Kemik Metastazı Olasılığı
advertisement
Kemik Metastazında Hasta Yönetimi Prof. Dr. Melek Köksal Erkişi Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji bilim Dalı ADANA Kanser - Kemik Komplikasyonları Nedeni Kanserli hastalardaki kemik komplikasyonları sağlıklı toplumlara göre daha yüksektir. 1- Uygulanan çeşitli tedavi modaliteleri - Endokrin tedavi: aromatöz inhibitörleri, LHRH analogları; antiandrojenik tedaviler. - Kemoterapi ve radyoterapi Kemik komplikasyonlarını (General Population Research Database, UK,2005) 2- Kemiğin yapılanmasında Tm ve Kİ kaynaklı parakrin faktör rol alır: TNF - , TGF, IL-1, IL-6, OCL aktive edici faktör ve prostoglandinler . • - Osteoklastik aktivite artar - Kanserli hastaların % 10-20 sinde hiperkalsemi gelişir. - Kemik metastazı gelişir. - Kemik komplikasyonları artar, hayat kalitesi azalır. - Mortalite artar Kemik Metastazının Fizyopatolojisi Kemik metastazı hematojen yolla, kemik damarlaşmasının en yoğun olduğu iskelet kısımlarına olur. En sık kemik metastazı : Pelvis, kostalar, omurgalar, ve femur başta olmak üzere proksimal uzun kemiklerdir. En sık prezentasyon nedeni: Periosteal inflamasyon ve kalınlaşmanın yol açtığı nörojenik karakterdeki ağrıdır. En sık patolojik kırık: Kotlar, omurga ve femurda olur. Litik kemik metastazları ve Kİ metastazı: Hiperkalsemiye yol açar. Kanserli Hastalarda - Kemik Metastaz ile Karışabilen İatrojenik Lezyonlar KT’nin Kemiğe Yan Etkisi: Kalçanın aseptik nekrozu: Yüksek doz kortikosteroid kullanımı. Kemik sintigrafisi ve MRG ile tanı alır Post KT romatizma: Siklofosfamid ve 5- FU. Raynaud Fenomeni: Cisplatin, VBL ve Bleocin Artralji: Paclitaxel, nadiren tamoxifen Nöröpati: Vincristine, cisplatinum, paclitaxel Amifostine Ca, Mg infüzyonları : Glutathion ve glutamine kullanılabilir. Mandibula osteonekrozu Mandibula Osteonekrozu Radyoterapi (Osteonekroz) Bisfosfonatlar (Antianjiojenik etkiye bağlı) Tedavi: Kullanılan yöntemler yetersizdir. - Ağız temizliği: karbonat ve tuzlu solusyonlar ,analjezikler -Topikal mikostatin ve basitrasin, sistemik antibiyotikler, - Debritman veya cerrahi rezeksiyon ± Hiper barik oksijen - Diş tedavisi bisfosfonalar başlanmadan yapılmalıdır. Tümör Tipi – Kemik Metastazı Olasılığı - Primer Kemik Tümörleri: Osteosarkom, Ewing sarkomu, kondrosarkom, fibrosarkom, kemiğin malign fibröz histiositomu, dev hücreli kemik tümörü, kemik lenfoması - Kemiğe sık metastaz yapan tümörler: Primeri bilinmeyenler, Akciğer kanseri, Meme kanseri, Böbrek kanseri ( Primer Tm tedavisinden yıllar sonra karşımıza çıkabilir) Prostat, Tiroid kanseri, Plazmasitoma, Melanoma, Ewing Tm. - Kemiğe seyrek metastaz yapan tümörler: Over kanseri, Yumuşak doku sarkomlarının çoğu Kemik metastazı varlığında prognoz Malignite Tiroid tipi OYS (ay) 48 Prostat 40 Meme 24 Multipl myeloma 20 Akciğer 3 Böbrek yaygın mets 6 soliter mets Melanoma 5 5 yıl yaşam ( % ) 45 20- 25 20 10 <5 5 20- 30 <5 Klinik Bulgular Ağrı: - Geceleri artan sızlama - Basınçla-ağırlık taşımakla artan keskin ağrı - Etkilenen bölgenin hareketiyle artan ağrı Kemik hassasiyeti veya keskin ağrı (özellikle ağırlık taşıyan bölgede), Litik lezyon >2.5 cm, Kortikal kemik harabiyeti > % 50, Kırık riski olduğunu gösterir. Spinal dengesizlik: Hareketsiz yatınca rahatlar, hareketle ağrı artar. C7, T1 ağrısı : İnterskapular ağrı. T12, L1 ağrısı: İliak krest ve sakroiliak