MUSKÜLER DİSTROFİLER Prof.Dr.İlhan Sezg n TIBBİ GENETİK KALITSAL MUSKüLER D STROF LER ● İlerley c musküler d strof ler skelet kaslarının genet k olarak gel şen pr mer dejenerat f b r hastalığıdır. Ş md ye kadar ed nd ğ m z b lg ler, temel kas defekt n n en azından bazılarının kas f br l membran anormall ğ ne bağlı olduğunu gösterm şt r. Fakat bu durumu oluşturan pr mer b yok myasal mekan zma henüz b l nmemekted r KALITSAL MUSKÜLER D STROF LER ● Pek çok laboratuvar bulgusu musküler d strof n n deg ş k formlarına sah p hastalarda saptanmıştır. Pek çok serum enz m akt v tes nde artma, anormal EMG bulguları, kas b ops s nde h stoloj k değ ş kl kler, er tros t membranının değ şen özell kler ve r bozomal akt v te değ ş kl kler bunlar arasında sayılab l r KALITSAL MUSKüLER D STROF LER Prat kte muskuler d strof tanısı; ● kl n k tanı ● kalıtım model ● Laboratuvar testler : serum enz m düzeyler , EMG ve sonunda kas b ops s ne dayanır. EKG bazı durumlarda faydalı olab l r. KALITSAL MUSKüLER D STROF LER Muskuler d strof n n kalıtım model ne dayanan sınıflaması lk olarak Walton ve Nattrass tarafından öner lm şt r 1- X'e baglı formlar ● a) Duchenne M.D ● b) Becker M.D ● c) Mabry ve ark. M.D varyantı ● d) Emery ve Dre fuss M.D varyantı ● KALITSAL MUSKüLER D STROF LER 2- Otozomal resess f ● a) L mb g rdle t p ● b) çocukluk çagı M.D ● c) Kongen tal M.D 3- Otozomal dom nant ● a) Fasc oscapulohumoral M.D ● b) D stal M.D ● c) Okular M.D ● d) Okulopharyngeal M.D a) Duchenne Muskuler D strof ● Muskuler d strof n n en c dd ve en yaygın formu DMD’d r. Başlangıcı genell kle erken çocukluktadır ( lk 5 yaş ç nde). İlk olarak kalçayı saran kaslar s metr k olarak tutulmakta ve bunu 3-5 yıl sonra omuzu saran kasların tutulumu zler. Bu durumun b r özell ğ de kaybolan kas dokusu yer ne b r ken yağ neden yle psödoh pertrof d r. Hastalık hızla lerler ve 10 yaşında yürüyememe ve 20 yaşlarında akc ğer enfeks yonu ve kard ak arrest (pnomon ve muhtemelen buna lave olan akut kard ak tutulum) neden yle ölürler. a) Duchenne Muskuler D strof ● Hastalığın lk semptomları genel kle lk 9 yaşta görülür,beklenen yaşta yürümey ve koşmayı öğrenmede gec kme ,yerden kalkmakta güçlük ve merd ven çıkamama g b ş kayetler vardır .Sonrak safhalarda omuz kuşağı kaslarının yeters zl ğ nden kaynaklanan semptomlar vardır. a) Duchenne Muskuler D strof ● Yerden kalkmakta ve merd ven çıkmaktak güçlük, gluteus maks mus ve quadr seps kaslarının b lateral yeters zl ğ sebeb yled r. Hasta çocuklar ayakta dururken denge sağlamak ç n herkül poz syonunda durur. Hasta çocuk yerden kend zer ne tımanarak kalkarlar. 10-12 yaşlarında tekerlekl sandalyeye bağlanırlar. Tekerlekl sandalyeye bağlı kalmak kalça, d z ve d rsekte fleks on kontrakt rler ne yol açar. Erken safhalarda der n tendon refleksler nomal veya h poakt ft r. Yüzeyel refleksler genell kle bulunur. a) Duchenne Muskuler D strof ● Gövde ve karın kaslarının yeters zl ğ nden skolyoz ve k foskolyoz geç safhalarda yaygındlr. Sonuçta yağ nfl trasyonu , f broz s ve myokard dejenerasyonu gel ş r. Entellektüel kapas te genell kle azalmıştır. Konuşma yeteneğ ş ddetle etk len r. 1/3 mental retardasyon vardır (%25 haf f mental retardasyon). a) Duchenne Muskuler D strof ● DMD X'e baglı resess f kalıtıldığı ç n erkek çocuklar