VİNCRİSTİNE-TEVA SÜLFAT ENJEKSİYONU

Vincristine-Teva 1 mg/ 1ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon
FORMULÜ
Vincristine-Teva, Catharanthus roseus G. Don.’dan izole edilmiş sülfat alkaloidi olan 1 mg
vinkristine sülfat içerir.
Yardımcı maddeler: Metilparaben, propilparaben, mannitol, enjeksiyonluk su.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik Özellikleri
Vinkristin sülfat bir çeşit deniz salyangoz bitkisi Vinca rosea Linn’den elde edilen bir alkaloid
olan vinkristin tuzudur. Vinka alkaloidler klasik ağ zehirleridir, mikrotübüler protein tübüline
bağlanarak tübülinin mikrotübüle polimerizasyonunu önleyerek ve oluşan mikrotübüllerin
depolimerizasyonunu indükleyerek hücreleri metafazda tutar. Vinka alkaloidler bu süreçle pek
çok şekilde etkileşirler:
- tübüline belirli bir bölgede bağlanarak ve tübülin-alkaloid agregasyon kompleksini
oluşturarak,
- mikrotübüllere bağlanmış tübülin üzerindeki yüksek afiniteli bir bölgeye bağlanarak ve
tübülinlerin oluşan mikrotübüle eklenmesini inhibe ederek,
- oluşan mikrotübüllerin duvarlarındaki düşük afiniteli bölgelerine bağlanarak protofilamanın
ayrılmasına neden olarak.
Vinkristin ayrıca RNA ve DNA sentezi, siklik AMP, lipid biyosentezi ve kalmoduline bağlı Ca+2
transfer ATPazı dahil diğer hücresel sistemleri de etkiler.
Farmakokinetik Özellikleri
Dağılım
İntravenöz enjeksiyonu takiben vinkristin, hızlı bir şekilde serumdan çıkar. 15-30 dakika içinde
ilacın %90'ından fazlası kan yoluyla dokulara dağılır. Dağılım hacmi kararlı durumda 8.4 ± 3.2
l/kg’dır.
Proteine bağlanma
İntravenöz uygulamadan yirmi dakika sonra, vinkristinin %50’den fazlası özellikle yüksek
konsantrasyonda tübülin içeren plateletler olmak üzere kan komponentlerine bağlanır.
Serebrospinal sıvıya geçmesi
İntravenöz bolus enjeksiyondan sonra serebrospinal sıvıya geçiş azdır. Ancak, bu az miktarda
geçişe rağmen, vinkristin merkezi sinir sistemi toksisitesine neden olabilir.
Plazma klirensi
Plazma verilerinin analizi, vinkristinin hızlı intravenöz enjeksiyondan sonra plazmadan
atılımının en iyi üç fazlı azalma modeliyle açıklanabileceğini göstermiştir. Başlangıç, orta ve
terminal yarı ömürler sırasıyla 5 dakika, 2.3 saat ve 85 saattir (19-155 saat aralığında).
Plazma klirensi yavaştır ve bu nedenle tedavi dönemleri arasında kümülatif toksisiteden
kaçınmak için en az bir haftalık ara verilmesi gerekmektedir.
Metabolizma
Vinkristin muhtemelen karaciğer CYP3A dahil sitokrom P-450 mikrozomal enzim sistemi
tarafından büyük ölçüde metabolizmaya uğramaktadır.
1
Atılım
Karaciğer ana atılma organıdır; enjekte edilen dozun yaklaşık %80’i feçeste ve %10-20’si
idrarda görünmektedir.
Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu Olan Hastalarda
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metabolizmasının ve bundan dolayı vinkristinin
atılımının azalması ile toksisite riskinde artış meydana gelir. Gerektiğinde doz ayarlaması
yapılmalıdır. (Bkz. “Kullanım şekli ve dozu” ve “Uyarılar”.)
Çocuklarda
Çocuklarda klirens, dağılım hacmi ve eliminasyon yarılanma ömrü gibi farmakokinetik
parametrelerde daha geniş çapta bireysel değişiklikler gözlenir. Çocuklardaki plazma klirensi
yetişkinler veya infantlarda daha fazladır. Ancak vinkristin klirensinin çocukluk çağında yaşa
bağlı olarak azaldığı kesin değildir.
