T.C. Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul
advertisement
T.C. Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul KORONER KALP HASTALIĞI MEVCUT HASTALARDA BRAİN NATRİURETİK PEPTİD İLE SOL VENTRİKÜL DİYASTOL SONU BASINCI ARASINDAKİ İLİŞKİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ: DOÇ. DR. MEHMET EREN DR. AHMET KARABULUT İSTANBUL 2005 TEŞEKKÜR Türkiye’ de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Başhekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler’e Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Mehmet Eren olmak üzere; klinik şefim Dr. Tuna Tezel ve ihtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen’ e Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Doç. Dr. Gülşah Teyyareci, Dr. Hasan Sunay, Dr.Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr.İzzet Erdinler, Doç. Dr. Osman Bolca’ya, Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine, başasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm Dr. Nevzat Uslu, Dr. Hüseyin Uyarel, Dr. Aydın Yıldırım, Dr. Özer Soylu, Dr. Nurten Sayar’ a ve diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma, Hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, Bugünlere gelmemde katkısı olan aileme ve dostlarıma, Hayatımın her anında hep yanımda ve her adımımda bana destek olan biricik eşim Tülin’e Teşekkürlerimi sunarım. -2- İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ ve HİPOTEZ 4 GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM 7 GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM 15 MATERYAL VE METOD 31 BULGULAR 35 TARTIŞMA 42 ÖZET 46 KAYNAKLAR 47 -3- GİRİŞ ve HİPOTEZ Kalp yetersizliği hemodinamik olarak sol ventrikül doluş basıncı ve volümünde artışla karakterizedir. Doluş basıncı ve volümün bilinmesi; hastanın semptomlarını değerlendirmede ve tedaviyi yönlendirmede faydalı olmaktadır. Aynı zamanda prognoz ve takip tedavisi için de yol göstericidir (1) .Kardiyak fonksiyonlar kötüleştikçe, sol ventrikülde dilatasyon oluşmakta ve end-diastolik volüm ve basınçta artış olmaktadır. Artmış sol ventrikül doluş basınçları normal ejeksiyon fraksiyonuna sahip kişilerde de görülebilmektedir. Bu patoloji ise kalbin doluş ve relaksasyonunda bozukluklarla birlikte olan diyastolik disfonksiyona bağlanmaktadır. Sol ventriküler end-diastolik volüm ölçümü oldukça komplike olup; radyonüklid anjiyografi yada sol ventriküler volümünü sürekli gösterecek özel konduktif kateterler yardımıyla yapılabilmektedir. Bu nedenle sol ventrikül diyastol sonu basıncı (SVDSB) ventriküler volüm ve önyükün bir göstergesi olarak kullanılmaktadır. SVDSB direk ölçümü sadece kardiyak kateterizasyonla yapılabilmektedir. Bu şekildeki ölçümün zorluğu, aynı zamanda tekrarlanabilmesindeki kısıtlılık alternatif ölçüm tekniklerinin aranmasına yol açmıştır. Pulmoner kapiller kama basıncının (PKKB) indirek olarak SVDSB yi yansıttığı anlaşıldıktan sonra (2); Swan Ganz kateteri ile pulmoner basınç ölçümü sıkça başvurulan bir yöntem olmuştur. Yine pulmoner damar ve mitral kapak hastalığı bulunmayan hastalarda diyastolik pulmoner arter basıncının SVDSB yi yansıttığı gösterilmiştir (3). Ancak bu yöntemde invaziv ve pahalı bir yöntem olup komlikasyon riskide düşük değildir. Daha kolay,ucuz ve noninvaziv yöntemler araştırılmıştır. Non-invaziv olarak SVDSB yi tahmin etmede en sık başvurulan yöntem ekokardiyografi olmuştur. Çeşitli ekokardiyografik parametre ölçümlerinin SVDSB ile ilişkisi araştırılmıştır (4-24) . En sık kullanılan parametreler mitral ve pulmoner ven akımları olmuştur. SVEDB yi tahmin etmede alternatif bir yaklaşımda kardiyak disfonksiyon ile ilişkili biyokimyasal markırların ölçümüdür. Bu markırlardan son dönemde en çok üzerinde durulanı kardiyak orijinli natriuretic peptidler olmuştur. Bu peptidlerden biri olan brain natriuretik peptid (BNP) bir nörohormon olup, primer olarak ventriküler miyositler tarafından üretilir ve bu nedenle BNP’ deki artışlar ventrikül yapı ve fonksiyonundaki bozuklukları doğrudan yansıtabilir. BNP’ nin semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda yükseldiği ve NYHA sınıfı ve prognozla korelasyon gösterdiği saptanmıştır. BNP seviyeleri aynı zamanda diyastolik disfonksiyonu da yansıtabilir. Sistolik fonksiyonları normal olmasına rağmen doluş basıncı yükselmesi ile sol ventrikül duvar geriliminin artması sonucu -4- diyastolik fonksiyon bozukluğunda BNP değerlerinin yükselmesi beklenebilir (25-27). Üzerinde durulan bir diğer konuda BNP nin koroner arter hastalığı bulunan kişilerdeki kullanımıdır. Son dönemde yapılan klinik çalışmalarda akut koroner sendromla başvuran hastalarda BNP düzeyinin daha yüksek olduğu ve BNP düzeyinin direk prognostik bir parametre olarak kullanılabileceği yönündedir (28-32). BNP nin sistolik ve diyastolik sol ventrikül disfonksiyonu ile ilgili çok sayıda klinik araştırma yapılmış olmasına rağmen; BNP nin direk SVDSB ile ilişkisi ayrıntılı olarak çalışılmamıştır. Haug C. Ve arkadaşlarının yapmış olduğu klinik çalışmada BNP ile SVDSB ilişkisi gösterilmiş ancak hasta grubu seçilirken koroner arter hastalığı, kapak hastalığı, kardiyomyopati gibi geniş bir tanı grubu seçilmiştir (33). Maeda K. Ve arkadaşlarının yapmış olduğu klinik çalışmada ise sadece semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hasta grubu seçilmiş olup koroner arter hastalığı mevcudiyeti ile ilgili bir ayırım yapılmamıştır (34). BNP nin koroner arter hastalığındaki prognostik değeri her geçen gün artmasına karşın; BNP nin anjiyografik olarak saptanan koroner arter hastalığı damar tutulumu ile ilgili bir araştırmada yapılmamıştır. BNP nin fizyolojik etkileri göz önüne alındığında; koroner arter hastalığı tanısı almış kişilerde, BNP düzeyinin, bu hastalardaki SVDSB ve anjiyografi ile saptanan koroner arter hastalığı yaygınlığını tahmin etmede faydalı olabileceği öngörülebilir. -5- Tezin amaçları: - Koroner arter hastalığı mevcut hastalarda BNP ve SVDSB arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile BNP düzeyleri arasındaki ilişkinin saptanması; - Koroner arter hastalığının anjiyografik olarak yaygınlığı ile SVDSB arasındaki ilişkinin saptanması amaçlandı. -6- GENEL BİLGİLER BİRİNCİ BÖLÜM BRAIN NATRIURETIK PEPTID (BNP) Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl önce atriyumların dilatasyonu ile natriürez olduğunun gösterilmesiyle doğmuştur (35). Atriyal miyositlerde elektron mikrosikobu ile endokrin hücrelerdekine benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini desteklemiştir (36). 1988 yılında Sudoh ANP benzeri bir natriüretik peptidin domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) natriüretik peptid (BNP) adını vermiştir (37). Takip eden araştırmalarda BNP nin kardiyak miyositlerde sentezlendiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (38). Bilinen diğer natriuretik peptid olan C-tipi natriuretik peptidin (CNP) kardiyak fonsiyonlara olan etkisinin ise minamal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Natriuretik peptid ailesinin yapısı şekil 1 de gösterilmştir. -7- Şekil 1: Kardiyak natriuretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidtede ortak olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriuretik peptid, BNP= Brain natriuretik peptid, CNP= C tipi natriuretik peptid. BNP sekresyonu: Dolaşımdaki BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositlerdir. Son zamanlarda kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP’ nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salınımı için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (wall stress) (39). Artmış duvar gerilimi pek çok kardiyak hastalığın ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların “klinik marker”ı olarak hizmet edebilir. ANP ile BNP depolanması ve salınımı arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur. Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid sekresyonunun artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur. BNP nin kardiyak myositlerden sekresyonu şekil 2 de özetlenmiştir. Şekil 2: Brain natriuretik peptidin (BNP) kardiyak myositten sekresyonu. aa= aminoasit, NTproBNP= N-terminal proBNP -8- BNP Fizyolojik Etkileri: BNP’ nin fizyolojik etkileri intakt organizmaya BNP injeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması, veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmalarda BNP ANP’ ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cGMP yapımına neden olur. (Şekil 3) Sonuç olarak biyolojik etkiler diürez, vazodilatasyon, renin ve aldesteron üretiminin inhibisyonu, kardiyak ve vasküler miyosit büyümesinin inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. BNP aşırı salgılayan tarnsgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyoları gözlenmiştir. BNP üretimi tamamen durdurulmuş fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmiş ancak hipertansiyon gelişmemiştir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayrı bir BNP reseptörü olduğu spekülasyonlarını doğurmuştur. Moleküler Özellikler: İnsan BNP’ si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. Messanger RNA’ sı ise RNA’ nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3’ bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin post-translasyonel işlenmesi insan atrial natriuretic peptid (ANP) öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında yer alır. İnsan BNP’ si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde patlamalar-ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32-aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C-terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N-terminal