anemi oluşmakta ve kolşisin tedavisi ile düzelmekte (Pediatr Hematol
Oncol 2005;22:657-65)
Ailesel Akdeniz AteşiYalçınkaya tanı ölçütleri
Ateş (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak)
Karın ağrısı (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak)
Göğüs ağrısı (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak)
Oligoartrit (en az 6-72 saat süreli ve 3 atak)
Ailede ailesel Akdeniz ateşi öyküsü
– En az iki ya da daha çok ölçütün varlığında tanı
• Yalcınkaya F et al. A new set criteria for the familial Mediterranean fever in childhood.
Rheumatology 2009
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Genetik tanı
Klinik bulgular yetersiz ise kullanılır.
Tanımlanan mutasyonlar aranır. Çoğunlukla 4 ya
da 5 mutasyon çalışılmaktadır. (M694V, M694I,
M680I, V726A VE E148Q)
Mutasyonların varlığı tanı olasılığını güçlendirir.
1997
Pyrin proteinini kodlayan
MEFV geni
Kromozom 16’ya yerleşen, 10 ekzonlu
100’den fazla mutasyon, ekzon 10 sık
Ekspresyon: matür granülositler
Pyrin / Marenostrin
Popülasyon Genetiği
M694V: Sefarad Yahudileri, Türklerde sık (7.000 yıl)
» ŞİDDETLİ FENOTİP
M680I:
Ermenilerde sık (23.000 yıl)
M694I:
Araplar ve diğerleri (8.500 yıl)
E148Q:
Avrupa’da en sık, Türk taşıyıcılar
(30.000 yıl)
» HAFİF FENOTİP
V726A:
Eskinazi Yahudileri (15.000 yıl)
» HAFİF FENOTİP
Jalkh et al.,
2008
MUTASYON ANALİZLERİ (N= 1090, %) (Medicine 2005;84:1-11)
M694V
V726A
M680I
Türk Musevi Ermeni Arap Amerika
51.4
49-67 50
20-42
23
8.6
7-17 22
14-35
31
14.4
1
19
8-31
8
M694I
E148Q
1.7
3.5
5-8
2
2
4-17
7
7
24
(Medicine 2005;84:1-11)
M694V
M694V
NonM694V
M694V
hetero
M680I
M680I
6.7*
11.6*
9.4*
7.9
AİLEDE
16.7*
AMİLOİDOZ (%)
9*
16.1
8.8
HASTADA
15.1
AMİLOİDOZ (%)
10
14.4
13.9
ARTRİT
40.8*
44.3*
31*
BAŞLANGIÇ
YAŞI (ort.)
(%)
63.6*
Genotip-Fenotip İlişkisi
M694V;
– Hastalık şiddetli, erken başlangıçlı, penetrans
yüksek,
– Amiloidoz sık
E148Q;
– Hafif hastalık, penetrans düşük, %55
asemptomatik
– Amiloidoz yok
– Eskinazilerde ömrü uzatıyor?
Mutasyon analizinin kullanımı
Kalıtsal otoenflamatuar hastalıkların tümünde tanı
klinik bulgulara ve değerlendirmeye bağlı olarak
konulur.
Saptanan mutasyonlar sağlıklı toplumda da sıkça
bulunabilmektedir. (Rheumatology 2006;45:269-73)
Tipik klinik AAA’ sı olan olgularda ana mutasyonlar
tanıya yardımcı olabilir. Genetik tanı ise ancak AAA
dışı diğer otoenflamatuar hastalıklarda tanıda ilgili
mutasyonların varlığı yardımcıdır. (Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Tedavi
1972’de Emir Özkan ve Goldfinger tarafından aynı
anda tanımlanan kolşisin
Bitkisel kökenli bir fenantren derivesi olan kolşisin
mitozu metafazda keserek hücre bölünmesini
durdurur.
Çocuklarda kullanım dozu 1.2 mg/m2/gün. En az 1
mg/gün dozunda kullanılmalıdır.
En üst kullanım dozu ise 2 mg/gün’dür.