ağrı Sakral ağrı: Kalçalar, perine ve baldırların arkasında Kemik metastazı komplikasyonları: 1- Servikal omur mets: Solunum kası güçsüzlüğü, Myelopati S kası felci, pnömoni, ölüm. 2- Torakal omur mets: Parapleji 3- Yoğun sklerotik mets (prostat ca) ve Kemik İliği metastazı Pansitopeni 4- Hareket kısıtlayıcı kemik mets: Hastayı yatağa bağlar, dekübütis, hiperkalsemi, infeksiyon 5- Patolojik kırıklar: Osteoblastik metastazlarda seyrek, osteolitik metastazlarda daha sıktır. Serum alkalen fosfataz yüksekliği Osteoblastik metastazlar Destrüksiyonu tabiden gelişen iyileşme dönemi M. Myelomada serum AF normaldir. Serum AF Yükseldiği Durumlar: Endokrin Hastalıklar: Hiperparatiroidizm, tirotoksikozis, akromegali, Böbrek hastalıkları, Kemik hastalıkları: Paget hastalığı,osteomalazi, iyileşen kırıklar, Çocukluk çağı Gebelikte - plasenta kaynaklı - Kemik Sintigrafisi Spesifisitesi: Metastaz taramasında kullanılır. Kanser & Kemik ağrısı (+) : % 60- 70 Kanser & Kemik ağrısı (-):% 10-15 Çok sayıda sıcak odak > 1- 2 : Daha spesifik. Retroperitoneal Tm: Omurga ön yüzünde diffüz tutulum ET’ye cevap veren meme ve prostat kanseri: Yeni lezyonlar oluşur ( iyileşme ve osteoblastik reaksiyon) M. Myeloma: Yalancı (-) , kırıklar dışında İsotop tutulum azlığı: RT almış kemik Benign hastalıklar: İyileşen kırıklar, RT osteitis, osteomyelitis, osteonekrozis, artritis, bölgesel osteoforoz, Paget H, osteopetrozis, osteogenezis imperfekta Kemik Metastazlarının Radyolojik Özellikleri Litik mets NSCLC Renal Ca M Myeloma Melanoma Litik+Blastik mets Meme Ca Epid. Ca Gİ Ca Tiroid Ca Blastik mets SCLC Prostat Ca Carcinoidler Gastrinoma Mide Ca Hodgkin L NHL Mastositozis Blastik Lezyonlar Tbc Florozis Osteoartritis Osteopetrozis Paget H. Tub. Sklerozis Radyolojik Bulgular Tm tipine ve metastazın yaygınlığına bağlıdır. Multipl myeloma: Osteolitik lezyonlarda, Düz grafi kemik sintigrafisinden daha başarılıdır. Prostat kanseri: Osteoblastik lezyonlarda Kemik sintigrafisi tanı koydurucudur. Diğer Tm ‘lerde lezyonlar litik blastik olabilir. Kemik sintigrafisi genel bir fikir verir. Kemik sintigrafisinde sıcak noktalar varsa; o bölgelerin grafileri çekilir Düz grafide uzun kemiklerde kortikal incelme kırık riskini gösterir. Ortopedik değerlendirme – stabilizasyon Radyasyon onkolojisinin değerlendirmesi gerekir. Bilgisayarlı Tomografi: Erken Metastaz: Kortikal erozyon, kırık riski, matriks kalsifikasyon ve ossifikasyonunu belirler Omurga metastazı: K. Sintigrafisi (+), düz grafi (-) Düz grafinin tanımadığı: Epidural bası, kostovertebral bileşke, sternum ve sacrum metastazını tanır. Manyetik Rezonansla Görüntüleme (MRG): - Tm’ un kemik korteksi dışına ( epidural bası) yayılımını ortaya koyar - Uzun kemiklerde kemik içine yayılımını ortaya koyar. Kemik Biyopsi Endikasyonları: - İzole kemik lezyonu var, Kanser hikayesi yoksa ( osteolitik mets varsa). - Kanser var, ağrı var, radyolojik bulgular ? PET PET ve kemik sintigrafisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada kemik metastazlarının tanısı: - PET: % 96 Oranında gerçekleşmiştir. - K Sintigrafisi: %66 PET giderek primer tümörün evrelendirmesinde 1. Basamakta kullanılmaya başlanmıştır. Böylelikle Asemptomatik metastaz tanısı (kemik dahil) giderek artacaktır. Kemik Metastazında Tedavi Yöntemleri Medikal Tedavi: Kemoterapi ve endokrin tedavi Osteoklast inhibitörleri (Bisfosfonatlar) Ağrı tedavisi Radyoizotoplar:P 32, Sr 89, Sm 153 Cerrahi Tedavi Radyoterapi Ağrı Tedavisi Hafif- orta şiddette ağrı ( WHO 1-3): Acetaminofen, NSAID Orta şiddette ağrı ( WHO 4- 6): Kodein,Hydrocodein, dyhydrocodein, Propoxyphen, oxycodone, Tramadol Şiddetli ağrı ( WHO 6-10): Morfin,hydromorfon oxycodone ± NSAID Methadon Fentanil Levofonol Ağrı Tedavisi Opioid olmayan analjezikler : - Prostoglandinler metastatik Tm hücrelerini uyararak kemik metastazını kolaylaştırır, ağrı reseptörlerini aktive eder. NSAİD - Periferal ağrı reseptörlerini etkiler. - Tavan dozun üstü toksiktir. - Hafif ve orta şiddetteki ağrı tedavisinde etkindirler. - Opioidlere eklenebilirler. Opioid dozu azaltılmış olur. - Cox-2 inhibitörleri (Celecoxib, rofecoxib),Cox- (1 + 2 ) inhibitörlerinden (aspirin, ibuprofen,fenoprofen, naproxen) daha etkilidir. Fakat kardiyak yan etkileri nedeniyle piyasadan çekilmişlerdir. Gabapentin: Sinir basısı komplikasyonuna bağlı ağrılarda etkin Kortikosteroidler: İnflamasyonu ve spinal kord kompresyonunu Trisiklik antidepresanlar, antikonvülzan ve nöroleptikler , nöropatik ağrının tedavisinde opioidlere yardımcı olarak kullanılır. Bisfosfonatlar, calcitonin Opioid analjezikler - Doz etkinliğe göre ayarlanır. Tavan doz yoktur. SSS ni ve, inflamasyon varlığında periferal opioid reseptörlerini etkiler. - Mümkünse oral kullanım tercih edilir. - Oxymorphone , hydrocodone ve morphin ‘in yavaş salınımlı formları vardır. - Fentanyl’in özellikle transdermal formu 48- 72 saatte bir uygulanım kolaylığı ile giderek 2. basamağa geçmektedir . Yan Etkiler: - Konstipasyon, ileusa kadar gidebilir. Tedavide: Laksatifler, rektal supozütuvar, ileusta opioid antagonistleri colchicine kullanılabilir veya opioid değiştirilir. Solunum depresyonu, sedasyon ve bulantı gibi yan etkilere karşı tolerans gelişebilir. - Analjeziye karşı oluşan tolerans doz artırılarak aşılabilir. Daha önceden ilaç bağımlılığı olmayanlarda, opioid bağımlılık gelişmez. BİSFOSFONATLAR ENDİKASYONLARI - Vertebral kompresyon fraktürleri olan postmenopozal kadın - Total kalça kemik dansitesi T skoru< -2.5 olan postmenopozal kadın - Non -travmatik kırıkları olan yaşlı erkekler - Kortikosteroid kullanımı nedeniyle sekonder osteoforozu olanlar - Paget hastalığı - Kemiğe metastaz yapmış kanser - Yüksek kemik rezorpsiyonu olan diğer kemik hastalıkları - Hiperkalsemi KONTRA-ENDIKASYONLARI Hamile olan veya hamile olmayı planlanlayan kadınlar. Renal yetmezlik Düşük serum calcium Osteomalazi Bisfosfonatların Etki Mekanizması Kemik Üzerine Etki: - Hydroksiapatit kristallerine bağlanıp kemik rezorbsiyonunu . - Yıkıma uğrayan kemik matriksinden IL-6, IL-11, TGF -, IGF-1, VGE- F, PTHr P gibi büyüme faktörlerinin salgılanmasını . Osteoklastlara Etkisi: - Osteoklast fonksiyonlarını ve kemik hücrelerine bağlanmasını inhibe eder, osteoklast yapımını azaltır, osteoklast apopitozunu uyarır , - Osteoklastlara bağlanır ve kullanımı bırakıldıktan sonra yıllarca kemikte kalabilirler. Antianjiojenik etki: - Yeni damar oluşumunu inhibe eder. - Bu sistemik etki , hem tümör damarlaşmasına karşıdır hemde, yara iyileşmesini ve doku tamirini geciktirici bir etkidir. - Endotelial hücre proliferasyonunda inhibisyon yapar. Bisfosfonatların Tümöre Etkisi Tm hücresinin büyümesini inhibe eder. Protein prenilasyonunda önemli olan geranil transferaz enzim