ANTİVİRAL İLAÇLAR Son 25 yılda antiviral ilaçlar alanında, önemli gelişmeler olmuş ve kısıtlı sayıda bazı virus türlerinin yaptığı sistemik infeksiyonların etkin antiviral ilaçlarla tedavisi mümkün olmuştur. Digitized negative stain electron micrograph of brome mosaic virus, print magnification at 2600x [2]. Mammalian reovirus core as solved by cryoelectron microscopy and image reconstruction Rhinovirus 14 (a common cold virus) as solved by X-ray crystallography Herpesvirus (an example herpesvirus image ) Human Herpes Virus Electron Micrograph -- the bar represents 100 nm. Herpes simplex virus An electron microscopic image of herpes simplex virus How many different viruses are there on planet Earth? Twenty years ago Stephen Morse suggested that there were about one million viruses of vertebrates (he arrived at this calculation by assuming ~20 different viruses in each of the 50,000 vertebrates on the planet). The results of a new study suggest that at least 320,000 different viruses infect mammals. İnsanı infekte edebilen çok sayıda virusun az bir kısmı virulans etki gösterir ve onlarla olan infeksiyon değişen şiddette hastalık haline neden olur. Bunların çoğunu aktif immünizasyon (aşı) ile önlemek ve böylece bu hastalıkları kontrol altında tutmak mümkün olmuştur. Viruslar yalın yapıda olan ve sadece insan, hayvan, bitki, bakteri ve benzeri organizmalarda onların daha kompleks ve gelişmiş olan hücreleri içinde çoğalabilen en ufak infeksiyon etkenlerdir. Viruslar kendi genetik materyellerini ve yeni viral proteinleri sentez etmek için bu hücrelerin biokimyasal mekanizmalarını kullanmak zorundadırlar Virus üzerine glikoprotein molekülleri saplanmış iki katlı bir lipid membran ile onun içindeki protein tabakalarından ve öz kısmını teşkil eden genetik materyel ( ) oluşur. Human Cytomegalovirus (HCMV, Human Herpesvirus 5) replication cycle cartoon Human Cytomegalovirus (HCMV, Human Herpesvirus 5) cartoon Human Cytomegalovirus (HCMV, Human Herpesvirus 5) cartoon Genetik materyel DNA’dan veya RNA’dan oluşur. Buna göre viruslar diye iki ana gruba ayrılır. i- DNA ii- RNA virusları DNA ve RNA ya tek zincir veya çift zincir şeklinde bulunur. Virusların yaşam siklusu DNA viruslarının siklusu şöyle özetlenebilir: İ- Virus konakçı hücresinin membranı üzerine elektrostatik etkileşme ile adsobe edilerek ya da influenza ve polio viruslarında olduğu gibi kendilerine özgü membran reseptörlerine yapışarak kendilerine affinite gösteren hücrelere bağlanır (Tutunma) ii- pinositoz olayı ile membranı geçip sitoplazmaya erişir ve kabuğunu kaybeder; virus DNA’sı serbest hale girer (sokulma ve soyunma) iii- Virus DNA’sı (genom) hücre çekirdeğine girer ve orada okunur, yeni DNA sentezi için gerekli enzimleri hücrede sentez ettirecek mRNA’lar hazırlanır (viral genomun transkripsiyonu) iv- mRNA’ların aracılığı ile konakçı hücresinde düzenleyici proteinler oln bu enzimler sentez edilir (erken protein sentezi) ve bunların yardımıyla viruslar için yeni DNA sentez edilir. v- daha sonra yeni virus DNA’sından, yavru virusların yapısına giren yapısal proteinleri sentez ettirecek mRNA ‘lar yapılır (geç mRNA sentezi ve geç protein sentezi) son