Muckle-Wells Sendromu (MWS)

|399
Muckle-Wells Sendromu (MWS)
| Refik Ali SARI
Kriyoprin ilişkili periyodik sendrom olan Muckle-Wells syndrome (MWS) ilk defa otozomal dominant geçiş
gösteren nadir bir herediter hastalık olarak tanımlandı. Otozomal dominant MWS’li hastalarda karın ağrısı, artrit
ve ürtikerle birlikte olan ateş atakları vardır. Hastalarda bazen ilerleyici sinirsel işitme kaybı ve birçok organı tutan
AA tip amiloidoz gelişir.
I. Patogenez
NLRP3 (CIAS1) genindeki mutasyonlarla karakterize otoinflamatuar hastalıklar Muckle-Wells Syndrome, Familial
soğuk otoinflamatuar sendrom (FCAS) kriyopirin ilişkili peryodik sendromlar olarak da bilinirler. Kriyopirin apoptozis
ile oluşan spek-like protein (ASC) caspase-1’in aktivasyonuna ve daha sonra interlökin (IL)-1 salınımına yol açar.
Böylece nükleer faktör (NF)-kappa B aracılığı birçok proinflamatuar sitokinlerin salınımı gerçekleşir. IL-1 birçok
etkiye sahip olan anahtar rolde bir proinflamatuar sitokindir. Akut faz cevabı sırasında hepatositlerden serum
amiloid A sentezi artar ve değişik organlarda birikerek amiloidoz gelişmesine sebep olur.
II. Epidemiyoloji
MWS nadir bir hastalıktır. MWS kadın ve erkeklerde aynı oranda görülür. MWS yeni doğanda ve erken yaşlarda
başlar. Amiloidoz MWS’lu hastaların prognozunu tayin eder.
III. Genetik
MWS, NLRP3 (CIAS1) olarak bilinen gendeki mutasyonlar ile ortaya çıkar. Bu gen kriyopirin (NALP3) olarak
bilinen ve pirin süperailesinin bir üyesi olan proteini kodlar. NLRP3 (CIAS1) geni polimorf nükleer nötrofiller,
monositler ve kondrositlerde eksprese edilirler. Kriyopirinin pirin domain’i diğer PD proteini ile etkileşerek NFkappa B sinyaline yol açtığı ve caspas-1 aktive edilerek ASC IL-1 beta yapımını artırdığı, bunun da NLRP3
(CIAS1) mutasyonu olan hastalarda inflamasyonun önemli bir mediatörü olduğu düşünülmektedir. Spesifik
inhibitörler kriyopirin/NALP3/PYAF1 fonksiyonunu kontrol edebilir. Böylece spontan olarak caspas-1 aktivasyonu
gelişir ve ateş ile birlikte IL-1 meydana gelir. Diğer bir görüşe göre bu protein proinflamatuar olabilir ve mutasyonlar
inflamasyonun belirsiz atakları ile fonksiyonel aktiviteyi arttırabilir. Şu ana kadar bu gende 111 mutasyon
saptanmıştır. Bu gendeki bazı mutasyonlar farklı ailelerde farklı fenotiplerle birliktedir.
IV. Klinik Bulgular
Hastalık 24-72 saat süren ve sıklıkla çocuklarda ortaya çıkan akut ateşli inflamatuar ataklarla karakterizedir.
Ataklarda karın ağrısı, poliartraljiler, miyalji, ürtiker ve konjunktivit görülür. Daha sonraları sensorionöral işitme
kaybı gelişir. Bu bulgu MWS’nun diğer otoinflamatuar hastalıklardan ayırıcı tanısında yardımcı olur. Birkaç yıl
sonra AA tipi amiloidoz gelişir. Fizik muayenede, artrit (çoğunlukla diz, ayak bileği ve omuzlar), ürtiker (çoğunlukla
gövde ve ekstremiteler) ve konjunktivit saptanabilir. Soğuk, rutubet ve stres, cilt bulgularını tetikler.
V. Tanı
MWS otozomal dominant geçen periyodik ateş sendromudur. Bu haliyle FCAS’e benzerse de semptomlar
soğukla uyarılmaz ve sensöriyonöral işitme kaybı sıklıkla mevcuttur. Ancak soğuğa maruziyet sonrası bulguların
tekrarladığı görülmüştür. Ayırıcı tanıda diğer herediter periyodik ateş sendromları (wHPFS), Alport sendromu
(amiloidoz, konjunktivit ve artrit) da yer almalıdır.