fragmandır “NT-proBNP”. Biyolojik olarak aktif BNP, intakt 108 aminoaist proBNP ve prohormonun geri kalan kısmı NT-proBNP üçü birden plazmada dolaşımda bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir. -9- İnhibisyon BAĞLI DEĞİL NATRİURETİK Kinaz Guanila Homolog t Domain Siklaz PEPTİD GTP HÜCRE ZARI İNTRASELLÜLER EKSTRASELLÜLER İnhibisyon Kinaz BAĞLI Guanila Homolog t Domain Siklaz GTP HÜCRE ZARI EKSTRASELLÜLER İNTRASELLÜLER Şekil 3: Natriuretik peptid reseptör A nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cGMP oluşumunu baskılar. Natriuretik peptid reseptörüne bağlandığında kinaz homolog domain baskılanır ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda cGMP oluşarak hücre içindeki etkilerini gösterir. Atriyal ve daha büyük bir miktarda ventriküler kardiyomiyositler BNP ile ilişkili peptidlerin majör kaynağı olsa da son bilgiler kardiyak fibroblastlar gibi diğer hücrelerin de BNP üretebileceğini göstermiştir. Bunun yanı sıra çeşitli nörohormonlar farklı kardiyak hücre tipleri arasında ara oyuncu olarak görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Normal kişilerde NT-proBNP ve BNP plazma konsantrasyonları benzerdir. Her ikisi de devamlı şekilde kalpten salınırlar ve pikomolar konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki değişiklikleri her iki saatte bir doğrulukla yansıtır. -10- Kalp Yetersizliğinde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farklı olarak BNP’ nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP’ yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Randomize bir çalışmada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir (40). Asemptomatik evrede ve kalp yetersizliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir. Bunun yanısıra BNP yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır (41). Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı BNP düzeyine bakıldığında (42) olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0.001). Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu daha önceden gösterilmiş olan gruptaki hastaların hepsinde ise anormal ekokardiyografik bulgulara saptanmış ve bu grupta BNP düzeyi çok daha yüksek bulunmuştur (545 pg/ml). Maisel dispne yakınması ile başvuran hastalarda yatak başı hızlı BNP düzeylerini ölçmüş klinik ve laboratuar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyini 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, akciğer hastalığı tanısı alanlarda ise 86 pg/ml saptamıştır (43). Yine aynı çalışmada New York Heart Association (NYHA) sınıfı ile BNP düzeyleri arasında doğru orantı saptanmıştır. (Şekil 4). Dispneye yol açan başka hastalıkları olan hastalarda ise BNP düzeyi 46 pg/ml bulunmuştur. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır alındığında kalp yetersizliği tanısında BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermiştir. BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzlarında kalp yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır (44,45). -11- (pg/ml) B-tipi Natriuretik Peptid NYHA Sınıfı Şekil 4: NYHA sınıfı ile BNP düzeyi arasındaki ilişki.NYHA: New York Heart Association. Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yansımalarını araştıran bir çalışmada doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı gösterilmiştir (46). BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin kullanıla bilineceğini akla getirmektedir. Uzun dönem prognozun ön görülmesinde de BNP düzeyleri değerlidir. Ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan 85 hastanın iki yıl takibinde serum BNP düzeyi ve pulmoner kapiller basıncının mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (47). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ardışık serum BNP ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu ilk kez göstermiştir (48). Bir başka çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve 3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen süren BNP ve IL-6 yüksekliğinin mortalitenin bağımsız öngörücüsü olduğu gösterilmiştir (49). Hastaların BNP -12- yada semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi ataklarının azaldığı gözlenmiştir (50). İyi bir kalp yetersizliği tedavisinin serum BNP düzeyini düşürdüğü bilinmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer (48,51). Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine yararlı etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin salınımını sınırlandırması ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP’ nin kalp yetersizliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP, “nesiritid” hacim yüklenmesi ve dekompansasyonunun iyileştirilmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz basıncın düşmesini sağlar ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin sağlanmasına katkıda bulunur. Ek olarak ventrikül doluş basıncının azaltılması özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal pefüzyonu düzelterek sol ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp hızını etkilemediğinden miyokardiyal oksijen tüketimini arttırmamaktadır. Sonuç olarak BNP tanı değeri yanında iyi bir nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizliği tedavisinde, tedavi başarısının değerlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’ dır. Koroner Arter Hastalığında BNP: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için biyokimyasal markırlara sıkça başvurulur. Örnek olarak kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler sayılabilir. Tüm bu markırların ortak özelliği ölmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. Bu markırlardan farklı olarak BNP sadece ölmüş myositlerden salınmamaktadır. BNP canlı myositlerden ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır ve kalpte düzenleyici bir mekanizmanın unsuru olduğu düşünülmektedir.. Buradan hareketle BNP nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır. -13- BNP nin bu özelliği ortaya konduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve arkadaşlarının yaptığı klinik çalışmada; göğüs agrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve unstabil angina pektoris grubundan saptanan BNP değerlerinin stabil angina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür (52). Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP nin akut koroner sendromlarda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır (53-57). Akut ST elevasyonlu MI tanısıyla yatırılan hastalarda erken dönemde saptanan BNP yüksikliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP yüksek grupta hastane içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm insidansı daha fazla bulunmuştur. Akut koroner sendromlardaki erken BNP artışının myokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmeketedir (30). Bu nedenle BNP nin akut koroner sendrom öntanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. BNP nin koroner arter hastalığında uzun dönemli prognostik etkisinin olduğu da saptanmıştır. Omland T ve arkadaşları N-terminal pro BNP nin akut koroner sendromlarda uzun dönem mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir (58). Akut koroner sendromlarda erken dönem BNP artışının uzun dönem kalp yetersizliği gelişimi ve EF de düşme ile birlikte olduğu görülmüştür. Diğer bir üzerinde durulması gereken konuda BNP nin akut myokard enfarktüsü sonrasındaki fonksiyonudur. Kawakami ve arkadaşları yaptıkları deneysel çalışmada; yüksek BNP düzeyinin enfarklı kalp dokusundaki nötrofil infiltrasyonunu arttırdığı ve bunun sonucunda matriks metaloproteinaz (MMP)-9 oluşumunun arttığını göstermişlerdir (28). MMP-9 un enfark sonrası remodeling ve doku tamirinde ana düzenleyici enzimlerden biri olduğu düşünülmektedir (59). Buda bize BNP nin enfarktüs sonrası remodellingde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Plasma BNP düzeyleri enfarktüs sonrası ilk 24 saatte yükselip pik yapmakta daha sonra gerilemektedir. İkinci pikini ise 3 ile 7. günler arasında yapmaktadır. Bu dönem aynı zamanda infartüs sahasında nötrofil infiltrasyonunun olduğu döneme denk gelmektedir. Bu da BNP nin remodeling üzerinde rolü olabileceği tezini desteklemektedir. Ancak bu konuyla ilgili daha büyük klinik çalışmalar gerekmektedir. -14- GENEL BİLGİLER İKİNCİ BÖLÜM SOL VENTRİKÜL DİYASTOL SONU BASINCI (SVDSB) Normal Kalp Döngüsü Kalp, dokuların ihtiyaç duyduğu kanı normal doluş basınçları altında pompalayarak dağılımını sağlayabilme görevini kontraksiyon, relaksasyon ve dolum evrelerinden oluşan bir döngü içinde yerine getirir. Sistolik evre kalbin kasılabilirlik ve ileri atım gücünü, diyastolik evre ise kalbin relaksasyon kapasitesinini belirler. Hem sistol hem de diyastol kendi içinde her biri enerji gerektiren ve farklı görevleri olan evrelerden oluşmuştur. Bu evreler ilk olarak Wiggers tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra adı ile anılan Wiggers kalp döngüsü ( Şekil 5) (60) sistol ve diyastolün evrelerine ilişkin bilgiler vermektedir. Sistolik Fazlar: İzovolümik kontraksiyon fazı: Genellikle mekanik döngünün, hemen sistol öncesinde ventrikül içi basıncının hızla artıp ventriküllerin aktif olarak basınç meydana getirdiği diyastol sonunda başladığı farzedilir. Ventriküllerin içinde oluşan sistolik basınç henüz kan ventrikülden atılmadan yükselerek atriyal basınçları geçer ve bunun sonucunda da mitral ve triküspid kapaklar yukarıya doğru itilerek kapanır. Bu faz esnasında ventrikül basıncı henüz aort ve pulmoner arter basıncı değerlerine ulaşmamıştır ve semilunar kapaklar kapalıdır. Ventrikül hacmi sabit kalırken basınçta artmanın olduğu bu evreye izovolümik