Santral Sinir Sisteminin Primer Vasküliti
advertisement
|369 Santral Sinir Sisteminin Primer Vasküliti | Aşkın ATEŞ Calabrese ve Mallek, 1988 yılında santral sinir sistemi (SSS)’nin primer vasküliti için tanı kriterlerini tanımlamıştır(1). Sonradan ortaya çıkan ve nedeni bilinmeyen nörolojik hasarla birlikte; 1) Santral sinir sistemi vaskülitinin klasik anjiyografik veya histopatolojik bulgularının olması ve 2) Sistemik vaskülit veya anjiyografik veya patolojik bulguya neden olan başka durumların olmaması Santral sinir sistemi primer vaskülitinin 1990’lı yıllarda, prognoz ve tedavide önemli farklılıklar gösteren klinik alt tiplere sahip heterojen bir hastalık olduğu kabul edilmiştir. Santral sinir sisteminin granülomatöz vasküliti ve atipik olgulardan oluşan farklı alt grupları tanımlanmıştır. Son yıllarda kullanılan geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromu (GDSVS) terimi, akut baş ağrısı ile birlikte nörolojik kayıp olsun ya da olmasın uzun süreli ancak geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon ile karekterize bir grup hastalığı tanımlar. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromu SSS’ine sınırlı bir hastalıktır ancak SSS’inin granülomatöz vaskülitine göre daha fazla klinik ve patofizyolojik heterojeniteye sahiptir. Geri dönüşümlü vazokonstrüksiyon sendromu, SSS’inin bir vasküliti değil, vazokonstrüksiyon sendromlarından bir tanesidir (2). Geri dönüşümlü vazokonstrüksiyon sendromu, SSS’inin primer vaskülitiyle çok karışabildiğinden bu bölümde anlatılacaktır. I. Santral Sinir Sisteminin Granülomatöz Vasküliti Santral sinir sisteminin granülomatöz vasküliti (SSSGV), primer SSS’i vaskülitlerinin % 20’ini oluşturur. Erkeklerde daha sıktır ve her yaşta görülebilir. Az sayıda hastada akut başlangıç görülse de genellikle prodrom süresi uzundur. Ateş, kilo kaybı, döküntü veya periferik nöropati gibi sistemik vaskülite ait semptom ve bulgular genellikle görülmez. Vaskülit, SSS’inin herhangi bir bölgesini etkileyebileceğinden, farklı klinik bulgular görülebilir. Tanıda spesifik klinik bulgu mevcut değildir. Santral sinir sisteminin granülomatöz vaskülitinde semptom ve bulgular aşağıda özetlenmiştir: a) Kronik baş ağrısı b) Ensefalopati c) Sık tekrarlayan felç/ geçici iskemik atak d) Nöbet e) Kognitif ve davranış değişiklikleri f) Fokal motor/ duyusal bozukluklar g) Ataksi h) Miyelopati Kronik menenjit, tekrarlayan fokal nörolojik semptomlar, açıklanamayan difüz nörolojik veya spinal kord disfonksiyonu geliştiğinde altta yatan başka bir neden veya sistemik hastalık yoksa SSSGV’inden şüphelenilmelidir. Granülomatöz vaskülitte küçük ve orta çaplı leptomeningeal ve kortikal arterlerde, Langhans veya yabancı cisim dev hücrelerinin görüldüğü nekrotizan veya lenfositik vaskülit karekteristik patolojik bulgudur. Damar inflamasyonu, daralma, oklüzyon ve tromboza bağlı doku iskemisi ve nekroz görülür. Patogenez tam bilinmemektedir. Muhtemel bir virüsün immün sistemden kaçışının vaskülitik süreci başlattığı ileri sürülmüştür (2). II. Geri Dönüşümlü Serebral Vazokonstrüksiyon Sendromları İzole nörolojik bulgular, kadın hasta hakimiyeti, akut başlangıç, geri dönüşümlü anjiyografik bozukluklar, normal beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları ve monofazik seyir ile karekterize ayrı bir hastalık alt grubunu tanımlamak 370| için başlangıçta SSS’inin benign vaskülopatisi terminolojisi kullanılmıştır. Vaskülopati terimi, damar duvarını etkileyen patolojik olayın ne olduğunun bilinmediği ve inflamasyonun saptanmadığı hallerde kullanılmaktadır. Hajj-Ali ve arkadaşlarının 2002 yılında yayınladıkları 16 hastalık bir seride, 4-12 hafta içinde kendiliğinden dramatik şekilde düzelen anjiyografik bozukluklar bildirilmiştir (3). Anjiyografik bulgular, benign SSS vaskülopatisinin altında yatan patofizyolojik bozukluğun vaskülitten ziyade vazokonstrüksiyona bağlı ortaya çıktığını kanıtlamıştır. Daha sonra bu terminoloji yerine GDSVS’ları ismi kullanılmıştır. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromları, ani başlayan şiddetli baş ağrısı ile kendini gösteren nörolojik kayıpla birlikte olan veya olmayan, serebral arterlerde geri dönüşümlü multifokal daralma ile karekterizedir. Anjiyografik bulguların geri dönüşümlü olması en onemli özelliğidir. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromları, benign SSS vaskülopatisi, Call-Fleming sendromu, postpartum vaskülopati, migrenöz vazospazm ve ilaçla indüklenen arteritten oluşur. Calabrese ve arkadaşları, GDSVS tanısında önemli olan bulguları aşağıda özetlemiştir (4). 1) Konvansiyonel, bilgisayarlı veya manyetik rezonans anjiyografide multifokal segmental serebral arter vazokonstrüksiyonunun saptanması 2) Anevrizmal subaraknoid hemorajinin bulunmaması 3) BOS analizinin normal bulunması (protein <% 80 mg, lökosit <10 mm3, normal glukoz düzeyi) 4) Nörolojik semptomlarla olan veya olmayan ani başlayan şiddetli baş ağrısı 5) Anjiyografik bulguların 12 hafta içinde normale dönmesi Santral sinir sisteminin granülomatöz vasküliti ve GDSVS’larının tedavi ve prognozları farklı olduğundan birbirlerinden ayrırt edilmesi önemlidir. İki alt grubun semptom ve bulguları birbirinden oldukça farklıdır (Tablo 1) (2-4). Serebral vasküler tonusun kontrolündeki bozukluğun, GDSVS’larının patofizyolojisinde önemli olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda GDSVS’lu hastalardan alınan SSS’i biyopsilerinde vaskülitik değişikliklerin bulunmaması da bu hipotezi destekler niteliktedir. İzlemde hastaların % 98’inde anjiyografik bozukluklar kısmen veya tamamen düzelmiştir. Vasküler tonustaki değişiklikler kendiliğinden, ekzojen veya endojen faktörler aracılığıyle ortaya çıkar. Sempatomimetik veya seratonerjik ilaçlar, direkt veya nörocerrahi girişime bağlı travma ekzojen faktörler arasında sayılır. Seratonerjik tümörler ve kontrolsüz hipertansiyon endojen faktörler arasında sayılır (2,3). Tablo 1: GDSVS’ları ile SSSGV’inin klinik ve tanısal özelliklerinin karşılaştırılması. Cinsiyet Baş ağrısı BOS bulgular Anjiyografi GDSVS SSSGV Kadınlarda sık Erkeklerde sık Akut Kronik, sessiz Normal Anormal İntrakraniyal serebral arterlerde 6-12 hafta içinde kendiliğinden düzelen çoklu stenoz ve dilatasyon gösteren yaygın alanlar. Genellikle normal, bazen tek veya çoklu arteriyel akımın kesildiği alanlar, tek veya çok sayıda arterde lümen düzensizliği, nadiren GDSVS’ndan ayırt edilemeyen yaygın anormallikler. Sıklıkla geri dönüşümsüzdür. III. Santral Sinir Sisteminin Primer Vasküliti: Atipik Olgular Santral sinir sisteminin primer vaskülitinde olguların çoğu atipiktir. Bu grupta yeralan hastalar SSSGV veya GDSVS’unda görülen tanısal özelliklere sahip değildir. Santral sinir sisteminin primer vaskülitinde görülen histopatolojik ve anjiyografik bulgular saptanmaz. Bu hastalar, SSS’inin granülomatöz vaskülitine benzer şekilde anormal BOS bulguları gösterdiğinden, GDSVS’dan ayırt edilebilir. Ayrıca santral sinir sistemi biyopsisinde granülomatöz bulgular görülmediğinden SSSGV’inden ayırt edilebilir (2). |371 IV. Tanı Hastadan alınacak detaylı öykü ve fizik muayene ile doğru tanı konulur. Santral sinir sistemine ait olmayan semptom ve sistemik bulguların varlığı ve öyküden elde edilen ipuçlarının ışığında sistemik vaskülitler, enfeksiyöz veya vazooklüzif hastalıklar akla gelmelidir. Santral sinir sistemi vaskülitinin tanısında kullanılan herhangi bir laboratuvar test mevcut değildir. Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein gibi akut faz reaktanları SSS’inin primer vaskülitinde genellikle normaldir. İnflamasyon belirleyicileri yükselir, öykü ve fizik muayene sistemik vasküliti desteklerse tanıya yönelik spesifik testler yapılmalıdır. Mikobakteri, mantar, sifiliz, HIV gibi enfeksiyöz ajanlar kronik menenjit varlığında araştırılmalıdır. Kene ısırığı öyküsü olan hastalarda Lyme hastalığı tanısı için başka spesifik testler yapılmalıdır. Beyin omurilik sıvısı incelemesi tanıda ve enfeksiyonun dışlanmasında önemlidir. Primer SSS’i vaskülitinde hastaların % 80-90’ında BOS bulguları anormaldir. Bulgular genellikle aseptik menenjitle uyumludur. Orta dereceli pleositoz, normal glukoz, artmış protein düzeyleri ve bazen oligoklonal band ve IgG sentezinde artış saptanır. Özellikle kronik menenjit tablosuyla başvuran hastalarda kültür ve serolojik testler enfeksiyöz nedenlerin dışlanması için gereklidir. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromlarında BOS bulguları normaldir (2). Bilgisayarlı tomografi ve MR gibi görüntüleme yöntemleri tanı için spesifik değildir. Serebral hemoraji hariç MR, CT’ye göre daha fazla sensitiviteye sahiptir. Biyopsi ile tanının kesinleştiği olgularda MR’ın sensitivitesi %100 bulunmuştur (5). Manyetik rezonans görüntülemede korteks, beyaz cevher veya leptomeninkslerde kontrast tutulumu olan veya olmayan multipl, genellikle bilateral infarkt alanları saptanır (6). Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromlarında MR normal olabilir. Arteriyel infarkt alanları, kortikal parankimal hemorajiler ve anevrizmatik olmayan küçük subaraknoid hemorajiler MR’da en sık görülen bulgulardır. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromlarında şiddetli vazokonstrüksiyon ve distalde hipoperfüzyona bağlı beyin infarktı gelişir. Geri dönüşümlü lökoensefalopati de bildirilmiştir (7). Serebral anjiyografi, SSS vaskülitinin tanısında önemlidir. Spesifitesi ve sensitivitenin düşük olması dezavantajlarıdır. Damar çapına bağlı olarak sensitivitesi azalır. Büyük damarların anjiyografisinde sensitivite artar. Santral sinir sistemi vaskülitinde birbirini takip eden vasküler konstrüksiyon, ektazi veya tesbih tanesine benzer alanların görülmesi beklenen bulgulardır ancak spesifik değildir; klinik ve BOS bulguları ile birlikte değerlendirilmelidir (8). Bu bulgulara vazospastik, enfeksiyöz, emboli, aterosklerotik hastalıklar ve trombofili durumlarında da rastlanabilir. Santral sinir sisteminin granülomatöz vaskülitinde biyopsi ile kanıtlanan hastalarda serebral anjiyografinin sensitivitesi % 10-20’dir. Granülomatöz vaskülitin tanısında tercih edilen bir yöntem değildir (9). Çok sayıda damar yatağının etkilenmesi GDSVS’ı olasılığını arttırır. Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromlarında anjiyografik bulgular karekteristiktir. Hastalık seyri sırasında anjiyografik bulguların geri dönüşümlü olduğunun gösterilmesi tanıyı doğrular. Kronik menenjit benzeri tablo, enfeksiyon veya maligniteden şüphelenildiğinde SSS’nin patolojik değerlendirmesi gerekir. Baskın olmayan temporal lobdan korteks ve leptomeninksleri de içine alan açık-wedge biyopsi alınır. Beyin biyopsisinin sensitivitesi düşüktür; yanlış negatif biyopsi sıklığı %25’dir. Biyopside vaskülit saptansa bile özel boyalar ve kültürle enfeksiyonun dışlanması gerekir (10). V. Tedavi Santral sinir sistemi granülomatöz vaskülitlerinin prognozu kötü olduğundan tedavide kortikosteroid ve siklofosfamid kombinasyonu tercih edilir. Remisyondan 3-6 ay sonra siklofosfamid, azatioprin, metotreksat veya mikofenolat mofetil gibi diğer bir immünsüpresif ajanla değiştirilir. Üç-dört aylık aralıklarla çekilen seri MR incelemelerinde ilerleme olup olmadığının belirlenmesi ve BOS bulgularının takibi önemli izlem parametreleridir. Pnömocystis carini enfeksiyonu ve osteoporoz profilaksisi tedaviye eklenmelidir (2,11). Geri dönüşümlü serebral vazokonstrüksiyon sendromlarında kalsiyum kanal blokörleri, kısa süreli yüksek doz kortikosteroid ve magnezyum sülfat tedavisi ile başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Nifedipin veya verapamil birinci basamak tedavide kullanılır. Literatürde spontan remisyon bildirilmiştir (2,4). Kaynaklar 1. Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system: report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine 1988; 67: 20-39. 2. Hajj-Ali RA and Calabrese LH. Central nervous system vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 10-18. 372| 3. Hajj-Ali RA, Furlan A, Abou-Chebel A, et al. Bening angiopathy of the central nervous system: cohort of 16 patients with clinical course and longterm follow-up. Arthritis Rheum 2002; 47: 662-669. 4. Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, et al. Narrative review: reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Inter Med 2007; 146: 34-44. 5. Stone JH, Pomper MG, Roubenoff R, et al. Sensitivities of noninvasive tests for central nervous system vasculitis: a comparison of lumbar puncture, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Rheumatol 1994; 21: 1277-1282. 6. Hurst RW, Grossman RI. Neuroradiology of central nervous system vasculitis. Semin Neurol 1994; 14: 320-340. 7. Singhal AB. Cerebral vasoconstriction syndromes. Topics Stroke Rehab 2004; 11: 1-6. 8. Kadkhodayan Y, Alreshaid A, Moran CJ, et al. Primary angiitis of the central nervous system at conventional angiography. Radiology 2004; 233: 878-882. 9. Calabrese LH. Clinical management issues in vasculitis. Angiographically defined angiitis of the central nervous system: diagnostic and therapeutic dilemmas. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (6 Suppl 32):S127-S130. 10. Parisi JE, Moore PM. The role of biopsy in vasculitis of the central nervous system. Semin Neurol 1994; 14: 341-348. 11. Calabrese LH. Therapy of systemic vasculitis. Neurol Clin 1997; 15: 973-991. |373 Cogan Sendromu | Aşkın ATEŞ Cogan sendromu, nadir görülen ve nedeni bilinmeyen gözü ve iç kulağı tutan kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Cogan sendromu çoğunlukla genç erişkinlerde ve her iki cinsde eşit oranda görülür. Hastalığın insidansı ve prevalansı bilinmemektedir. Etyolojide Klamidya ve Borrelia enfeksiyonlarının rolü olduğu düşünülse de direkt ilişkiyi gösteren yeterli delil mevcut değildir. Cogan sendromu, interstisyel keratit ve ani işitme kaybı ile birlikte ataklar halinde tekrarlayan Menier benzeri semptomlarla karekterize bir hastalıktır. Sistemik vaskülit hastalığa eşlik edebilir. Cogan sendromuyla benzer şekilde iç kulak ve göz bulgularına yol açabilecek diğer enfeksiyon ve inflamatuvar hastalıkların ayırıcı tanısının yapılması önemlidir. Erken dönemde kortikosteroid tedavisi ile işitme kaybı düzelir (1,2). I. Klinik Bulgular Göz Bulguları Cogan sendromunda göze ait semptom ve bulgular ön plandadır. En sık gözde ağrı, kızarıklık ve fotofobi görülür. Bulanık görme, gözde sulanma, çift görme, yabancı cisim hissi ve görme alanı defektleri tanımlanmıştır. Mc Callum ve arkadaşlarının yayınladıkları seride, interstisyel keratit % 72, konjonktivit % 34, iridosiklit % 32, sklerit/episklerit % 20, korneal ülserasyon % 4, vitrit, koroidit ve subretinal neovasküler membran % 2, pars planit % 2, orbital psödötümör % 2 ve atılmış pamuk manzarası % 2 sıklıkta bildirilmiştir. İnterstisyel keratitde 0.5-1 mm çapında az sayıda korneal infiltratlar erken bulgudur. Adenoviral veya klamidyal keratit ile karışabilir; özellikle işitme ve vestibüler semptomlar yoksa ayırıcı tanıda viral keratitler düşünülmelidir. Erken korneal lezyonlar topikal veya sistemik kortikosteroid tedavi ile hızlı şekilde iyileşir. Erken korneal lezyonlar daha sonra neovaskülarizasyonla birlikte klasik granüler korneal infiltratlara dönüşür. Skar ve vaskülarizasyon korneayı matlaştırır ve görme keskinliğini azaltır. Tedavi edilen olgularda bu komplikasyonlar nadir görülür. Cogan sendromunda görme kaybı olguların sadece % 5’inde görülür (1,2). İşitme Kaybı ve Vestibüler Disfonksiyon Cogan sendromunda iç kulakta hasara bağlı sensörinöral işitme kaybı ve vestibüler disfonksiyon ortaya çıkar. Vertigo, nistagmus, bulantı, kusma, kulakta çınlama, işitme