Colchicum autumnale (Güz Çiğdemi)
Colchicum autumnale (Çiğdem)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ - Tedavi
Kolşisin hem atak şiddetini hem de atak sıklığını
azaltır. Amiloidozu mutlak önler ve var olan
tabloyu da geriletir.
Kolşisinin en önemli yan etkisi ishal ve lökopenidir.
Çocuklarda kullanılan dozlarda büyümeyi olumsuz
yönde etkilemez hatta olumlu yönde etkiler. (Clin Exp
Rheum 2001;19:S72-S75)
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ – Tedavi ve izlem
İzlemde temel ölçüt kolşisin tedavisine klinik yanıt
Kolşisine yanıt alınan olgularda 4-6 ayda bir tam
kan sayımı, sedimantasyon hızı ve tam idrar tahlili
incelemeleri yapılmalı
Eğer serum amiloid A düzeyi ölçülebilirse, bu
düzey 10mg/dL’nin altında tutulmalı
Kolşisine yanıtsız olgular
Çocukluk çağında yok denecek kadar nadir
Düzenli kolşisin almalarına karşın yineleyen
ataklar
Kolşisin dozu arttırılmalı
Deneysel tedaviler ve yanıtsız olan olgularda tek
olgu çalışmaları
Ailesel Akdeniz ateşinde kolşisin dışı tedavi
ajanları
Alfa interferon
Talidomid
İnfliksimab
Etanersept
İnterlökin-1 karşıtları (Anakinra, kanakunimab,
rilonasept)
Azatiopurin
Prazosin? Bitki ekstreleri?
Kolşisin analogları
Fibrilleks
Interlökin-1’e yönelik ilaçlar
Hoffman H. J Allergy Clin Immunol 2009
Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu
3 yaşına gelene dek yakınmasız olan çocuk
özellikle sabahları belirgin olan döküntü, sol dizde
şişlik ve yineleyen ateş yakınmaları birimimize
yönlendirildi.
Hastanın yapılan ilk fizik muayenesinde ürtiker ile
uyumlu olan kaşıntısız döküntüler ve sol dizde
artriti saptandı.
Yapılan göz muayenesinde kronik iridosiklit ve
episkleritle uyumlu bulgular vardı.
İlk yapılan laboratuar testlerinde tam kan sayımı
normal, akut faz göstergeleri yüksek ve ANA
negatif olarak bulundu.
Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu
Başlangıçta hasta oligoartiküler jüvenil idyopatik
artrit ön tanısı ile metotreksat ve düşük doz
steroid tedavisi başlandı. Üveitine yönelik olarak
anti-TNF tedavi(infliksimab) başlanan hastanın
klinik bulgularında düzelme olmadı.
Söz konusu tedavi düzeni altında hastanın göz
bulgularında belirgin ilerleme saptandı.
Hastada kriyoprinopatiyi tanılandırmak amacı ile
yapılan NLRP3/CIAS1 gen analizinde hastalıkla
uyumlu olan T436A mutasyonu saptandı.
Ebrar, 5 yaşında kız çocuğu
Kriyoprinopati olarak değerlendirilen hastaya
kanakunimab tedavisi 5 mg/kg/2 ay dozundan
başlandı.
Hastanın klinik bulgularında ve özellikle de
üveitinde belirgin düzelme sağlandı. Hastada hiç
yeni atak olmadı.
Tedavinin 2. yılında olan hastada 2 ayda bir olan
kanakunimab enjeksiyonları sürdürülmektedir.
Kriyoprinopatiler
(CIAS1 Sendromları)
Kriyopirin ile ilişkili hastalıklar
– Ailesel soğuk otoenflamatuvar sendromu (FCAS)
– Muckle-Wells sendromu
• Ürtikeryal döküntü, artrit, üveit, sağırlık
– CINCA/NOMID sendromu
• Kronik infantil nörolojik kutanöz artropati sendromu
(Neonatal başlangıçlı multienflamatuar hastalık)
Kriyoprinopatiler
(CIAS1 Sendromları)
Üç hastalığın tümü otozomal baskın geçişle (sporadik olgular
olmasına karşın), erken başlama yaşıyla ve NLRP3, CIAS1
VE PYPAF1 gibi birçok adla bilinen bir gendeki mutasyonlarla
birliktedir.