iki döneme ortak bir adla viral proteinlerin çevirisi adı verilir. vi- geç mRNA’nın kontrolu altında konakçı hücrede yapılanan proteinler, proteazlar tarafından daha ufak parçalara ayrılmak ve diğer enzimler tarafından postranslasyonel (çeviri sonrası) modifikasyona uğrarlar ve yavru virusun yapısını ve kabuğunu tamamlarlar; böylece VİRİON denilen viruslar oluşur (montaj ve olgunlaşma dönemi). Olgun viruslar diğer hücrelere girmek üzere hücreden ekzositozla (tomurcuklanma) veya hücre lizisi sonucu dışarı atılırlar. RNA’ viruslarının yaşam siklusunda; İlk iki dönem aynen yukarıdaki gibidir, daha sonraki dönemler yukarıdakilere ana hatları ile benzerler. Bu viruslar hücrelerin çekirdeğine girmeksizin sitoplazmada çoğalırlar ve hücre ribozomlarını, ya doğrudan doğruya ya da retroviruslarda olduğu gibi, ters transkriptaz aracılığı ile oluşan DNA kopyları üzerinden dolaylı bir şekilde etkilerler. Virusların yaptığı temel infeksiyon tipleri İ- Litik tipte infeksiyonlar DNA ve RNA viruslarının çoğu (kızamık, polio, nezle vb gibi) yukarıda sayılan basamakların hepsinden geçerek hücre içinde çok sayıda yavru virus tanecikleri (virion) oluştururlar ve sonuçta hücreyi patlatırlar ve başka bir deyimle hücrenin lizisine neden olurlar. Hızlı yayılırlar Erken ilaç verilmesi esastır. ii-Süregelen tipte infeksiyonlar Konakçı hücrelerde yaşamlarını yitirmezler Bir yandan çoğalırlar bir yandan hücre dışına salıverilirler Bazen hafif ve bazen de “ alevlenmeler” olur. Örnek; hepatit B ve AİDS iii- Latent tipte infeksiyonlar Virus hücrede çoğalmadan kalır Farkına varılması ve tanı zordur. Varolan antivirallerden etkilemezler Genetik materyali konakçının kromozomuna interge olmuştur. Konakçı hücresi bölündükçe klonlamış hücre sayısı artar. İntegre viral genoma PROVİRUS denir. Provirus duruma göre aktif olabilir. Bu olay herpes virus infeksiyonlarının çoğunda dönüşümlü olarak meydana gelir. Dudak herpesi, jenital herpes,zona Epstein Barr virusu Sitomegalolovirus infeksiyonlarına olduğu gibi Viruslara karşı rezistans gelişmesi Antiviral ilaçların yaygınlaşması rezistans virusları ortaya çıkarmıştır. Bunlar tedavi edilen hastalarda değil ilaçla temasa gelmemiş hastalardan da izole edilmiştir. Rezistans gelişmesi virusun genetik materyalinde meydana gelen mutasyonlara bağlıdır. 3 mekanizma rol oynar: Antiviral ilaçlarla tedavinin genel durumu Litik tipteki viral infeksiyonlarda hastalık ortaya çıkmadan önce virusun çoğalması maksimum dereceye çıkmış durumdadır. Bu nedenle tanı erken yapılmalı ve ilaçla tedaviye erken başlanmalıdır. Hastalık belitileri ortaya çıktıktan sonra siklusun etkilenmesi hastalık gelişmesini fazla değiştirmez. Fakat belirtiler ortaya çıkmadan önce inkübasyon dönemi sırasında ilaç tarafından bu siklusun etkilenmesi hastalık oluşmasını engeller veya hafif seyretmesini sağlar. O halde antiviral ilaçlarla PROFLAKSİ yapmak tedavi yapmaktan daha verimli bir yaklaşımdır. SINIFLANDIRMA Viral infeksiyonların profilaksi ve tedavisi için kullanılan ilaçlar 4 gruba ayrılır: 1- herpes viruslara etkili ilaçlar 2-İmmun yetmezlik virusuna (HİV) etkili antiretroviral ilaçlar 3- İnfluenza virusuna etkili sentetik ilaçlar 4- İmmün