ENDİKASYONLARI
Vinkristin sülfat diğer farmasötiklerle kombine olarak akut lösemi, Hodgkin hastalığı, nonHodgkin lenfoma, küçük hücreli akciğer karsinomu, sarkom (rhabdomiyosarkom, osteosarkom,
Ewig sarkomu), idyopatik trombositopenik purpura, servikal karsinom, nöroblastom, Wilm
tümörü ve metastatik meme karsinomu tedavisinde etkilidir.
KONTRENDİKASYONLARI
Vinkristin sülfat
vinkristin sülfat veya yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan
hastalarda;
nöromüsküler hastalığı olan hastalarda (örn. Charcot-Marie Tooth sendromunun
demiyeline edici formunda);
karaciğer fonksiyonu ciddi bir şekilde bozulmuş hastalarda;
kabız ve şiddetli ileuslu hastalarda özellikler çocuklarda;
hamilelik sırasında;
radyasyon tedavisi (karaciğeri de kapsayan) gören hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR
Vinkristin sülfat sadece sitotoksik ajanların kullanımında deneyimli doktorlar tarafından sıkı
gözetim altında uygulanmalıdır. Sadece intravenöz yoldan kullanılmalıdır, diğer yollarla
kullanımı fatal olabilir.
Vinkristin sülfat çözeltileri ciddi iritasyon ve korneal ülsere neden olduğu için (özellikle basınç
altında uygulandığında) gözle temas etmemesi için çok dikkatli olunmalıdır. Gözle temas
halinde, hemen bol suyla yıkanmalıdır. Oküler iritasyon devam ederse, hastalar bir doktora
danışmalıdır.
Damarın kanamamasına dikkat edilmelidir. Damar kanaması durumunda, enjeksiyon hemen
kesilmeli ve dozun kalan kısmı başka bir damardan verilmelidir. Kanayan bölgeye hyaluronidaz
uygulaması ve orta derecede ısı uygulaması ilacın dağılmasına yardımcı olup, rahatsızlık ve
selülit oluşumunu azaltır. Vinkristin sülfatın uygulandığı hastanede damar kanamasını
durduracak ekipmanın hazır bulunması gerekir. Nörolojik hastalıkları veya karaciğer fonksiyonu
rahatsızlıkları olan hastalara dikkat edilmelidir. Vinkristin ve nörotoksisite potansiyeli olan
ilaçları kombine kullanırken hastaların dikkatli gözlenmesi gerekir. Laksatifler özellikle laktuloz
ve özel bir diyet ile kabızlık önlenebilir.
İskemik kardiyak hastalığı olan hastalarda vinkristinin dikkatli bir şekilde uygulanması gerekir.
2
Lökopeni ihtimaline karşı hem hasta hem de doktor belirtilere karşı uyanık olmalıdır. Lökopeni
oluşursa, bir sonraki doz verilmeden önce gerekli önlemler alınmalıdır.
Akut löseminin remisyonu indüklenirken, serum ürik asit seviyesi akut olarak artabilir. Bu
nedenle tedavinin ilk 3-4 haftasında serum ürik asit seviyeleri sık sık tespit edilmeli ve ürik asit
nefropatisini önleyici tedbirler alınmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından 3 ay sonra hem erkekler hem de kadınlar
gebelik önleyici tedbirler almalıdır.
Hamilelik ve Emzirme Dönemi
Hamilelik kategorisi: D
Vinkristinin hamile kadınlar üzerinde ölümcül etkisi vardır. Çocuk doğurma potansiyeli olan
kadınlar gerekli önlemler alınıncaya kadar vinkristin tedavisine başlanmamalıdır ve tedaviye
başlandığında oluşabilecek tüm tehlikeler hastaya bildirilmelidir. Hem erkek hem de kadınlar
tedavi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonra 3 ay boyunca kontraseptif kullanmalıdır. Ayrıca
bkz. “Kontrendikasyonlar”. Vinkristin tedavisi boyunca, emzirme yapılmamalıdır.