Bu gen kromozom 1’de bulunur ve kriyopirin olarak
adlandırılan 105 kDa’luk bir proteini kodlar. Kriyopirin, pirin
gibi granülositlerde ve monosit ve kondrositlerde sunulur.
İlginç olarak, CIAS1’in değişik bölümlerindeki tek bir
mutasyon farklı hastalıklarla sonuçlanabilir ve her hastalıkta
gözlemlenen klinik yelpaze mutasyonun fenotipik
görünümünü belirlemede başka etkenlerin rol oynadığını
düşündürür.
Kriyoprinopatiler
(CIAS1 Sendromları)
Kriyoprinopatiler
– Otozomal baskın geçiş
Kriyoprinopatiler
(CIAS1 Sendromları)
Bu grupta yer alan hastalıkların ortak klinik
özelikleri yineleyen ateş, ürtikeryal tipte döküntü,
göz tutulumu ve işitme kaybıdır.
Hastalıkların değişken bir şiddet yelpazesi vardır.
En son ilerlemeler bu genin interlökin-1β’nın
işlenmesinde yer aldığını düşündürmektedir. Bu
nedenle bu hastalıkların interlökin-1β blokeri ile
tedavisi atakları durdurmak ve uzun dönem
komplikasyonları önlemede etkilidir.
Kriyoprinopatiler
(CIAS1 Sendromları)
Yineleyen enflamasyon atakları ile birlikte
 Ateş
 Döküntü (özelikle ürtikeryal)
 Kırmızı gözler
 Artrit ve kemik uçlarında büyüme
 Nörolojik bulgular: kronik menenjit, sensorinöral işitme
kaybı, entellektüel kayıp
 İkincil amiloidoz
Kriyoprinopatilerde döküntü
FCAS
Hoffman et al. Lancet 2004; 364: 1779-85
Lachmann H. Clin Exp Immunol 2011; 165:301–9.
Kriyoprinopatiler
Göz tutulumu
• Konjunktivit
• Ön üveit
• Korneada infiltrasyon
• Band keratopati (CINCA)
• Papillödem ve papillit
(MWS/CINCA)
• Optik sinir atrofisi
• Arka üveit (nadir)
• Retinal skarlaşma
Goldbach-Mansky et al. NEJM 2006; 355: 581-92
Kitley JL, et al. Neurology. 2010;74:1267-70
Kriyoprinopatilerde kemik ve eklem
tutulumu
Artrit ve artralji
Osteopeni ve osteoporoz
Kemiklerde yerel büyüme (CINCA)
Kemik kontraktürleri, yerel kemik büyümesinde
azalma, orantısız büyüme ve bacak kısalığı
(CINCA)
Çomak parmak
Kafatasında frontal çıkıklık
Burun kökünde düzleşme
Ailesel Soğuk Otoenflamatuvar
Sendromu (FCAS)
Hastalık, genellikle süt çocukluğunun erken
dönemlerinde başlar ve tam penetrasyonla
otozomal dominant olarak geçer.
Ataklar soğuğa maruz kalmaktan 2–3 saat sonra
tetiklenir ve yüksek ateş, döküntüler ve artralji,
konjunktivit, baş ağrısı, miyalji ve yorgunluktan
oluşur.
Ürtikeryal lezyonlar distalden başlayabilir ve
yayılabilir ve artrit yıkıcı tipte olabilir. Ataklar
yaşam boyu sürer ve amiloidoz gelişebilir.
Tedavide anti-interlökin-1 karşıtları etkindir.
CAPS’ta artrit ve döküntü
14 yaşındaki kriyoprinopatili
çocukta döküntü ve artrit
Muckle-Wells Sendromu (MWS)
MWS otozomal baskın geçişle, çok erken başlama
yaşıyla, çok sık olan (hafta birçok kere), 1–3 gün
süren kısa süreli ataklarla karakterizedir.
FCAS ile çok sayıda benzerliği olmasına karşın,
ataklar genellikle kendiliğinden oluşur.