kaybı, Menier benzeri semptomlar görülür. Menier benzeri atakla birlikte işitme kaybı % 92, nistagmus % 32, tek başına işitme kaybı ise % 4 oranında bildirilmiştir. Olguların % 25-50’inde sağırlık ortaya çıkar (1). Vaskülit Hastaların % 15’inde görülür. Üç kategoriye ayrılır: Aortit, aorta ve büyük damar vasküliti (Takayasu benzeri) ve orta çaplı arterit (poliarterit benzeri) veya diğer vaskülitik sendromlar şeklinde karşımıza çıkabilir. Damar duvarında polimorfonükleer, mononükleer ve multinükleer dev hücre infiltrasyonları, intimal proliferasyon ve fibrinoid nekroz görülür. Aortit hastaların % 10’unda hastalık başlangıcından haftalar veya yıllar içinde ortaya çıkar. Proksimal aort inflamasyonuna bağlı aort girişinde genişleme ve kalp kapaklarında hasara bağlı aort yetmezliği gelişir. Asemptomatik üfürümden, efor dispnesi, göğüs ağrısı, konjestif kalp yetmezliği ve şiddetli aort yetmezliğine kadar semptomlar değişkenlik gösterir. Koroner arterit, miyokard enfarktüsü, perikardit, sol ventrikül hipertrofisi ve aritmi görülebilir. Büyük damar vasküliti (Takayasu benzeri) en sık görülen vaskülit şeklidir. Anjiyografi aortanın ana dallarında oklüziv hastalığı gösterir. Mezenter yetmezliği, renal arterin spontan rüptürü veya renal arter stenozu gibi değişik klinik bulgular görülebilir. Orta çaplı damar vasküliti (poliarterit benzeri) gastrointestinal sistem kanaması, proteinüri ve mikroskopik hematüri, ekstremite iskemisi, koroner arterit, kas tutulumu ve testis ağrısıyla karşımıza çıkar. Menenjit, ensefalit, psikoz, nöbet, serebral infarkt, kavernöz sinüs trombozu ve trigeminal nevralji gibi nörolojik tutuluma ait semptomlar nadiren görülür. Kutanöz vaskülite bağlı palpabl purpura, ürtiker veya nodül görülebilir (1-3). 374| Diğer Sistemik Bulgular Ateş, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, artralji ve miyalji görülen diğer bulgulardır. Crohn hastalığı, ülseratif kolit, sarkoidoz, hipotiroidizm ve interstisyel nefrit Cogan sendromu ile birlikte görülebilir (1). II. Tedavi İnterstisyel keratit ve iridosiklit tedavisinde inflamasyonun kontrolü ve yapışıklıkların engellenmesinde topikal kortikosteroidler ve midriyatikler kullanılır. Topikal tedavinin yetersiz kaldığı az sayıda olguda sistemik kortikosteroid tedavi kullanılır. Göz bulguları tedaviye başladıktan 3-7 gün içerisinde iyi yanıt verir. Korneal opasite ve görme kaybı nadiren gelişir. Katarakt kronik inflamasyona veya kortikosteroid tedaviye sekonder gelişir. Konjonktivit, sklerit ve episklerit genellikle topikal kortikosteroid tedaviye iyi yanıt verir. Alternatif olarak episklerit ve sklerit tedavisinde topikal veya sistemik non-steroid antiinflamatuar ajanlarla da iyi klinik yanıt elde edilmiştir. Nodüler skleritte sistemik kortikosteroid ve diğer immünsüpressif ajanlarla daha agresif tedavi yapmak gerekir. İnatçı, ilerleyici veya görme kaybına neden olan posterior segment inflamasyonunda sistemik kortikosteroid tedavi uygulanır. Sistemik steroid tedaviye rağmen inflamasyon devam ederse tedaviye metotreksat, azatioprin, siklofosfamid veya siklosporin eklenir. Cogan sendromunda işitme kaybı gelişen olgularda sistemik steroid tedavi kullanılır. Odyometri ile işitme kaybının şiddeti ölçüldükten sonra prednizolon 1-2 mg/kg/gün dozunda tedaviye başlanır. On-on dört gün içinde tedaviye yeterli yanıt alınırsa aynı dozda 2-4 hafta daha devam edilir. Sonra prednizolon dozu azaltılarak 6-8 hafta içinde gün aşırı tedaviye geçilir. Tedavi 3-4 ay sonra tamamen kesilir. Tekrarlayan işitme kaybı olan hastalarda prednizolon 10 mg/gün dozunda uzun süreli tedaviye devam etmek gerekir. Steroid tedavisine on dört gün içinde yanıt vermeyen hastalar tedaviye dirençli kabul edilerek steroid tedavisine diğer immünsüpressif ilaçlar eklenir. Siklofosfamid 1-2 mg/kg/gün dozunda kullanıldığında 8 hafta sonra işitmede en az 10 dB düzelme elde edilmesi tedaviye yanıt olarak