veya izovolümetrik kasılma fazı denir. Bu evre elektrokardiyografideki “R” dalgasının zirve noktası veya birinci kalp sesinin başlaması ile başlar ve semilunar kapakların açılmasına kadar devam eder. -15- Şekil 5: Wiggers döngüsü. b ve c sistol; d,e,f,g ve a diyastole ait bölümleri göstermektedir. Eşzamanlı basınç, fono ve EKG beraberliğinde her atımda gerçekleşen olaylarla ilişkisi belirtilmiştir. -16- Ejeksiyon fazı: Ventrikül basıncının aort ve pulmoner arter basıncını aşması ile semilunar kapaklar açılır; sistemik ve pulmoner dolaşıma kanın atılması gerçekleşir. Bu döneme ejeksiyon fazı denir. Sistolik zirveye kadar olan bölüm “erken ejeksiyon”, zirveden sonraki bölüm ise “geç ejeksiyon” olarak adlandırılır. Erken bölümde kanın aortaya atılması ventrikül volümünde hızlı azalma yapar, geç bölümde ise volüm azalması ile birlikte basınç azalması da vardır. Geç ejeksiyon ventrikül gevşemesi ile diyastolik fazın başladığı dönemdir. Semilunar kapakların kapanması ile son bulur. Diyastolik Fazlar: İzovolümik Gevşeme Fazı: Sistolün geç ejeksiyon fazında, ventrikül içinde hızla basınç düşmesi olur. Ventrikül içi basınç aort sistolik basıncının altına indiğinde aortik kapak kapanır. Ancak bu esnada ventrikül içi basınç hala sol atriyum basıncından yüksek olduğu için mitral kapak kapalıdır. Ventrikül içi hacim sabit kalırken miyokardın relaksasyonu ile basınç azalması devam eder ve bir süre sonra ventrikül içi basınç sol atriyum basıncının altına düşüp mitral kapağın açılmasına neden olur. Aort kapağının kapalı olduğu ve mitral kapağın açılmasına kadar devam eden bu döneme izovolümik veya izovolümetrik gevşeme fazı denir. Mitral kapağın tam açılmasına kadar süren bu dönem normal insanlarda 90-110 msn arasındadır. Hızlı Doluş Fazı: Erken diyastolik hızlı doluş fazı mitral kapak açılması ile başlar ve ventrikül içi basınç sol atriyum basıncına eşitlendiğinde veya bunu geçtiğinde sona erer. Mitral kapağın açılması ile birlikte sol ventriküle hızla kan doluşu olur. Bu dolum bir kaç mmHg atriyoventriküler basınç farkı ile pasif olarak gerçekleşir. Ancak atriyoventriküler kan akımının hızı; atriyoventriküler basınç farkı yanında, her iki boşluğun kompliyanslarına/esneyebilirliğine ve ventrikül gevşemesine bağlıdır ve bu faktörler sol ventrikül erken diyastolik doluşunda sol atriyum basıncından çok daha önemli yere sahiptir. Her ne kadar pasif doluş fazı olarak adlandırılsa da ventrikül gevşemesi enerji gerektiren bir süreçtir ve bu fazda ATP harcanır. Sol atriyum basıncı kanın sol ventriküle geçmesi ile azalır ancak ventrikül gevşemesi sayesinde, ventrikül basıncıda kan doluşunun başlamasının hemen sonrasında birkaç mmHg düşer, en düşük değerlerine ulaşır ve hızlı doluş devam ettirilir. Kan sol ventriküle geçtikçe -17- ventrikül içi basınç artmaya başlar. Başlangıçta dengelenebilen basınç değeri miyokard gevşemesinin de azalması ile hızla yükselmeye başlar. Sol atriyum basıncındaki düşüş, sol ventrikül basıncındaki artış sonucunda atriyoventriküler basınç farkı ve dolayısıyla kanın sol ventriküle doluşu giderek azalır. Normalde sol ventrikül diyastolik doluşunun yaklaşık olarak %80’ i bu safhada olmaktadır. Diyastazis: Bu fazda sol atriyum ve sol ventrikül basınçları hemen hemen eşittir, atriyoventriküler basınç farkı ortadan kalkmıştır ve pulmoner venlerden sol atriyuma gelen kanın sol ventriküle akması ile ilave sol ventrikül doluşu gözlenir. Bu faz, diyastolik doluş periyodu nisbi olarak uzun ise görülür ve özellikle egzersizde olduğu gibi yüksek kalp hızlarında ortadan kalkar. Geç Dolum Fazı: Sinüs ritminde sol atriyal elektriksel uyarısı sonrası sol atriyal kasılma oluşur. Atriyal kasılma yeni bir transmitral basınç farkı oluşturup, diyastazis fazında yarı açık konuma gelen mitral yaprakçıkları tekrar açarak, geç diyastolde kanın atriyumdan ventriküle geçişini sağlar. Bu dönem geç dolum fazı olarak adlandırılır ve normal kalplerde tüm sol ventrikül doluşunun %15-20’ si bu dönemde gerçekleşir. Atriyum kasılmasının olmadığı atriyal fibrilasyon varlığında bu katkı ortadan kalkar. -18- Sol Ventrikül Myokard Fonksiyonlarının Degerlendirilmesi Doku perfüzyonu için yeterli atım hacmini ve debiyi sağlamak için ventrikülün iş yapabilme gücü, ventrikül performansını belirler.Ventrikül performansını sağlayan önemli faktörler, Frank starling mekanizmasına göre preload-önyük, afterload-ardyük, miyokardın kontraktilitekasılma gücü ve kalp hızı olarak bilinir.Bu parametreler sol ventrikül basınç ve volümlerinden anlaşılabilir. Önyük: Kalbe dönen kan miktarı ve doluş basıncı tarafından belirlenen diyastol sonu ventriküler duvar gerilimini yapan yüktür. Önyük, direk olarak diyastol sonu volüm (DSV) ve SVDSB ile ilişkilidir. Sağ kalbe dönen kan miktarı ile sol kalbin debisi birbirine eşit olup venöz dönüş, diyastol sonu volüm ve miyokard geriliminden sorumlu bir çok faktör mevcuttur. Bu faktörler, total kan volümü, vücut pozisyonu, intratorasik basınç, intraperikardiyal basınç, venöz tonus, kas pompalama gücü ve atriyal katkı olarak sayılabilir (60). Fizyolojik boyutta yeterli diyastol sonu volüm ve yeterli gerilim frank-starling eğrisinde görüldüğü gibi yeterli ventrikül performansı demektir ( Şekil 6 ) Ardyük: Sol ventrikül sistoli sırasında kanın aortaya atılması için aşması gereken gereken basınç yükü diye tarif edilebilir. Ventrikül içinde oluşan bu basıncın miyokardın birim yüzeyine yaptığı basınç yükü duvar stresi-sistolik gerilim olarak bilinir. Örneğin aort darlığı yada sistemik damar direncinin arttığı hipertansiyon gibi durumlarda artar. Duvar stresi ejeksiyon fraksiyonu ile ters orantılı olup, duvar stresi arttıkça ejeksiyon fraksiyonu düşer. Klinikte genel olarak ardyük, ventrikül ejeksiyonuna karşı koyan sistolik kan basıncı olarak tarif edilir. Ancak sistolik kan basıncı saf olarak ardyük ölçütü değildir. Sarkomerlerin kısalarak yenmesi gereken ventrikül duvar gerilimi yalnızca sistolik kan basıncı ile ilişkili olmayıp aynı zamanda Laplace kanuna göre sol ventrikül boşluk boyutları ilede ilişkilidir. Aynı sistolik basınç altında büyük bir ventrikülün karşılaştığı duvar gerilimi, küçük ventriküle göre daha fazladır. Myokard kasılma gücü: Hormonal ve biyokimyasal değişimlerle dizayn edilmiş kalp kasının kasılabilme özelliği olup sistolik fonksiyonları ifade eder. Myokardın kontraktil durumunu etkileyen çeşitli faktörler mevcuttur. Bu faktörler, inotropik ajanlar, sempatik sinir sistemi aktivasyonu, katekolamin desarjı, intrinsik depresyon, myokard hasarı, farmakolojik depresanlar, anoksi, hiperkapni ve asidoz olarak sayılabilir (60). Bu faktörlerin mevcudiyetine -19- göre frank-starling eğrisinde aşağı yada yukarıya doğru kayma olur. Yani kontraktilitede azalma diyastol sonu volümde artma ve ventriküler performansta azalma demektir. Şekil 6: Sol ventrikül diyastol sonu volümü ile performansı arasındaki ilişkiyi gösteren frankstarling eğrisinin normal şartlardaki optimal değeri. -20- Doluş Basınçları ve basınç-volüm ilişkisi Myokard fonksiyonlarının değerlendirilmesinde ventriküler doluş basınçları önemli bir yere sahiptir. Dolaşan kan volümüne bağlı ventriküler doluş basınçları genelde önyük ile ilşkilidir. Ancak aynı zamanda kalbin kontraktilite ve diyastolik fonksiyonu ile de bağlantılıdır. Ventriküler performansı değerlendirmek için normal kalp döngüsüne paralel bir basınç-volüm halkası geliştirilmiştir (Şekil 7). Bu halkaya göre sol ventrikül kontraksiyonu diyastol sonunda başlar. Kontraksiyon enerjisi önce sol ventrikül içi volüm değişmeden boşluk içi basıncın artırılması için harcanır. Bu aşamada aort ve mitral kapaklar kapalıdır. Basınç artışı, aortun diyastolik basıncına ulasıncaya kadar devam eder. Bu noktada aort kapakları açılır. Miyokard lifleri bu aşamada kısalmaya devam eder ve ventrikül içi kan aorta doğru atılır. Bu noktada ventrikül içi basınç sabit kalır ancak ejeksiyon nedeniyle volüm giderek azalır. Sistol sonunda sol ventrikül kontraksiyonunun zirve noktasına ulaşır, miyokard liflerinde relaksasyon başlar ve ventrikül içi basınç aort diyastolik basıncının altına düştüğünde aortik kapaklar kapanır, ejeksiyon sona erer. Bundan sonra ventrikül relaksasyonu hız kazanır ve ventrikül içi basınç, volüm değişikliği olmadan hızla azalır. Ventrikül basıncının sol atriyum basıncı altına düşmesiyle mitral kapak açılır ve diyastolik doluş başlar. Bu aşamada sol ventrikül volümü artmaya başlar ancak basınçta hafif bir yükselme meydana gelir ve bu aşamanın sonunda sol ventrikül basınç-volüm halkası tamamlanır. Deneysel olarak ejeksiyon önlendiğinde, diyastolik basınç artarken sol ventrikül içi zirve izovolumetrik basıncıda yükselir. Fizyolojik aralıkta bu düz bir eğri oluşturur ve sistol sonu basınç volüm ilşkisi (SSBVİ) olarak adlandırılır. Benzer şekilde değişik yüklenme koşullarında oluşan basınç-volüm halkalarının sol üst köşelerinden geçen eğri de SSBVİ ile çakışır. Bu eğrinin eğimi ( EES ) her bir volüm değişimine karşılık gelen basınç değişimini gösterir ve sol ventrikülün maksimum elestansını yada sertliğini ifade eder. -21- Şekil 7: Bir kardiyak siklusu gösteren basınç-volüm halkası. SV:sol ventrikül, SSBVİ: sistol sonu basınç-volüm ilşkisi Elestans, myokardiyal kontraktiliteyi değerlendirmede en güvenilir parametredir. Çünkü önyük, ardyük ve kalp hızı değişimlerinden nerdeyse hiç etkilenmemektedir (61). Ancak bu parametre nadiren klinikte kullanılmakta olup daha çok hayvan deneylerinde başvurulmaktadır. Elestans tayini klinik şartlarda oldukça zor olup SSBVİ ile tayin edilebilmektedir. Sistol sonu volümü saptamak içinde sofistike yöntemler gerekmektedir (ranyonüklid