VI. Laboratuvar Bulguları
Laboratuvar testlerinde ataklar sırasında lökositoz gibi akut faz reaktanlarının artışı görülebilir. İşitme testleri ve
400|
soğuk temas testleri negatiftir. Bugüne kadar CAPS’daki mutasyonların %90’nından fazlası 9 exon’a sahip
NLRP3 (CIAS1) genin 3. exon’unda tanımlanmıştır. Mikroskobik bulgular ürtikerin diğer tiplerinde görülen
bulgulara benzemektedir. Üst ve orta dermisde lökositoklastik vaskülite benzemeyen ve içersinde birkaç eozinofil
ve mononükleer hücre barındıran nötrofilik infiltrasyon vardır.
VII. Tedavi
MWS için etkin bir tedavi bildirilmemiştir. Bununla birlikte kolşisin ve yüksek doz steroidler atakların sıklığını ve
şiddetini azaltabilmektedir. MWS’nun nadir görülmesi ve uzun süre takip edilememesi kolşisin tedavisinin geç
başlanması dolayısıyla amiloidozun önlenmesi mümkün olamamaktadır. Düşük doz steroid, klorambusil,
antihistaminikler, dapson, azatioprin, mikofenolat mofetil ve infliximab ile tedaviler başarısız olmuştur.
Rekombinan human IL-1 reseptör antagonisti (Anakinra) ile amiloidoz gelişen MWS’lu 2 hastada olumlu sonuç
alınmıştır. İnflamatuar semptomlar birinci enjeksiyondan sonra saatlar içersinde gerilemiş ve SAA serum düzeyleri
üç gün içersinde bazal düzeye inmiş ve 6 aylık süre içinde amiloidoza bağlı proteinüriyi azaltmakla birlikte yapılan
testler normal bulunmuştur. Bu anlamlı cevabın NLRP3 (CIAS1) mutasyonla birlikte olan inflamasyonun
patogenezinde bir role sahip olduğunu düşündürmektedir. Her ne kadar bu tedavinin uzun süreli etkisi bilinmiyorsa
da anakinra amiloidoz gelişen MWS’lu hastalarda potansiyel olarak hayat kurtarıcı olabilir. Anakinra’ya dramatik
cevap bir İngiliz ailede MWS’lu 3 hastada da gösterilmiştir. Anakinra (Kineret) erişkinlere günde 100mg sc veya
çocuklara 1mg/kg/gün verilir.
IL-1 antagonisti rilonacept FDA tarafından onay almıştır. Rilonacept’in CAPS (FACS ve MWS) ile birlikte olan
semptomları düzelttiği gösterilmiştir. Çalışmalarda eklem ağrısı, döküntü, ateş, konjuktivit ve halsizlik gibi
semptomlarda düzelme rapor edildi. Rilonacept, uzun etkili bir IL-1 beta antagonisitidir, IL-1 alfa’ya da bağlanarak
affinitesini azaltır. Sık görülen yan etkisi injeksiyon yerindeki reaksiyonlar ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır.
Nadiren hipersensitivite reaksiyonları da bildirilmiştir. Rilonacept, erişkinlerde 320 mg/gün (1-2 sc enjeksiyon
şeklinde) yükleme dozundan sonra haftada bir 160mg sc idame dozu olarak uygulanmaktadır. Rilonacept,
12-17 yaş grubu hastalar da (12 yaş altı kullanılmaz) 4,4 mg/kg/gün (320 mg aşılmaz) 1-2 dozda yükleme
dozundan sonra haftada bir defa 2,2 mg/kg (160 mg aşılmaz) idame dozu şeklinde verilmektedir. UV deri
lezyonları tedavi etmek için uygulanabilir.
VIII. Prognoz
Sistemik amiloidoz bu hastalığın bir komplikasyonudur ve amiloid nefropati sık görülen ölüm sebebidir.Hastaların
yaklaşık %26’sında renal amilodoz gelişir. AA amiloidoz MWS’un tanısı için gerekli değildir. Her hastada gelişmez,
geç dönemde görülebilir veya klinik olarak latent olabilir. Sağırlık diğer bir komplikasyondur.
Ailesel Soğuk Otoinflamatuar Sendrom
(Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS)
Ailesel soğuk otoinflamatuar sendrom (FCAS) ailesel soğuk ürtiker (FCU), ailesel polimorf soğuk erüpsiyonu
ve soğuk hipersensitivitesi olarak da bilinmektedir. FCAS otozomal dominant ve sistemik inflamatuar bir hastalık
olarak ilk defa 1940 yılında tanımlandı. Hastada soğuğa maruziyetten sonra ürtiker, artralji, konjunktivit ve ateş
gelişir. FCAS diğer herediter peryodik ateş sendromlarından ayırıcı özellikleri; soğuğun tetikleyen faktör olması,
başlangıç yaşı 6 aylıktan önce olması ve atakların 24 saatten kısa sürmesidir.