faktörler (immün globulinler ve insan interferonları) 1-Herpesviruslar grubuna etkili ilaçlar Herpesviruslar DNA viruslarıdır. Herpesviruslerin insanda hastalık yapan başlıca 4 türü vardır İ -herpes simpleks tip 1ve tip II - herpes labialis - herpes genitalis - hepres keratit infeksiyonları nın etkenleri. İi- Varisella- zoster virusu -su çiçeği -hereps zoster virusü Australian National University Canberra, Australia. iii- sitomegalovirus -immün yetmezlik bulunan hastalar hariç asemptomatik infeksiyon yapar. iv-Epstein- Barr virusu -infeksiyon mononükleoz etkenidir. -Burkitt lenfoması gibi bazı tumöral hastalıklara eşlik eden onkojen bir virustür. Şimdiye kadar bulunan herpes viruslara etkili ilaçlar olan -asiklorovir -trifluidin -idoksuridin gibi ilaçlar sadece herpes simpleks ve/ veya varisella- zoster viruslarının yaptığı infeksiyonlara karşı etkilidirler. SMV’ye etkili ilaçlar klinik kullanıma yeni girmişlerdir. -Eptein-Barr virusuna etkili ilaç halen yoktur. Herpesviruslara etkili ilaçların antiviral etkileri konakçının hücreleri içinde DNA VİRAL REPLİKASYONUNU İNHİBE ETMELERİNE BAĞLIDIR. Bu ilaçlar pirimidin ve purin nukleozidlerin analoglarıdır. ASİKLOVİR Asiklovir belirgin antiviral etkinliği yanında konakçı hücreleri üzerinde minimum toksik etki gösteren ve halen varolanlar içinde herpesviruslara etkili ZOVİRAX (Glaxo Welcome) tb.200,400,800 ; süsp. 200mg/ml :25 ml şişe ; flakon, 250mg vial. ; oftalmik pomad, krem Hem lokal ve hem de sistemik uygulanabilir. EN SELEKTİF ilaçtır. -Bir ön ilaçtır. Asiklovir kimyasal yapısı bakımından guanin nukloesidin bir asiklik analoğudur. İnfekte konakçı hücrelerin içinde viral DNA tarafından kodlanan bir enzim olan HSV timidin kinazın aracılığı ile önce asiklovir monofosfata dönüştürülür. Sonrasında konakçı hücresinin kinazları tarafından, antiviral etkinlik gösteren esas metabolit olan asiklovir trifosfata dönüştürülür. Asiklovir trifosfat, viral DNA polimerazların yalancı substratıdır ve doğal olan endojen deoksiguanozin trifosfat (dGTP) ile yarışmaya girerek adı geçen viral enzimleri bloke eder. Konakçı hücresinin aynı enzimleri pek etkilenmez. Ayrıca asiklovir trifosfat viral DNA polimeraz tarafından uzayan DNA zincirine sokulur ve sonuçta enzimin “intiharına” (inhiharlı inaktivasyon) neden olur. Şöyle ki; Asiklovir DNA zincirine bağlanınca DNA zincirinin uzaması durur ve ucuna asiklovir bağlı yarım kalmış DNA zinciri, enzime irreversibl şekilde bağlanarak DNA polimerazı çalışamaz duruma getirir. Sonuçta viral DNA sentezi inhibe edilir. Kullanılış Asiklovir, immün yetmezliği olan veya immünosupressyon yapılmış hastalarda meydana gelen mükokütanöz herpes simpleks infeksiyonlarının (herpes labialis, herpes genitalis) ve varisella- zoster virusu infeksiyonlarının yayılmasını önlemek için ve mortalitesi yüksek, yayılmış infeksiyonların (herpes ensefaliti) tedavisi için yaşamsal bir öneme ve yarara sahiptir. 