anjiografi gibi.) Önyük, ardyük ve kontraktilitede meydana gelen değişimlerin sol ventrikül performansı üzerindeki etkileri basınç-volüm halkası üzerinde tanımlanabilir. İntakt dolaşım sisteminde bu üç faktörden birinde meydana gelen değişimler diğer iki faktör ve kalp hızında kompansatuar yanıtların gelişmesine neden olur (Şekil 8 ). Ardyükte ani bir artış, kontraktil enerjinin büyük kısmının basınç geliştirmek üzere kullanılmasına dolayısıyla miyokardiyal kasılmanın azalmasına neden olur. Sonuç olarak ventrikül boşalması bozulur, dolayısıyla atım volümü ve ejeksiyon fraksiyonu düşer. Özet olarak ardyükte artma kontraktilitede azalma olmadan sol -22- ventrikül sistolik boşalmasını azaltır. Sistol sonu basınçta bir artış olmadan önyükte meydana gelen artış ( diyastol sonu volümde artma) ise daha büyük bir atım volümü ile sonuçlanır. Miyokardiyal kontraktilitede olan artışlar SSBVİ eğrisinin dikleşmesine ve atım volümünde artışa neden olur. Ventriküler doluş basınçlarından klinikte en sık kullanılanlar SVDSB, sol atriyal basınç, pulmoner arter kama basıncı ve santral venöz basınçtır (SVB). Bunlardan ilk üçü sol ventrikül, SVB ise sağ ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Araştırma konumuzun ana temasını oluşturduğu için sonraki bölümde genel olarak SVDSB üzerinde ayrıntılı olarak durulacaktır. Şekil 8: Sol ventrikülün artan önyük-preload, ardyük-afterload ve kontraktiliteye yanıtının basınç-volüm halkasında görünümü. SVDSB Tanımı ve Ölçümü Diyastol sonu volümün sol ventrikül yüzeyine karşı oluşturduğu basınç SVDSB olarak tarif edilebilir. SVDSB rutin olarak kateter laboratuvarında sol kalp kateterizasyonu sırasında ölçülür. SVDSB nın diyastol sonu volümü ile birlikte hastanın myokard performansı değerlendirilmesinde önemli yeri vardır. Diyastol sonu volüm normal değeri 50-90 ml/m2 dir. -23- SVDSB değeri ortalama 8 mmHg olup (62), 12 mmHg nın üzerinde olması patolojik kabul edilmektedir (5-12 mmHg). Sol ventrikül diyastol sonu volümü direk olarak önyük ile ilşkili olup myokard performansı belirlemede SVDSB dan daha spesifik bir parametre olduğu varsayılmaktadır. Ölçümü radyonüklid anjiografi ile Tc-99m ile işaretli eritrositlerin sol ventriküldeki aktiviteleri sayılarak yapılmaktadır. Aynı zamanda sistol sonu volüm (SSV) de kullanılarak, DSVSSV/DSV*100 (%) formülünden ejeksiyon fraksiyonu (EF) hesaplanabilmektedir. Ancak diyastol sonu volüm ölçümünün zorluğu nedeniyle SVDSB, diyastol sonu volümünün göstergesi olarak kullanılmaktadır. EF ölçümü ise non-invaziv olarak ekokardiyografik yöntemle ölçülmektedir. Artmış SVDSB ventrikül fonksiyon bozukluğunu göstermektedir. Normal EF ye sahip kişilerde artmış SVDSB diyastolik disfonksiyonunun göstergesidir. Azalmış SVDSB ise daha çok hipovolemi ile ilişkilidir. SVDSB kesin ölçümü invaziv yöntemle yapılmaktadır. Ancak son dönemde yine invaziv olarak sağ kalp kateterizasyonu yöntemiyle ölçülen pulmoner arter diyastolik basıncı ve PKKB da SVDSB nın göstergesi olarak klinikte kullanılmaktadır (3). Son dönemlerde SVDSB nın non-invaziv olarak ölçülmesine yönelik çalışmalar yapılmıştır. Ekokardiyografik ölçüm en sık başvurulan yöntem olmuştur. SVDSB’ nın invaziv ölçümü: SVDSB sol kalp kateterizasyonu sırasında basınç transduserine bağlı sıvı dolu kateter sistemi ile ölçülür. Ölçüm öncesi basınç transduseri kalibre edilir ve sıfır referans noktası oluşturulur. Transduser atriyum seviyesine denk gelen orta gögüs hizasına yerleştirilir. Basınç dalgası kateter içi sıvı yoluyla transdusere kadar iletilir. Bu basınç dalgası transduserdeki diyafram yada teli uyarır ve basınç dalgası elektriksel bir sinyale dönüşür. Daha sonra bu sinyalin gücü arttırılarak analog sinyal şeklinde kaydedilir ve basınç trasesinde basınç dalgası olarak izlenir (Şekil 9). SVDSB ölçümü basınç trasesinde atriyal kontraksiyonundan hemen sonraki noktadan yapılır. Eş zamanlı EKG kaydı alındığında basınç ölçüm noktası R dalgasının tepesine denk gelmektedir (16). -24- SV Basınç Eğrisi SVDSB EKG Şekil 9: SVDSB ölçümü .SVDSB: sol ventrikül diyastol sonu basıncı, LVa: atriyal kontraksiyonun neden olduğu basınç artışı, Pre-a: atriyal kontraksiyon öncesi basınç, EKG: elektrokaryiyogram. Sıvı dolu kateter ölçüm tekniğinde, sistem hava kabarcığı olmadan sıvı doluysa, 0-10 Hz arasında yatık bir frekans cevabı oluşturur. Bu tür sistemler tipik olarak 15 Hz civarında rezonans oluştururlar. Bu yüzden sıvı dolu ölçüm sistemleri çok hızlı değişmeyen dalga formlarını ölçebilirler. Venöz, geç sistolik ve diyastolik ve aortik basınçlar bu şekilde güvenli olarak ölçülebilir. İzovolumetrik kontraksiyon veya relaksasyon gibi basınç değişimlerinin çok hızlı olduğu durumlarda sıvı dolu kateterle yapılan basınç ölçümleri yanıltıcı olabilir. Hızlı basınç değişimleri durumunda sıvı dolu ölçüm sistemleri başlangıçta basınç değişiminin ardında kalır, kısa süre sonrada olduğundan fazla salınımlar veya rezonans yaparak doğru basınç değerini yansıtamaz. Bu yüzden ventrikül içi izovolumetrik basıncın zamana karşı olan değişimleri bu tür sistemler ile ölçülemez. Yine katatere bağlı yanlış ölçümlerde akılda tutulmalıdır. Kateterin bükülmesi, kateter ucu obstrüksiyonu, kateterin kapak yada duvara dayanması gibi durumlarda hatalı ölçümler yapılabileceği akılda tutulmalıdır. Sıvı dolu kateter sistemi dışında kullanılan diğer sistem sistem ise ucunda mikromanometre bulunan kateter kullanımıdır. Bu tür kateterler 100 Hz e kadar yatık bir frekans cevabına sahip olduklarından bütün kardiyak döngü boyunca kalp içi basınç ölçümleri yapılabilir. Bu yöntemle sıvı dolu kateter sisteminde oluşabilecek hatalar minimale inmektedir. İki ölçüm -25- sistemi birbiri ile basınç trasesinde karşılaştırıldığında; sıvı dolu kateter sistemi ile yapılan kayıtlar mikromanometre ölçümünün bir miktar gerisinden gelmektedir (63). Kalp döngüsünde basıncın çok hızla değişmediği noktalarda (Diastaz, sistol ve diyastol sonu) her iki sistemin ölçümü çakışmaktadır. Basıncın hızla değiştiği yerlerde sıvı dolu kateter sistemi önce mikromanometre kayıtlarına göre gecikmekte, sonrada overshoot olmaktadır (Şekil 10). SVDSB invaziv ölçümünün bir diğer şeklide, indirek olarak SVDSB nı gösteren PKKB ve pulmoner arter diastol basıncı ölçümüdür. Mitral kapak hastalığı veya pulmoner vaskuler hastalığı olmaması durumunda, diyastolün ortası (diastaz) ve diyastol sonunda, atriyum ve ventriküllerin basıncı eşitlenir. Genel olarak pulmoner venöz basıncın sol atriyum basıncı ile eşit olması nedeniyle PKKB ortalama atriyum ve SVDSB na denk gelir. Yine mitral kapak hastalığı, anormal genişlemiş sol atriyum ve pulmoner vasküler hastalığı olmayanlarda yapılan klinik çalışmalarda diastolik pulmoner arter basıncı ile SVDSB arasında yakın ilişki saptanmıştır (2,3). PKKB ve pulmoner arter basınç ölçümü kateter laboratuvarında sağ kalp kateterizasyonu ile yapılabildiği gibi, hasta başında santral venöz yolu açılarak ve swan ganz kateteri kullanılarak ölçülebilir. PKKB ve pulmoner arter diyastolik basıncının normal değerlerii 4-12 mmHg olup optimum değerleri 9 mmHg olarak belirtilmiştir (62). PKKB ve pulmoner arter basınc traseleri şekil 11 de gösterilmiştir. a dalgası atriyal sistolü nedeniyle oluşmakta olup, elektrokardiyografik p dalgasını takip eder. c dalgası kapanmış triküspit kapakçıkların sağ atriyuma çıkıntı oluşturması sonucu; v dalgası ise sağ ventrikül sistolü sonrası oluşur. -26- Şekil 10:Sol ventrikül basıncının sıvı dolu kateter ve mikromanometre yöntemiyle ölçümü. EKG Şekil 11: Pulmoner arter ve pulmoner kapiller kama basınç dalgalarının eş zamanlı EKG dalgalarıyla birlikte görünümü.EKG:elektrokardiyogram, pulmonary wedge: pulmoner kapiller kama basıncı. -27- SVDSB’ nın non-invaziv ölçümü: Ekokardiyografi non-invaziv SVDSB ölçümünde en sık başvurulan yöntem olmuştur. Çeşitli ekokardiyografik parametreler kullanılarak SVDSB ve PKKB tahmin edilmeye çalışılmıştır.En sık kullanılan parametreler transmitral akım doppleri, pulmoner ven akım doppleri, mitral anulüs doku doppleri ve renkli m-mode transmitral akım örneği olmuştur (Şekil 12 ). Transmitral doppler akım örneğinde E/A ve E/deselerasyon zamanı doluş basınçlarının tahmininde kullanılan parametreler olmuştur (5,12,19-22,64-67). Pulmoner ven doppler akımından S/S+D ve Ar-A süresi ve diyastolik deselerasyon zamanı parametleri kullanılmıştır (6,10,13,14,18,68,69). Mitral anulüs doku doppler akımında E/E’ ve renkli m-mode transmitral akım örneğinde E/Pv doluş basınçlarının tahmininde kullanılmıştır (4,11,70). Bu parametrelerden E/A>2 olması, DT<150 ms olması, pulmoner ven akım örneğinde S<%40 olmaı, E/E’>15 olması, E/Pv>2 olması ve genişlemiş sol atriyum artmış SVDSB nı gösterir. Yine Ar>A süresi olması yüksek SVDSB lehinedir. Ventriküler doluş basıncının tahmininde kullanılan ekokardiyografik parametreler ile çeşitli formüller geliştirilmiştir (71). Bu formüller ile PKKB dolayısıyla SVDSB tahmin edilmeye çalışılmıştır. Bu formüller aşağıda belirtilmiştir. -PKKB=1,85*deselerasyon zamanı-0,1*SF+10,9 (sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan ve sinüs ritimli hastaların transmitral ve pulmoner ven akımları için), -PKKB=5,27*(E/Pv)+4,66 (sinüs ritimli çeşitli kalp hastalığına sahip kişilerin transmitral doppler akım ve renkli m-mode mitral akım için), -PKKB=1,9+1,24*(E/E’) (sinüs ritimli çeşitli kalp hastalığına sahip kişilerin transmitral doppler akım ve mitral anulüs doku doppler akımı için), -PKKB=1,55+1,47*(E/E’), (taşikardi nedeniyle tek diyastolik mitral akım örneği olan hastaların transmitral doppler akım ve mitral anulüs doku doppler akımları