inhibitörüdür Apopitozu artırır. Jadgev SP, Br J Cancer 84: 1126, 2001 Tm hücresinin adezyon, invazyon özelliğini ve özellikle kemiğe adezyonunu Kemik metastazı gelişmesini Kemik metastazına radyoterapinin yaptığı bölgesel etkiyi gösterir. Kemik yıkım ve metastazını visseral metastaz oluşumunu . İmmünmodülatör etki gösterir. Hastanın yaşam süresini . Bu etkiler bakımından en kuvvetli bisfosfonat zolendronik asittir. Hortobagyi GN, JCO 16: 2038, 1998 Mc Closkey EV,Br J Heamatol 113: 1035, 2001 Witters LM, Am J Clin Oncol 26: 92, 2003 ZOMETA, İn Vitro Olarak ve Hayvan Modellerinde Güçlü Anti-Miyelom Etkilere Sahiptir Miyelom hücrelerinin proliferasyonu ve canlılığı – Azalmış osteolitik lezyonlar ve tümör yükü – Azalmış paraprotein düzeyleri Apopitoz Osteolitik lezyonlar Mikrodamar yoğunluğu Bifosfonatların Yan Etkileri : • Tüm bisfosfonatlar • Hipokalsemi, PTH yüksekliği, cilt döküntüleri • Oral formlar: Üst GI irritasyon, özofajiyal ülserasyon • Intravenöz formlar: Ateş, geçici lökopeni, akut faz reaksiyonu , kemik agrısı, Gözde inflamasyon, nefrotik sendrom, çenede osteonekrozis. • Etidronate (Didronel) • Osteomalazi • Hyperfosfatemi Bisfosfonatlar - Osteonekroz Bisfosfonat + Enfeksiyon + travma . Bisfosfonat Bisfosfonat + Kemoterapi Kemik rezorpsiyonu azalır Yeni kemik oluşturan multisellüler aktivite azalır Kemik sellülaritesi ve kan akımı azalır Hücre nekrozu ve apopitoz artar Çenede osteonekroz Clodronat ile Deneyimler İngiliz Çalışması Tedavi P: Sonuç: Evre I,II,III meme kanserli 1,069 kadın: Cerrahi, RT ve ET sonrası 2 yıl süre ile clodronat veya plasebo uygulanmış. 5 yıl takip Clodronat alan tüm hasta gruplarında Kemik metastazı riski (%31- %45) Yaşam süresi % 23 T. Powles et al, ASCO Program/Proceedings June 2004, abstract #528 Finlandiya Çalışması: Tedavi P: 299 nod-pozitif (Evre II,III) meme kanseri KT ve ET ye ilaveten 3 yıl süre ile clodronat veya plasebo aldılar . 10 yıl izlendiler Sonuç: Clodronat kemik metastazı riskini azaltmamıştır(%29- %32) Yaşam süresini uzatmamıştır. 10 yıl hastalıksız sağ kalım(%45- 58) , ER(-) hastalıkta negatif etki göstermiştir. T. Saarto et al. ASCO Program/Proceedings, June 2004, abstract #527, • Clodronat ile Deneyimler 302 meme kanseri: Kemik mets yok, Kİ mets bulguları var. Tedavi: 3 yıl süre ile oral clodronat Clodronat alanlarda : - Kemik ve visseral mets daha az oldu (p:0.003) - Metastaza kadar geçen ve toplam yaşam sürelerinde beligin olarak plasebo kolundan daha uzun oldu. Diel IJ, N Eng J Med, 1998, Diel IJ, Proc ASCO, 2000 Zolendronat ile Deneyimler • 773 hasta : - % 71: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri - % 49: Renal hücreli kanser, meme, primeri ? Tedavi: - Zolendronat: 4 mg K komplikasyonu gelişme oranı - Zolendronat: 8 mg etkilenmemiştir. - Plasebo Komplikasyon gelişimi için geçen süreyi 2 ay uzatmıştır. P: 0.023 Losec D, Novartis, 2005 • 228 Japon meme kanseri + kemik metastazı olan hasta K. Kompl gelişme - Zolendronik asit : % 29.8 - Plasebo: % 49.6 p= 0.003 Pacock N , JCO,23: 3314, 2005 • 106 prostat kanserli metastaz olmayan hasta KMD kemik yoğunluğu - Zolendronat : 4mg, 3ayda bir, 5 doz % 5.6 artma - Plasebo % 2.2 azalma J Urology, 169(6): 2008, 2003 Zolendronat - Pamidronat Pamidronat Plasebo: İskelet komplikasyonlarını plaseboya göre azalttı. 