DNA

Kanser Kemoterapisinde
Kullanılan İlaçlar
Prof. Dr. D. Okan Yıllar
2006
tiyotepa
Adriamycin® (Doxorubicin
HCI) Injection, USP (Solution)
1
yıllar
Kanser, sebebi neye bağlı olursa olsun, esas olarak, hücrelerin çoğalması ve
farklılaşmasını idare eden kontrol sistemindeki bir bozukluk nedeniyle,
hücrelerin başıboş bir şekilde çoğalması, çevre dokulara invasyon göstermesi
ve de uzak-yakın organlarda metastaz yapması ile karakterize olan bir hücreler
hastalığıdır.
Kanser tiplerinin dağılımı, yaş, cinsiyet, ırk, çevredeki karsinojenlerin tipi ve
genetik yatkınlık gibi birçok faktöre bağlı olarak değişir. Günümüzde en önemli
görülen etkenlerin başında kalıtıma ait olanlar gelmektedir. Bunların yanında,
kimyasal faktörler ön plana çıkar. Bunların başında sigara dumanındaki
maddeler, çeşitli azo boyalar, benzen ve aflatoksin gibi etkenler vardır.
Karsinojenlerin yaklaşık % 90 kadarının mutajen olduğu belirlenmiştir. Bu
mutajenik ajanların testi için “Ames testi “ kullanılmaktadır.
Papilloma ve herpes tipi DNA virüslerinin ve bazı tip C RNA virüslerinin de
kansere neden olabileceği bildirilmiştir.
Onkojen RNA virüslerinin hepsi, infekte hücrenin DNA sına, tümör virüsünün
RNA mesajını iletecek bir “revers transkriptaz enzimi” içermektedir. Bu şekilde
değişimi idare eden enformasyon, konak hücresinin genomunda kalıcı bir parça
olarak yerleşebilir.
2
yıllar
Over granülosa
hücresi tümörü
lösemi
Akut lenfositik lösemi
Bazı virüslerin kansere neden olduğuna dair diğer bir örnek insan T
hücreli lösemi virüsüdür (HTLV-1). Retrovirüslerle (HIV) benzerlik
yönünden yakından ilişkili bir virüstür.
Hücresel genler, RNA virüsleri familyasından olan retrovirüslerin
transformasyon genlerinin benzeridir ve onkojenik transformasyonu
indüklerler. Adı geçen bu genlere onkogen adı verilmiştir. Bu memeli
hücre genlerinin, özel büyüme faktörlerini ve reseptörlerini kodladığı
gösterilmiştir.
Bu olaylarda rol oynayan diğer bir gen sınıfı, tümör supresör genleri adı verilen
genlerdir. Bunlar, ya hiç olmayabilir ya da bir şekilde zarar görebilir. Sonuçta
neoplastik değişmeye neden olur. Bu sınıfta en basit gen, p53 tür. Bunun
karaciğer, kolon, mesane, serviks, akciğer, prostat, meme ve deri tümörlerinin
büyük bir yüzdesinde mutasyonla tümör supresör genden , onkogene
dönüştüğü ortaya konulmuştur. Aslında bu genin normal (yaban) bir şekli,
büyük bir olasılıkla neoplastik transformasyonun baskılanmasında rol
oynamaktadır.
3
yıllar
Neoplastik değişim (transformasyon) geçirmiş hücrelerin,
çoğalmış gen dizilimleri ve çeşitli translokasyonlarda kromozom
anomalileri gösterdiği bilinmektedir. Yine böyle bir değişimi
geçirmiş hücrelerin, fötal tip hücre yüzey antijenleri saldığı
gösterilmiştir. Bunun yanında olgunlaşmamışlığın diğer bariz
işaretlerini de içerirler. İşte bu tip hücreler hızlı bir şekilde
çoğalırlar ve yanlarındaki yapılara baskı yapan veya onlara invaze
olan tümörler oluştururlar.
Tümör içinde, tümör ana hücreleri olarak adlandırılan küçük bir
hücreler alt-topluluğu mevcuttur. Bunlar, hem tekrar tekrar
çoğalma hem de organizmanın uzak dokularına göç ederek (koloni
oluşturma yetenekleri vardır) metastaz yapma kabiliyetine
sahiptirler.
Carcinomatosis leptomeningum
4
yıllar
Vücuttaki kanser hücresi ile normal hücreler arasında kalitatif bir fark
olmadığı için, sitostatik ilaçlar normal hücreleri de etkileyecektir. Bu
yüzden ilk etkiledikleri en hızlı çoğalan hücreler olacaktır. Bunlar;
ağız ve barsak mukozası epiteli, kıl folikülleri, testisin germinatif
hücre epiteli, kemik iliği hematopoietik hücreleri, embrio ve fetus
hücreleridir. Bu hücrelerin yapımı duracaktır(antiproliferatif etki).
Alkilleyiciler, antimetabolitler,
glukokortikoidler gibi, bazı kemoterapötiklerin
immunosupresan etkileri de vardır ve
gerektiğinde organ transplantasyonu,
otoimmun hastalıklar, bazı cilt hastalıkları gibi
yerlerde kullanılırlar.
Antineoplastiklerin kendileri mutajenik,
karsinojenik ve teratojeniktir. Başta
alkilleyiciler ve prokarbazin gelir. İyatrojenik
kanser oluşturabilirler.
Küçük hücreli akciğer
kanserine en etkili
ilaçlardan biridir
En sık görülen iyatrojenik kanser, tedavi edilmiş Hodgkin hastalığından
sonraki akut myeloid lösemidir.
5
yıllar
Sitostatiklerle Tedavide İlaç Etkisini Kısıtlayan Faktörler
1. Tümör – sitostatik etkileşimiyle ilgili faktörler .
a. Hücrelerin öldürülmesi olayının kinetiği.
b. İlacın hücre siklusuna etkili olup- olmadığı.
c. Malign hücrelerin çoğalma hızı.
2. Sitostatiğin farmakolojisi ve farmakokinetiği ile ilgili faktörler.
3. Antineoplastiklere olan veya gelişen rezistans.
4. Hastaya ait faktörler.
Kardiomyopati yapar
Akciğer fibrozisi yapar
Adriamycin® (Doxorubicin
HCI) Injection, USP
(Solution)
6
yıllar
Antineoplastik Ajanların Ortak Toksik Etkileri
1. Kemik iliği toksisitesi (myelotoksisite).
2. İmmunosupresif etki (lenfotoksik etki).
3. Hızlı çoğalan normal hücrelere etki.
4. Embriotoksik ve teratotoksik etki.
5. Karsinojenik ve mutajenik etki.
6. Bulantı – kusma.
7. Lokal reaksiyon.
8. Hiperürisemi.
9. Allerjik reaksiyonlar.
7
yıllar
Sitostatiklerin çoğu, intravenöz uygulanır. Damar dışına kaçırılması nekroza varan
sonuçlar doğurabilir. En fazla doku hasarı ve nekroz yapanlar aşağıda sıralanmıştır.
Taxotere extravasation
Doksorubisin
Daunorubisin
Daktinomisin
Dakarbazin
Mitomisin C
Mitramisin
Mekloretamin
Karmustin
Etopozid
Amsakrin
Vindesin
Vinblastin
Vinkristin
Tenipozid
Estramustin
İlaç kaçan yere günde 3-5 defa buz paketi tatbik edilir ve
ekstremite yüsekte tutulur. Ülser oluşmuşsa yara
tedavisi yapılır ve gerekiyorsa plastik operasyon
uygulanır.
Doxorubicin extravasation
Taxol extravasation
8
Lösemi ve non-Hodgkin lenfoma tedavisi sırasında kullanılan purin
antimetabolitleri (6-merkaptopurin, tioguanin, fludarabin), yüksek
miktarda purin bazlarının ortamda bulunmasına neden olur. Esas
kaynağı, yüksek sayıda hücre yıkımından dolayı biriken purin
bazlarının serbest kalmasıdır.
Ortamda bulunan fazla miktardaki bu purin bazlarından, yüksek
düzeylerde ürik asid meydana gelir. Sözü geçen ilaçlarla oluşan
HİPERÜRİSEMİ bu şekilde ortaya çıkar.
Bu durumu önleyebilmek amacıyla, tedavi başlamadan 24 saat kadar
önce başlamak üzere 7 ile 10 gün süren allopurinol tedavisi (per os)
yapılır. Allopurinol bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Bol sıvı
verilmelidir.
Adenosin
İnosin
Guanosin
Guanin
Hipoksantin
Ksantin
Ksantin oksidaz
Ksantin oksidaz
ÜRİK ASİD
9
yıllar
Güçlü bulantı – kusma yapanlar :
Sisplatin
Dakarbazin
Mekloretamin
Doksorubisin
Daunorubisin
Epirubisin
Siklofosfamid
Epirubicin
10
yıllar
Orta derecede bulantı – kusma yapanlar :
Nitrozoüreler
Prokarbazin
Mitomisin C
Sitarabin
Paklitaksel
Dosetaksel
Natulan
procarbazine
Cytarabine injection
11
yıllar
Az derecede bulantı – kusma yapanlar :
5-florourasil
vinkristin
vinblastin
bleomisin
fluorourasil
metotreksat
Etopozid
Altretamin
6-merkaptopurin
12
tropisetron
Kanser kemoterapisi sırasında, şiddeti ilaca bağlı
olarak değişen bulantı-kusma, en sık olarak karşımıza
çıkan istenmeyen etkidir.