Komplikasyonları arasında amiloidoz ve
sensörinöral sağırlık bulunur.
Tedavide interlökin-1 karşıtları etkindir.
Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve
Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom
Neonatal başlangıçlı çoklu sistem enflamatuvar hastalık
(NOMID) olarak da bilinen CINCA sendromu, çok erken yaşta
başlayan başka bir otoenflamatuvar sendromdur.
Döküntü sıklıkla doğumda vardır ve her zaman yaşamın ilk
bir kaç ayında gelişir. Döküntü nonpruritik, ürtikeryal ya da
papüler tiptedir ve genel hastalık aktivitesinin şiddetiyle
değişir.
Artropati ayırt edici radyografik epifizyal ve/ya metafizyal
anormalliklerle belli olur ve prematür ve düzensiz
kemikleşme ve yarısında aşırı büyüme vardır. Bu radyografik
değişiklikler çarpıcı ve özgündür ve esas olarak dizleri, ayak
bileklerini, el bileklerini ve dirsekleri etkiler.
CINCA / NOMID
Y441H
Aksentijevich et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-8
NOMID/CINCA’da yüz görünümü
Jesus AA. J Pediatr. 2010
CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA
GÖRÜNÜM
(G569R mutasyonu)
Özden Türel’in izni ile
CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA GÖRÜNÜM
Tedavi altında, 1 yıl sonra
(G569R mutasyonu)
Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve
Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom
MSS bulguları
– Leptomeningeal tutulumu ve ventrikülomegali
Goldbach-Mansky et al.
NEJM 2006; 355: 581-92
Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve
Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom
Nötrofilik pleositozlu kronik menenjit çoğu çocukta
bulunmaktadır. Kronik baş ağrısı, artmış kafa içi basıncına bağlı
kusma, ön fontanelin gecikmiş kapanması, frontal çıkıklık ve
çoklu duysal anormallikler sıktır.
Beyin görüntülerinde görülen serebral atrofi ve serebral
kireçlenmeler oluşabilir.
Göz bulguları arasında hem ön hem de arka üveit, papillödem
ve nadiren körlük bulunur.
Sensörinöral sağırlık ve kaba ses sıktır.
Gelişimsel gecikmeler ve büyüme gecikmesi görülebilir.
Hastalık bulguları interlökin-1 karşıtı tedaviye duyarlıdır.
Lachmann et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-24
N Engl J Med 2009;360:2416-25
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
HIDS bir grup Hollanda’lı hasta üzerinde yaklaşık
20 yıl önce tanımlanmıştır.
Yükselmiş serum IgD düzeyleriyle birlikte yaşamın
erken dönemlerinde başlayan yineleyen ateş
atakları ve sistemik enflamasyonla ortaya çıkar.
Yüksek IgD düzeyleri HIDS’ye özgü değildir ve
nadir olarak AAA ve PFAPA’da görülebilir.
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
HIDS nadir görülen otozomal çekinik geçişli bir
hastalıktır.
HIDS’e duyarlılık genlerinden birisi mevalonat
kinazı kodlar ve kromozom 12’nin kısa kolu
üzerinde yerleşmiş olup izoprenoid biyosentez
yolundaki mevalonatın metabolizmasını katalize
etmekten sorumludur.
Enzim aktivitesindeki aşırı azalmalar (<%5
aktivite) mevalonik asidüri hastalığı ile sonuçlanır.
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
HIDS genellikle yaşamın birinci yılında başlar.
Bugüne kadar tanımlanmış çoğu hasta Hollanda ve
Fransız kökenlidir.
Ülkemizden de bildirilmiş olgular vardır.
Erkekler ve kızlar eşit olarak etkilenir.
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
Ateş atakları, AAA’ya göre süre olarak uzuncadır, 2–7 gün
sürer ve her 2 haftada birden birkaç ayda bire kadar değişen
düzensiz dönemlerde gelir.
Ateş aniden yükselir, sıklıkla titreme olur çabucak 40°C’a
kadar çıkar. Genellikle tetikleyici bir etken yoktur fakat
travma, hastalık ve özellikle aşılama atakları başlatabilir.