1 yılın sonunda Relatif RR %%18- 24 Absolü RR % 10- 13 Hortobagyi GN, N Enf J Med335: 1785, 1996 Theriault RL JCO 17: 846,1999 Zolendronik asit Pamidronat: Meme kanserli ve multipl myelomlu hastalarda iskelet komplikasyonlarını pamidronata göre % 20 azaltır(p=0.025). Rosen LS, Cancer 98:1735, 2003 • • Zoledronat Pamidronat 1648 Meme kanseri, multipl myeloma hastası Her iki ajan iskelet komplikasyonlarını azaltmakta eşdeğer etkinlikte Lipton A, Cancer Invest 20: 45, 2002 Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Dağılım* Zoledronik asit 4 mg Pamidronat 90 mg Dağılım Meme kanseri (n = 561) 378 (n = 555) 388 Kemoterapi 178 181 Hormon tedavisi 200 207 183 167 Multipl miyelom *ITT popülasyonu. Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Multipl Olay Analizi Zoledronik asit, pamidronattan daha etkili olup bir SRE gelişmesi riskinde fazladan % 16 oranında azalma sağlamıştır Risk azalması P değeri 7% .593 20% .025 16% .030 0.932 Multipl miyelom Meme kanseri 0.799 0.841 Toplam 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 Risk oranı (pam’a karşı zoledronik asit 4 mg) zoledronic asit lehine *Maligniteye bağlı hiperkalsemi bir SRE olarak dahil edilmiştir. Pam lehine 1.8 2 Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Sekonder Son-noktalar Aşağıdaki son-noktalar açısından zoledronik asit ile pamidronat arasında anlamlı farklılıklar görülmemiştir Hastalıkta genel ilerlemeye kadar olan süre Kemik metastazlarının ilerlemesine kadar olan süre Genel yaşam kalitesi ECOG performans durumu Ağrı ve analjezik kullanımı Yaşam süresi Rosen LS, Cancer 98:1735, 2003 Meme Kanserinde IV Bifosfonatların Kullanımı İle İlgili ASCO Kılavuzları Düz radyografide kemik hasarı kanıtı bulunanlar Görüntülemeyle kemik hasarı saptanan, ancak normal düz radyografilere sahip hastalarda IV bifosfonat tedavisine başlanması uygundur Her 3-4 haftada bir IV zoledronik asit (15 dakika süreyle 4 mg) ya da pamidronat (2 saatlik infüzyonla 90 mg) ile başlanır Oral bifosfonatlar önerilmez Hillner B, ve ark. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057. Meme Kanserinde IV Bifosfonatların Kullanımı İle İlgili ASCO Kılavuzları Bir kez başlandığında tolere edildiği sürece, performans durumunda önemli bir azalma ortaya çıkıncaya kadar IV bifosfonatlara devam edilmelidir Her dozdan önce ürün prospektüsünde belirtildiği gibi serum kreatinini takip edilmelidir Daha önceden mevcut böbrek hastalığı olanlarda serum kreatinini < 3 mg/dL (265 µmol/L) ise doz ya da infüzyon süresinde değişiklik gerekli değildir Hillner B, ve ark. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057. Solid Tümörler SRE görülen hastaların yüzdesi 40 ZOMETA® her tip SRE’de azalma sağlamıştır 34 35 % Hasta 30 29 25 22 20 16 15 10 4 5 5 3 4 4 0 0 Radyoterapi Kırık Kemiğe Cerrahi ZOMETA 4 mg (N = 257) Spinal Kord Basısı Placebo (N = 250) Hiperkalsemi Prostat Kanseri ZOMETA® kemik metastazlı prostat kanseri olan hastalarda iskelet komplikasyonlarını önemli derecede azaltmıştır. % SRE İlk SRE’ye kadar medyan süre Ortalama İskelet morbidite oranı ZOMETA 4 mg N = 214 38 488 0.77 Plasebo N = 208 49 321 1.47 P değeri .028 .009 .005 ZOMETA® İskeletle ilgili koplikasyonları ortalama 5 aydan uzun süre geciktirmiştir. TEDAVİ KILAVUZLARI : IV Bifosfonatların Prostat Kanseri Tedavisinde Rolleri American Journal of Urology Review February 2004 • Vol 2 • No 2 • Supplement 2 EAU European Urology