değerlendirilir. Bazı hastalarda prednizolon dozunu <10 mg/gün olabilmesi için tedaviye metotreksat, azatioprin ve siklofosfamid gibi diğer immünsüpresif ilaçlarla kombine etmek gerekir. Cogan sendromunda cochlear hidropsa bağlı işitsel fluktüasyon görülebilir. Bu durumda diüretik tedavisi kullanılır. Diüretik tedavisine rağmen işitme kaybı 3-5 gün içinde düzelmezse prednizolon tedavisi başlanır. Kalıcı sağırlıkta kohlear implant cerrahisi uygulanır. Aortite bağlı gelişen aort yetmezliğinin tedavisinde yüksek doz kortikosteroid kullanılmalıdır (3,5). Steroid tedavisine rağmen aort yetmezliğinin şiddeti artarsa immünsüpresif ajanlar tedaviye eklenir. Ağır hastalarda siklofosfamid 2 mg/kg/gün dozunda kullanılması tedavide başarı sağlamıştır. Aort yetmezliğinde aort kapak replasmanı gerekebilir. Sistemik vaskülit eşlik eden olgular prednizolon 1 mg/kg/gün dozunda tek başına veya diğer immünsüpresif ilaçlarla kombine edilerek tedavi edilir. Büyük damar vaskülitinde siklosporin 3.5-5 mg/kg/gün, poliarterit benzeri vaskülitte siklofosfamid 2 mg/kg/gün dozunda kullanılması ile tedavide başarılı sonuçlar alınmıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda siklofosfamid ile tedaviye 3-6 ay devam edildikten sonra azatioprin veya metotreksat ile idame tedaviye geçildiğinde uzun süreli remisyon elde edilmiştir (1,4,5). Kaynaklar 1. St Clair EW and McCallum R. Cogan’s syndrome. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn. Philadelphia, Mosby, 2008; 1607-1615. 2. Cobo LM, Haynes BF. Early corneal findings in Cogan’s syndrome. Ophthalmology 1984; 91: 903-907. 3. St. Clair EW, McCallum RM. Cogan’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 47-52. 4. McCallum RM. Cogan’s syndrome. In: Franunfelder FT, Roy FH, eds. Current ocular therapy, 5th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2000; 161-163. 5. Allen NB, Cox CC, Cobo M, et al. Use of immunosuppressive agents in the treatment of severe ocular and vascular manifestations of Cogan’s syndrome. Am J Med 1990; 88: 296-301. |375 Kawasaki Hastalığı | Aşkın ATEŞ İlk vaka 1961 yılında Japonya’da doktor Tomisaku Kawasaki tarafından infantil mukokutanöz lenf nodu sendromu ismiyle tanımlanmıştır. Kawasaki hastalığı sıklıkla 1 yaşın altındaki bebekler ve 5 yaşın altındaki çocuklarda görülen akut febril bir hastalıktır. Hastaların % 80-85’i 5 yaşın altındadır. Hastalığın en ciddi ve yaşamı tehdit eden komplikasyonu koroner arter vaskülitidir. Erkek/kadın oranı 1.4/1 ve ölüm oranı % 0.03-0.14’dür. Beş yaş altı çocuklarda hastalığın yıllık insidansı 101-151/100.000’dir. Epidemi görülen yıllarda olgu sayısı altı kat artar. Kawasaki hastalığı Japon ırkında en sık, beyaz ırkda en az sıklıkta görülür (1). I. Etyoloji Kawasaki hastalığının etyolojisi bilinmemektedir. Mikroorganizmaların veya non-enfeksiyöz ajanların anormal immün aktivasyona neden olduğu ileri sürülmüştür. Retrovirüsler, süperantijenler (TSST-1, SPEA, B, C), civa ve akarların Kawasaki hastalığına neden olduğu ileri sürülmüştür; ancak hiçbirisi diğer araştırıcılar tarafından doğrulanmamıştır (1). II. Patogenez En son ileri sürülen hipoteze göre Kawasaki hastalığının aktif döneminde vaskülit gelişiminden sitokin ve antikor sentezi ile birlikte ortaya çıkan immün sistem aktivasyonu sorumludur. İnterferon-γ, interlökin-1 ve tümör nekroz faktör gibi sitokinlerin endotel hücreleri ile etkileşime girmesiyle neoantijenler ortaya çıkar. Neoantijenlere karşı otoantikor sentezi vaskülite ve endotel hasarına neden olur. Kawasaki hastalığının patogenezinde bu antikorların rolünü araştıracak daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. III. Klinik Bulgular Ani başlayan yüksek ateş hastalığın başlangıcında görülen tipik bulgudur. Ateş tekrarlayıcı veya devamlı özellikte 38-40°C arasında değişir. Tedavisiz olgular genellikle 1-2 haftada düzelir. İki-dört gün içinde bilateral konjonktival konjesyon