hastadır. Genell kle d ş taşıyıcılar kl n k bulgu vermezler. Ancak bazlılarında, baldır r leşmes şekl nde m nör bulgular görülür. D ş heteroz gotlarda nad r olmasına rağmen kas güçsüzlüğü tanımlanmıştır. D ş hastalarda DMD erkekler ndek nden çok haf ft r a) Duchenne Muskuler D strof Laboratuvar Bulguları: ● ● Serum enz m düzeyler artmıştır. Kas dejenerasyonu ve nekrozu sonucu kas hücre membranın permeab l tes bozulur, enz mler seruma geçerler (kas s toplazmasında enz m düşerken serumda yükselme olur). Kl n k olarak kas g çsüzlüg ü oluşmadan çok önce serum enz m sev yes n n yüksekl ğ tanı koydurucudur. Laboratuvar Bulguları: ● Erken dönemde serum CPK * (kreat n fosfataz) normal doğumdak düzey n n 100 katı olarak bulunur. Hastalık lerled kçe, kas k tles azaldıkça serum enz m çok düşer. P k değer yaşamın 14-22. aylarında görülür. CFK (Kerat n fosfok naz)‘ın MB (muscle der ved-kasta salınan) zoenz m yüksetm şt r. Laboratuvar Bulguları: ● ● ● P ruvat k naz (PK) çok yükselm şt r. Ancak d strof gel ş m le düşer, ozell kle M1 PK skelet kası, bey n ve m yokardda yükselm ş olarak bulunur. Ayrıca Aldolaz, Glutamat oksaloasetat, transam naz, LD, Glutamat p rüvat transam naz, Aden lat k naz, fosfoglukomutaz sev yeler nde yüksekl ğe rastlanır. Er tros t Membran Anormall ğ Palm tot k yağ as d düşerken; hasta ve taşıyıcılarda Na ve K deg ş m ve fosfol p d b leş m anomal s görülür. Laboratuvar Bulguları: Prote n Sentez Anormall ğ ● Total prote n sentez düşerken, kollajen ve nonkollajen prote n sentez nde deg ş m görülür. Kas H stopatoloj s ● D ğer t p MD'den ayırt ed lemeyecek h stopatoloj ye sah pt r. Kas f br l boyutu deg ş r (h pertrof k, dejenerat f f br l). Fokal nekroz ,fagas toz,yağ dokusu, ve kas çevres bağ dokusunda artış gözlenmekted r.Hastalığın prekl n k dönem nde kas f br l boyu değ ş r ve hyal n zasyon görülür. Elektrom yograf ● MD t p n bel rlemede tanı koydurucu değer yok.Motor ün t potans yel n n ortalam süres nde azalma ,pol faz k formda artma le d ğer nöropat lerden ayrılır. TEDAVİ ● Kas dejenerasyonu ger letecek etk l laç tedav s n n olmadığı kabul ed lmekted r. Predn zolon,t ro d hormonu ve d et lst lbestrol g b laçlar kl n k bulguları düzeltmeks z n serum akt v tes n düşüreb l r. TEDAVİ ● Yürümek ve yüzmek g b günlük akt v teler kontraktürler n düzelmes ve gücü korumak ç n faydalıdır (hasta fazla yorulmamalıdır) nakt v te zararlıdır. Mecbur kalmadıkça hastalar yatağa bağlı kalmamalıdır.tendonunun kontraktürü günde k kez b r kaç dak kalık pas f germe le gec kt r leb l r. DMD'n n erken tekerlekl sandalye devres nde aş l tenotom s tavs ye ed l r. Günlük solunum egzers zler (v tal kapas tey yükseltmek ç n). K lo almını önlemek ç n d yet öner l r. DMD GENETİĞİ ● Sıklığı 1/3000 - 1/4000 canlı erkek doğumudur. X'e bagl resess f geç ş vardlr (Xp 21.2) Tüm DMD olgularının l/3‘ yen mutasyon sonucu ortaya çıkar. DMD ve d strof n gen Xp21.254,255 DNAsı üzer nde 3 megabaz uzunluğu olan ve 60'dan fazla ekzon taşıyan ve 1400 nükleot d uzunluğunda mRNA üreten b r gend r.Heteroz got kadınlar hasta değ ld r, fakat taşıyıcıdırlar bu durumu gelecek jenerasyonlara geç r rler. Bu durum asla hasta olmayan b r erkek taraf ndan geçer lmez. DMD ● Ayrıca yapllan araştırmalar DMD ve BMD (Becker Muskuler D strof ) alel k