Vol.3, No.5. Nov 2004 The Role of Intravenous Bisphosphonates in the Management of Prostate Cancer:Treatment Guidelines Prostat kanserli hastalarda kemik metastazı varlığında semptom görülmese dahi bifosfonat tedavisinin başlanması önerilmektedir. Non-semptomatik kemik metastazlarının tedavisi kemik bütünlüğünün korunması ve fraktür gelişiminin engellenmesi açısından esastır. Hiperkalsemi Nedenleri: - Kemiğin Tm hücreleri tarafından tahribi. - Tm’ün PTH-r protein salgılaması. - Tm ‘ün OAF ( IL-1, TNF,TNF,CSF, IFN, TGF’ler veya 1.25 – dihidroksivitamin D, salgılaması). - Tm + Primer hiperparatiroidizm - Tm + Diğer nedenler ( vit D zehirlenmesi veya sarkoidoz) 433 olguluk hiperkalsemili grupta % 86 olguda kemik mets ( % 50’den fazlası meme kanserli, % 15 hematolojik malignite) Kemik metastazına bağlı hiperkalseminin bulgu ve belirtileri, paraneoplastik hiperkalsemiden farklı olmayabilir. Akut Hiperkalsemi Tedavisi Hidrasyon: Saatte 250-500 cc IV isotonic NaCl. Etkinin başlangıcı: 12- 24 saat. S. venöz basınc 10 cm su basıncında tutulmalı Loop diüretikleri: Volüm eksiği kapatıldıktan sonra, eğer renal fonk yeterliyse, Furosemide IV 20- 40mg/ 2- 4 saatte bir. Calcitonin: Kemik rezorbsiyonunu , renal Ca klirensini . 2-8 U/ kg SC veya IM, Etki: 2-3 saat başlar. 6-12 saatte bir tekrarlanabilir. Bisfosfonatlar: hidroksi apatit kristallerine bağlanır,OCL inh., kemik rezorpsiyonunu . Pamidronat : 90 mg: 4 saatte, IV etki: 24- 48 Zolendronat :4 mg,15 dakikada, IV saatte başlar. Editronat: 7.5 mg /kgxgx5 IV,etki 3. gün başlar. Kortikosteroid: Lenfoma ve M Myeloma anti Tm etkisi olur. Hidrokortizon:250- 500mg IV, Prednison: 10- 100 mg/g/ oral. Etkisi 3- 5 günde başlar Yukarıdaki tedbirlerle düzelmezse Galyum nitrat:100-200 mg/ m²,IV infüzyon, Mitramycin:25 g /kg IV Diyaliz: Etki hızlı, nadiren kullanılır. Kronik Hiperkalsemi Tedavisi Altta yatan malignitenin tedavisi. Hipovolemiden kaçınılmalı. Hastayı mobilize etmeye çalışmalı. Sensitif Tm’lerde prednison: 10-100 mg/ oral Bisfosfonatlar: Editronat: 5- 10 mg/kg/ g, 6 ay. Clodronat: 1600 mg/g Pamidronat: 90 mg x 4 haftada bir Zolandronat:4 mg x 4 haftada bir Renal fonksiyonlar izlenmeli. Zolendronik asit tedavisi alan kanserli hastalarda kemik yapım ve yıkım belirleyicileri 1824 hasta ( Meme, prostat, NCCLC, M myelom) 454 prostat kanserli hasta - N telopeptid (Ntx): Osteoklastların yaptığı kemik yıkımını gösterir - Serum alkalen fosfataz ( kemik komponenti) (BAP): Kemik yapımını belirler Bu grupta serum Ntx seviyesi 2 kattan daha yüksek olanlarda ( > 50 n mol/m mol) İskelet komplikasyonları, ölüm oranları, hastalık progresyonu daha yüksek oranda olmuştur. Roodman GD,JCO23(22): 4821-4822,2005 Coleman RE, JCO (22): 4925- 4935,2005 Bisfosfonatlarla İlgili Bilinmeyenler Kemik metastazı olanlarda tedaviye ne zaman başlanmalı? Hastanın semptomatik olması beklenmeli mi? Çoğu klinisyen kemik mets tanısı konduğunda bisfosfonat başlar. Tedavi ne kadar sürmelidir? Çoğu klinisyen bisfosfonatı devamlı kullanır. Hasta tolere ettiği sürece Tedaviye cevap verecek- vermeyecek hasta önceden belirlenebilirimi ? Kemik rezorpsiyon belirleyicileri yaralı olabilirmi ? Gen veya gen protein ekspresyonu tedaviyi yönlendirebilirmi? Bisfosfonat rezistansının mekanizması nedir? - Diğer osteoklast aktivite inhibitörleri (Gallium nitrat,osteoprotegerin, PTHrP inhibitörleri) bisfosfonat