görülür. Üveit görülebilir. Göz bulguları genellikle 1 hafta içinde iyileşir. Dudaklarda kuruluk, kızarıklık, çatlama, bazı hastalarda kanama ve kabuklanma görülür. Oral kavite ve farenks mukozasında vezikül, aft veya psödomembran ve yaygın kızarıklık görülür. Kızıl hastalığında görülen çilek dil Kawasaki hastalığında da görülür. Oral mukoza değişiklikleri 2 hafta içinde düzelirken, dudaklardaki kızarıklık birkaç hafta devam eder. Ağrılı servikal lenfadenopati ateşten bir gün önce veya birlikte görülür. Lenfadenopati serttir ve fluktuasyon göstermez. Bilateral lenfadenopati ile gelen hastalar yanlışlıkla kabakulak tanısı alır. Kawasaki hastalığında tanıda kullanılan klinik bulgular Tablo 1’de özetlenmiştir (1). Tablo 1: Kawasaki hastalığının tanısında kullanılan klinik bulgular. • 5 gün ve daha uzun süren ateş • Bilateral konjonktival konjesyon • Dudak ve oral kavitede değişiklikler • Akut pürülan olmayan servikal lenfadenopati • Polimorf eksantem • Periferik ekstremitelerde değişiklikler • Sonra gelişen membranöz deskuamasyon 376| Altı klinik bulgudan beşinin saptanması veya dört klinik bulguya ilaveten ekokardiyografi veya koroner anjiyografide koroner arter anevrizmasının saptanması tanı koydurur. Eksantem gövde ve/veya ekstremitelerde 1-2 gün içinde ortaya çıkar. Morbiliform, ürtikeryal veya eritema multiforme, kızıl benzeri eksantem görülür. Kızıl hastalığından ayırt edilmesi gerekir. Ateş düşünce eksantem, avuç içleri ve ayak tabanlarında kızarıklık ve endürasyon gösteren ödem de kaybolur. Parmak uçlarında tırnak çevresinden başlayan ve bazen el bileklerine kadar uzanan deskuamasyon hastalık başlangıcından 10-15 gün sonra ortaya çıkar. Kawasaki hastalığının en ciddi komplikasyonu kardiyovasküler sistem tutulumudur. Olguların % 80’inden fazlasında akut fazda kardit bulguları görülür. Kalpte üfürüm, gallo ritmi ve kalp seslerinin derinden gelmesi, EKG’de PR ve QT uzaması, patolojik Q dalgası, düşük voltaj, ST-T değişiklikleri ve aritmiler görülebilir. Akciğer grafisinde perikardit veya miyokardite bağlı kardiyomegali saptanabilir. Ekokardiyografide dilatasyon ve anevrizmaya bağlı koroner arter değişiklikleri saptanır. Anjina pektoris veya miyokard infarktüsü gelişen hastalarda koroner anjiyografi yapmak gerekir. Aksiller, subklavian ve iliak arter gibi periferik arterlerde nadiren anevrizma gelişir. El ve ayak parmaklarında iskemi nadir görülür. Hastalığın aktif döneminde karın ağrısı, kusma ve ishal gastrointestinal komplikasyonlar görülebilir. Hafif şiddette sarılık, safra kesesi hidropsuna bağlı ortaya çıkar. Bazen hepatite bağlı serum transaminaz düzeylerinde artış ve paralitik ileus görülür. Huzursuzluk, yüz felci, ekstremite paralizisi ve febril konvülziyon, ensefalit veya ensefalopatiye bağlı gelişen bilinç kaybı gibi nörolojik komplikasyonlar görülebilir. Hastaların % 20-30’unda küçük ve büyük eklem tutulumlu artrit görülür. Hafif düzeyde proteinüri ve aseptik piyüri, dirsek, diz ve/veya kalçalarda aseptik küçük püstüller, normal fizik muayene ve akciğer grafisi ile birlikte kuru öksürük ve hapşırma ile kendini gösteren üst solunum yolu bulguları görülebilir. Hastalık başlangıcından 2-3 ay sonra ortaya çıkan tırnaklarda transvers çizgiler görülebilir (1,2). IV. Laboratuvar İncelemeler ve Ayırıcı Tanı Kawasaki hastalığının pediyatrik yaş grubunda görülen döküntü ile birliktelik gösteren ateşli hastalıklardan ayırıcı tanısının yapılması gerekir. Laboratuvar tetkiklerinde lökositoz ve periferik yaymada lökositte sola kayma, eritrosit sedimentasyon hızında ve C-reaktif protein düzeylerinde artış, trombositoz, nadiren trombositopeni saptanır. Antistreptolizin-O testi normaldir; boğaz ve kan kültürlerinde üreme olmaz. Serebrospinal sıvıda pleositoz, serum transaminaz düzeylerinde hafif artış saptanır. Kawasaki hastalığında anevrizmayı da içine alan koroner arter bulguları ile giden sistemik vaskülit en önemli patolojik