I. Patogenez
NLRP3 (CIAS1) genindeki mutasyonlar kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromlar (MWS, FCAS, CINCA) ile birliktedir.
Kriyopirin apopitozla ilgili speck-like protein (ASC) ile etkileşir ve caspas-1’in aktivasyonuna ve sonra da IL-1’in
salınımına yol açar. Ayrıca nükleer faktör (NF)-kappa-B’un aktivasyonu birçok proinflamatuar sitokinlerin salınımına
sebep olur. IL-1 anahtar bir proinflamatuar sitokin olup birçok etkisi vardır. Bunlar arasında; akut faz cevabı
|401
sırasında hepatositlerden serum amiloid A’nın sentezinin artışına yol açması önemlidir. SAA farklı organlarda
birikerek amiloidoza sebep olur.
II. Epİdemiyoloji
FCAS nadir bir hastalıktır ve sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Rapor edilen vakaların çoğu Avrupa ve Kuzey
Amerika’dandır. Kadın ve erkek oranı eşittir. Ataklar vakaların %95’i ilk 6 ay içersinde ve vakaların %60’ında
doğumdan sonra ilk birkaç gün içinde başlar. Ortalama yaş 47 gündür (2 saat-10yıl). Semptom şiddeti başlangıç
yaşıyla değişmez. Ürtiker erişkin dönemde daha sıktır.
III. Klinik Bulgular
Tekrarlayan ürtikeriyal döküntü bütün hastalarda en sık görülen bulgudur. Diğer semptomlar; ateş ve üşüme
(%93), poliartralji (%96) ve konjunktivit (%84) dir. Soğuğa maruziyetten sonra sık görülen diğer semptomlar;
aşırı terleme (%78), sersemlik (% 67), başağrısı (%58), aşırı susama (%53), bulantı (%51) ve miyaljidir. Artrit bu
hastalarda bildirilmemiştir. Semptomları ortaya çıkaracak soğuğa maruziyet süresi ortalama 52 dakikadır (5 dk3 saat). Atakların ortalama süresi 12 saattir (30dk-72 saat). Hastaların yaklaşık %94’ünde çoğu ataklar 24
saatten daha kısadır. Fizik muayenede; hastalarda ateş, aşırı terleme, konjunktivit ve daha çok ekstremitelerde
ve yüzde görülen ürtiker vardır. FCAS için Hoffman ve arkadaşları tarafından klinik tanı kriterleri tanımlanmıştır.
Bu kriterler bir çalışmada kullanıldığı zaman hastaların %41’i FCAS için tüm kriterleri, %90’ı 5 kriteri ve %100’ü
4 kriteri doldurmaktadır. Etkilenmeyen hastaların hiç biri 2 veya daha fazla kriteri doldurmadı.
FCAS Tanı Kriterleri
1. Tekrarlayan intermittan ateş ve döküntü (doğal,deneysel veya her iki tipte soğuğa maruziyet sonrası oluşur)
2. Otozomal dominant geçiş
3. Doğumdan sonra ilk 6 ay içersinde başlaması
4. Atakların <24 saat sürmesi
5. Ataklarla birlikte konjunktivit varlığı
6. Sağırlık, periorbital ödem, lenfadenopati ve serozitin olmaması
Ayırıcı Tanı
Kazanılmış soğuk ürtiker (ACU) fiziksel ürtikerin en sık nedenidir. FCAS’den farklı olarak ACU tipik olarak erişkin
yaşta görülür ve spontan olarak düzelir. ACU soğuğa doğrudan temasla birkaç dakika içinde gelişir, saatler
içersinde düzelir ve anjioödem, wheezing ve hipotansiyon ile birlikte olabilir.
Diğer HPFS özellikle MWS akla gelmelidir. SSS tutulumu (kr. aseptik menenjit, sensoriyal işitme kaybı, optik
sinir elevasyonu) MWS’de görülürken FCAS’da görülmez. Kas-iskelet sistemi 3 hastalıkta farklı şekilde etkilenir.
Esas romatolojik problem FCAS’de artralji, MWS’de sinovittir. Diğer ayırıcı tanılar kriyoglobulinemi ve ürtikerdir.