Bu ilaçların bulantı-kusma yapmasının en önemli parçası, barsaklardan (enterokromafin
hücrelerden) salınmasına neden olduğu serotonindir. Serotonin, abdominal vagal duysal
sinir uçlarındaki 5-HT3 reseptörleri aracılığı ile beyin sapındaki kusma merkezini uyarır;
ya da ilaç veya metabolitleri, 4. ventrikülün tabanında bulunan area postrema’daki
chemoreceptor trigger zone (CTZ) nu uyarır. O da yakınındaki kusma merkezine uyarılar
iletir ve bu şekilde bulantı-kusma meydana gelir.
Ondansetron, tropisetron, granisetron,dolasetron bugün
kullandığımız serotonin3 reseptör blokerleridir. Bunlardan başka,
fenotiazin ya da butirofenonlar (trifluoperazin, proklorperazin,
haloperidol), metoklopramid rutin olarak kullanılırlar. Bunlara ilave
olarak, etkiyi güçlendirmek için, glukokortikoidler verilir.
Dronabinol;tetra
hidrokannabinol’
ün sentez ürünü
Alışılmış tedaviye refrakter kusmalarda, per os olarak
kullanılmaktadır. Benzeri nabilon’dur
13
yıllar
bleomisin
etopozid
tenipozid
Mitoz inhibitörleri
(vinka alkaloidleri)
G2
Mitoza hazırlık
DNA
DNA sentez
sentez
inhibit
inhibitöörleri
rleri
Mitoz ve
hücre
bölünmesi
Hücre Siklusu
DNA sentezi
Bütün DNA alkilleyici ajanlar ve
DNA da interkalasyon yapanlar,
dönemlerden bağımsız olarak etki
ederler (hücre siklusu nonspesifik
ilaçlar).
DNA sentezi için
gereken
elemanların
sentezi
Sessiz dönem
(değişken)
antimetabolitler
14
yıllar
Hücre Siklusuna Spesifik İlaçlar (hızlı bölünen hücrelere etkilidirler)
S fazına etkililer :
metotreksat
tioguanin
sitarabin
fludarabin
florourasil
merkaptopurin
gemstabin
kapesitabin
klabridin
azasitidin
antimetabolitler
Bleomisin ( G2 ye de spesifiktir )
Podofilotoksinler ( tenipozid, etopozid; G2 ye de )
M fazına etkililer :
vinkristin
vinblastin
vindesin
vinorelbin
dosetaksel paklitaksel
15
yıllar
Hücre Siklusu ile İlişkili Olmayan İlaçlar ( solid tümörler gibi yavaş
bölünen ve ayrıca hızlı bölünen hücrelere etkilidirler )
• Alkilleyiciler (busulfan, semustin, karmustin, lomustin,
mekloretamin, melfalan, siklofosfamid, tiyotepa)
• Antibiyotikler (doksorubisin, daunorubisin, daktinomisin,
epirubisin, plikamisin, mitomisin)
• Sisplatin, oksaplatin, karboplatin
• Prokarbazin, dakarbazin
• İrinotekan, topotekan
Bugün kullandığımız ilaçlarla yaptığımız palyatif tedavi, sayıları belli miktardaki kanser
türlerine etkilidir. Elimizdeki antineoplastikler, aşağıda % deleri verilmiş olan tedavilere
olanak sağlamaktadır. Hormona duyarlı tümörler, bu alanda ilerlemelere neden olmuştur.
Yine tümör tedavisinde, rekombinant DNA teknolojisi sayesinde birtakım ilaçlar
üretilmiştir. Gen tedavisi ile tedavi yaklaşımı, son zamanların araştırma alanını işgal
etmeye başlamıştır.
16
yıllar
• Koryokarsinoma (gestasyonel)
%90
• Wilms tümörü
%90
• Testis karsinoması
%75
• Hodgkin hastalığı (çocuk)
%70
• Hodgkin hastalığı (büyük)
%50
• Akut lenfoblastik lösemi (çocuk)
%75
• Non-Hodgkin lenfoma (çocuk)
%70
• Burkitt lenfoması (çocuk)
%60
• Nöroblastoma (çocuk)
%60
• Beyin tümörleri (Çocuk)
%55
• akut lenfositik lösemi
%30
• Akut myeloid lösemi
%30
• Over kanseri
%10
• Mide kanseri
%5
Günümüzde yapılan
ilaç tedavisi ile elde
edilen başarı oranları.
Tedavide ana ilke
erken tanıdır. Bunun
önemi, özellikle tümör
metastaz yapmadan
yakalamaktır.
Cerrahi olarak yapılan
girişimlerden sonra
mikrometastazların
temizlenmesi
çalışmaları ilaçlarla
yapılır.
17
yıllar
Sitostatiklere Direnç Gelişimi
Kemoterapide en önemli problemlerden biridir. Tümör hücresi ilaca
karşı ya doğal olarak rezistandır ya da direnci, ilaçla karşılaştıktan
sonra kazanabilir.
Örneklerden biri, küçük hücreli akciğer kanseri ve kolon kanseri ilaca cevap
vermez; doğal olarak rezistandır. Kazanılmış dirençte ise, tümör hücresi tek
bir ilaca karşı, özellikle genetik materyalinde birtakım değişiklikler yapar. Bazı
durumlarda bir ilaca karşı kazanılan direnç, diğer bazı ilaçlara karşı da
kazanılmış olur.
Çoklu ilaç direncinde, hücre yüzeyinde bulunan ve P-glikoprotein adı verilen
bir proteinin yapımınından sorumlu genin artışından söz edilmektedir. Bu
protein sayesinde, normal dokular yanında tümör hücresinden de ilacı
dışarıya atar. İlaç yanında, hücredeki birçok yabancı maddeyi atmak için de
görevlidir (enerjiyi ATP den sağlar).
Deneysel olarak, Ca kanal blokeri olan verapamil ile bu etki geri
çevrilebilmiştir.
18
yıllar
Antineoplastik Ajanlara Direnç Gelişmesinin Mekanizmaları
1. DNA tamirinde artış : Sisplatin ve alkilleyicilerin kullanıldığı tedavilerde
önemlidir.
2. Hedef enzimlerde olan değişiklikler : Metotreksata direnç, hedef enzim olan
“dihidrofolat redüktaz” ın ilaca karşı duyarlılığının değişmesi ve enzimin
sentezinin artması şeklindedir.
3. Antineoplastik ajanların çabuk parçalanması : Tümör hücrelerinin, purin
ve pirimidin antimetabolitlere direnç kazanmasının bir yoludur. İnaktive edici
enzimlerin aktivitesini arttırırlar.
4. Yakalayıcı (trapping) maddelerin oluşumu : Bleomisin, sisplatin ve
antrasiklinlerle izlenen bir direnç mekanizmasıdır. Tümör hücreleri glutatyon
gibi tiyol yakalayıcı maddelerin yapımını arttırırlar.
5. Prodroğu aktif metabolitine çeviren tümör hücre enzimlerindeki aktivite
azalması: Purin (merkaptopurin, tioguanin) ve pirimidin (sitarabin, florourasil)
antimetabolitlerine olan direnç böyle gelişebilir.
6. İlaçların hücrede birikiminin azalması : Bir hücre yüzey proteini olan
P-glikoproteinin sentezinin artması (MDR1 geni rol oynar) ile ilacın normal ve
kanser hücrelerinden dışarı atılması hızlanır. Çoklu ilaç direncinde rolü vardır.
19
yıllar
1. Busulfan (Myleran)
2. Karmustin (Nitrumon)
3. Lomustin (jenerik)
Alkilleyici ve benzeri ajanlar
Hücre siklusuna bağlı olmayan ön ilaçlardır.
4. Fotemustin (Muphoran)
5. Klorambusil (Leukeran)
6. İfosfamid (Holoxan)
7. Dakarbazln (Deticine)
8. Prokarbazin (Natulan)
9. Sisplatin (jenerik)
Dikloroetilsülfür (kükürtlü hardal) gazının insanlar
üzerindeki etkilerinden yola çıkılarak sentez edilmiş
maddelerdir. Kükürtlü hardal gazından sonra, azotlu
hardal (nitrojen mustard) devreye girmiş ve savaş gazı
olarak da kullanılmıştır. Bunlar, kemik iliği ve lenfoid
dokuda yaptıkları atrofi ile dikkat çekmiştir.
10. Karboplatin (jenerik)
11. Streptozosin (Zanosar)
12. Mekloretamin ( Mustargen)
13. Temozolomid (Temodal)
14. Oksaliplatin (Eloxatin)
15. Altretamin (Hexalen)
Tedavi için kullanılan ilk bileşiktir.
Hücreleri her dönemde etkilemelerine rağmen, G1
ve S dönemlerinde olanlara özellikle etkilidirler.
Kemik iliğine en toksik olan busulfan’dır
16. Estramustin (Estracyt)
17. Siklofosfamid (Endoxan)
20
yıllar
Alkilleyici Antineoplastiklerin Sınıflandırılmaları
AZOTLU HARDALLAR
ETİLENİMİNLER
NİROZOÜRELER
ALKİLSULFONATLAR
Busulfan (Myleran)
Siklofosfamid (Endoxan)
Tiotepa
Karmustin (BCNU)
Klorambusil (Leukeran)
Altretamin
Lomustin (CCNU)
Mekloretamin (Mustargen)
Semustin (metil CCNU)
Melfalan (Alkeran)
Fotemustin(Muphoran)
TRİAZEN ve HİDRAZİN TÜREVLERİ
Dakarbazin (DTIC)
Prokarbazin (Natulan)
Nitrozoüreler beyine geçerler ve redistribüsyon olayı gösterirler
KISA BİLGİ
Bu ajanların etkileri, hücre siklusuna bağımlı olmadan gerçekleşir. Bunlar, DNA
molekülünde genellikle bir purin bazı olan guanin’in 7 numaralı azotuna bağlı nukleofilik
grupları alkilleyen, önce etilenimonyum türevlerine sonra da pozitif yüklü karbon içeren
karbonyum türevlerine dönüşürler. Bu durum, bazların çapraz bağlanmasına, anormal baz
çiftlerine ve DNA zincir kırıklarına neden olur.