için), -PKKB=6,489+0,821*(E/E’) (atriyal fibrillasyonlu hastalarda transmitral doppler akım ve mitral anulüs doku doppler akımı için). -28- EKG MKDA DZ Asür PVDA ARsür DDA RENKLİ M-MOD Şekil 12: : Sol ventrikül doluş basınçlarını ölçmede kullanılan ekokardiyografik parametreler. MKDA: transmitral doppler akım, IRP: isovolumik relaksasyon periyodu, E:erken diastolik akım, A: geç diastolik akım, DZ: deselerasyon zamanı, PVD: pulmoner ven doppler akım, S: sistolik ileri akım, D: diyastolik ileri akım, ARsür: diyastolik revers akım süresi, DDA: mitral anulüs doku doppler akımı, E’:erken diyastolik akım, A’: geç diyastolik akım, PV:erken diyastolik akımın propagasyon hızı. -29- SVDSB nı tahmin etmede diğer bir noninvaziv yöntem de, valsalva manevrası sonrası arteriyal basınçtaki düşmeyi analiz eden VeriCor metodu olmuştur. Sharma ve arkadaşları valsalva manevrasının strain fazındaki basınç azalması ile SVDSB arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir (72). Bu çalışmada strain fazı sırasındaki basınç azalmasının eğimi alınmış, eğimdeki azalmanın artmış SVDSB ile ilişkili olduğu bulunmuştur. SVDSB non-invaziv ölçümünün diğer şekli ise natriuretik peptidlerin kan seviyelerinin ölçümüdür. Bu teknikle ilgili kısıtlı sayıda klinik çalışma yapılmasına karşın, natriuretik peptid seviyesinin kolay bir şekilde laboratuvar şartlarında ölçülebilir olması bu konu ile ilgili son dönemde yeni araştırmalar yapılmasına zemin hazırlamıştır. Araştırmaların büyük kısmı kalp yetersizliğindeki natriuretik peptidlerin prognostik etkileri üzerinde yoğunlaşmıştır. Natriuretik peptidlerin direk olarak SVDSB ilişkisi ile ilgili kısıtlı sayıda çalışmalar mevcuttur. Tsutamoto ve arkadaşları kronik sol kalp yetersizliği bulunan hastalarda ANP seviyesi ile SVDSB arasında ilişki olduğunu göstermiştir (73). Haug ve arkadaşları sol kalp yetersizliğinde, BNP nin SVDSB tahmininde ANP den daha iyi bir gösterge olduğunu saptamıştır (33). Son olarak Maeda ve arkadaşları; semtomatik sol kalp yetersizlği bulunan hastalarda artmış BNP düzeyinin artmış SVDSB ile birlikteliğini göstermişlerdir (34). -30- Koroner Kalp Hastalığı Mevcut Hastalarda Brain Natriuretik Peptid Düzeyleri ile Sol Ventrikül Diyastol Sonu Basıncı Arasındaki İlişki Materyal ve Metod Hasta popülasyonu ve Araştırmaya Dahil Edilme Kriterleri: Araştırma popülasyonu Şubat 2004-Ekim 2004 tarihleri arasında poliklinik muayenesi takiben koroner arter hastalığı tanısı veya şüphesi ile koroner anjiografi istenen hastalar arasından oluşturuldu. Araştırmaya 100 hasta dahil edildi.Her hastaya araştırmanın kapsamı hakkında bilgi verildi ve katılım için onay alındı..Bu hasta grubundan kateter öncesinde rutin biyokimyasal testler ve BNP için venöz kan örnekleri alındı. Daha sonra hastalar kateter laboratuvarına alındı.Önce pigtail kateter kullanılarak sol ventrikül basınç kaydı yapıldı. Daha sonrada standart koroner anjiografi yapıldı ve damar lezyonları değerlendirildi.Değerlendirme sonunda anjiografik olarak koroner arter hastalığı saptanan 65 kişi çalışma grubunu oluşturdu. Damar lezyonu saptanmayan 35 kişide kontrol grubunu oluşturdu. Araştırmaya Dahil Edilmeme Kriterleri: - Orta veya ileri kapak darlığı hastalığı olan hastalar, - Orta veya ileri kapak yetersizliği hastalığı olan hastalar, - Kardiyomyopati tanısı konmuş hastalar, - Atriyal fibrillasyonu, atrial flutter, diğer taşiaritmi ve bradiaritmi mevcut hastalar, - Elektrokardiyografik dal bloğu gelişmiş hastalar, - Erken dönem akut myokard enfarktüslü veya kararsız angina pektorisli hastalar, - Konjenital kalp hastalığı olan hastalar - Semptomatik kalp yetersizliği bulunan hastalar Anjiografik İnceleme: Tüm hastaların SVDSB ve koroner anjiografi kayıtları Shimadzu AUD 150 G-Digitex Premier-MH 2005 (Kyoto-Japonya;2001) cihazı ile yapıldı. Hastalara öncelikle transfemoral -31- yaklaşımla ve transdusere bağlı sıvı dolu 6F pigtail kateter ile sol ventriküle ulasıldı. Basınç ölçümü için kalibrasyon yapıldı ve kalp seviyesine göre sıfır referans noktası oluşturuldu. Daha sonra kateter ve transduser arasındaki bağlantı açıldı ve 50 mm/s hızda basınç kaydı alındı (Şekil 13 ). Basınç kaydı ile birlikte tüm hastalardan EKG kaydıda alındı. Basınç kayıt işlemi sonrası hastalara standard koroner anjiografi ve kontrast ventrikülografi uygulandı. Basınç kayıtlarından SBDSB ölçülürken 5 atım ortalaması alındı.Eşzamanlı çekilen EKG deki R dalgasının tepe noktasının, basınç trasesine denk gelen noktası SVDSB değeri olarak kayıt edildi (Şekil 14 ). Anjiografik inceleme yapılırken damar lezyonu olamayanlar, ventrikül duvar hareket bozukluğu olmaksızın intimal düzensizlik ve damar yapısında %20 den küçük plak bulunan hastalar normal gruba dahil edildi. Damar yapısı yaygın plaklı hastalar damar lezyonu bulunan gruba alındı. Hasta damar sayısı belirlenirken, %40 üzerindeki darlıklar anlamlı olarak kabul edildi. Daha sonra hasta grubu, anjiyografi sonuçlarına göre normal grup, tek damar hastalığı olan grup ve çok damar hastalığı olan grup şeklinde üçe ayrıldı. BNP Laboratuvar İncelemesi: BNP laboratuvar incelemeleri hastaların klinik ve anjiografik özelliklerinden habersiz bir uzman tarafından yapıldı. BNP için kan örnekleri EDTA’ lı tüplere alınarak santrifüj edildi, ve plazma ayrılarak –20 0C’ de donduruldu. BNP ölçümleri rapid fluorescence immunoassay cihazı ile (Biosite Diagnostics, CA) yapıldı. Bu test 5pg/ml ile 5.000 pg/ml aralığındaki BNP düzeylerini doğru olarak saptayacak özellikteydi. Test öncesi örnekler oda ısısına getirilerek homojen olması sağlandı, hemolizli örnekler kullanılmadı. 250 l örnek sample porta transfer edilerek murine BNP monoklonal antikorları ile reaksiyona girmesine izin verildi ve poliklonal antikorlar fluorecent boya ile işaretlendi. Test cihazı iki internal kontrol ve iki eksternal likit kontrolü içermekteydi, ayrıca QC simülator de kontrol amaçlı kullanıldı. -32- Şekil 13: Hastalardan alınan sol ventrikül basınç trasesi kayıt örneği. İstatistik Yöntemler: Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 11.0 programı kullanıldı. Parametrik veriler ortalama ± standard deviyasyon olarak, nonparametrik veriler ise % olarak ifade edildi. Gruplar arasındaki sayısal verilerin karşılaştırılması için ‘’one-way ANOVA’’ testi, çoklu karşılaştırmalar için ise ‘’post-hoc Tukey HSD’’ testi kullanıldı. Gruplar arasındaki oranların karşılaştırılması ‘’²’’ testi ile yapıldı. Değişkenler arasındaki korelasyon için ‘’Pearson ve Sperman’ın rho’’ testi kullanıldı ve 2-yönlü anlamlılık testi uygulandı. BNP’nin bağımsız belirleyicileri multiple lineer regresyon analiziyle saptandı. KKH yaygınlığının belirleyicilerini saptamak için lojistik regresyon analizi yapıldı.İstatistiksel analizler yapılırken p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. -33- Şekil 14: Hastaların basınç traselerinden EKG deki R dalga tepesi referans nokta alınarak SVDSB ölçümü. Yukarıda basınç trasesi görülen hastanın SVDSB değeri 28 mmHg olarak hesaplandı. -34- Bulgular Hastaların demografik özellikleri: Çalışmamız, yaş ortalaması 56.1 ± 97 (37 ile 78 arası) olan 30 kadın, 70 erkek toplam 100 hastadan oluşmaktaydı. Anjiografik değerlendirme sonrasında, hasta damar sayısına göre üç grup oluşturuldu. Grup 1 damar hastalığı olmayan hastalar, grup 2 tek damar hastalağı olan hastalar ve grup 3 iki ve daha fazla damar hastaslığı olan hastaları içeriyordu.Gruplar arasında yaş, aile öyküsü, hipertansiyon, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit yönünden fark yoktu. Grup 3’te DM sıklığı, BNP, SVEDP ve açlık kan şekeri düzeyleri diğer iki gruba göre anlamlı derecede daha yüksekti. Grup 2’de erkekler daha fazla idi. Ayrıca kalp hızı grup 3’te grup 2’ye göre daha çoktu (Tablo-1). BNP ve SVDSB nın hasta gruplarına göre dağılımı şekil 15 ve şekil 16 da gösterilmiştir. Korelasyon analizi: Hasta damar sayısı ile risk parametrelerinin korelasyonları tablo-2 de sunulmaktadır. Hasta damar sayısı ile BNP (r=0.463; p<0.001), SVDSB (r=0,745; p<0,001) ve açlık kan şekeri (r=0,235; p<0.05) arasında anlamlı doğrusal ilişki vardı. Yaş, kalp hızı, total kolesterol, LDLkolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit ile hasta damar sayısı arasında anlamlı ilişki saptanmadı. BNP ve SVDSB arasında ileri derecede anlamlı doğrusal bağıntı vardı (r:0.722, p<0.001) (Şekil 17 ). BNP ile yaş (r:0.261, p<0.01), DM varlığı (r:0.321, p<0.05) ve açlık kan şekeri (r:0.223,p<0.05) arasında zayıf-orta ilişki varken hipertansiyon varlığı, total kolesterol, LDLkolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit ile ilişki göstermedi. Aynı şekilde SVDSB ile yaş (r:0.297, p<0.01), DM varlığı (r:0.369, p<0.01) ve açlık kan şekeri (r:0.235, p<0.05) arasında zayıf-orta ilişki varken hipertansiyon varlığı, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, ve trigliserit ile ilişki göstermedi. -35- Hasta damar sayısının multivariye analizde belirteçleri: Yaş, kalp hızı, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserit, hipertansiyon varlığı ve hasta damar sayısını içeren 9 değişkenli bir model lineer regresyon analizi ile incelendiğinde (f=3.6, p<0.01) BNP üzerine katkı yapan iki değişken hasta damar sayısı (r=0.222, p<0.05) ve yaş (r=0.302, p<0.01) idi. Aynı modele SVDSB eklendiğinde BNP’nin anlamlı tek bağımsız değişkeni SVDSB iken ( r=0.762, p<0.001) hasta damar sayısı ve yaşın anlamlı katkısı kayboluyordu. -36- Tablo-1: Hastaların demografik özellikleri BNP, pg/ml (SS) Grup 1 (n=35) 26.8 (44.7) Grup 2 (n=16) 21.6 (30.5) Grup3 (n=49) 116.7 (156.6)* Erkek cinsiyet, n (%) Yaş, yıl (SS) 19 (54)** 54.1 (10.7) 15 (94) 57.1 (8.8) 