IV. Laboratuvar Bulguları
Ataklar sırasında akut faz proteinlerinde artış, eritrosit sedimantasyon hızında artış ve lökositoz tespit edilebilir.
Serum IL-6 konsantrasyonu yükselmiş olabilir. Mast hücre sayısı ve doku histamin düzeyi normaldir.
Ataklar sırasında alınan deri örneğinde dilate damarların çevresinde yoğun nötrofil, eozinofil ve lenfosit infiltrasyonu,
dermisin üst kısmında hafif ödemle birlikte bulunur. İnterstisiyel nötrofiller ve mononükleer hücrelerin yer aldığı
perivasküler inflamasyon esas histolojk bulgular olarak da rapor edilmiştir.
Deriye 5 dakika süreyle buz uygulanarak buz küpü testi yapılır. Bu hastalarda hiçbir ürtiker gelişmez. Genetik
testler dikkate alındığında FACS’da bütün mutasyonlar 9 exonu olan NLRP3 (CIAS1) geninin 3. exonunda
tanımlanmıştır.
402|
V. Tedavi
Anti-inflamatuar ilaçlar seçilmiş hastalarda yararlı olmaktadır. Yapılan bir pilot çalışmada, soğuğa maruziyetten
önce IL-1 reseptör antagonisti verilmesi döküntü, artralji ve ateş gibi semptomları engeller ve lökosit ve IL-6
miktarlarını azaltır.
IL-1 antagonisti olan Rilonacept (100mg) uygulanan 5 FASC’li hastada döküntü, ateş ve eklem ağrısı/şişliği
birkaç gün içersinde düzelmiştir ve eritrosit sedimantasyon hızında, CRP ve SAA’de belirgin azalma gözlenmiştir.
160 ve 320 mg’lık dozlarla daha iyi sonuçlar alınmıştır. Çalışmalarda ciddi bir yan etki görülmemiştir. Rilonacept’in
FACS ve MWS gibi CAPS’lı hastalarda eklem ağrısı, döküntü, ateş ve titreme, göz irritasyonu ve halsizlik gibi
semptomları düzelttiği bildirilmiştir.
Canakinumab oldukça selektif bir IL-1ß reseptör antagonistidir. Canakinumab CAPS’la birlikte olan inflamasyonda
FDA tarafından onaylanmıştır. Erişkin dozu her 8 haftada bir 150mg sc yapılır. 4 yaşından küçük ve 40kg altındaki
çocuklar için doz 8 haftada bir 2mg/kg şeklinde uygulanır. 40 kg üzeri çocuklarda da uygulama erişkinlerdeki
gibidir. Sık yan etkileri farenjit, diyare, influenza, başağrısı ve bulantıdır.
Komplikasyonlar; sistemik amiloidoz önemli bir komplikasyondur ve prognozu belirler. Amiloid nefropati sık ölüm
nedenidir. Amiloidoz gelişmemiş hastanın hayat beklentisi normaldir.
MEFV
Pirin, marenostrin
1-3 gün
<20 y (90%), <10 y (60%)
Yahudi,Arap, Ermeni, Türk, Görüldüğü bölgeler :
Batı Avrupa, özellikle Almanya
Evet
Erizipel benzeri eritem
Monoartrit, febril miyalji
sendromu
Peritonit, plörit, perikardit
Nadir
Etnisite, erizipel benzeri deri Hiperimmunglobulin D, lenfadenopati,
lezyonu
mevalonik asidüri (MVA)
Kolşisin
Gen
Protein
Atakların süresi
Başlangıç yaşı
Etnisite
Amiloidoz
Deri
Kas-İskelet
Serozite
Göz tutulumu
Farklı özellikler
Tedavi
Destekleyici NSAİ ilaçlar Simvastatin
(araştırma aşamasında)
Nadir
Abdominal ağrı sık, serozit nadirdir
Poliartralji, artrit
Eritematöz maküller and papuller,
ağız veya vaginada ülserler
Nadir
Ortalama 0.5 y
3-7 gün
Mevalonate kinase (MK)
MVK
Resesif
Resesif
Otozomal geçiş
Periyodik ateş ile
birlikte olan hiperimmünglobulinemi D
sendromu (Hyperimmunoglobulinemia D
With Periodic Fever Syndrome) (HIDS)
Ailesel Akdeniz ateşi
(Familial Mediterranean
Fever) (FMF)
Hastalık
Tablo 1. Herediter periyodik ateş sendromlarının özelliklerinin karşılaştırılması
Doğum veya bebeklik
24-65 saat
Kriyopirin
NLRP3 (CIAS1)
Dominant
NSAIİ ve steroidler, yakın zamanda
etanercept (Anti-TNF)
Periorbital ödem, gezici miyalji,
deri lezyonları
Konjunktivit, periorbital ödem
Peritonit ve plörit sık
Artralji (sık), artrit (nadir),
miyalji (gezici)
Gezici, duyarlı, eritematöz
döküntüler
Evet
NSAİİ ve steroidler anakinra
(araştırma aşamasında)
Sensorinöral işitme kaybı
Konjunktivit
Abdominal ağrı
Poliartralji, artrit, miyalj
Ürtiker
Evet
Görüldüğü bölgeler:
Görüldüğü bölgeler:
Herhangi biri, özellikle kuzey Avrupa Herhangi biri
Ortalama 3 y ( 2 hafta- 53 yıl)
Günler-haftalar
Tümör nekrozis faktör
-reseptör tip-1
TNFRSF1
Dominant
TNF reseptör ilişkili periyodik Muckle-Wells Syndrome