Alkilleyici ajanlar intercalation yapmazlar.
21
yıllar
Alkilleyici ilaç, malign hücre içinde ilk olarak ETİLENİMONYUM türevlerine, sonra
da (+) yüklü KARBONYUM türevlerine dönüşür.
7
Nukleik asidler ise (- ) yüklüdürler. Karbonyum iyonu daha çok DNA
olmak üzere, negatif yüklü (fosfat, tiyol, amino, hidroksil,
karboksil) makromoleküllere irreversibl olarak kovalent bağ ile
bağlanır = alkillenme.
DNA ya tek bir noktadan bağlanırlarsa
monofonksiyonel bağlanmadan söz edilir.
DNA ya iki noktadan bağlanırlarsa bifonksiyonel
bağlanmadan söz edilir.
Sonuçta DNA da zincir
kırıkları meydana gelir.
Monofonksiyonel bağlanma
Karbonyum iyonu ve benzerleri en çok
guaninin 7 no lu karbonuna bağlanırlar
22
yıllar
İntrastrandal (zincir içi) bağlanma: Bağlanmanın iki noktası da aynı zincir
üzerindeyse bu tip bağlanmadan söz edilir.
7
Çapraz bağlanma : İki zincir arasındaki bağlanmadır.
Şekilde de görüldüğü gibi, guanin molekülünün
alkillenmesi, sitozin yerine timin ile bağlanmasına
neden olur. Bu şekilde olunca, genetik kod yanlış
okunacak ve anormal baz çifti ortaya çıkacaktır.
Guanin parçalanır ve DNA buradan kırılır
Metabolit, iki zincirdeki guanin arasında yer
alır = ÇAPRAZ BAĞLANMA
Bifonksiyonel bağlanma
Guanin, adenin gibi okunur
Alkilleyiciler = Radyomimetik ilaçlar
Sonuç : DNA replikasyonu ve transkripsiyonu yapılamaz.
23
yıllar
İntercalation olayı : Bu olay, molekülü uzayda düzlem şeklinde olan
antineoplastiklerle ya da onların metabolitleri ile görülür (antrasiklinler ve
mitoksantron en iyi örneklerdir).
İlaç, DNA sarmalındaki iki baz çiftinin arasına girer ve onlara geri dönüşümlü
bir şekilde bağlanır. Bazen de bağlanma irreversibl duruma dönebilir.
Intercalation DNA sarmalında birçok yerde olabilir ve sonuçta baz çiftlerini
birbirlerinden uzaklaştırır ve zincirin şeklini bozarak, transkripsiyon ve
replikasyonunu engeller.
Alkilleyici ilaçlara karşı tümör hücre direnci; DNA tamirinde artma, ilaca karşı
geçirgenliğin azalması ya da tioller gibi yakalayıcı ajanların miktarının artmasıyla oluşur.
Direncin gelişmesi çok aşamalı mutasyon ile olur ve yavaş gelişir.
Siklofosfamid
İfosfamid
Klorambusil
Dakarbazin
Melfalan
Lomustin
Semustin
Per os
verilebilirler
Ön ilaç
Siklofosfamid
İfosfamid
Dakarbazin
Karaciğerde oksidazlar ile aktif hale
geçerler ve sonra da tümör hücresinde
reaktif metabolitlere dönerler.
Mekloretamin
Tiotepa
Karmustin
Sadece
i.v.
24
yıllar
Fanconi
anemisi.
Zincir
kırıklarını
örneklemek
için
konulmuştur.
25
yıllar
Siklofosfamid (Endoxan) :AZOTLU HARDAL
Solid ve hematolojik tümörlerde kullanılır
i.v.
Per os
Etkin metabolitine (fosforamid hardalı) karaciğerde (sitokrom
P 450 sistemi ile) döner. İmmunosupresif özelliğe sahiptir.
Otoimmun hastalıklarda da kullanılır (Behçet hastalığı,
romatoid artrit vb.).
Hodgkin, non-Hodgkin lenfomalar,testis, over, meme, endometrium, serviks, başboyun tümörleri, multipl myeloma, akut-kronik lenfositik lösemi, koryokarsinoma,
küçük hücreli akciğer kanseri kullanıldığı alanlardır.
Gastrointestinal bozukluklar, kemik iliği depresyonu (lökopeni, trombositopeni), alopesi
beklenilen yan-etkilerdir. Ayrıca, mesanede siklofosfamidin kendisinden ve
metabolitinden, son derece vezikan bir madde olan akrolein oluşur ve buna bağlı
olarak da siklofosfamide özgü olan steril hemorajik sistit oluşturur. Bu durum
fibrozise de neden olabilir. Mesane kanseri de yapabildiği veriler arasında yer alır.
Akrolen’i nötralize etmek için mesna (Uromitexan) adı verilen bir madde
kullanılmaktadır. İdrar içinde akroleini bağlayarak etkisiz hale getirir. Mesna per oral
veya i.v. olarak verilebilen bir antidottur.
mesna
26
yıllar
Mekloretamin (Mustargen) :AZOTLU HARDAL
i.v.
En eski ilaçtır.
Çok güçlü vezikandır.
Kullanımı giderek azalan alkilleyici bir
ajandır. Bilinen en iyi kullanım yeri,
Hodgkin hastalığında MOPP rejimidir.
Non-hodgkin lenfomalarda da
kullanılır.
Sekonder olarak akut myeloid lösemi oluşturabilir. Alopesi yapabilir.
İfosfamid (Holoxan) :
i.v.
AZOTLU HARDAL
Steril hemorajik sistit yapma potansiyeli,
siklofosfamid’den daha fazladır. Bu
yüzden, bu da mesna ile kullanılır.
Endikasyonları onun gibidir.
27
yıllar
Klorambusil (Leukeran) :
2 – 5 mg Tablet
AZOTLU HARDAL
Mekloretamin türevi bir alkilleyicidir. Onun
gibi vezikan değildir. Bu nedenle ağızdan
vermek için uygundur.
Hodgkin, non - Hodgkin lenfomalar, over kanseri, kronik lenfositik lösemi.
Melfalan (Alkeran) : (L-Sarkolizin)AZOTLU HARDAL
Genellikle, ağızdan multipl myeloma’da
kullanılır
tablet
injeksiyon
28
yıllar
Temozolomid (Temodal) :
AZOTLU HARDAL
5, 20, 100 ve 250 mg lık tabletleri vardır.
Medullablastoma cerebellaris
Anaplastik glioblastoma multiforme’de kullanılır ve yeni bir kullanım alanı ise
metastatik malign melanoma’dır.
MALİGN MELANOM
Nodüler malign melanoma ait kesitte atipik
melanositlerin oluşturduğu tümör yuvaları
görülmektedir. Bazı alanlarda tümör
hücrelerinin belirgin eosinofilik nükleoluslu,
geniş sitoplazmalı pleomorfik görünümde
olduğu (epiteloid alanlar, birinci resmin sağ
kısmı), bazı alanlarda ise tümör hücrelerinin
iğsi görünümde olduğu ve demetler
oluşturduğu görülüyor.Tümör hücrelerinin
yer yer melanin pigmenti bulunduğu taşıdığı
29
izleniyor.
yıllar
Azridin (Tiotepa):
ETİLENİMİN
İntrakaviter, intraveziküler de uygulanabilen bir
alkilleyicidir.
i.v.
Meme-over, plevral effüzyonlar, peritoneal effüzyonlar,
mesane yüzeyel papiller kanseri, kullanma yerleridir.
Altretamin (Hexalen) : ETİLENİMİN
Per os
Over, meme,
serviks, akciğer
kanserinde
kullanılır.
Nörotoksiktir.
30
yıllar
MSS ye geçerler.
Karmustin (BCNU) :
NİTROZOÜRE
İntravenöz yoldan uygulanır.
Hepatotoksiktir.
Nitrozoüreler genel olarak,
lipidlerde eriyebilen maddelerdir.
Karmustinin dışındakiler, lomustin
ve semustin ağız yolundan
kullanılırlar.
Rezeksiyon kavitesine
BCNU yerleştirilmesi
(beyin)
Beyin tümörleri, Hodgkin,
non-Hodgkin lenfomalar, maling
melanoma’da kullanılır.
Nitrozoürelerin hepsi, çeşitli molekülleri alkilleyen ve karbamoilleyen
maddelere dönüşürler. İşte bu şekilde, aşağıdaki olaylara neden olurlar.
DNA yı ve proteinleri hem monofonksiyonel hem de bifonksiyonel (DNA
zincirleri arası köprü) olarak alkillerler. Proteinler ile DNA zinciri-arası çapraz
bağ yaparlar, DNA zincirini kırarlar.
31
yıllar
Lomustin (CCNU) :
NİTROZOÜRE
Per os
Beyin tümörleri (yüksek grade’li
gliomalar ve glioblastoma
multiforme’de), Hodgkin,
non-Hodgkin lenfomalar, maling
melanoma’da ve küçük hücreli
akciğer kanserinde kullanılır.
Lökopeni,
trombositopeni ve
nadiren de hepatit
yapar.
Glioblastoma multiforme
semustin (metil-CCNU) : NİTROZOÜRE
Beyin tümörleri (yüksek grade’li gliomalar ve
glioblastoma multiforme’de), kolon ve mide kanserinde
Per os
kullanılır.
32
yıllar
Fotemustin (Muphoran) : NİTROZOÜRE
injektabl
Beyin tümörlerinde kullanılır.
Streptozosin (Zanosar) : NİTROZOÜRE
injektabl
Pankreasın β hücrelerine spesifik bir ajandır ve malign tipte bir tümör olan
insülinomalarda kullanılır.