YAN ETKİLER
Vikristinin en büyük toksik etkisi sinir sistemi üzerinedir. Genellikle yan etkiler doza bağlı ve
reversibldir. En çok görülen yan etki alopesi ve en önemlisi nöromüsküler bozukluktur.
Benign ve malign neoplazmlar (kist ve polipler dahil)
Karsinojen olduğu bilinen antikanser ilaçlarla birlikte vinkristin alan hastalar sekonder
maligniteler ve lösemi göstermiştir. Vinkristinin bu duruma etkisi tam olarak tespit
edilememiştir.
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Ciddi kemik iliği depresyonu genellikle doz sınırlayıcı bir olay değildir. Ancak, anemi, lökopeni
ve trombositopeni zaman zaman rapor edilmiştir, genel dozlarda nadiren oluşur. Geçici
trombositoz sık sık rapor edilmiştir.
İmmün sistemi rahatsızlıkları
Nadiren anafilaksi, deri döküntüsü ve ödem gibi alerjik tipte reaksiyonlar vinkristini çok ilaçlı
kemoterapinin bir parçası olarak alan hastalarda görülmüştür.
Vinka alkaloitleri (örn. vinkristin) uygulamasını takiben şiddetli veya yaşamı tehdit edici akut
nefes darlığı ve ciddi bronkospazm görülmüştür. Bu etki en sık mitomisinle birlikte kullanımda
rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar vinka alkaloidin uygulanmasından hemen birkaç dakika ile
birkaç saat sonra veya bir doz mitomisin uygulamasından 2 hafta sonraya kadar oluşabilir.
Diğer kemoterapötiklerde olduğu gibi infeksiyonlara eğilim, özellikle pnemoni yönünden
hastalar izlenmelidir.
Sinir sistemi hastalıkları
Nörolojik toksisite vinkristinin en bilinen yan etkisidir. Nörolojik toksisite doz ve yaşla
bağlantılıdır. En sık görülen nörotoksik durum periferal (karışık sensorimotor) nöropatidir ve
hemen her hastada görülür.
Sık sık nöromüsküler yan etkilerin oluşmasına neden olan bir dizi olay oluşur. Önce, sadece
duyusal bozukluk ve paresteziyle karşılaşılabilir. Tedavi devam ettikçe, nevrotik ağrı ve daha
sonra motor bozuklukları oluşabilir. Alt tendon refleksleri, düşük ayak, ataksi ve paraliz
uygulamanın devam etmesi durumunda görülmüştür. İzole parazi ve/veya kraniyel motor
sinirlerinin kontrol ettiği kas paralizi dahil kraniyal sinir belirtileri diğer motor bozukluklarının
olmadığı durumlarda ortaya çıkabilir. Kraniyal sinir felçleri ve larinksle bağlantılı kas zayıflığı
3
sesin boğuklaşmasına ve yaşamı tehdit edici iki taraflı ses teli parezisi dahil ses teli parezisine
neden olabilir. Dış göz kaslarıyla bağlantılı sinir felci pitozis (göz kapağı sarkması), çift görme
ile optik ve dış-oküler nöropatiye neden olabilir. Körlük oluşturan optik atrofi veya geçici
kortikal körlük bildirilmiştir. Çene ağrısı bildirilmiştir. Hipertansiyona neden olan
konvülziyonlar bildirilmiştir. Çocuklarda koma ile sonuçlan birkaç konvülziyon vakası rapor
edilmiştir. Vinkristin periferal nöropatiye göre az sıklıkta olmasına rağmen, otonom ve merkezi
sinir sistemine toksik etkilidir. Farklı algılama episodları ve depresyon, ajitasyon, uykusuzluk,
kafa karışıklığı, psikozlar ve halüsiyonasyonlar gibi mental durum değişikleri dahil MSS etkileri
nadiren bildirilmiştir. Sağırlık, seyrek olarak ortaya çıkabilir.