bulgudur. Ana koroner arterler ve böbreğin interlobüler arterleri ve iliak arterleri tutan orta çaplı arterlerin vasküliti görülür. Hastalığın aktif döneminde ortaya çıkan vaskülitte inflamasyon fibrinoid nekroz olsun ya da olmasın 7 haftada sonlanır. Vaskülitte 4 evre vardır. Evre 1’de ilk 2 haftada ortaya çıkan arteriyol, kapiller ve venüllerden oluşan mikrovasküler yapının, küçük arter ve venlerin perivasküliti görülür. Evre 2, 2 hafta sonra ortaya çıkar ve 2 hafta sürer. Mikrovasküler inflamasyon belirgin şekilde azalmıştır ve orta çaplı arterlerde özellikle koroner arterlerde tromboz ile birlikte anevrizma ve stenoz görülür. Evre 3, 4-7. haftalar arasında görülür. Mikrovasküler inflamasyonda azalma devam eder ve orta çaplı arterlerde granülom oluşumu görülür. Evre 4, 7. haftadan sonra görülür. Orta çaplı arterlerde skar, intimal kalınlaşma, anevrizma, trombotik oklüzyon ve skleroz görülür (3). V. Tedavi Hastalığın aktif döneminde intravenöz immünglobülin (IVIG) 2 gram/kg/12-24 saatte tek infüzyon ve ilaveten aspirin (30-50 mg) günde 3 defa oral yoldan 10 gün süreyle verilir. Ateş düşünce aspirin dozu 6-8 hafta içinde 3-5 mg/kg/güne inilir. Hastalık başlangıcından sonra ilk ay haftada bir ekokardiyografi ile koroner arter tutulumu açısından hastalar değerlendirilir. Koroner arter tutulumunda (ektazi veya anevrizma saptanırsa) aspirin tedavisine 3-5 mg/kg/gün dozunda koroner arter bulguları düzelinceye kadar devam edilir. Aspirin ile kombine tek doz IVIG tedavisi koroner arter tutulumunu büyük oranda engeller.Olguların sadece % 2-4’ünde koroner arter anevrizması görülür (4). İntravenöz immünglobülin tedavisi başladıktan 24-48 saat içinde inatçı veya nükseden ateş olguların % 10-13’ünde görülür. Bu hastaların yarısında aspirin tedavisine ilaveten ikinci kez IVIG (1-2 gram/kg/12-24 saat) tedavisi verildiğinde ateş kontrol altına alınmıştır. Büyük olasılıkla koroner arter tutulumundan şüpheleniliyorsa üçüncü kez IVIG veya pulse metilprednizolon (20-30 mg/kg/1-3 gün) tedavisi verilir. İnatçı ateş |377 devam ederse aspirine 30-50 mg/kg/gün dozunda devam edilir (5). Son yıllarda refrakter Kawasaki hastalığında anti TNF antikor tedavisinin (infliksimab) etkili olduğu gösterilmiştir (6). Olguların çoğunda 30-40 gün içinde ateş düşer. Eğer ateş halen devam ediyorsa başka hastalıklar düşünülmelidir. Büyük veya dev anevrizmalarda stenoz ve/veya obstrüksiyon olasılığı fazladır. Bu hastalarda aspirine ilaveten dipiridamol (5 mg/kg), flurbiprofen (4 mg/kg), tiklopidin (5 mg/kg) ve warfarin ile antikoagülasyon yapmak gerekir. Koroner arter tutulumu saptanan hastalarda 1-2 yılda bir ekokardiyografi ve koroner anjiyografi kontrolü yapılmalıdır. Stenotik koroner arter lezyonlarında eforlu EKG ve dipridamollü stres miyokard talyum sintigrafisi yapılmalıdır. Ağır koroner arter lezyonlarında koroner bypass cerrahisi gerekir (1). Kaynaklar 1. Kawasaki T. Kawasaki’s disease. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen J, et al. (eds) Rheumatology, 4th edn. Philadelphia, Mosby, 2008; 1567-1570. 2. Suzuki A, Kamiya T, Kuwahara N, et al. Coronary artery lesions of Kawasaki disease: cardiac catheterization findings of 1100 cases. Pediatr Cardiol 1986; 7: 3-9. 3. Naoe S, Shibuya K, Takahashi K, et al. Pathological observations concerning the cardiovascular lesions in Kawasaki disease. Cardiol Young 1991; 212-220. 4. Burns JC, Capparelli EV, Brown JA, et al. Intravenous gamma-globulin treatment and retreatment in Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 1144-1148. 5. Hashino K, Ishii M, Iemura M, et al. Retreatment for immune globulin-resistant Kawasaki disease: a comparative study of additional immune globulin and steroid pulse therapy. Pediatrics Int 2001; 43: 211-217. 6. Weiss JE, Eberhard BA, Chowdhury D, Gottlieb BS. Infliximab as a novel therapy for refractory Kawasaki disease. J Rheumatol 2004; 31: 808-810.