Ataklar sırasındaki belirgin bulgular sindirim sistemine aittir
(bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı).
Diğer belirtiler ise artralji, alt ekstremite oligoartriti ve
sıklıkla tek taraflı olan duyarlı servikal lenfadenopatidir.
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
Splenomegali ve hepatomegali çocuklarda sık
fakat erişkinlerde nadirdir.
Maküler, papüler, makülopapüler, ürtikeryal,
nodüler purpurik ve eritema marginatum gibi
çeşitli döküntüler gövde, ekstremiteler ve avuç
içlerinde ataklar sırasında, oral aftöz ülserler
sıktır.
Atakların sıklığı yaşla birlikte azalma eğilimindedir.
HIDS’de klinik bulgular
HIDS’de döküntü
Textbook of Pediatric Rheumatology;2011
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
Artmış serum IgD ve MVK mutasyonu varlığıyla birlikte
tipik klinik görünüm tanı koydurur.
Ancak, bazı tipik hastalarda normal IgD düzeyleri
vardır ve yükselmiş IgD düzeyleri diğer hastalıkları
olan kişilerde bulunabilir. Yüksek serum IgA düzeyleri
sıklıkla yüksek IgD düzeylerine eşlik eder.
Yükselmiş akut faz göstergeleri ataklar sırasında
görülür. Atak bitiminde normal değerlere döner.
Çoğu hastada MVK geninde heterozigot mutasyon
vardır ve en sık olanı V377I’dır.
HIDS atağında üriner mevalonik asid hafifçe yüksek
olabilir.
Hiperimmüglobülin D Sendromu
(HIDS)
Anti-interlökin 1 ilaçlar (kanakunimab, anakinra
ve rilonasept) ve kortikosteroidler tedavide
etkindir.
Atakların sıklığı ve şiddeti yaşla azalır. Uzun
dönem sekelleri enderdir.
Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle
İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)
TRAPS ilk olarak bir İrlanda aile çalışmasında tanımlanmış ve
başlangıçta hastalık ailesel Hiberniyan ateş adı ile anılmıştır.
Bu sendromun genetik temeli olan, TNF p55 reseptörünü
kodlayan gendeki bir mutasyondur.
TRAPS, 12. kromozomun kısa kolunda bulunan ve tip I TNF
reseptörünün (ya da CD120a) kodlanmasından sorumlu olan
TNFRSF1A geninin bir mutasyonuna bağlıdır. Normal
reseptör TNF-alfa‘nın sinyalini iletir fakat ayrıca hücre
yüzeyinden çözünebilir reseptör olarak da dökülür ve serbest
TNF’yi bağlayabilmesi nedeniyle hücresel uyarılmayı önler.
Mutasyon reseptörün dökülmesini azaltır ve sürekli hücresel
uyarıya ve enflamatuvar yanıtın sürdürülmesine izin verir.
Hastalıkla ilgili en önemli mutasyonlar R92Q ve P46L
mutasyonlarıdır.
Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle
İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)
TRAPS, otozomal dominant geçişli bir hastalıktır
fakat sporadik olgular da görülebilir.
En sık olarak İrlanda ve Büyük Britanya’daki Kelt
kökenli ailelerde bildirilmiştir fakat hastalık başka
kökenden olan hastalarda da belirlenebilmektedir.
Ülkemizde farklı yörelerden hastalarda hastalık
tanımlanmıştır.
Çoğu hastada başlangıç çocukluk çağındadır fakat
semptomlar orta erişkinliğe kadar gecikebilir.
Erkekler ve kızlar eşit olarak etkilenir.
Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle
İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)
Ataklar kısa süreli olabilir fakat HIDS ve AAA’ya
göre çok daha uzun olmaya eğilimlidir ve bazen
haftalarca sürebilir.
Ataklara genellikle gezici olan miyaljiler eşlik eder.
Maküler deri döküntüleri ve plaklar sıktır ve ağrılı
olabilir.
Göz tutulumu olan konjunktivit ve periorbital
ödem TRAPS’ı diğer otoenflamatuvar
sendromlardan ayırt etmeye yardımcıdır.