379 hastada gözlemlenen gözlemler şöyledir: azalmış refleks (bazen alt tendon refleksleri)
(%100), parestezi (%46-57), kabız (%33-46), nevraljik ağrı (örneğin çene ve testislerde) (%6-8),
kas zayıflığı (%23-43), kas zayıflığı ve yürüyüş bozukluğu (%5-22), ileus (%3-12) ve kraniyal
sinir bozukluğu (%1-32).
Kardiyovasküler sistem
Hipertansiyon, hipotansiyon ve nadiren kardiyak arrest oluşmuştur. Daha önce mediastinal
radyasyonla tedavi edilmiş vinkristin sülfatla birlikte diğer kemoterapötik ilaçlar uygulanan
hastalarda koroner artrit ve miyokard enfarktüsü görülebilir. Aradaki ilişiki tam olarak
saptanmamıştır.
Gastro-intestinal sistem
Daha önce bahsedildiği gibi rektum boş iken, üst kolonun sıkışmasıyle kabız oluşabilir. Kolik
benzeri karın krampları bununla bağlantılı olabilir. Kilo kaybı, iştah azalması, mide bulantısı,
anoreksi, ishal ve oral mukoza enflamasyonu zaman zaman görülebilir. Barsak nekrozu ve/veya
perforasyonu da rapor edilmiştir. Küçük çocuklarda özellikle paralitik ileus riski vardır.
Karaciğer-safra kesesi hastalıkları
Nadiren, özellikle çocuklarda hepatik veno-oklusif hastalığı rapor edilmiştir.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yan etki olarak alopesi rapor edilmiştir (%5-20) ve ilaç kesildiğinde geriye çevrilir.
Böbrek ve üriner hastalıkları
Mesane yetersizliğine bağlı olarak poliüri, disüri, idrar retansiyonu gibi yan etkiler oluşmuştur.
Vinkristin tedavisi olan hastalarda nadiren uygunsuz anti-diüretik hormon salgılama (SIADH)
sendromu görülmüştür. Bu sendrom ilacın nörotoksik etkisiyle muhtemelen hipotalamus
üzerinde doğrudan etkisi sonucu oluşur. Bu hastalarda, böbrek veya böbreküstü bezi hastalığı,
hipotansiyon, dehidrasyon, azotemi veya klinik ödem görülmeksizin üriner sodyum atılmasıyla
bağlantılı hiponatremi görülür.
Vinkristin alan hastalarda bazen ürik asit nefropatisiyle sonuçlanan hiperürisemi oluşabilir.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Vinkristin tedavisinden sonra normal doğum rapor edilmesine rağmen, vinkristinin fertiliteyi
etkileme ihtimali vardır. Siklofosfamid veya mekloretamin ve prokarbazinle birlikte vinkristin
ve prednizon içeren kombinasyon tedavisi gören erkek hastalarda azospermi, vinkristin içeren
kombinasyon tedavisi gören kadın hastalarda amenore görülmüştür. Vinkristin içeren bir
kemoterapi gören pre-pubertal öncesi hastalarda azospermi ve amenore ihtimali azdır.
4
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları
Uygulama sırasında damar duvarının iritasyonundan veya damar kanamasından sonra flebit ve
nekroz oluşabilir. İntravenöz uygulama sırasında damar kanaması nedeniyle ağrı ve selülit
oluşabilir. Ateş ve başağrısı nadiren rapor edilmiştir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER
Hepatik Sitokrom P450 İzoenzim İnhibitörleri:
Vinka alkaloitleri metabolizması CYP3A4 alt familyasındaki hepatik sitokrom P450 3A4
izoenzimleri tarafından yürütüldüğü için bu izoenzimin vinka alkaloit metabolizmasını
bozabileceği muhtemeldir. Bu nedenle, ritonavir, nelfinavir, ketokonazol, itrakonazol,
eritromisin, fluoksetin ve nefazodon gibi sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 inhibitörleri ve
vinkristinin aynı anda kullanılmamasına çok dikkat edilmelidir. Bu izoenzimin inhibitörü olduğu
bilinen itrakonazolün vinkristinle aynı anda verilmesinin nöromüsküler yan etkileri başlattığı
veya daha önce varolanları arttırdığı rapor edilmiştir. Bu etkileşimin, vinkristin
metabolizmasının inhibe olmasıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür.