rezistansını yenebilirmi? - Diğer osteoklast inhibitörleri + Bisfosfonatlar daha etkin olabilirmi? Endokrin Tedavi Meme Kanseri ( ER/PR + ise) ET ye kısmi C. % 21, Stabil H % 32 Premenapozal dönem: - Tamoksifen ± over ablasyonu( LHRH analogları, cerrahi veya RT) Postmenapozal dönem: - Tamoksifen - Aromatöz inhibitörleri (Anastrazol, letrazol, examestan) Prostat kanseri : ET ye Cevap Oranı % 80 - Antiandrojenler - LHRH analogları Kanser tedavisinde östrojen ve androjen blokajı: - Osteoporoz ve kemik komplikasyon riskini artırır. - Meme kanseri tedavisinde aromatöz inhibitörlerinin osteoforoz ve kemik komplikasyonları riskini artırdığı belirlenmiştir (ATAC). - ET alanların osteoforoz yönünden takip ve proflaksisi önemlidir. Kemoterapi Kemoterapiye çok hassas olan tümörler : Küçük hücreli akciğer kanseri, Malign Lenfoma (Hodgkin, Non Hodgkin), Testis kanseri, Küçük yuvarlak hücreli tümörler Kemoterapiye orta derecede hassas olan tümörler: Meme kanseri: Sadece kemik mets olan bir grupta KT ye % 52 kısmi C., % 7 tam C. Over kanseri, Cerrahi Tedavi Hayat beklentisi >1 ay olmalı. Uzun kemiklerde : - Patolojik kırıkların cerrahi stabilizasyonu gerekir. - Litik lezyon çok geniş ise ; ilaveten kemik defektleri, Na methylmethacrylate gibi sementlerle doldurulup güçlendirilebilir. Omurgalardaki metastazlarda; - Cerrahi stabilizasyon ± Füzyon uygulanabilir. - Posterior lezyonlarda laminektomi ile dekompresyon, - Anterior lezyonlarda : vertebra eksizyonu yapılır. Eklem replasmanı: Tm kemik uçlarını tutuyorsa EKSTERNAL RADYOTERAPİ - 15- 20 Gy RT olguların % 50’sinde yeterli olur. - 30- 40 Gy RT olguların % 80-90’ında yeterli olur. Semptomatik düzelme 2-3 haftada olur. Sadece tutulan bölgeye RT Vücut yarısına RT uygulama: % 80 olguda 1 haftada ağrı hafifler. Üst yarı: Servikal -Torakal vertebra, kotlar, kafatası, omuz kuşağında çok sayıda metastaz varsa. Alt yarı: Lombar vertebra,alt ekstremiteler, pelvis’te multipl metastaz varsa. Vücut yarısı + Tutulan bölgeye RT Radyoizotoplar Strontium chlorid 89 , Samaryum- EDTMP 153, Rhenium 188 , P 32 Strontium- 89 Kemik, özellikle kemik metastazını seçiciliği yüksektir. Metastazda sağlıklı kemiğe göre 2-25 kat daha 4 m Ci veya 40-60 Ci / kg IV olarak uygulanır. Özellikle çok sayıda kemik metastazı olan meme ve prostat kanserinde yararlıdır. Ağrı azalması: İlk enjeksiyondan sonra 1-2 hafta içinde olur. Cevabın süresi: 3- 6 aydır.. Samarium 153 Β ışığı verir.Metastatik kemikteki P’a bağlanır. Doz: 0.5-1m Ci / kg . Ağrı 4 haftada hafifler. Meme Kanseri Kemiğe en sık< metastaz yapan kanserlerdendir. Metastatik meme kanserinde prognoz kötüdür. OYS: 2-3 yıldır. Semptomatik kemik metastazlarında eksternal RT yararlı olur. Yaygın semptomatik kemik metastazlarında radyoizotoplar ile sistemik tedavi yapılmalıdır. Tedaviye (KT ± ET) bisfosfonatlar eklenmelidir. Pamidronat ile yapılan ilk çalışmaların etkin bulunmasının ardından, Zolendronik asit iskelet komplikasyonlarının azaltılmasında daha da etkin bulunmuştur. Kemik metastazı gelişen hasta Medikal onkolog, radyasyon onkoloğu ve ortopedik cerrahi tarafından birlikte değerlendirilmeli ve yönetilmelidir. Meme Kanserinde Bisfosfonatlar Risk azalması Cochrane Database Syst Rev. 2005 Zoledronic asit 4 mg (Kohno 2005) .59 P değeri 41% .001 23% .000002 18% .004 14% .08 31% 17% 8% .03 .77 Pamidronate 90 mg (Aredia