36 (73) 57.2 (9.2) Aile öyküsü, n (%) 2 (6) 3 (19) 6 (8) DM, n (%) 2 (6) 1 (6) 14 (29)*** Hipertansiyon, n (%) Kalp hızı, vuru/dak (SS) SVDSB, mmHg (SS) Açlık kan şekeri, mg/dl (SS) Total kolesterol, mg/dl (SS) LDL kolesterol, mg/dl (SS) HDL kolesterol, mg/dl (SS) Trigliserit, mg/dl (SS) 16 (46) 76.3 (12.5) 8.3 (2.8) 102.2 (35.6) 182.1 (46.5) 106.9 (37.5) 43.6 (8.7) 148.1 (92.4) 5 (31) 68 (11.8) 10.8 (6) 101.4 (34.3) 197.5 (45.4) 121.3 (47.8) 43.1 (8) 143.6 (84.5) 24 (49) 80.5 (14.5)**** 19.8 (8.2)***** 132.1 (58.5)****** 186.9 (44.2) 113.1 (40.1) 45.3 (9) 148.9 (94.4) * Grup 3, grup 1 ve grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.01) ** Grup 1, grup 2 ve grup 3 e göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.05) *** Grup 3, grup 1 ve grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.05) **** Grup 3, grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.01) ***** Grup 3, grup 1 ve grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.001) ****** Grup 3, grup 1 ve grup 2 ye göre anlamlı farklılık gösteriyor (p<0.05) BNP: Brain natriüretic peptid, SVDSB: Sol ventrikül diyastol sonu basıncı SS: Standart sapma -37- Tablo-2: Anjiografik olarak hasta damar sayısının korelasyon analizi* BNP,pg/ml r 0.463 p <0.001 Yaş, yıl 0.139 AD Kalp hızı, vuru/dak 0.138 AD SVDSB, mmHg 0.745 <0.001 Açlık kan şekeri, mg/dl Total kolesterol, mg/dl LDL kolesterol, mg/dl HDL kolesterol, mg/dl Trigliserit, mg/dl 0.235 -0.009 0.001 0.081 0.001 <0.05 AD AD AD AD *Spearman korelasyon analizi BNP: Brain natriüretik peptid, SVDSB: Sol ventrikül diyastol sonu basıncı -38- 800 14 600 51 24 400 75 200 85 44 6 71 92 60 BNP 0 -200 N= 35 hastalýk yok 16 49 tek damar iki ve üç damar HSTDAMAR Şekil 15: Anjiografik damar tutulumuna göre oluşturulan 3 gruptaki BNP dağılımı. BNP:Brain natriuretik peptid, HSTDAMAR: hasta damar -39- 50 40 30 6 20 71 42 LVEDP 10 68 0 -10 N= 35 hastalýk yok 16 49 tek damar iki ve üç damar HSTDAMAR Şekil 16: Anjiografik damar tutulumuna göre oluşturulan 3 gruptaki SVDSB dağılımı. LVEDP.:Sol ventrikül diyastol sonu basıncı, HSTDAMAR: hasta damar -40- 50 y=0.05x+11 r=0,72 40 p<0.001 30 20 10 0 -100 0 100 200 300 400 500 600 700 B-tipi natriüretik peptid (pg/ml) Şekil 17: BNP ile sol ventrikül diyastol sonu basıncı arasındaki doğrusal ilişki Sol ventrikül diyastol sonu basıncı (mmHg) -41- 800 Tartışma Kalbin aynı zamanda bir endokrin fonksiyonunun olduğu ve natriuretik peptid salınımında rol oynadığı anlaşıldıktan sonra; natriueritik peptidlerin etkileri üzerinde geniş çalışmalar yapılmıştır. Bu peptidlerden ilk keşfedilen ANP nin kalp yetersizliğinde yükseldiği saptanmış ve yüksek ANP değerlerinin artmış SVDSB ile birlikte olduğu görülmüştür (73). ANP den sonra bulunan natriuretik peptidlerden BNP, ventrikülden salındığı için sol ventrikül disfonksiyonunu daha iyi göstereceği savunulmuştur. Yapılan klinik çalışmalar sonrasında BNP nin özellikle EF düşüşünü saptamada ANP den daha duyarlı olduğu saptandı (74). Sonrasında yapılan çok sayıda klinik çalışmayla BNP nin konjestif kalp yetersizliği tanısındaki yeri sağlamlaştı. Ve BNP, tanı ile birlikte prognoz tayini ve tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılmaya başlandı (75). Ancak BNP nin, kalp yetersizliğindeki en iyi prognoz tayin edici faktörlerden olan SVDSB ile ilişkisi yeterince irdelenmeyip, daha çok semptomatik kalp yetrsizliğindeki tanı ve prognoz tayini üzerindeki etkisi üzerinde durulmuştur. BNP nin SVDSB ile birlikteliğini gösteren kısıtlı sayıda çalışma olup, bu çalışmalarda; semptomatik kalp yetersizliği olan hasta grubunda BNP çalışılmış ve BNP ile SVDSB değeri doğru orantılı bulunmuştur (33,34,76). Yaptığımız klinik çalışmada semptomsuz, sadece koroner arter hastalığı yada şüphesi olan hasta grubundaki hastaların SVDSB nın BNP ile orantısını ortaya koymayı amaçladık. Sonuçta hasta semptomsuz dahi olsa yüksek BNP değerlerinin güçlü bir şekilde artmış SVDSB nı gösterdiğini ortaya koyduk. Dokuz değişkenli bir lineer regresyon analizinde BNP ile bağlantılı tek değişken SVDSB olarak saptadık. SVDSB çıkarıldığında ise BNP, ile koroner arter hastalığı yaygınlığını gösteren hasta damar sayısı ile bağımlı görünüyordu. BNP nin kalp yetersizliğindeki yeri sağlamlaştıktan sonra son yıllarda BNP nin salınım mekanizmasıda gözönüne alınarak; koroner kalp hastalığında da BNP nin prognostik faktör olabileceği hipotezi ortaya konuldu. BNP nin salınımının iki şekilde olduğu varsayılmaktadır. İlki myosit nekrozu yada gerilimine sekonder oluşan salınım ve diğeride BNP nin düzenleyici bir peptid olarak salınımıdır. Natriuretik peptidlerin natriurez, diürez, arter ve venlerde vasodilatasyon, renin-angiyotensinaldosteron aksını inhibe etme ve renin salınımını azaltma gibi etkilerinin olduğu bilinmektedir. Kalp yetersizliğinde artmış nörohormonal mekanizma ve sempatik aktivasyonun vasokostiktör aksı aktive ettiği ve düzenleyici mekanizma olarak; BNP nin -42- salındığı söylenmektedir.Akut koroner sendromlarda da artmışnörohormonal ve sempatik aktivite sözkonusu olduğu için, BNP değerlerinin yükselebileceği belirtilmiştir (77). Yapılan başka bir çalışmada ise BNP nin sadece ölü hücrelerden değil, aynı zamanda iskemi altındaki hücrelerden de salındığı gösterilmiş ve akut koroner sendromlarda iskemi yaygınlığını tayinde BNP nin bir parametre olabileceği vurgulanmıştır (78). Geçici iskemi oluşmunun gözlendiği koroner kalp hastalığı mevcut hastalarda egzersiz sonrası dönemde ve elektif PTCA sonrasında bakılan BNP düzeyleride yüksek bulunmuştur (79,80). Campbell ve arkadaşları acil kliniğe gögüs agrısı ile başvuran 201 hastada BNP düzey yüksekliğinin akut iskemiden çok altta yatan kalp hastalığına bağlı olduğunu bildirmiştir (81). Bassan ve arkadaşlarını ise gögüs agrısı ile acil servise başvuran ST elevasyonu olmayan hastalarda BNP seviyesinin CKMB ve troponin I den önce yükseldiğini saptamışlardır (82). Ancak BNP nin enfarktüs için özgüllüğü düşük bulunmuştur. Bu nedenle BNP akut koroner sendromlarda daha çok iskemi yaygınlığını göstermede ve prognoz tayinindeki rolü üzerinde durulmuştur. Omland ve arkadaşları akut koroner sendromlardaki erken dönem BNP yüksekliğinin kısa ve uzun dönem mortaliteyi arttırdığını göstermiştir (58). Galvani ve arkadaşlarıda unstabil angina pektoriste ilk 3 saatde alınan BNP düzeyindeki yüksekliğin artmış kısa dönem mortalite ile ilişkili olduğunu belirtmiştir (57). Yine Omland ve arkadaşlarının 4 yıllık takip sonucunda akut koroner sendromlarda ilk üç günde bakılmış BNP düzeyi yüksekliğinin uzun dönem mortaliteyi göstermede bağımsız risk faktörü olduğunu göstermiştir (58). Non-ST elevasyonlu enfarktüslü yüksek BNP düzeyi olan hastaların erken invaziv tedaviden daha çok fayda görebileceğide vurgulanmıştır (83). BNP nin koroner kalp hastalığında iskemi yaygınlığı ve prognoz tayinindeki yerinin sorgulandığı bu dönemde anjiyografik olarak koroner arter hastalığı yaygınlığının BNP ile ilişkisi üzerinde yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapmış olduğumuzu klinik çalışmada anjiyografik olarak hasta damar tsayısını, SVDSB ve BNP düzeyi ile güçlü bir bağlantı gösteriyordu. BNP düzeyleri, normal grup ve tek damar hastalığı grubu arasında farklılık göstermezken; çok damar hastalığı ve normal grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki gösteriyordu. Diğer üzerinde tartışılan bir konuda BNP ve NT-proBNP nin birbirilerine olan üstünlükleridir. BNP prohormon şeklinde myositlerde depolanmakta olup; aktif metabolit olan BNP ve inaktif metabolit olan NT-proBNP şeklinde salınmaktadır. Her iki metabolit birebir oranında salınmakta olup dolaşımdaki konsantrasyonları farklılık gösterebilir. Yapılmış birkaç klinik çalışmada NT-proBNP nin kalp yetersizliği tanısında ve prognoz tayininde BNP den daha iyi olduğu söylenmekle (54,84) birlikte klinikte her iki metabolitde kalp yetersizliği tanısında ve -43- prognoz tayininde sıkça kullanılmaktadır. Akut koroner sendrom da ise NT-proBNP nin üstünlüğünü gösteren bir çalışma yoktur (58). Yeni yayınlanan bir klinik çalışmada NTproBNP nin kararsız angina pektoriste stabil angina pektorise oranla 2 kat daha yüksek olduğu görülmüş, akut enfarktüste ise değer dahada artmıştır (85). Yine aynı çalışmada anjiyografik olarak darlık saptanan damar sayısı ile NT-pro-BNP arasında ilişki saptanmış ancak çok değişkenli analizde bu bağlantının anlamlılığında azalma saptanmıştır. Yapmış olduğumuz çalışmada BNP ilede benzer sonuçlar elde ettik. BNP çok değişkenli analizde çoklu damar hastalığı ile bağlantılı görünürken; bu değişkenlere SVDSB da eklendiğinde istatiksel anlamlılık kayboluyordu. Ancak SVDSB kalp yetersizliğinde olduğu gibi koroner kalp hastalığındada önemli bir klinik parametredir. Klinik çalışmamızdaki bulgulara dayanarak; BNP düzeylerinin koroner kalp hastalığı olan hastalarda da SVDSB yüksekliği hakkında klinisyeni yönlendirebileceği söylenebilir. Çalışmadaki kısıtlamalar : Çalışmaya nisbeten az sayıda hasta alınmış ve erkek cinsiyeti daha fazla sayıda olmuştur. Özellikle tek damar hastalığı olan grup, diğer iki gruba göre az sayıda kalmıştır ve erkek cinsiyet % 90 nın üzerinde saptanmıştır. Tek damar hastalığı olan grupla normal grup arasında BNP ve SVDSB farkı olmaması buna bağlı olabilir. Yine SVDSB ve BNP arasında güçlü ilşki gösterilmiş olmasına rağmen, hasta grubundaki kısıtlılık nedeniyle iki değişken arasındaki odds oranı ve hazard oranı hesaplanamamıştır. Hasta ve kontrol grubunun daha büyük olduğu çalışmalarda BNP ve SVDSB patolojik sınır değerleri arasındaki odds ve hazard oranı daha doğru bir biçimde