TRAPS’da döküntüler
Hull K. Medicine. 2002;8:349-368
TRAPS’da yüz görünümü
Jesus AA 2010 J Pediatr
9 yaşındaki TRAPS’lı hastamızda
periorbital ödem ve döküntü
Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle
İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)
Diğer klinik özellikler arasında kolik tarzında karın
ağrısı, diyare ya da konstipasyon, büyük
eklemlerin artraljisi (nadir olarak artrit), kasık
fıtığı, testis ağrısı ve plöritik göğüs ağrısı bulunur.
Nadiren bellek kaybı ya da yoğunlaşma eksikliği
tanımlanmıştır. Ataklar stres, hastalık ve ağır
egzersizle tetiklenebilir. Amiloidoz hastaların
%25’e kadar olan kısmında gelişebilir.
Tümör Nekrotizan Faktör Reseptörle
İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)
Ataklar sırasında laboratuvar testleri, yüksek akut faz
göstergeleri ile akut enflamasyonun belirtilerini yansıtır. Tanı
tipik görünüm ve pozitif aile öyküsü ışığında konur.
Ataklar NSAİD’lerle düzelebilir fakat prednizolon ile belirgin
olarak azalır. Atakları önlemek için gereken doz toksisiteye
yol açabilir ve alternatif tedaviler gerekir.
Biyolojik ilaçlardan etanersept ve interlökin-1 karşıtları
tedavide etkindir.
Ataklar düzensiz olmasına karşın yaşam boyu sürer.
Amiloidoz hastaların yaklaşık %25’inde gelişebilir.
Blau sendromu
(Erken Başlangıçlı Sarkoidoz)
1985 yılında tanımlanan otosomal dominant geçişli
bir otoenflamatuar hastalıktır.
Hastalık 16 kromozomda bulunan CARD15(NOD2)
domaininde yer alan NACHT mutasyonları ile
birliktedir.
Hastalık yaşamın ilk yılı içinde non-kaseifiye
granulomlar ile birlikte oluşan yıkıcı poliartritle
ortaya çıkar. Klinik tabloya üveitte eşlik edebilir.
Erken başlangıçlı sarkoidoz olarak bilinir.
Tedavide immün baskılayıcı ilaçlar etkindir.
Blau sendromu
Blau sendromunda döküntü ve
eklem bulgusu
PAPA sendromu
Piyojenik steril artritler, piyoderma gangrenosum ve
aknelerle birlikte olan bir sendromdur. Hastalık
PSTPIP1 geninde mutasyon ile birliktedir.
Artrit erken çocukluk çağında başlar ve
kortikosteroidlere iyi yanıtlıdır. Çoğunlukla yıkıcı
özelliktedir.
Cilt bulguları özellikle alt ekstremitede yerleşen kistik
akneler ve ülseratif lezyonlar ile birliktedir.
Hastalık bulguları metotreksat, glukokortikoid,
etanersept ve interlökin-1 karşıtı tedaviye duyarlıdır.
PAPA’da döküntüler ve artrit
PAPA’da düzelme
Majeed sendromu
(Kronik yineleyen multifokal
osteomiyelit)
Erken çocukluk çağında ateş, kemik lezyonları
ağrı, kalıtımsal diseritropoetik anemi ve cilt
bulguları (psoriasis, palmoplantar püstülosis,
akne) ile ortaya çıkan bir hastalıktır.
Kemik bulguları etkilenen kemiklerde osteoliz ve
sklerozisle birliktedir.
Hastalık immün baskılayıcı tedaviye iyi yanıt verir.
Majeed sendromunda tedavi
öncesi ve sonrası görünüm
Herlin T. Ann Rheum Dis 2013;72:410-3
CRMO’lu çocukta ayak bileği MR
inceleme
Kronik rekürran multifokal
osteomiyelit (CRMO)
DIRA sendromu
(Interlökin-1 reseptör karşıtı eksikliği)
2009 yılında tanımlanan otosomal resesif geçişli
bir hastalıktır.