study 18 & 19) Ibandronate 6 mg .82 (Body 2003) Ibandronate 50 mg (Body 2004) Oral clodronate 1600 mg (Kristensen) (Paterson) (Tubiana-Hulin) .86 .69 .83 .92 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Total (95% CI) 21% .00001 Multipl Myeloma Kİ mikroçevresi ve myeloma hücrelerinin ürettiği: - OCL aktive edici faktörler: IL- 6, IL1-, TNF- (lenfotoksin), NFB( RANKL), parathormon ve PTH- RP. - OBL inhibe edici faktörler : dikoppf-1 DKK1 Osteoporoz + osteolitik lezyonlar ve komplikasyonları+ hiperkalsemi Radyoterapi: KT öncesi zamanlarda tedavinin temel ögesi RT idi. Günümüzde RT palyatif olarak, yüksek doz KT programı içinde verilir. Kemoterapi: Standart doz, yüksek doz KT+ otolog ana hücre transplantasyonu, allojenik ana hücre transplantasyonu Biyolojik Tedavi: Thalidomid: Anjiogenez, IL-6,TNF-, FGF inhibitörü Bortezomib: Proteasom inhibitörüdür. IL- 6 ve TNF- inhibitörüdür. Arsenik trioksit: Caspas 9 yolunu , IL- 6, VEGF ve telomeraz Bisfosfonatlar: OCL, IL- 6 azaltarak kemik ağrısı ve komplikasyonlarını azaltır, yaşam süresini uzatır. Akciğer Kanseri Kemiğe 3. Sıklıkta metastaz yapan tümördür. Primeri bilinmeyen tek kemik metastazı: Akciğer kanseri, böbrek kanseri Ağrı, hiperkalsemi, hipertrofik pulmoner osteoartropati vardır. Yassı kemiklere, uzun kemiklerin proksimaline yayılır. El- ayak kemiklerine yayılabilir. Kemik lezyonu: Pür litik lezyondur. Matriks veya kortikal destrüksiyon yoktur. Sigara tiryakisi, Yaş> 40, yaygın kemik metastazı: Akciğer kanseri akla gelmelidir. Ortopedik stabilizasyon gerekebilir. Semptomatik metastazlarda eksternal RT gereklidir. Bisfosfonatlar yararlı olur. Bu dönemdeki akciğer kanseri hastalarında yaşam süresi 6 aydır. Prostat Kanseri Yaş > 55 > 70 Vertebra, sternum, pelvis, kotlar, femura yayılır. Miks (Osteolitik + Osteoblastik ) Kemik lezyonları oluşur. PSA ve PAP . Tümör hücrelerinin salgıladığı TGF- , 6 FGF, IGF hem kemiği, hem prostatı etkiler. Metastatik hastalıkta tedavi: Endokrin Tedavi: - Antiandrojenler - Orşiyektomi , LHRH analogları ± Antiandrojenler - 1. Basamak ET ye dirençli tümörlerde - 2. Basamak ET, Bisfosfonatlar, KT uygulanabilir. Semptomatik kemik metastazlarında RT (eksternal veya sistemik) Cerrahi müdahele gereksiyorsa : Önce cerrahi yapılamalı, 2-3 hafta geçip cerrahi yaralar iyileştikten sonra RT veya KT yapılmalıdır. RT ve KT yara iyileşmesini geciktirir. Böbrek Tümörleri Kemiğe 6. Sıklıkta metastaz yapan tümördür. Renin - anjiyotensin yolağı etkilendiğinden hipertansiyon oluşabilir. Kemikte tek metastaz = Cerrahi rezeksiyon yapılır. Omurga , kotlar ve pelvise yayılabilir. Hematüri, dev- tek kemik lezyonu, yaş > 40 Böbrek tümörü Lokal tedavi sonrası bisfosfonatlar uygulanmalıdır. Yaygın kemik metastazları = Ortopedik stabilizasyon Sonuç Kemik mets sık oluşan bir neoplazi komplikasyonudur. Bazı Tm’de hastalar kemik mets ile uzun süre yaşarlar. Tutulan kemiğin lokalizasyonuna ve hiperkalseminin derecesine göre bu problem hayatı tehdit edebilir. Acil müdahele gerekir. Ağrı hayatın kalitesini etkiler. Tedavi gerektirir. Metastazın yer ve yaygınlığı ile ilgili olmak üzere, hayat beklentisi > 1 ay ise cerrahi müdahale ve hemen tüm olgularda RT gerekebilir. Bisfosfonatlar, kemik metastazlarının tedavisinde ve komplikasyonları proflaksisinde değerlidir. Endokrin cevaplı Tm’lerde ET ve KT’ye hassas Tm ‘lerde KT yapılmalıdır.