saptanabilir. Diğer bir kısıtlamada çalışmaya alınan hasta grubunun daha önceki altta yatan sol ventrikül performansının (EF) tam olarak bilinmemesidir. Özellikle BNP nin anjiyografik olarak saptanan hasta damar sayısını belirlemede bu kısıtlama sözkonusu olup, BNP yükseklği önceki altta yatan sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı olabilir. Bu etkiyi en aza indirmek için, BNP düzeylerinin yükselebileceği akut koroner sendrom, semptomatik kalp yetersizliği, kardiyomyopati, orta ve ileri ciddiyetteki kapak hastalıkları olan kişiler çalışmaya dahil edilmemiştir. Yine çalışmadaki üç grubun yaş, renal fonksiyon ve hipertansiyon insidansları benzer olarak saptanmıştır. -44- Sonuç BNP özellikle semtomatik kalp yetersizliği tanısında ve prognozu tayin etmede önemli bir biyokimyasal parametredir.Son dönemlerde yapılan çalışmalarda BNP nin koroner kalp hastalığında prognozu gösteren bir faktör olduğu söylenmektedir. Yaptığımız klinik çalışmaya dayanarak BNP nin koroner kalp hastalığı olan hastalarda, hasta semptomsuz dahi olsa, yüksek SVDSB nı tahmin etmede başvurulabilecek, ölçümü kolay bir biyokimyasal yöntem olduğu söylenebilir. Yine çalışmamızda, yüksek BNP değeri çok damar hastalığı varlığı ile ilişkili bulunmuştur. Yüksek BNP değerinin koroner kalp hastalığında erken risk tayini ve tedaviyi yönlendirmede yeri olabilir. Ancak BNP nin diğer etkenlerden bağımsız tek başına çok damar hastalığının göstergesi olduğunu ortaya koymak için geniş hasta gruplarının alındığı klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. -45- ÖZET Koroner Kalp Hastalığı Mevcut Hastalarda Brain Natriuretik Peptid Düzeyleri ile Sol Ventrikül Diyastol Sonu Basıncı Arasındaki İlişki Amaç: Brain natriuretik peptid (BNP), konjestif kalp yetersizliği tanısında ve prognoz tayininde sıkça başvurulan bir yöntemdir.Yine son yıllarda BNP nin koroner kalp hastalığında (KKH) da prognozla ilşkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Ancak KKH olan semptomsuz hastalarda BNP nin sol ventrikül diyastol sonu basıncı (SVDSB), anjiyografik KKH yaygınlığı ve hasta damar sayısı ile ilişkisi yeterli ölçüde araştırılmamıştır. Çalışmamızda yüksek BNP seviyesinin, KKH mevcut semptomsuz hastalarda artmış SVDSB ve anjiyografik olarak artmış hasta damar sayısı ile ilişkili olacağını göstermeyi amaçladık. Metod: Çalışmaya dahil edilen 100 hastadan önce BNP ve diğer laboratuvar değerleri için kan alındı. Hastalar daha sonra kateter salonuna alınarak, önce sol ventrikül basınç kayıtları alındı ve peşinden koroner anjiyografi uygulandı. Basınç kayıtlarından SVDSB tayin edildikten sonra, anjiyografi sonuçlarına göre hastalar normal, tek damar ve çok damar hastalıklı gruplar olarak üçe ayrıldı ve diğer bulgular ile birlikte istatiksel analiz yapıldı. Bulgular: BNP ve SVDSB arasında ileri derecede anlamlı doğrusal bağıntı bulunmuştur (r:0.722, p<0.001). Üç hasta grubuna göre yapılan korelasyon analizlerinde hasta damar sayısı, BNP ve SVDSB ile ileri derecede anlamlı doğrusal ilişki gösteriyordu (p<0.001, r:0,463-BNP için ve r:0,745-SVDSB için). Çok değişkenli lineer regresyon analizinde BNP ile çoklu damar hastalığı arasında anlamlı ilişki saptanırken (r=0.222, p<0.05); SVDSB da analize dahil edildiğinde bu anlamlılık kayboluyordu. Sonuç: KKH olan semptomsuz hastalarda yüksek BNP seviyesi artmış SVDSB nı gösterir. Ayrıca çok damar hastalığı saptanan hastalarda BNP düzeyi daha yüksek bulunmuştur. Anahtar kelimeler: BNP, SVDSB, KKH, hasta damar sayısı. -46- Kaynaklar 1. Stevenson LW. Therapy tailored for symptomatic heart failure. Heart Failure 1995;87107. 2. Flores ED, Lange RA, Hillis LD. Relation of mean pulmonary arterial wedge pressure and left ventricular end-diastolic pressure. Am J Cardiol 66:1532-3. 3. Eileen L. Lipp-Ziff, David T. Kawanishi. A technique for improving accuracy of the pulmonary artery diastolic pressure as an estimate of left ventricular end-diastolic pressure. Heart and Lung, The J of Critical Care. 1991;20-2:107-115. 4. Schwammenthal E, Poescu BA, Popescu AC, Di Segni E, Guetta V, Rath S, Eldar M, Fenberger MS. Association of left ventricular filling parameters assessed by pulsed wave Doppler and color M-mode Doppler echocardiography with left ventricular pathology, pulmonary congestion, and left ventricular end-diastolic pressure. Am J Cardiol 2004 Aug 94:488-91. 5. Pai RG, Varadarajan P. Relative duration of transmitted mitral A wave as a measure of left ventricular end-diastolic pressure and stiffness. Echocardiography 2004 Jan 21:2731. 6. Olariu A, Wellnhofer E, Grafe M, Fleck E. Non-invasive estimation of left ventricular end-diastolic pressure by pulmonary venous flow deceleretion time. Eur J Echocardiogr 2003 Sep 4:162. 7. Detsky ME, Azevedo ER, Parker JD. Left ventricular isovolumic relaxation ias a predictor of left ventricular end-diastolic pressure. Can J Cardiol 2003 Mar 19:378-82. 8. Paraskevaidis IA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Cokkinos P, Kremastinos DT. Doppler-derived left ventricular end-diastolic pressure prediction model using the combined analysis of mitral and pulmonary A waves in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function. Am J Cardiol 2002 Oct 90: 720-4. 9. Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, Miller FA, Oh JK, Redfield MM, Tajik AJ. Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures. Circulation. 2000;102: 1788-94. 10. Kimura K, Murata K, Tanaka N, Ueda K, Wada Y, Liu J, Ohyama R, Fujii T, Matsuzaki M. The importance of pulmonary venous flow measurement for evaluating left ventricular end-diastolic pressure in patients with coronary artery disease in the early stage of diastolic dysfunction. JASE 2001 Oct 14:987-93. -47- 11. Dagdelen S, Eren N, Karabulut H, Akdemir I, Ergelen M, Saglam M, Yüce M, Alhan C, Çaglar N. Estimation of left ventricular end-diastolic pressure by color M-mode Doppler echocardiography and tissue Dopller imaging. JASE 2001 Oct 14:951-8. 12. Schwammenthal E, Poescu BA, Popescu AC, Di Segni E, Kaplinsky E, Rabinowitz B, Guetta V, Rath S, Feinberg MS. Noninvasive assesment of left ventricular enddiastolic pressure by the response of the transmitral a-wave velocity to standardized Valsalva maneuver. Am J Cardiol 2000 Jul 86:169-74. 13. Rocca HP, Rickli H, Attenhofer Jost CH, Jenni R. Left ventricular end-diastolic pressure can be estimated by either changes in transmitral inflow pattern during valsalva maneuver or analysis of pulmonary venous flow. JASE 2000 Jun 13:599-607. 14. Sohn DW, Choi YJ, Oh BH, Lee MM, Lee YW. Estimation of left ventricular enddiastolic pressure with the difference in pulmonary venous and mitral A durations is limited when mitral E and A waves are overlapped. JASE 1999 Feb 12:106-12. 15. Honda H, Nakaya S, Kamada H, Hasegawa H, Demachi J, Chikama H, Sugimura K, Yamamoto Y, Kumasaka N, Takita T, İkeda J, Kanai H, Koiwa Y, Shirato K. Noninvasive estimation of human left ventricular end-diastolic pressure. Med Eng Phys 1998 Sep 20:485-8. 16. Neumann A, Soble JS, Anagnos PC, Kagzi M, Parrillo JE. Accurate noninvasive estimation of left ventricular end-diastolic pressure:comparison with catheterization. JASE 1998 Feb 11:126-31. 17. Cecconi M, Manfrin M, Zanoli R, Colonna P, Ruga O, Pangrazi A, Soro A. Doppler echocardiographic evaluation of left ventricular end-diastolic pressure in patients with coronary artery disease. JASE 9:241-50. 18. Nakatani S, Yoshitomi H, Wada K, Beppu S, Nagata S, Miyatake K. Noninvasive estimation of left ventricular end-diastolic pressure using transthoracic Dopplerdetermined pulmonary venous atrial flow reversal. Am J Cardiol 1994 May 73:1017-8. 19. Störk T, Pikse G, Ewert C, Müler R, Hochrein H. Non-invasive Doppler sonographic measurement of left ventricular end-diastolic pressure. Z Kardiol 1988 Dec 77:767-73. 20. Ettles DF, Davies J, Williams GJ. Can left ventricular end-diastolic pressure be estimated noninvasively? Int J Cardiol 1988 Aug 20:239-45. 21. Okamoto M, Sakura E, Shimamoto H, Yokote Y, Hashimoto M, Fujii H, Ohshima T, Tsuchioka Y, Matsuura H, Kajiyama G. Analysis of mitral inflow velocity pattern in relation to left ventricular end-diastolic pressure. J Cardigr 1986 Dec 16:941-8. -48- 22. Channer KS, Culling W, Wilde P, Jones JV. Estimation of left ventricular enddiastolic pressure by pulsed Doppler ultrasound. Lancet 1986 May 1:1005-7. 23. Poerner TC, Goebel B, Unglaub P, Suselbeck T, Kaden JJ, Borggrefe M, Haase KK. Non-invasive evaluation of left ventricular filling pressures in patients with abnormal relaxation. Clin Sci (Lond) 2004 May 106(5):485-94. 24. Pai RG, Vadarajan P. Relative duration of transmitted mitral a-wave as a measure of left ventricular end-diastolic pressure and stiffness. Echocardiography 2004 21(1):2731. 25. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Morton JJ, Ford I, Morrison CE, et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;62:60-66A. 26. Cowie M, Struthers AD, Wood DA, Caoats AJS, Thompson SG, Poole Wilson PA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failurein primary care. Lancet 1997;350:1347-51. 27. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, et al. Utility of BNP in detecting diastolik dysfunction. Comparison with Doppler velocity recordings. Circulation 2002 105:595601. 28. Kawakami R, Saito Y, Kishimoto I, Harada M, Kuwahara K, Takahashi N, Nakagava Y, Nakanishi M, Tanimoto K, Usami S, Yasuno S, Kinoshita H, Chusho H, Tamura N, Ogawa Y, Nakao K. Overexpression of brain natriuretic peptide faciliattes neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction. Circulation 2004 Nov 110:3306-12. 