Hastalık erken çocukluk çağında sistemik bulgular,
osteolitik lezyonlar, periosteit ve püstüler döküntü
ile ortaya çıkar.
NOMID’te görülen menenjit, işitme kaybı, göz
tutulumu bu grup hastalarda görülmez.
Hastalık interlökin-1 karşıtı tedaviye yanıtlıdır.
DIRA sendromu
Aksentijevich I. NEJM 2009;360:2426-37
DIRA sendromu
Aksentijevich I. NEJM
2009;360:2426-37
PFAPA sendromu
PFAPA (periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenopati)
sendromu çocukluk çağında sıkça görülen otoenflamatuar
hastalıklar içinde yer alan ve kalıtımsal geçişi tam olarak
kanıtlanamamış bir yineleyen ateş sendromudur.
Yineleyen ateş sendromları içinde yer alan ailesel Akdeniz
ateşi (AAA) ile birlikte ülkemiz açısından önemi bulunan
yineleyen ateş tablosudur.
Özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda oluşan yineleyen ateş
yakınmalarının ayırıcı tanısında mutlaka anımsanması
gereken bir hastalıktır.
PFAPA sendromu
PFAPA sendromunun bileşenlerini çocuklarda ani olarak
ortaya çıkan nedeni açıklanamayan yineleyen ateş atakları,
aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenopati
oluşturmaktadır.
Hastalıktan etkilenen tüm çocuklar normal sınırlarda bir
büyüme-gelişme gidişi gösterirler.
Hastalık bulguları çoğunlukla 5 yaşın altında görülür.
Ataklar sırasında bir prodromal dönem söz konusu değildir.
Ataklar aniden ortaya çıkar.
Atakların oluşumu mevsimsel farklılık göstermez, bu da
hastalığın üst solunum yolu enfeksiyonları ile ilintili
olmadığını gösteren önemli bir veri olarak kabul edilebilir.
PFAPA’da kriptik tonsillit
PFAPA’lı olgularda kriptik tonsillit
PFAPA tanı ölçütleri
(Marshall GS. Pediartr Infect Dis J 1989)
Beş yaşından önce başlangıç
Düzenli olarak yineleyen ataklar
– Tanımlanan klinik bulguların varlığı
– Atak sırasında belirgin akut faz yüksekliği
Atak aralarında belirgin iyilik hali (10 haftadan
kısa sürede yineleyen ataklar)
Siklik nötropeni ve diğer otoenflamatuar
hastalıkların dışlanması
İmmün yetmezlik, yerel enfeksiyon ve otommün
hastalıkların dışlanması
PFAPA sendromu
PFAPA’lı çocuklarda oluşan 3–4 günlük atak döneminde
yüksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik ve
ateş düşürücü tedavilerine yanıtsızdır.
Hastalığın en önemli tanı ölçütlerinden birisi olan
kortikosteroid tedavisine olumlu yanıtta olduğu gibi tek doz
prednisolon uygulaması ile klinik bulgular hızla düzelir ve
normale döner.
Hastalığın tek kalıcı tedavi yaklaşımı ise çocuklara
uygulanacak olan tonsilloadenoidektomidir.
Tonsilloadenoidektomi sonrası PFAPA’lı çocuklarda hastalık
gidişi oldukça iyidir. Ateşli ataklar hemen hemen tamamı ile
kaybolur.
Otoenflamatuar hastalıklarda ayırıcı tanı
Hoffman HM and Simon A (2009) Recurrent febrile syndromes—what a rheumatologist needs to know
Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum.2009.40
Sonuç
Tanımlanan monojenik otoenflamatuar hastalıkların
sayısı hızla artmaktadır.
Çocukluk çağında, özelikle yineleyen ateşle birlikte
olan özelikle cilt ve hareket sistemine ait değişken
klinik bulgular bu grup hastalıklar lehine
yorumlanmalıdır.
Hastalıkların hemen hemen tümü interlökin-1
yolağındaki bozukluklar ile ilintilidir. Bundan ötürü
de tedavi de interlökin-1 karşıtları çok etkindir.
Bu ŞİDDET Sona ERSİN !!
Bu ŞİDDET Sona ERSİN !!