1- Jenital herpes simpleks infeksiyonu 2- Herpes labialis 3- Oftalmik herpes simplek infeksiyonu 4- Varisella-zoster infeksiyonları (su çiceği) 5-Diğer infeksiyonlar (herpes simpleks ensefaliti) Famsiklovir ve pensiklovir -asiklovire benzerler. -konakçı hücresinde daha uzun kalır. Famsiklovir oral üç kez 500mg. Akut zona zoster ve immün sistemi normal kimselerde 3 günlükten eski olmayan lokalize herpes zosterin ted. kull. Diğer ilaçlar - Gansiklovir sodyum Sitomegalovirus üzerinde asiklovire göre 50 kez daha güçlü. AİDS’li hastalar ve immünosüpresif tedavi uygulanan kemik iliği veya solid organ transplantasyonu yapılmış hastalar gibi immün yetmezlikli kimselerde mortalite ve morbidite nedeni olan SMV infeksiyonlarının bazı şekillerinde etkilidir. Cymevene IV (Roche): 500 mg vial, 25 Vial kutu Foskarnet sodyum Viral DNA polimerazı inhibe ederek başta sitomegalovirus olmak üzere bütün insan herpes virus türlerinde DNA sentezini inhibe eder. En sık yan tesiri: böbrek fonksiyonlarını bozması. Akut tübüler nekroz yapar. Vitarabin -Purin nuklozid analogudur. -İmmün yetmezlik hastalardaki sistemik herpes simpleks infeksiyonlarına karşı kull. Türkiye’de üretilmiyor. İdoksuridin Herpes simplekse karşı kull. -asiklovir trifosfata dönüşerek etkinlik kazanır -Seçiciliği yoktur. Fazla toksik -Lokal uygulanır. -Herpido Göz damlası (Novartis) %0.1’lik Sidovovir Diğerlerinden daha toksiktir. Gebelerde kullanılmaz. 2. İmmün yetmezlik virusuna etkili ilaçlar İlk olarak 1981 yılında farkına varılan AİDS’li hastaların ve ARC’li (AİDS-related complex) hastaların tedavisi için , hastalık etkeni olan HİV (Human immunodeficiency virus, genelikle HİV-1 tipi) öldürebilen veya inhibe edebilen ilaçlardır. This is a picture of HIV virus 1997 yılı WHO raporuna göre 30 milyon HİV infekte olmuş olgu sayısı vardır. Türkiyede halen 5000 dolayındadır. HİV Retrovirus tipinde bir RNA virusudur. -kan ve lenfoid dokuda CD4 + T lenfositleri tutar. - Virus T lenfositleri yüzeyindeki CD4 reseptörlere yüksek affiniteli bir şekilde bağlar ve lenfosit içine bu reseptörler aracılığı ile girer. Sonuçta T lenfositler ölür. - HİV duruma göre litik ve latent tipte infeksiyon yapar This is a picture of HIV virus structure Sınıflandırma A- Ters transkriptaz (TT) inhibitörleri HİV konakçı hücre içine girdikten sonra erken dönemde meydana gelen genomik RNA, hücrenin genomik DNA’sına eklenecek olan viral çift zincirli DNA kopyası haline dönüşür. Dönüşüm viral transkriptaz enzimi tarafından katalize edilir. Bu enzimi inhibe eden ilaçlar virusun yaşam siklusunu bu basamakta yarım bıraktırarak hücreler içindeki akut infeksiyonu önlerler. Klinik kullanıma yeni girmeye başlamışlardır. - Zidovudin: AİDS’li hastaların tedavisi için kullanılmaya başlanılan ilk antiviral içindir. Bir retrovirus olan HİV’in çoğalmasını inhibe eder. - Ağız yolundan alınır ve midebarsak kanalından iyi absorbe edilir. RETROVİR (Glaxo Wellcome) :100mg, 250 mg kapsüller; Şurup 50 mg/ ml, flakon Zidovir kapsül (İlsan) 100, 250 mg... Lamivudin Ters transkriptazı inhibe eder. Oral bioyararlımı %90 ‘a yakındır. HİV çabuk rezistans kazandığından tek başına kullanılmamalıdır. Hepatit B virusune karşı da etkili olduğundan kronik hepatit B tedavisinde de kull. AİDS’de antiretroviral ilaçlarla kombine kull. Kronik hepatit C olgularında haftada 3 kez i.m. veya s.k 16- 24 uygulanan inteferonalfa’ya ek olarak 1 yıl kadar bir süre ağızdan 100 mg olarka verilir. Didanozin Purin nukleozid analoğudur. 