Fenitoin:
Fenitoin, oral veya intravenöz yoldan vinkristin sülfat gibi antineoplastik ajanlarla birlikte
uygulandığında antikonvülsanın kan seviyelerinde düşme ve konvülsiyon aktivitesinde artış
olduğu bildirilmiştir. Seri kan analizleri sonucuna dayanarak doz ayarlaması yapılmalıdır.
Diğer Sitotoksik İlaçlar:
Diğer sitotoksik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim görülebilir; terapötik ve toksik etki artabilir.
Vinkristin sülfatın doksorubisin (özellikle prednizonla birlikte) gibi myelosüpresif ilaçlarla
birlikte uygulanması myelosüpresif etkilerin artmasına neden olabilir.
Asparaginaz/İzoniazid ve Diğer Nörotoksik İlaçlar:
Nörotoksik ilaçlarla (örn., izoniazid ve L-asparaginaz, siklosporin A) tedavi edilen hastalara
vinkristin sülfat uygulanırsa ciddi, uzun süren periferal nöropatiler oluşabilir. Böyle hastalar
nörolojik kontrol altında dikkatle takip edilmelidir.
Aşılar/ölü virüs:
Vinkristin sülfat ile tedavi edilirken vücudun normal direnç mekanizması azalabileceğinden
aşıya karşı vereceği cevap da azalabilir.
Vücudun aşıya vereceği cevap immünosüpresyona sebep olan ilaç kullanımına ve
immünosüpresyon tipine bağlıdır. Buna göre vinkristin sülfat ile tedavi edilen hastalarda
immünosüpresyona sebep olan ilaçlarla tedaviye 3 ay ile 1 yıl arasında ara verilmelidir.
Aşılar/canlı virüs:
Vinkristin sülfat ile tedavi edilirken vücudun normal direnç mekanizması azalabileceğinden, aşı
uygulaması ilacın yan etkilerini artırabilir veya vücudun aşıya karşı vereceği cevabı azaltabilir.
Böyle hastaların bağışıklık sistemi dikkatlice takip edilmeli, hematolojik incelemeler sonucu
iyileşme görülürse, hekim kontrolü altında vinkristin sülfat tedavisi yapılmalıdır. Vücudun aşıya
karşı vereceği cevap immünosüpresyona sebep olan ilaç kullanımına ve immünosüpresyon
tipine bağlıdır. Buna göre vinkristin sülfat ile tedavi edilen hastalarda immünosüpresyona sebep
olan ilaçlarla tedaviye 3 ay ile 1 yıl ara verilmelidir. Lösemisi gerileyen hastalara son
kemoterapiden sonra 3 ay geçmedikçe canlı virüs aşısı yapılmamalıdır.
5
Digoksin:
Kanser kemoterapisi gören hastalarda digoksin emilim mekanizması bozulmuş olabilir.
Vinkristin sülfat ile digoksinin birlikte kullanımını takiben digoksinin plazma seviyeleri ve
böbreklerden atılımı azalabilir. Bu ilaç kombinasyonu uygulanırken dikkatli olunmalı ve
digoksin dozunda gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.
Mitomisin-C:
Akut pulmoner reaksiyonlar oluşabilir.
Radyasyon tedavisi:
Radyasyon vinkristin sülfatın periferal nörotoksisitesinin artmasına sebep olabilir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Yetişkinlerde genel doz haftada bir defa 1.4 mg/m2 (maksimum 2mg/m2)’dir. Çocuklarda daha
yüksek doz tolere edilebilir: 1.5 – 2.0 mg/m2. 10 kg veya daha az kiloda çocuklar için başlangıç
dozu haftada bir defa 0.05 mg/kg olmalıdır. Vinkristin sülfat sadece intravenöz yoldan
uygulanmalıdır. Vinkristinin intratekal yoldan uygulanması ölümcül nörotoksisiteye neden
olabilir. Vinkristin sülfat intravenöz yoldan infüzyon olarak veya bolus enjeksiyon halinde en az
1 dakika boyunca infüzyon tüpünden uygulanabilir.