Pankreası
Pankreasın kuyruğ
kuyruğunda 5 cm
çapı
apında neoplazma
33
yıllar
Busulfan (Myleran) : ALKİLSÜLFONAT
Tablet
DNA zincirleri arasında köprü kuran,
diğer bir deyişle bifonksiyonel bir
alkilleyicidir.
Myeloid lösemi ve polisitemi tedavisinde
yeri vardır. Çok tercih edilmez; kemik iliği
depresyonu yapar.
Busulfan akciğeri sendromu denilen kronik pnömonite neden
olabilir. Bu sendrom, dispne ve inatçı öksürükle seyreder. Sık
görülen bir yan etki değildir.
34
yıllar
Dakarbazin (DTIC) :
intravenöz
Alkilleyici bir ajandır. Karaciğer
mikrozomal enzimleri ile oksidatif
N-demetilize olarak, monometil
türevlerine çevrilir ve böylece etkisini
gösterir.
AGVD rejimi ile Hodgkin hastalığında,
yumaşak doku kanserlerinde ve maling
melonama’da kullanılır
Detimedac
Prokarbazin (Natulan) :
Bulantı-kusma ve myelosupresyon yapar.
Prokarbazin oral yoldan kullanılan, genellikle de
Hodgkin hastalığında (MOPP) rejimi içinde,
beyin tümörlerinde ve non-Hodgkin
lenfomalarda kullanılan metilhidrazin türevi bir
ajandır. MSS ye geçer.
Etki mekanizması net olarak bilinmemektedir. DNA, RNA ve protein sentezini
inhibe eder. Bir metaboliti, zayıf MAO enzimi inhibitörüdür.
Sekonder kanser yapma riski, diğerlerine göre oldukça yüksektir (akut lösemi)
35
yıllar
Sisplatin ve benzerleri :
Sıvı vasatta platin elektrodlar kullanılarak oluşturulan elektriksel alanın, E.coli
bakterilerinin yaşamı üzerine olan etkileri incelenirken, ortam sıvısına geçen platin
iyonunun, antibakteriyel ve antineoplstik etki yaptığı şans eseri olarak tespit
edilmiştir. İlk olarak da sisplatin (platindiaminodiklorür) yapılmıştır.
Etki mekanizması bakımından, bifonksiyonel alkilleyicilere benzer. DNA çift
zincirinde, zincirler- arası ve zincir- içi çapraz bağlanma yapar. Her dönemdeki
hücrelere etki eder.
Hücreye girdikten sonra, klor iyonlarını kaybeder ve guanin-sitozin arasındaki
hidrojen bağlarını kopartan reaktif diamin-platin kompleksine dönüşür. Germ
hücreli tümörlerde çok etkilidir.
Myelotoksisitesi düşüktür. Şiddetli nefrotoksik( akut tübüler nekroz) etkilere
sahiptir. Güçlü bir şekilde bulantı-kusma yapar. Ototoksiktir ve ayrıca periferik
nöropati’ye neden olur.
Karboplatin : Daha az nefrotoksik ve ototoksik etkileri olan bir sisplatin analoğudur.
Amifostin : Esas olarak bir antidottur. Siplatin gibi ilaçların nefrotoksik etkilerini
azaltmak için kullanılır. Ayrıca, over kanserinde kullanılan sisplatin ve siklofosfamid
rejiminin oluşturduğu nötropeniye bağlı infeksiyon riskini azaltmak için antidot olarak
verilir. Bir ön ilaçtır. Dokulardaki alkali fosfataz ile aktif şekle döner. Sağlam dokularda bu
enzim daha fazladır ve oluşan tiyolleri ile serbest radikalleri bağlayarak, sağlam dokuların
zarar görmesini engellemeye çalışır.
36
yıllar
L- ASPARAJİNAZ
Bir amino asid olan asparajini, aspartik asid ve amonyak’a hidroliz
eder. E.coli ve Erwinia chrysanthemi kültürlerinden elde edilir.
Bazı lösemi türlerinde, lösemik hücrede, aspartik asidi asparajine
çeviren asparajin sentaz enzimi azalır. Bu sebepten bu hücreler,
asparajini kandan almak zorunda kalırlar. İşte bu hareket
noktasına dayanılarak damar-içi yoldan verilen asparajinaz
enzimi, plazmadaki asparajinazı yıkarak aspartik aside
dönüştürür. Sonuç olarak, kandaki asparajinaza ihtiyacı olan
malign hücreler ölür. Bu madde, malign hücrelere protein sentezi
için gereklidir. Asparajinaz, injekte edildikten sonra plazmada
günlerce kalabilir. Etkisini, hücre döngüsünün G1 evresinde
gösterir.
Akut lenfositik lösemide hem remisyon indüksiyonunda veya
relaps vakalarda kullanılır.
Kemik iliğini inhibe etmez. Yan etkileri; pıhtılaşma sorunları,
pankreatit, hiperglisemi, hipoalbüminemi, aşırı-duyarlık
reaksiyonlarıdır.
37
yıllar
Radyoizotoplar
Radyoaktif fosfor (32P) : Yaydığı β ışınımları ile hücreleri öldürür. Yarılanma
ömrü 14 gündür.Kronik lenfositik lösemi, polisitemia vera gibi myeloproleratif
hastalıklarda kullanılır. Işınımlar dokuda 2 mm lik mesafeye ulaşabilirler. Tedavide
son sırada yer alır.
Radyoaktif iyod (132I) : Sodyum iyodür şeklinde hazırlanır. β ışınımları yayar.
Hem normal hem de kanserli tiroid hücreleri tarafından tutulur. Yarılanma ömrü 8
gündür. Ağızdan ya da damar-içi yoldan verilebilir.
Radyoaktif altın (198Au) : Gelatin içinde kolloidal olarak dağıtılan metalik altınla
hazırlanır. Radyoaktivite yarılanma ömrü 65 saat kadardır. β ışınımları yayar. Beyin
tümörlerinde inrtratekal olarak verilir. Plevra ve periton boşluklarına verilebilir.
38
yıllar
Antimetabolit ajanlar
Döneme-özgü ilaçlardır.
1. 5-Florourasil
2. Metotreksat (Methotrexate)
3. Sitarabin (Alexan)
4. Merkaptopurin (Purinethol)
5. Fludarabin (Fludara)
6. Azasitidin
7. Azatioprin (Imuran)
8. Gemsitabin (Gemzar)
Çoğalan hücrelerin ara-metabolizmalarını
etkileyebilmek, klinik ve kavramsal olarak
önemlidir.
Bugün kanser tedavisinde kullandığımız bu
ajanlar, doğal maddelerin analoglarıdır.
Yapısal analoglar da denir. Doğal koenzim
ya da substratların yerine geçerler ve
etkilerini bu şekilde gösterirler.
Barsak mukozası ve kemik iliğine yaptıkları
olumsuz etkileri önem taşır.
9. Tiyoguanin (Lanvis)
10.Kapesitabin (Xeloda)
11.Kladribin (Leustatin)
12.Tegafur + urasil (UFT)
13. Raltitreksed (Tomudex)
39
yıllar
Folik asid antimetabolitleri
metotreksat
Purin antimetabolitleri Pirimidin antimetabolitleri
6-merkaptopurin
fluorourasil (5-FU)
fludarabin (Fludara)
kapesitabin (Xeloda)
tioguanin (Lanvis)
sitarabin (Cytarabine)
kladribin(Leustatin)
gemsitabin (Gemzar)
Per os. i.m., i.v., intratekal
raltitreksed (Tomudex)
THIOGUANINE
Capecitabine
Cladribine injection
mercaptopurine
40
yıllar
Metotreksat, en eski ve üzerinde en çok araştırma yapılmış antineoplastik ajanlardan
biridir. Kimyasal yapısı, folik aside benzeyen bir maddedir. Folik asidi, aktif şekli olan
tetrahidrofolik aside çeviren “dihidrofolat redüktaz” ın antagonistidir.
Metotreksat
Methotrexate (MTX)
dihidrofolat redüktaz
Folat analoğu
Gıdalar içinde alınan folik asidin (folat)
organizmadaki aktif şekli, folinik asid ya
da diğer tetrahidrofolat türevleridir. Sözü
geçen bu koenzimler, purin, timidilat,
glisin ve metionin sentezi için gereken, tek
karbon transferi reaksiyonlarının
gerçekleşmesi için gereklidir.
Folik asid
tetrahidrofolik asid
timidin
DNA
RNA
Metotreksat ile enzimin
inhibisyonu, adenin-guanin gibi
purin metabolitleri ile timidilat
sentezinin durmasına neden olur.
Sonuç olarak, DNA ve RNA nın
sentezi bozulacaktır.
protein sentezi
Kolorektal karsinoma, akciğer, meme, başboyun, over kanseri ile lösemi ve lenfoma
gibi hematolojik kanserlerde kullanılır
41
yıllar
Metotreksat’ın terapötik etkisinin ortaya çıkmasında, hücre-içi pliglutamat
(Glu) türevleri nin oluşmasının da rolü vardır.
folik asid
Folat redüktaz
dihidrofolik asid
Dihidrofolat
redü
redüktaz
tetrahidrofolat
( FH2)
Yukarıdaki reaksiyondan da görüleceği gibi sentez, dihidrofolat basamağında
kalır ve dihidrofolatglutamat’lar ve metotreksat-poliglutamatlar gibi toksik
maddeler hücrede birikir. Timidilat sentaz ile purinlerin sentezinde rol alan
transformilaz enzimlerinin inhibisyonu, ilaçtan çok, bu glutamat türevleri
sayesinde olur.