hastalıklar olduğunu ve d strof n gen n n gen ş b r delasyonu ç nde meydana geld kler n gösterm şt r. Taşıyıcı kadınlar genell kle kl n k olarak normald r (bazılarında baldır r leşmes olab l r). Bununla b rl kte onun kas hücreler n n b r kısmı Lyon zasyondan dolayı akt f X mutant allele sah p olacaktlr. Bu hücreler CFK salgılayacak ve böylece kadınların yaklaşık %60-90'da CFK haf f veya orta derecede yüksek bulunur. Bu durum taşıyıcıları saptamada faydalıdır. Ancak bu enz m sev yes n düşüren ham lel k veya yükselten egzers z. kas ç (1M) enjeks yon durumlarınıda ç ne alan d ğer faktörler önceden saptanmalıdır. Yaşın artmasıyla taşıyıcılarda serum CPK’sı düşer. Genç taşıyıcılarda enz m akt v tes y ksekt r. DMD ● ● Hasta b r çocuğa veya hasta b r erkek kardeşe sah p b r kadın veya b rden çok hasta çocuga sah p kadın zorunlu taşıyıcıdır. Muhtemelen b r taşıyıcının her b r kız çocuğu ç n 1/2 r sk vardır, oda taşıyıcı olacaktır. Bazen a lede hasta b rey sadece çocuktur. Bu durumda anne zorunlu taşıyıcı olmayab l r. Belk de vakaların 1/3‘ nde çocuk yen mutasyonludur oysa ger kalan durumlarda anneler taşıyıcıdır. CPK test bu k olası durumu ayırmada yardımcı olab l r. DMD Nad ren b r kadın M.D'n n X'e baglı formu le hastadır. Bu da şu nedenlerle olab l r: ● 1) At p k l yon zasyon (bel rg n heteroz got). ● 2) Taşıyıcı b r kadının d ğer X kromozomunda da gen mutasyonu. ● 3) Turner sendromlu b r taşıyıcı (45. XO). ● 4) X otozom translokasyon ● 5) 46. XY test küler fem n zasyon. Bu uzak ht maller n en yaygını at p k l yon zasyondur. Bu durum normal kadının X kromozomunun ,kas hücreler n n çoğundak nakt vasyon r sk neden yle ortaya çıkar Taşıyıcıların Bel rlenmes : ● Bu amaçla kullanılacak en uygun test CPK test d r. Heteroz gotlann %60-90‘nında CPK yüksekt r (haf f veya orta). Aynı hastadan alınan ardıl örneklerde serum CPK akt v tes değ ş r (yaş arttıkça CPK düzey düşer. genç taşıyıcılarda CPK yüksekt r. DMD taşıyıcıların gebel kler nde serum CPK akt v tes nde anlamlı düşme olduğu ç n gebel k süres nce CPK değer normal olarak değerlend r l r. DMD ● Şüphel taşıyıcıların ( zole vakanın annes , probandın kızkardeş , d ğer kadın akrabalar) heteroz gotluk r sk , özel stat st ksel metodlar , ped gr anal z yle b rl kte laboratuvar test sonuçları b rleşt r lerek değelend r lmel d r. Probandın r skl kadın akrbalarında CPK değerler r sk n doğruluğunu kanıtlamak ç n öneml d r. Örneğ n DMD’l hastanın annes (CPK düzey normal) Duchenne gen ç n %50-60 oranında taşıyıcı olab l r. DMD ● Probandın kızkardeşler nden b r :;CPK y ksek bulunursa, anneler n n heteroz gotluk r sk %90 olab lecekt r. Bundan başka, CPK düzey yaşla düştügü ç n genç kızkardeşlere uygulanan CPK testler n n poz t f olma şansı daha fazladır. Hastaların daha genç erkek kardeşler nde enz m testler hem prekl n k formların saptanması hemde anneler n taşıyıcılığının değerlend r lmes ç n öneml d r. Ancak ş md lerde CPK değerler n n taşıyıcıların teşh s nde değr azalmışdır. Ayrıca DNA anal zler g tt kçe önem kazanmakta.cDNA probları le hastalarda %50-70 oranında delesyon saptanmıştır. DMD ● Fötal DNA örnekler le yapılır. RFLPs Ie bağlanma hem ntragen k hem de ekstragen k olarak poz t ft r. DMD Benzer Otozomal Resess f Kalıtımlı Varyant % 10'dan daha azında(DMD'n