1991 yılı sonunda kliniğe girmiştir. Videx (Bristol Meyers Squibb: 100 mg ‘lık çiğneme tableti.) HİV replikasyonu inhibe edilir. Trifosfat şeklinin konakçı hücrede kalış süresi zidovudininkinden daha uzundur. Zalsitabin Bir sitozin nukleozid analoğudur. Terapötik etkinliği, zidovudin ve didanozine göre düşüktür. Hivid tb. (Roche) 0.375 mg ve 0.750 mg’lık tab. Stavudin Timidin nukleozid analoğudur. Konakçı hücrelerine girdikten sonra orada hücrenin timidin kinaz enzimleriyle aktif transport şekline dönüştürülür ve endojen deoksitimidin trifosfatla yarışmaya girerekviral ters traskriptazı inhibe eder. -Oral kull. 12 saatte bir 30-40 mg aç karna verilir. 2- PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ Virusun yaşam siklusunun ileri döneminde viral proteinlerin çevirisi basamağında meydana gelen düzenleyici ve yapısal prekürsör proteinlerin çeviri sonrası modifikasyonla aktif proteinlere dönüştürülmesini sağlayan viral aspartat polimerazı inhibe eden ilaçlardır. Konakçıya da etkilidirler Rezistans geliştiğinden kombine kullanılır İLAÇLAR -sakinavir, indinavir, ritonavir ve nelfinavir Yan tesirleri: gövdede yağ toplanması, hiperlipidemi, insulin rezistansı, yatkınlığı olanlarda tip II diabet yaparlar. KOMBİNE TEDAVİ HİV ilaçlarına karşı genellikle rezistan geliştiğinden HİV tedavisinde antiretroviral ilaçlar genellikle üçlü yada dörtlü kombinasyonlar şeklinde kull. Bu tür kombinasyonlarla tedavi kesilirse replikasyon ve klinik belirtiler yeniden başlar. Bu tür tedavilere yüksek etkili antiretroviral tedavi denilir. Bu tedavilerin maliyeti çok yüksektir. Üçlü tedavide yıllık ilaç kişi başına 12.000-14.000 ABD doları kadardır. 3. İnfluenza Virusuna etkili sentetik ilaçlar İnfluenza virusu esas olarak solunum sisteminde yerleşen ve oldukça çabuk rezistan suşlar oluşturan bir mikroorganizmadır. İnaktive aşılar influenzainfeksiyonuna karşı kısmi koruma sağlar. İnfluenzaya karşı yakın zamana karşı kullanılan ilaçlar Amantadin Rimantadin Son yıllarda viral nöraminidaz inhibitörü ilaçlar kullanıma girmiştir. Türkiyede pazarlanmamıştır. Nöroaminidaz inhibitörleri 1Oseltamivir 2Zanamivir Nöroaminidaz; Virusun infekte ettiği hücreden kurtulup diğer hücreleri infekte edebilmesi ve replikasyonu için gerekli olan virus yüzeyinde yerleşmiş olan temel bir enzimdir. Enzim konakçı hücre membranının ve virusun glikokonjugat moleküllerinden terminal sialik asid rezidülerini koparmak suretiyle virusu serbestleştirir. -Hücreyi infekte olmuş virusun içinde çoğalması sonucu oluşan vironların diğer hücreleri infekte etmek üzere hücreden dışarı atılması bu şekilde mümkün olur. - Nöraminidaz influenza virusunun hava yolunda mukus tarafından inaktive edilmesini önler ve olasılıkla hava yolu mukozasına virusun yerleşmesini kolaylaştırır. Enzimin ilaçlarla inhibisyon, virus taneciklerinin hücre yüzeyinde yapışıp kalmak suretiyle ve birbirleriyle birleşmek suretiyle küme oluşturmasına neden olur. Oseltamivir İnfluenza A ve B infeksiyonlarının önlenmesi ve hem de tedavisinde yararlı bulunmuştur. Tedavi için semptomların başlamasından 40 saat içinde verilmesi gerektiği tavsiye edilmektedir. Hastalığın