Metotreksatın yüksek dozları ile yapılan tedavilerde, normal hücreleri korumak
için, dışarıdan folinik asid (leucovorin=citrovorum faktör) uygulanır; bu işlemin
özel adı leucovorin rescue = folinik asidle kurtarma’ dır. Metotreksatın
nefrotoksik etkisi vardır; bol sıvı verilmeli ve idrar pH sı alkalileştirilmelidir.
Metabolize olmaz.
Antimetabolit grubu ilaçlar, istirahat halindeki hücrelere etki etmez. Ancak metotreksat
hücrede uzun süre bağlı kaldığı için, latent sitoksik etkisi vardır.
42
yıllar
tümör
Bir sigara içicisinin akciğeri
kanser
Direnç, ilacın taşınmasındaki azalma, dihidrofolat redüktazın ilaca düşük afinitesi olan
tipine dönüşmesi, poliglutamat oluşumunun azalması, fazla miktarlarda dihidrofolat
redüktaz üretilmesi nedenleriyle meydana gelebilir.
Metotreksat, psöriasis ve romatoit artrit vakalarında tedavi edici role
sahiptir. Bir prostaglandin ile kombine edilerek düşük meydana getirici
olarak denenmektedir. Ayrıca astımda kendine yer bulması için
çalışılmaktadır.
43
yıllar
guanin
adenin
Merkaptopurin (6-MP)
Hipoksantin analoğu
purin antimetaboliti
Merkaptopurin, bir prodrogdur. Etkisinin ortaya cıkması için, diğer
doğal purin nukleozidler gibi hücrede nukleotid haline dönmesi gerekir.
Bunu yapan enzimin (hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz) =
(HGPRT) substratı gibi davranır ve şunlar olur.
Merkaptopurin
HGPRT
T-İMP (tioinozinmonofosfat)
T-İMP, doğal guanozin monofosfatı difosfata
çeviren, guanilil kinaz dan etkilenmediği için
hücrenin içinde birikmeye başlar. Böylece, doğal
inosin monofosfat (İMP) ın, guanin ve adenin
nukleotidlerine dönüşümü engellenir.
44
yıllar
Yanlış olarak tioinosin monofosfat (İMP) oluşması yanında, (-) feedback
mekanizmayla, purin bazı biyosentezinin birinci adımını bozar. Hücrede nukleotid
azalınca, membran glikoproteinlerinin yapımı azalır; membranın permeabilitesi
artar, doğal guanozin difosfat dışarı kaçar ve RNA ile DNA sentezi bozulur.
Purin biosentezi
( - ) feedback
Tioinosinik asid
Metabolizması karaciğerde olur;
ksantin oksidaz ile tioürik aside
çevrilerek atılır. Etkisini uzatmak
için, ksantin oksidaz inhibitörü
allopurinol kullanılır.
DNA
RNA
Protein sentezi
6-merkaptopurin’in esas kullanılma yeri, lösemilerin idame
tedavisidir.
45
yıllar
Tioguanin (Lanvis) :
Etki mekanizması, merkaptopurin gibidir.
Aktif metaboliti olan 6-tioguanin mono
fosfat’a (6-tioGMP) dönüşür. Olayların
devamı ile RNA ve DNA sentezi bozulur. Bu
özelliğinden başka, RNA ve DNA nın yapısına
katılır ve sitotoksik etki yapar.
purin antimetaboliti
Tablet
Akut myeloid lösemi de devam tedavisi için
kullanılır.
Fludarabin (Fludara) :
purin antimetaboliti
i.v.
Alkilleyicilerden cevap alınamayan B-hücreli
kronik lenfositik lösemi tedavisinde i.v. yoldan
kullanılır. 28 günde bir, 5 gün i.v. olarak
uygulanır.
Sözü geçen hastalıkta tek başına en etkili ilaçtır.
İlaçları aktif metabolitlerine dönüştüren HGPRT nin üretiminin azalması ya da
durmasının purin antimetabolitlerine direnç gelişmesinin en sık görülen mekanizması
olduğu bildirilmiştir
46
yıllar
Kladribin :
purin antimetaboliti
i.v.
Adenozin deaminaza dayanıklı olduğu için,
hücre içindeki konsantrasyonu kolay yükselir.
Fosforile olduktan sonra, DNA ya katılır ve
kırılmasına neden olur.
Kirpikli hücre lösemilerinin tedavisi için
önerilmiştir. Ayrıca, düşük grade non-Hodgkin
lenfomalarda ve kronik lenfositik lösemilerde
tek doz 7 gün infüzyon şeklinde verilir.
Aynı zamanda immunosupresif bir maddedir. Bir yıldan fazla
kullanıldığında, CD4 ve CD8 hücrelerde azalmaya neden olur.
47
yıllar
Fluorourasil (5-FU) :
pirimidin antimetaboliti
i.v. yoldan kullanımı tercih edilir.
Cilt bazal hücreli karsinomunda ve
ayrıca, baş-boyun aktinik
keratozunda pomad olarak kullanılır.
deoksiüridilik asid
Timidilat sentaz
timidilik asid
5-FU, inaktif bir prodrogdur.
Aktif metabolite döndükten
sonra, deoksiüridilik asidin
timidilik aside
metilasyonunu inhibe eder.
Böylece DNA nın bir
nukleozidi olan timidin
eksikliği ortaya çıkar. Aynı
zamanda, 5-FU, nukleik asid
zincirine kendisi de katılarak
RNA oluşumunu inhibe eder.
Timidin eksikliği
DNA sentezi
inhibisyonu
RNA
Protein sentezi
48
yıllar
Fluorourasil, ribozil ve deoksiribozil nukleotid metabolitlerine çevrilir. Bunlardan
biri, fluorodeoksiuridilat (FdUMP) dır. Aktif olan bu metabolit, timidilat sentetaz
enzimi ve onun kofaktörü olan N5-10 metilentetrahidrofolat ile kovalent bağ
kurarak üçlü bir kompleks oluşturur. Bu durum “timinsiz ölüm” olarak adlandırılır.
Sonuç olarak DNA sentezi bozulur.
Ayrıca, ikinci bir etki ile de antineoplastik tesir oluşturur. 5-FU dan organizmada
oluşan fluorouridilat, RNA yapısına katılır; RNA fonksiyonları ve protein sentezi
bozulmuş olur.
Fluorodeoksiuridilat (FdUMP)
Fluorodeoksiuridilat (FdUMP)
5-10metilentetrahidrofolat
Timidin
sentetaz
Timidin
sentetaz NN5-10
metilentetrahidrofolat
Üçlü kompleks
Daha az yan etki içeren fluoksuridin, karaciğer arteri içine verilerek doğrudan karaciğere uygulanabilir.
Kolon, rektum, meme, mide ve pankreas solid tümörlerinde kullanılır.
Gİ bozukluklar, kemik iliği depresyonu yapar. İntravenöz infüzyondan sonra, tehlikeli
koroner spazmı oluşturabilir. Nörotoksik yan etkiler çıkabilir. Blefarit, konjonktivit ve
nazolakrimal kanal stenozu gibi oküler toksisite belirtilerine sahip olduğu bildirilmiştir.
49
yıllar
Kapesitabin (Xeloda Tablet) :
pirimidin antimetaboliti
Bu ilaç, daha önce antrasiklin içeren tedaviye
cevap vermemiş metastatik meme
kanserlerinde dosetaksel ile birlikte kullanılır.
deoksiüridilik asid
timidilik asid
kapesitabin
enzimler
5’-DFUR
Timidin
fosforilaz
5-FU
Timidin eksikliği
(inaktif)
+
dosetaksel
Metastatik kolon kanserlerinde ilk sıra
ilaçlardandır. Klasik sitostatik yan
etkilerin yanında, ciddi diyare yapar.
DNA sentezi
inhibisyonu
RNA
Protein sentezi
50
yıllar
sitarabin
sitidin
Sitarabin (sitozin arabinozid):
pirimidin antimetaboliti
Şekeri açısından anormal bir sitidin
analoğudur. Normalde riboz olması
gerekirdi. Bir pirimidin antagonistidir ve
sitidinin, deoksisitidine dönüşümünü inhibe
eder. Böylece DNA sentezi bozulur.
sitidin
deoksisitidin
Sitarabin ,
Fludarabin
Hücre-siklusuna özgü bir ajandır; S
dönemindeki hücreleri daha fazla
etkiler. Etkisine ek olarak, DNA zincir
uzamasını da durdurur.
Akut myeloid lösemi’de kullanılır.
Ayrıca, kronik myelositik
lösemi,lenfoblastik lösemi, meningeal
lösemide kullanılır.
Alkilleyiciler,tiopurinler, antrasiklin
antibiyotiklerle kombine edilir.
DNA
RNA
Protein sentezi
51
yıllar
Gemsitabin (Gemzar) :
pirimidin antimetaboliti
Yapı ve farmakolojik özellikleri bakımından
sitarabine benzer. Küçük hücreli olmayan
akciğer kanseri tedavisinde ve pankreas
kanserinde kullanılır.
Gemsitabin
Myokard infarktüsü, CHF, atrial
fibrilasyon ve respiratuar distress
sendromu yapabilir.
sitidin
deoksisitidin
DNA
RNA
Protein sentezi
52
yıllar
Raltitreksed (Tomudex) :
pirimidin antimetaboliti
Timidilat sentez inhibitörüdür. Farmakoljik etkileri
bakımından fluorourasile benzer. Metastatik kolon
kanserinde intravenöz olarak kullanılır.
1. Evre
3. evre
Kolon kanseri
tümörleri
53
yıllar
Vinca rosae
Mikrotübül inhibitörleri
1. Vinkristin (Oncovin)
2. Vinblastin (Velbe)
3. Paklitaksel (Taxol)
4. Dosetaksel (Taxotere)
5. Vinorelbin (Navelbine)
6. Podofillotoksin’ler
54
yıllar
Vinkristin
Vinblastin
Vinca rosea’dan elde edilmiş alkaloidlerdir
Vinblastinden hareketle
yapılan yarı-sentetikler
Vindesin ve Vinorelbin’dir.