n) görülür. Erkek/ kadın tutuluşu eş tt r. DMD'den daha ben gn, yavaş lerleyen, başlama yaşı 5-14 olan ve 20 yaş üstünde yürüyememe problem bel rg n olarak ortaya çıkan b r muskuler d strof d r. Psödoh pertrof sıktır. CPK yüksek ancak, X'e bağlı formundan daha düşüktür. BECKER MUSKULER DİSTROFİ ● Ben gn X'e bağlı b r M.D'd r. Sıklıgı 1/20.000 erkek doğumudur. Başlangıç yaşının deg ş k Olması le (2.5 - 21 yaş arası ve ortalama 11 yaş) Duchenne'n n ş ddetl formalarından ayrılır. G d ş (progresyon) daha yavaştır. Başlangıçtan 20-30 Yıl sonra tekerlekl sandalyeye bağlanırlar. Z h nsel fonks yon genell kle normald r. Baldırların psödoh pertrof s hemen bütün hastalarda bulunur. En sık ölüm neden 23-63 yaşları arasında pnömon ve kalp yetmezl ğ d r. Yaşam süres normal olab l r, kalp tutulumu şart değ ld r. BECKER MUSKULER DİSTROFİ ● Hastalarda ve prekl n k vakalarda serum CPK düzey çok y ksekt r ve hastalığın lerlemes yle düşer.Erken başlayan zole vakalarda DMD le ayrımı güçtür. BMD'n n ben gn ve c dd formlarının ayrılmasında CPK-MR zoenz m n n saptanmasının prognost k (tan koydurucu) değer olab l r. EMG ve kas b ops bulguları myopat k süreç ç n karakter st kt r. DMD'den daha ılımlıdır. BMD Genet ğ ● Genet k olarak Becker, DMD'den farklıdır. çünkü fert l teler rölat f olarak düşük olmasına rağmen hasta erkekler, çocuk sah b olab l r. Böylece hastalar anormal gen taşyıcı olarak tüm kızlarına aktarır. Bu hastaların erkek çocukları se nornal X kromozomunu anneler nden aldıktları ç n etk lenmezler. DMD ve Becker' n genler n n, X kromozomunun deg ş k parçalarında lokal ze olduğu saptanmıştır. Bazı yen b lg lere göre her k s n nde Xp 21.2 lokusunda olduğu düşünülüyor. Taşıyıcıların bel rlenmes Taşıyıcıların yaklaşık %50-60‘ında serum CPK yüksekl ğ vardır. Yaşın lerlemes yle daha fazla sakatlanma mevcuttur. MABRY ve Arkadaşları M.D Varyantı X'e baglı resess f kalıtımlı b r hastalık olup Becker'den farkı; ● Başlama yaşı farklı ● Daha fazla sakatlanma mevcuttur. EMERY ve DREIFUSS Varyantı M.D'n n X'e baglı ben gn formlarından b r d r. ● Erken çocuklukta başlar. ● D rsek kontraktürü ve üst kol güçsüzlüğü le başlar. ● Bunları uçlarda güçsüzlük ve ayak ucunda yürüme (toe walk ng) zler. ● CPK orta derecede artar. ● Kas b ops s nde haf f deg ş kl kler vardır. ● F br l boyutu deg ş r.Nekrot k f br l, fokal bağ dokusu prol ferasyonu vardlr. ● Becker'den farkı; baldırlarda h pertrof yoktur. Başlama yaşı Duchenne g b erken ancak lerleme yavaş olur EMERY ve DREIFUSS Varyantı Fleks yon deform tes ● Ayak b leğ ve ensede erken kontraktür. ● Kalp tutulumu vardır(A-V blok) ● EKG karakter st kt r. ● LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ Genel olarak muskuler d strof n n az ş ddetl b r formudur,DMD’den daha az rastlanır. ● Başlangıç yaşının değ ş k olması karakter st kt r.Genel kle yaşamın 20.yılında ve daha az sıklıkla 30.yılında başlar.Nad ren daha geç görülür. ● LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ ● ● ● ● ● ● Başlangıç semptomları yavaş gel ş r.Proks mal kasların yeters zl ğ söz konusudur.Kas tutulumu omuz ve kalçadan başlayıp d ğer yerlere yayılır (Daha çok kalça tutulur).