Subkutan dokuların tıkanmaması için çok dikkatli olunmalıdır. Vinkristin sülfatın intravenöz
uygulaması sırasında damardan dışarı kan akarsa, büyük iritasyona neden olabilir (bkz.
“Uyarılar ve kullanım tedbirleri”).
Vasküler iritasyonu önlemek için, vinkristin uygulamasından sonra damar iyice yıkanmalıdır.
Dozaşımı çok ciddi veya ölümcül sonuçlara neden olabileceği için vinkristin sülfat dozu
hesaplanırken ve uygulanırken çok dikkatli olunmalıdır.
Doz düzenlemesi:
Kandaki direkt bilirübin seviyesi 3 mg/100 ml üzerinde olan hastalara vinkristin sülfat dozunun
%50'sinin uygulanması tavsiye edilir. Şiddetli nörotoksik etki özellikle parezi durumunda
vinkristin verilmemelidir. Vinkristinin kesilmesinden sonra şikayetler azalırsa, tedavi %50 daha
az dozla başlatılabilir.
Vinkristin sülfat sadece sitotoksik ajanların uygulanmasında deneyimli doktorlar tarafından sıkı
gözetim altında uygulanmalıdır.
DOZ AŞIMI
Yan etkiler doz ile ilişkilidir. Doz aşımında bu yan etkiler fazlasıyla ortaya çıkar.
13 yaşın altındaki önerilen tedavi dozunun 10 kat fazlası uygulandığında ölüm olmuştur. Bu
gruptaki hastalara 3-4 mg/m2 dozu takiben çok ciddi semptomlar oluşabilir. Yetişkinlerde ise bu
tip ciddi semptomlar tek doz olarak 3 mg/m2 ve daha fazla uygulandıktan sonra beklenebilir.
Vinkristin sülfatın bilinen bir antidotu yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Doz aşımı
olursa hastanın yakın takibi gereklidir.
Aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
•
Eğer anormal ADH (antidiüretik hormon) sekresyonu olursa en az 10 gün süreyle kan
elektrolitleri ve vücudun sıvı dengesi çok sıkı izlenmelidir.
•
Antikonvulsanların uygulanması kontrol altında olmalıdır.
•
Kardiyovasküler sistem izlenmelidir.
•
Kemik iliği depresyonuna bağlı olarak hangi etkinin meydana geldiğini belirleyebilmek
için kan sayımı izlenmelidir.
6
•
•
Laksatifler ve lavman kullanımı ileusu önler.
Folinat kullanılabilir. Önerilen doz 24 saat için her 3 saatte ve sonra en az 48 saat için her
6 saatte 100 mg'dır.
Sadece çok küçük ilaç miktarları dializde görülebileceği için, dozaşımı vakalarında hemodializ
yardımcı olmayabilir.
SAKLAMA KOŞULLARI
Vincristine-Teva, Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon, 1mg/1ml 2-8˚C’de saklanmalıdır. Ürün
seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki
saklama zamanları ve şartları kullanıcının sorumluluğundadır.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI
Enjeksiyonluk 1 mg/1ml vinkristin sülfat çözeltisi içeren flakon.
RUHSAT SAHİBİNİN Adı, Adresi, Tel-Fax No
Med-İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Bankalar Cad. Bozkurt Han. 19/4
34420 Karaköy/İstanbul
Tel: 212 393 14 00
Fax: 212 249 61 68
RUHSAT TARİHİ VE NO
14.8.1996 tarih ve 99/86 no.lu ruhsat
ÜRETİCİ Adı, Adresi, Tel-Fax No
Teva Pharmaceutical Industries Ltd. adına
Pharmachemie BV
Swensweg 5, PO Box 552
2003 RN Haarlem, Hollanda
Tel: 31 23 5 147 147
Fax: 31 23 5 329 869
Reçete ile satılır.
Prospektüs onay tarihi: 25.02.2008
7