Podofilotoksin’ler ve yarı
sentetik türevleri
Etopozid,
Tenipozid
Bu doğal kaynaklı
maddeler, mitoz
zehiri’dirler. Diğer
isimleri metafaz
zehirleri,
mikrotübül
inhibitörleri ‘dir.
Taxus baccata
Paklitaksel
Dosetaksel
55
yıllar
Vinkristin
Vinblastin
Vindesin
Vinorelbin
Paklitaksel
Dosetaksel
Esas etki mekanizmaları, mitozun
metafaz döneminde,
mikrotübüllerden oluşan mitoz
iğciklerinin oluşumunun
engellenmesidir.
iğcikler
Nörotoksik,
teratojenik
maddelerdir.
İğcik aparatı
Mikrotübüllerin (mitoz iğcikleri) yapısını, tübülin mollekülleri
oluşturur. Yukarıdaki sitostatik ajanlar, tübüline bağlanarak
çökmesine neden olurlar. Böylece, kromozomlar ayrılamaz,
hücre metafazda durur ve ölür.
56
yıllar
Vinkristin (Oncovin) :Pediatrik ve ye yeşkinlerin akut lösemilerinde,
lenfomalarda, multiple myeloma, nöroblastoma, Wilms tümörü ve
Kaposi sarkomunda kullanılır.
Hücre siklusuna özgü etki eden ilaçlarla tedaviden önce, kanserli
hücreleri aynı döneme (senkronize etmek) getirmek için kullanılabilir.
Hodgkin hastalığının tedavisini sağlayan iki ilaç rejimi vardır; ABVD ve
MOPP rejimleri. Vinkristin, bu kombinasyonların bir elemanıdır.
İntravenöz infüzyonla verilir. Vezikan bir maddedir.
Lökopeni, periferik nöropati (Achilles tendon refleksi kaybolur) yapar.
Vinblastin (Velbe) : Vinkristine benzer. Onun etkili olduğu endikasyonlar
dışında ayrıca, testiküler kanser ve renal hücre karsinomasında kullanılır. Nonseminomatöz testis kanserinde bleomisin ve sisplatin ile kombine edilir.
Lösemilerin idame tedavisi, en önemli kullanılma yeridir.
Myelotoksik etkisi vardır.
57
yıllar
Vinorelbin (Navelbine) : Esas olarak, çıkarılamayan ve ilerlemiş küçük
hücreli olmayan akciğer kanseri ile meme kanseri tedavisinde
kullanılır.
Vindesin (Eldisine) : Vinblastinin yarı-sentetik türevidir. Etkisi
diğerlerine benzer. Non-Hodgkin lenfomalar, Hodgkin hastalığı, küçük
hücreli olmayan akciğer kanseri, malign melanoma gibi hastalıklarda
kullanılır.
Yukarıda adı geçen vinca alkaloidleri ve yarı-sentetik analoglarının ortak yan
etkileri;
etkileri lökopeni, trombositopeni, akut ürik asid nefropatisi, iskemik kardiak
toksisite, nörotoksisite, sellülit.
Vinkristinin dozunu kısıtlayan istenmeyen etkileri;
etkileri nörotik ağrı, tendon refleksi
kaybı, paresteziler.
Vinorelbin ise, özellikle granülositopeni yapar.
58
yıllar
Taksan’lar : Dosetaksel ve Paklitaksel.
Paklitaksel mikrosferleri ile hazırlanmış kontrollu-salınan preparatla,
sistemik etkilerin azaltılması amaçlanmıştır.
Çap 50 µm (inklardıır).
(ink-jet teknolojisi ile hazı
hazırlanmış
rlanmışlard
59
yıllar
Taxus baccata
Paklitaksel + sisplatin (primer over kanseri)
Platinler’den sonra over kanserinde en etkili
ajan paklitakseldir.
Taksan’lar (paklitaksel,
dosetaksel), vinca alkaloidlerinin
aksine tübülin sentezini stimüle
eder. Sonuçta mikrotübül yapımı
artar ve bunun yanında, daha önce
sentezi tamamlanmış
mikrotübüllere bağlanır ve onları
stabilize eder. Bütün bu etkilerin
toplamı olarak, tübülin ve
mikrotübül oranı bozularak tübülin
polimerizasyonu engellenir ve
antineoplastik etki oluşur.
Dosetaksel, sıvı retansiyonu yapar.
Özet olarak taksanlar, over kanseri, meme kanseri, baş-boyun kanserleri ve AIDS-ilişkili
Kaposi sarkomunda kullanılır.
Doz-kısıtlayıcı toksisitesi, nötropeni ile görülen myelotoksisitedir.
Diğer önemli bir istenmeyen etki, kortikosteroidler, difenhidramin ve H2 reseptör
blokerleri ile premedikasyon gerektiren aşırı-duyarlık reaksiyonudur.
Hafif bulantı, mukozit, alopesi, periferik nöropati ve aritmiler görülebilir.
60
yıllar
Kamptotesin bileşikleri :
Kamptotesin, camptotheca
acuminata’nın alkaloididir. Bundan
yarı sentezle iki ajan elde edilmiştir.
Topotekan ve İrinotekan
Bu iki madde, DNA nın
replikasyonunda rol alan,
topoizomeraz I enzimini selektif olarak
inhibe eder.
Camptotheca acuminata
İrinotekan, metastatik kolon kanserinde, topotekan da metastatik over kanserinde
sekonder ilaçlar olarak kullanılırlar.
Bu iki ajan da myelotoksiktir ve şiddetli diyare yaparlar.
Topotecan HCl
FDA, küçü
k-hücreli akciğ
küçük
akciğer kanserinde
1.sı
1.sıra ilaç
ilaç olarak kabul etmiş
etmiştir.
Irinotecan HCl
Topoizomeraz
inhibisyonu
61
yıllar
Podofilotoksin :
Podophyllum peltatum
Kök ve rizomlarından elde
edilen reçineye podofilin ve
içindeki aktif maddeye de
podofilotoksin adı verilir ve
mitoz zehiridir.
%25 lik solüsyon halinde selim bir tümör olan kondiloma
aküminata tedavisinde ve cilt kanserlerinde kullanılır.
Condyloma acuminatum
Etoposid (VePesid flakon)
Teniposid (Vumon; Vehem flakon)
Bu iki ajan podofillotoksinin yarı sentetik
türevleridir.
62
yıllar
Etoposid ve Teniposid, kimyasal yapı ve etki bakımından benzerdirler. İkisi de
hücre siklusunu geç S ve G2 döneminde bloke eder. Etki, topoizomeraz II
inhibisyonu ile ortaya çıkar. Sonuçta, ilaç, DNA; enzim üçlüsü kurulur ve DNA
hasarına neden olur.
Etoposid, küçük hücreli akciğer kanserinde
bilinen ilaçların içinde en etkililerinden biridir.
Bundan başka, non-Hodgkin lenfomalar,
nöroblastoma, koryokarsinoma, nöroblastoma,
akut myeloid lösemi gibi neoplazmalarda da
etkilidir.
Teniposid ise, beyin tümörleri, akut lenfositik
lösemi, mesane kanserine etkilidir.
Akut olarak, bulantı-kusma ve hipotansiyon
yaparlar. Alopesi ve kemik iliği depresyonu gibi
toksik etkiler de geç olarak ortaya çıkar.
63
yıllar
Antibiyotikler
1. Bleomisin (Bleocin)
2. Daktinomisin (Cosmegen)
3. Doksorubisin (Adriamycin)
4. Daunorubisin (Daunomicina)
5. Mitoksantron (Mitoxantron)
6. Mitomisin (Mitomycic)
7. Epirubisin (Farmorubicin)
epirubisin
8. İdarubisin (Zavedos)
9. Plikamisin (Mithracin)
Daunorubisin HCl
İdarubisin kapsül
antibiyotikler
64
yıllar
Bleomisin (Bleocin) :
Streptomyces verticillus’ dan elde edilir.
Bleomisin, serbest radikaller
oluşturarak tek ve çift zincir
kırılmalarına neden olur.
DNA-bleomisin-Fe++ kompleksi
oksidasyonunun sonucunda, DNA
nın parçalara ayrıldığı
bildirilmektedir.
Döneme özgü etkisi vardır. En çok
S ve G2 döneminde etkilidir. Diğer
dönemlere de etkisi vardır.
Bleomisin akciğeri. Yaptığı pnömonit
fibrozise kadar gidebilir.
MSS ye geçemez.
Testis kanserinde, vinblastin ve sisplatin gibi ajanlarla sinerjistik etki gösterir. Deri,
serviks, baş-boyun, penis ve rektumun yassı hücreli karsinomlarında, lenfomalarda
kombine tedavinin bir parçası olarak kullanılır. Meme ve over kanserlerinde intrakaviter
olarak kullanılma özelliğine sahiptir.
Özellikle lenfomalılarda ateş, hipotansiyon yapabilir. Kemikiliğine toksik etkisi zayıftır. Ciltte
pigmentasyon yapar. Ciddi anafilaktik reaksiyon yapabilir.
65
yıllar
doksorubisin :
daunorubisin :
epirubisin
:
aklarubisin :
daktinomisin :
G
Antrasiklin
türevleri
DNA da intercalation
G
S
S
antibiyotikler
Antrasiklinler, hücre siklusunun S ve G2
fazında en çok etkili ilaçlardır. DNA da
intercalation yaparak, çift zincirin kangal
oluşturmasını bozarlar. Bu şekilde DNA
(replikasyonu) ve RNA nın sentezi
(transkripsiyonu) önlenmiş olur.