Önce omuz tutulursa prognoz daha y d r. Kanat şekl nde skapula ve lordoz gel ş r. Baldır h pertrof s çok azında görülür. Entelektüel kapas te normald r. Kard ak tutulum çok seyrekt r Yaşamın 20 yıl sonrasında ortaya çıkan fırsatçı hastalıklar yaşamı çok kısaltır. Kanat şekl nde skapula ve Lordoz LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ ● CPK,L mb –G rdl Muskuler d strof de X’e bağlı formlardan daha az yüksel r. Becker gen taşıyıcılarında CPK yüksek bulunab l r. Fakat L mb-G rdl gen ç n heteroz got kadınlarda CPK artmamıştır. LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ Genel kle heterojen te göster r. ● Olguların otozomal resses f,otozomal dom nant kalıtım gösterd ğ saptanmış ve sporad k olgularada rastlanmıştır. ● Otozomal resses f %59, %41 otozomal dom nant ve sporad k olarak rapor ed lm şt r. ● Konjen tal Muskuler D strof ● ● Doğuştan h poton s ve güçsüzlüğü bulunan b r grup bebek ç n yaygın olarak kullanılmış b r ter md r. Çeş tl kasların kontraktürü (Ekstrem te ,göğüs kafes ,ve yüz ) söz konusudur.Bebekte atrogyr poz s (eklem sertl ğ ) kl n k özell kler bulunur.Kontraktürler progres f ve kard yak tutulum genel kle vardır.CPK erken dönemde orta derecede yükseleb l r. Konjen tal Muskuler D strof Ayırıcı tanı kas b yops s le yapılır.Yağ dokusu az artmıştır, oysa bağ dokusu prol ferasyonunda fazla artış vardır. ● Otozomal Resess f ve Otozomal dom nant kalıtım le geçt ğ saptanmıştır. ● FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DİSTROFİ ● ● Başlama yaşının ve g d ş n n aşırı değ şkenl ğ le karakterl d r (Er şk nden çocukluğa kadar değ ş r). Her k sekste tutulum eş tt r. İlk semptom 10-20 yaşlarında yüz ve omuz kuşağı kaslarının tutulumu le başlar ve pelv k kuşak kaslarına yayılır.Kas h pertrof s ,kontraktürler ve skelet deform teler yaygındır.Zeka sev yes normald r ve kard yak tutulum nad rd r. FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DİSTROFİ L mb-G rdle omuz t p le benzer bulgulara ek olarak ,yüz güçsüzlüğü,gözler kapatamama ve konuşamama g b bulgular vardır. ● Çoğu hastada hastalığın g d şatı sel md r ve yaşam süres normald r.Aynı a le ç nde çok s l k ve hızla lerleyen bulgular taşıyan b reyler bulunab l r.Bu nedenle yakın akrabalar y muayene ed lmel d r. ● FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DİSTROFİ Ayırıcı tanı genel kle kl n kt r.CPK yüksek fakat %50 normald r.P rüvat k naz yüksekl ğ prekl n k ve bulgu vermeyen olguları tanımada yardımcı olur. ● Otozomal dom nant ve otozomal resess f geç ş söz konusudur. ● DİSTAL MİYOPATİ ● ● ● ● Muskuler d strof n n nad r b r formudur.Başlama yaşının 40-60 yaş arasında olması ve ben ng g d şl olması le karakter zed r. Muskuler tutulum genel kle el n küçük kaslarında başlar ve yavaşça proks male yayılır.Bacaklarda lk olarak ön t b al kaslar ve baldır kasları etk len r. Kalıtımı otozomal dom nantır. Erkek tutulumu kadından fazladır. OKÜLER MİYOPATİ Eksternal oküler kasların tutulumu ve p toz gel ş m le karakter ze sık olmayan b r durumdur.Semptomlar erken çocukluktan yaşlılığa kadar herhang b r zamanda başlayab l r.Ortalam başlama yaşı 23’tür.Yüz kaslarındada güçsüzlük olab l r. ● Otozomal dom nant kalıtım göstermekted r. ● OCULOPHARYNGEAL MİYOPATİ D sfaj yle b rl kte oküler m yopat durumudur. ● Semptomlar çok yavaş lerler .Ortalama 40 yaşlarında başlar. ● Vakaların çoğu sporad kt r. ● Fam lyal vakaların kalıtımı dom nantır. ●