29. Palumbo B, Siepi D, Lupatelli G, Sinzinger H, Fiorucci G, Anniboletti PF, Latini RA, Mannarino E, Palumbo R. Usefulness of brain natriuretic peptide levels to discriminate patients with stable angina pectoris without and with electrocardiographic myocardial ischemia and patients with healed myocardial infarction. Am J Cardiol 2004 Sep 94:780-3. 30. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Mannucci PM, Minini N, Prando MD, Tubaro M, Verhocci A, Vecchio C. N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation 2004 Jul 110:128-34. 31. Jernberg T, Stridsberg M, venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no ST-segment elevation. JACC 2002 Aug 40:437-45. -49- 32. Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89:463-5. 33. Haug C, Metzele A, Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular enddiastolic pressure. Clin. Cardiol. 16:553-57. 34. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Hisanaga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of left ventricular end-diastolic pressure in patients with syptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J May 1998 135:825-32. 35. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow. Circ Res 1956;4:85-90. 36. Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956;14:99112. 37. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81. 38. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992;130:229-39. 39. Magga J, Marttila M, et al. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin- and phenlephrıne-infused conscious rats. Endocrynology 1994;134:250515. 40. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al: Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 1990;82:1724-9. 41. Peacock WF. The B-type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure. Cleve Clin J Med 2002; 69: 243-51. 42. Kaan J, Hope J, Garcia A, et al: A rapid bedside test for brain natriuretic peptide accurately predicts cardiac function in patients referred for echocardiography. J Am Coll Cardiol 2000; 135:419A. 43. Maisel A. B-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. Cardiol Clinics 2001;19:557-71. 44. Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:2101-13. -50- 45. Remme WJ, Swedberg K: Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527-60. 46. JohnsonW, Omland T, Hall C, et al: Neurohumoral activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1623-9. 47. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al: Attenuation of compansation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997;96:509-16. 48. Stanek B, Frey B, Hülsmann M, et al: Prognostic evaluation of neurohormonal plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:436-42. 49. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, et al: High levels of plasma natriuretic peptide and interleukin 6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1587-93. 50. Troughton RW, Framton CM, Yandle TG, et al: Treatment of heart failure guided by plasma N-terminal brain natriüretic peptide (N-BNP)concentrations. Lancet 2000; 355:1126-30 51. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al: Effect of spiranolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:1228-33. 52. Kikuta K, Yasue H, Yoshimura M, Morila E, Sumida H, Kato H, et all. Increased plasma levels of B-type natriuretic peptide in patients with unstabil angina. Am Heart J 1996;131:101-7. 53. de lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et all. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001; 345:1014-1021. 54. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk strafication of patients with chest pain and no ST-segment elevation. JACC 2002 Aug 40:437-45. 55. Omland T, deLemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, Braunwald E. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002 Feb 89:463-5. -51- 56. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the seperate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Stategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003 Jul 108:275-81. 57. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Mannucci PM, Minini N, Prando MD, Tubaro M, Vernocchi A, Vecchio C. N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic valuu across the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation 2004 Jul 110:128-34. 58. Omland T, Persson A, Ng L, et all. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and longterm mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106:2913-18. 59. Heymans S, Luttun A, Nuyens D, et al. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure Nat Med. 1999;5: 1135-1142. 60. Tezel T.Kardiyoloji derlemeleri. 2000;10: 18-19. 61. Zipes, Libby, Bonow, Braunwald. Braunwald’s heart disease, a textbook of cardiovascular medicine.2005: 496. 62. Zipes, Libby, Bonow, Braunwald. Braunwald’s heart disease, a textbook of cardiovascular medicine.2005:408. 63. Candan İ, Oral D. Kardiyoloji. 2002: 466-7 64. Mulvagh S, Quinones ME, Kleiman NS. Estimation of left ventricular end-diastolic pressure from Doppler transmitral flow velocity in cardiac patients independent of systolic performance. JACC 1992;20: 112-9. 65. Appleton CP, Galloway JM, Gonzales MS, Graballa M, Basnight MA et al. Estimation of left ventricular filling pressures using two-dimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease. JACC. 1993;22: 1972-82. 66. Giannuzzi P, İmparato A, Temporelli PA et al. Doppler derived mitral deceleration time of early filling is a strong predictor of pulmonary capillary wedge pressure in post-infarction patients with left ventricular systolic dysfunction.JACC. 1994;23:163037. 67. Vanoverschelde JLJ, Robert AR, Gerbaux A, Michel X, Hanet C, Wijns W. Noninvasive estimation of pulmonary capillary wedge pressure with Doppler transmitral -52- flow velocity pattern in patients with known heart disease. Am J Cardiol. 1996;75:383-9. 68. Yamamoto K, Nishimura RA, Burnett Jr. JC, Redfield MM. Assesment of left ventricular end-diastolic pressure by Doppler echocardiography: Contribution of duration of pulmonary venous versus mitral flow velosity curves at atrial contraction. JASE 1997;10: 52-9. 69. Paraskevaidis IA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Cokkinos P, Kremastinos DT. Doppler-derived left ventricular end-diastolic pressure prediction model using the combined analysis of mitral and pulmonary A waves in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function. Am J Cardiol. 2002;90: 720-4. 70. Poerner TC, Goebel B, Unglaub P, Suselbeck T, Kaden JJ, Borggrefe M, Haase KK. Non-invasive evaluation of left ventricular filling pressure in patients with abnormal relaxation. Clin Sci (Lond) 2004;106(5): 485-94. 71. Pozzoli M, Traversi E, Roelandt JRTC. Non-invasive estimation of left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography. Eur J Echocardiography 2002;3: 75-79. 72. Sharma GV, Woods PA, Lambrew CT, Berg CM, Pietro PA, Rocco TP, Welt FW, Sacchetti P, Mcintyre KM. Evaluation of a non-invasive system for determining left ventricular filling pressure. Arch İntern Med. 2002;162:2084-8. 73. Tsutamoto T, Bito K, Kinoshita M. Plasma atrial natriuretic polypeptide as an index of left ventricular end-diastolic pressure in patients with chronic left-sided heart failure. Am Heart J. 1989;117:599-606. 74. Choy AM, Darbar D, Lang CC, Pringle TH, Mcneil GP, Kennedy NSJ, et al. Detection of left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction:comparision of clinical, echocardiographic, and neurohormonal methods. Br Heart J 1994;72: 16-22. 75. Spevack DM, Schwartzbard A. B-type natriuretic peptide measurement in heart failure. Clin. Cardiol. 2004;27:489-494. 76. Kuster GM, Tanner H, Printzen G, Suter TM, Mohacsi P, Hess OM. B-type natriuretic peptide for diagnosis and treatment of congestive heart failure. Swiss Med Wkly 2002;132 (43-44): 623-8. 77. Stein BC, Levin RI. Natriuretic peptides: physiology, therapeutic potential, and risk starfication in ischemic heart disease. Am Heart J. 1998; 135:914-23. 78. Hama N, Itoh H, Shirakami G, et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation. 1995;92:1558-64. -53- 79. Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. İncreased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris. Clin. Sci. 1995;88:551-6. 80. Tateishi J, Masutani M, Ohyagani M, Et al. Transient increase in plasma brain (Btype) natriuretic peptide after percutenous transluminal coronary angioplasty. Clin. Cardiol. 2000;23:776-780. 81. Campbell DJ, Munir V, Hennessy OF, Dent AW. Plasma aminoterminal pro-brain natriuretic peptide levels in subjects presenting to the Emergency department with suspected acute coronary syndrome: possible role in selecting patients for follow up? Intern med J.2004;31:211-9. 82. Bassan R, Potsch A, Maisel A, et al. B-type natriuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation. Eur heart J. 2005;26:234-240. 83. Stewart RAH. Broader indication for B-type natriuretic peptide testing in coronary artery disease. Eur Heart J. 2005;26:207-209. 84. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal proBNP and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998;97: 1921-29. 85. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, von Beckerath N, Vogt W, Schömig A, Kastrati A. Plasma levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation, angiographic severity and left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2005;95:553-557. -54-