Bunu yaparken, DNA nın guanin-sitozin bazları
arasına yerleşir (intercalation).
RNA
Protein sentezi
Kardiak dokuyu ve tümörleri kolay
yaralanabilir bir duruma getiren
toksik serbest oksijen radikallerinin
üretimine sebep olabilen bu
ilaçların, diğer bir etki
mekanizmalarının bu yol olabileceği
bildirilmiştir.
Topoizomeraz II yi de inhibe
ettikleri bildirilmiştir.
doksorubisin
66
yıllar
Daktinomisin (Dacmozen, Cosmegen) :
Hücre siklusuna özgü bir ajan değildir
Testis tümörleri, gestasyonel koryokarsinoma, Wilms tümörü gibi
solid tümörlerde kullanılır. Myelosupresyon, ağız ve barsaklarda
ülser, bulantı-kusma yapar. Teratojenik etkisi vardır.
Daunorubisin (Daunomicina, Daunocin) :
Kardiotoksiktir.
Hücre siklusuna özgü bir ajan değildir
Etkisi daktinomisin gibidir. İntercalation
yapar, topoizomeraz II ye bağlanarak DNA
yarılması (cleavage) na neden olur.
Akut lenfositik ve myeloid lösemilerde
kullanılmaktadır.
Kardiotoksiktir. Bu etkisinin ortaya çıkışı iki şekilde olur; biri hemen görülür (EKG), diğeri ise geç
çıkar. Geç kardiotoksik etki, kardiomyopati şeklindedir ve konjestif kalp yetmezliğine götürebilir. Bu
olay, toksik serbest oksijen radikalleri oluşumu, özellikle akut kardiotoksik etkiden sorumlu olan
sarkolemmal Na+ /Ca++ değiş-tokuşunun bozulması, hücrelerin enerji metabolizmasının bozulması gibi
nedenlere bağlıdır. Bu durumun önlenmesi, dozun ayarlanması ile mümkündür.
Daunorubisin + sitarabin + - tioguanin akut myeloid lösemide en tercih edilen rejimdir.
67
yıllar
Doksorubisin (Adriamycin, Adrosal) :
Kardiotoksiktir.
Daunorubisinin hidroksilli türevidir. Etki
mekanizması da aynıdır. S dönemindeki hücrelere
daha fazla etkili olmasına rağmen, hücre siklusuna
özgü bir ilaç değildir. Daunorubisinle aynı
istenmeyen etkilere sahip olan geniş spektrumlu bir
ajandır.
Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar, yemek borusu ve meme kanserleri, Kaposi sarkomu, kemik
sarkomları, Wilms tümörü, pankreas, mide, prostat, testis, over, endometrium, serviks tümörleri, akut
lenfositik ve myeloid lösemiler gibi çeşitli kanser türlerinde kombinasyonlarda kullanılır.
Epirubisin (Farmorubicin) :
Doksorubisin türevidir (epidoksorubisin). Kalp kası üzerine
olan toksik etkisi ondan daha azdır. Endikasyonları aynıdır.
Kolorektal kanserlerde de kullanılabilir.
Kardiotoksiktir.
Aklarubisin :
Kardiotoksisitesi azaltılmış yeni bir ajandır.
Kardiotoksiktir.
68
yıllar
Mitoksantron (Mitoxantron, Mitoxal) :
Sentetik bir sitostatiktir. Hücre siklusuna bağlı olmayan bir
ilaçtır. Etki mekanizması tam olarak açık değildir. Meme
kanseri tedavisinde kullanılır. Myelotoksik, kardiotoksiktir.
İdrarı maviye boyar.
Kardiotoksiktir.
Mitomisin (Mitomycic C, MitOnco) :
DNA da çapraz bağ yaparak onu alkiller. En çok G1
ve S fazlarına etkili olan bir antibiyotiktir. Hücrede
redüksiyona uğradıktan sonra aktivite kazanır.
Küçük ücreli olmayan akciğer kanseri, mide kanseri,
meme, kolorektal, pankreas, yemek borusu, mesane,
serviks kanserlerinde kullanılır.
69
yıllar
Hormon Agonist ve Antagonistleri
Organizmadaki belli dokuların fonksiyonları, hormonlar tarafından kontrol edilir.
Bu hormonlar tarafından inhibisyon altında tutulan dokulardan menşeini alan
kötü huylu tümörler ortaya çıkabilir. Bu şartlarda malign hücrelerle mücadele
etmek için, ilaç olarak, olayları inhibe edici hormonlar verilmektedir.
Prostat kanserinde verilen östrojenler, meme kanserinde verilen androjenler ve
lenfomalarda verilen glukokortikoidler gibi örnekler bu tarz yaklaşımı göstermektedir.
Genellikle de tedavide bu hormonların agonistleri verilir.
Honvan tablet, amp.
amp.
70
yıllar
mitotan
Burada sözü edilecek ikinci tümör çeşidi ise, hormonla inhibe olan
hücrelerden değil, hormonla stimüle olan dokulardan kaynaklanmaktadır.
Buradaki yaklaşım, eldeki imkanlarla hormonun ortaya koyduğu
stimülasyonu engellemeye çalışmaktır. Şunlar yapılabilir:
Tümör hücrelerinin çoğalmasını sağlayan hormonu salgılayan organın
cerrahi yöntemle ya da X-ışınları ile devreden çıkarılması gibi. Meme
kanserindeki over ablasyonu (cerrahi veya ışınla), prostat kanserinde
aynı metodla gerçekleştirilen orşioktemi).
Bazen de bu iş için kimyasal ajanlar kullanılır (kimyasal ablasyon).
Örneğin, sürrenal korteks tümörlerinde mitotan ya da aminoglutetimid
kullanılması.
Ayrıca, anastrazol, letrezol, formestan gibi östradiol sentezini
katalizleyen aromataz enzimini bloke eden maddeler kullanılabilir.
Östrojen reseptör antagonisti tamoksifen, androjen reseptör antagonisti
bikalutamid ya da flutamid gibi ajanlarla primer tümör hücrelerindeki
reseptörlerini bloke etmek, diğer bir yaklaşımdır. Bunun yanısıra, prostat
kanserinde östrojenik steroidlerin; meme kanserinde ise, androjenik steroidlerin
kullanılması alışılmış yöntemlerdir (fizyolojik antagonistlerle).
Prostat kanserinde GnRH analoglarının kullanılmasında olduğu gibi, malign dokuyu
uyaran hormonu salgılayan adenohipofiz hücrelerinde desensitizasyon bloğu
oluşturulabilir
71
yıllar
Hormon agonistleri
1. Dietilstilbestrol (Honvan)
2. Oktreotid (Sandostatin)
SYNAREL
3. Goserelin (Zoladex)
4. Histrelin (Supprelin)
Nafarelin
acetate nasal
spray 2mg/ml
5. Löprolid (Lucrin)
6. Metilprednizolon (Prednol)
7. Nafarelin (Synarel)
Goserelin.
Luteinizan hormon releasing
hormon analoğu
72
yıllar
Östrojenler : Androjen-bağımlı prostat kanserlerinde, androjen etkileri suprese
etmek için kullanılırlar. Menapoz-sonrası meme kanserlerinde de kullanılmıştır;
örnek olarak dietilstilbestrol (Honvan) verilebilir. Günümüzde, meme kanserleri
için selektif aromataz inhibitörleri ve tamoksifen kullanılmaktadır. Prostat
kanseri için de GnRH analogları tercih edilmektedir.
Glukokortikoidler : Lenfoid dokuda inhibisyona neden olarak, lenfosit
proliferasyonu azaltırlar (lenfolitik etki). Lösemi ve lenfoma tedavisinde bu
etkisinden dolayı kendine yer bulmuştur. Üyeleri arasından en çok kullanılan
prednisolon’ dur. Lenfolitik etkisine ek olarak, mezenkimal dokunun
proliferasyonunu da engellerler. Etkileri şöyle sıralanır.
1. Lenfolitik etkisi hızlı geliştiği için, Hodgkin, non-Hodgkin lenfomalar, çocukların
akut lenfositik lösemilerinde.
2. Sitostatik ilaçların etkinliğinin arttırılması için kombine edilir.
3. Başka ilaçlar tarafından oluşturulan istenmeyen birtakım etkilerin ortadan
kaldırılması için örneğin; trombositopeni yüzünden oluşan hemorajilerde, damar
duvarını stabilize etmek; kemoterapide antiemetiklerin etkisini arttırmak için
kullanılırlar.
4. Ödemin önlenmesi ya da azaltılması için uygulanırlar.
5. Kemik metastazları nedeniyle olan hiperkalseminin tedavisine yardımcı olarak kull.
6. Adenohipofizin çalışmasını azaltarak, meme kanserlerinde metastaz gelişimini ( ).
7. Aşırı-duyarlık cevaplarının azaltılması, fibrozisi engellemek ve tedavi etmek için.
73
yıllar
Projesteron’lar : endometriumun neoplazmalarında yüksek östrojenik
aktivitenin rol oynadığı bildirilmiştir. Östrojen endometriumda hücrelerin
çoğalmasını arttırmaktadır; projesteron ve analogları ise, bu olayı inhibe eder.
Projestinler (projesteron analogları) den kanserde kullanılanlara örnek vermek
gerekirse medroksiprojesteron asetat (i.m.) ve mejestrol asetat (per os)’ tır. Aynı
zamanda, antiandrojenik etkileri de vardır.