devam süresini 1-2 gün kısaltır. Tedavi için 5 gün süre ile oral 75 mg verilir. Zanamivir İnfluenza A ve B kull. Özel inhalatörle ağız boşluğuna 2 kez 10 mg püskürtüp inhale etmek suretiyle uygulanır. -semptomlar başladıktan sonra 48 saat içinde başlnır ve 5 gün sürer. Amantadin İnfluenza A virusunun çeşitli suşlarına (asya nezlesi virusu gibi) etkili sentetik bir ilaçtır. -İnfluenza B’ye etkili değildir. GI absobsiyonu iyidir. Öldürülmüş virustan hazırlanan influenza aşısı kadar etkilidir. Oral günde 2 kez 100 mg verilir. Rimantadin Eski SSCB geliştirlmiştir. İnfluenza A’ya amantadinden daha etkili bulunmuştur. Günde 200 mg oral verilir. Ribavirin Purin nukleozid analoğudur. Hem DNA ve hemde RNA viruslarına etkili geniş spektrumlu bir ilaçtır. - bebeklerde ve çocuklarda tehlikeli solunsal sinsisyel virus infeksiyonlarının -kronik hepatit C hastalarında interferonalfa ile birlikte kull. 4- İmmün Globulin preparatları ve INTERFERON ALFA 1- İnsan normal immünglobulini (gamaglobulin) İ.m. ve iv. verilirler. Normal immünglobulin toplumda halen sık hastalık yapan kızamık, su çiceği, kabakulak, kızamıkçık, hepatit A ve B viruslarına karşı oluşturulmuş antikorları içerir. İMİG preparatları % 95 oranında İgG içerir. İmmün globulinlerin antiviral profilaksi ve tedavi için klinklerde kullanıldığı durumlar: 1-hepatit A, B, ve C virusu infeksiyonuna karşı proflaksi sağlayabilir. 2- Kızamıkçık ve su çiçeğine karşı proflaksi sağlar. 3- Son zamanlarda yenidoğan bebeklerde ağızdan verilen gamaglobulininyenidoğanların retrıvirusuna bağlı diaresine proflaksi sağlar. 4- Kronik lenfositik lösemili hastalarda düzenli verilmesi infeksiyonlara proflaksi sağlar. 2- Spesifik antiviral immün globulinler Yüksek titreli (spesifik) hepatit B immün globulini Hepatit B yüzey antijeni antikoru titresi yüksek donörlerin harmanlanmış plazmasından elde edilen spesifik bir preparattır. Diğer antiviral spesifik immün globulinler İ- varisella zoster immün globulini İi- vaksina (çiçek aşısı)immün globulini İii- insan kuduz immünglobulini İv- atkaynaklı anti-kuduz serumu V- sitomegalovirus immün globulini Vi- anti rubella (kızamıkçık) immün globulini Vii- Antirubeola (kızamık) immün globulini Anti-kuduz serum dışında hepsi de hiperimmün globülindir. İNTERFERON ALFA RNA ve DNA viruslerinin ve çeşitli sitokinlerin (interlökin-1 ve –2 ve tümör nekroz faktör –alfa gibi) sataşmaso sonucu insan ve diğer memli türlerininhücreleri tarafından üretilen ve o türün diğer hücreleri birçok viruslara ve diğer infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen, 165-187 aminosaid ardışımından oluşan suda çözünen, 17 –25 kilodalton molekül ağırlığında glikoprotein yapılı endojen maddelerdir. Viruslardan başka bakteriler ve hücre içine yerleşen çeşitli mikroorganizmalar da interferon sentezine ve salıverilmesine neden olurlar. İnterferonlar hücreyi istila eden virüs için spesifik değildirler. Diğer virularında gelişmesini ve çoğalmasını inhibe ederler. Antiviral spektrumları geniştir. Hem DNA ve hem de RNA viruslarını öldürebilirler. İnterforon tipleri Üç tipi vardır. İnterferon alfa (İFN-alfa) İnterferon beta (İFN-beta) İnterferon-gama (İFN-gama)