sendrom (Tumor necrosis
(MWS)
factor (TNF) receptorassociated periodic syndrome)
(TRAPS)
Anakinra (araştırma
aşamasında)
Soğuk, bilinen tetikleyici
Konjunktivit
Yok
Poliartralji,
artrit değil miyalji
Ürtiker
Evet
Görüldüğü bölgeler:
Herhangi biri
<6 ay (95%)
Ortalama 12 saat
(30 dk-3 saat)
Kriyopirin
NLRP3 (CIAS1)
Dominant
Ailesel soğuk ürtikeri
(Familial Cold Urticaria)
(FCU)
|403
404|
Kaynaklar
1.
Dode C, Le Du N, Cuisset L, Letourneur F, Berthelot JM, Vaudour G. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells
syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes. Am J Hum Genet 2002;70: 1498-506.
2.
Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra.
Arthritis Rheum 2004;50: 607-12.
3.
Haas N, Kuster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria
in a large kindred. Br J Dermatol 2004;151: 99-104.
4.
Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med
2003;348: 2583-4.
5.
Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome.
N Engl J Med 2009;360: 2416-25.
6.
Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant
periodic fever. J Allergy Clin Immunol 2001;108:615-20.
7.
Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome
by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779-85.
8.
Goldbach-Mansky R, Shroff SD, Wilson M, et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of the long-acting interleukin-1 inhibitor
rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:2432-42.
9.
Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever.
Am J Hum Genet 2000;67: 1136-43.
10. Dewalle M, Domingo C, Rozenbaum M, et al. Phenotype-genotype correlation in Jewish patients suffering from familial Mediterranean
fever (FMF). Eur J Hum Genet 1998;6: 95-7.
11. Gershoni-Baruch R, Brik R, Shinawi M, Livneh A. The differential contribution of MEFV mutant alleles to the clinical profile of familial
Mediterranean fever. Eur J Hum Genet 2002;10: 145-9.
12. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome.
International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22: 178-81.
13. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome
Eur J Hum Genet. 2001;9:260-6.
14. Haas N, Kuster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria
in a large kindred. Br J Dermatol 2004;151: 99-104.
15. Johnstone RF, Dolen WK, Hoffman HM. A large kindred with familial cold autoinflammatory syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol.
2003;90: 233-7.
16. Houten SM, Kuis W, Duran M, de Koning TJ, van Royen-Kerkhof A, Romeijn GJ. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause
hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22: 175-7.
17. Edwards PA, Ericsson J. Sterols and isoprenoids: signaling molecules derived from the cholesterol biosynthetic pathway. Annu Rev
Biochem 1999;68: 157-85.
18. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome.
Eur J Hum Genet 2001;9: 260-6.
19. Shpall RL, Jeffes EW, Hoffman HM. A case of familial cold autoinflammatory syndrome confirmed by the presence of a CIAS1 mutation.
Br J Dermatol 2004;150: 1029-31.
20. Aksentijevich I, D Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Le J, Kolodner RD, Moak Z, Chuang M, Austin F, Goldbach-Mansky R, Hoffman
HM, Kastner DL. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin
model. Arthritis Rheum 2007;56: 1273-85.
21. Farasat S, Aksentijevich I, Toro JR. Autoinflammatory diseases: clinical and genetic advances. Arch Dermatol 2008 144: 392-402.
22. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes
familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29: 301-5.
23. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant
periodic fever. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:615-20.
24. Tunca M, Ozdogan H. Molecular and genetic characteristics of hereditary autoinflammatory diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy.
2005;4: 77-80.