Gonadotropin releasing hormon (GnRH) analogları : GnRH hipotalamus’tan
salınır ve hipotalamikohipofizer portal sistemden, hipofize ulaşarak FSH ve LH gibi
gonadotropilerin salınmasına neden olur. İlaç olarak verilen GnRH analogları uzunca
bir süre kullanılınca, önceleri bir uyarı oluştururlar, ancak daha sonra, gonadotrpin
salan hipofiz hücrelerinde “desensitizasyon” oluşarak GnRH ye cevap vermemeye
başlarlar. Böylece testislerden testosteron salınması durur. Prastat ve meme
kanserlerinde kullanılırlar. Goserelin, histrelin, löprolid, nafarelin. Ayrıca bir
somatostatin analoğu olan oktreotid de bu gruptadır.
SYNAREL
Nafarelin
acetate nasal
spray 2mg/ml
74
yıllar
Hormon antagonistleri
Ciproterone acetate
1. Aminoglutetimid (Cytadren)
2. Anastrazol (Arimidex)
3. Finasterid (Proscar)
4. Mitotan (Lysodren)
5. Siproteron asetat (Androcur)
6. Tamoksifen (Nolvadex)
Cytadren®
7. Flutamid (Eulexin)
Cushing's Syndrome.
(aminogluthethimide tablets, USP)
8. Nilutamid (Nilandron)
9. Trilostan (Modrastane)
10.Formestan (Lentaron)
mitotan
flutamide
75
yıllar
Flutamid
Siproteron
Bikalutamid
Nilutamid
İlgili hücrelerdeki testosteron reseptörlerini bloke
ederler ve böylece, sürrenal korteks ile testislerden
gelen androjenlerin etkileri antagonize olur.
Antiandrojenik Etki.
İleri derecedeki protat kanserlerinde kullanılırlar. En selektif ve gücü en
yüksek olan, nilutamid’dir. GnRH benzerleri ile kombine de edilirler.
Mitotan : Sürrenal korteksteki hücrelerde
flutamide
selektif sitotoksik etki yapan bir maddedir. DDT
den türetilmiştir. Sürrenal korteks tümörlerinde
ve buradaki hücrelerin hiperplazisiyle oluşan
Cushing sendromu’ nda kullanılır. İdrarda
kortizol tayini yapılarak etkinliği izlenmelidir.
Gerekiyorsa yerine koymak için kortizol
(hidrokortizon) uygulanmalıdır. Bu amaç için 4-8
gr/gün verilir.
mitotan
mitotan
Aminoglutetimid, kolesterolün pregnanolon’a çevrilmesini ve sonraki
birçok sentez adımlarını bloke eder ve sürrenal
Cytadren®
(aminogluthethimide tablets, USP)
korteksten salınan hormonların hepsinin miktarını
Cushing's Syndrome.
düşürür. Korteks kaynaklı androstenodion’un,
periferde aromatazı inhibe edip östrojenlere çevrilmesini engeller. Cerrahi hipofizektomi ya
da adrenalektomi kadar başarılıdır. Meme kanserlerinde yerini aromataz inhibitörlerine
76
bırakmıştır.
yıllar
Postmenaposal kadınlarda bazı meme kanserlerinin
büyümesini, östrojenler arttırır. Bu, kanda dolaşan
östrojenlerin ana kaynağı, adrenal bezlerdir.
Tamoksifen sitrat
Toremifen
Anastrozol
Formestan
Eksemestan
Letrozol
Hedef hücrelerdeki östrojen
reseptörlerini bloke ederler. Meme ve
endometrium kanserlerinde
kullanılırlar.
Aromataz inhibitörü maddelerdir.
Tamoksifene direnç kazanan meme
kanserlerinde kullanılırlar.
77
yıllar
Diğer antineoplastikler
1. Estramustin (Emcyt)
2. Etopozid (jenerik)
3. Gefitinib (Iressa)
4. İmatinib (Glivec)
5. Hidroksiüre (Hydrea)
6. İnterferonlar (Intron-A)
7. İrinotekan (Campto)
8. L-Asparaginaz (Kidrolase)
9. Rituksimab (Mabthera)
10.Topoketan (Hycamtin)
11.Tretinoin (Vesanoid)
78
yıllar
Estramustin (Emcyt caps.) : Metabolitleri, östradiol ve östron’ dur. Bu iki
metabolit antigonadotropik etkiye sahiptir. Başka bir metaboliti olan
estromustin ise, mikrotübül inhibitörü (MAP lara Microtubule Associate Protein
bağlanır) ve antimitotik etkilidir. Bu nedenlerden dolayı etkisi çift yönlüdür.
Gefitinib (Iressa Tab. 250 mg) : Epidermal büyüme faktörü reseptörü ile
ilgili tirozin kinaz’ı ( EGFR-Tyrosine Kinase ) inhibe eder. Tümör
neovaskülarizasyonunu azaltır. Hücre-siklusunun ilerlemesini yavaşlatır.
İnvazyon ve metastazları azaltır ve apoptosis’i arttırır. Küçük-hücreli olmayan
akciğer kanseri tedavisi için FDA (Food and Drug Administration) tarafından
onaylanmıştır.
79
yıllar
İmatinib (Glivec caps. 100 mg) :
Antineoplastik ajan, Tirozin kinaz inhibitörü.
Philadephia kromozomu pozitif (Ph +) , blast krizlilerde olduğu kadar, yeni
tanı konmuş hastalar dahil, kronik myeloid lösemi (CML) li yetişkinlerde veya
başarısız interferon-alfa tedavisinden sonra kronik fazda kullanılır.
İmatinib, BCR-ABL pozitif hücrelerde apoptozu indükler. Bir protein kinaz
inhibitörüdür.
imatinib
80
yıllar
Hidroksiüre (hidroksikarbamid, Hydrea) :
DNA sentezinin ilk basamaklarında rol oynayan enzimlerden olan
ribonukleozid redüktaz inhibe ederek desoksinukleotid oluşumunu
önler. S dönemine özgü bir sitostatiktir. Esas kullanılma yeri kronik
myeloid lösemi’ dir. Polisitemia vera’da da faydalı olabilir.
Amsakrin (Amsidyl) : Kromozom kırılmasına
neden olan bir ajandır. DNA da baz çiflerinin arasına
girerek ikili sarmalı bozar (intercalation).
Muhtemelen topoizomeraz II üzerine de etkilidir.
Alışılmış ilaçlara yanıt vermeyen akut myeloid
lösemilerde kullanılır. İlerlemiş over kanserleri ve
lenfomalarda da aktivite gösterir.
İnfüzyonları sırasında ani kalp durması bildirilmiştir.
Hematolojik toksisitesi doz-kısıtlayıcıdır.
81
yıllar
Rituksimab (Rituksan, Mabthera) : Anti-CD20 Monoklonal Antikor,
Pan –B antikor gibi isimleri de vardır. Nüksetmiş veya CD20 pozitif
B-hücreli non-Hodgkin lenfomalarda kullanılır. Bu antikor, B-lenfositler
üzerindeki CD20 moleküllerine bağlanır.
CD20
Malign
B-hücresi
Kompleman
sistemi
Killer
lökosit
CD20
rituksimab
Etkinin
mekanizması
rituksimab
- antikor-bağımlı hücre-aracılı sitotoksisite
- kompleman-bağımlı sitotoksisite
- apoptosis tetiklenmesi
- kemoterapiye dayanıklı hücrelerin duyarlı hale getirilmesi
82
yıllar
Protein
reseptö
reseptörü
Trastuzumab
NORMAL HÜ
HÜCRE
Normal meme dokusunda, HER2 (Human
(Human Epidermal Growth
Factor Receptor)
)
geni,
hü
ü
cre
yü
ü
zeyinde
bir protein
Receptor
h
y
reseptö
reseptörü oluş
oluşturur. Bu bü
büyüme faktö
faktörü-benzeri
reseptö
reseptörlerin, hü
hücre bö
bölünmesi ve çoğalması
alması sinyali
vererek, normal hü
hücre bö
bölünmesinde bir rol aldı
aldıkları
kları
düşünülmekredir.
HER2
geni
HER2 Yİ
Yİ AŞIRIIRI-EKSPRESE EDEN KANSER HÜ
HÜCRESİ
CRESİ
HER2 geni, aşı
aşırrı üretim yaptığı
yaptığı kanserli meme
dokusunda, hü
hücre yü
yüzeyi üzerinde ekstra protein
reseptö
reseptörleri oluş
oluşturur. Buradaki reseptö
reseptörlerin fazlalığı
fazlalığı,,
hücre bö
bölünme ve çoğalması
almasını hızlandı
zlandıran bir tetik
görevi yapar ve buna tü
tümörün bü
büyümesi eş
eşlik eder.
Metastatik meme kanserlerinin yaklaşı
şık
k
%
25yakla
25-30 u
HER2 proteinini aşı
aşırrı bir şekilde üretir.
Trastuzumab (Herceptin)
HER2 antikoru olan Trastuzumab’
Trastuzumab’ın hü
hücre yü
yüzeyinde bulunan çok
sayı
sayıda HER2 reseptö
reseptörlerine bağ
bağlanarak bloke ettiğ
ettiği ve muhtemelen de
büyüme sinyallerini kesintiye uğ
uğratarak, daha ileri bir bü
büyümeyi
engellediğ
engellediği dü
düşünülmektedir.
trastuzumab
83
yıllar
Trastuzumab
HER2 (Human Epidermal
Growth Factor Receptor-2)
overexpression’da
trastuzumab’ın (monoklonal
antikor) etki mekanizması.
84
yıllar
Tretinoin : A-vitamini analoğudur. Deney hayvanlarında
yapılan A avitaminoz çalışmaları sırasında, metaplazi ve
neoplazmaların oluşması dikkat çekmiştir. Buradan hareketle A
vitamini (retinoid) analogları geliştirilmiş ve kanserde
denenmiştir.
Şimdiye kadar yapılanların en güçlüsü ATRA dır. Bu ajan, tek başına veya kemoterapi ile
birlikte akut promiyelositik lösemi de ağızdan kullanılır.”
Bu lösemide iki gen başrolü oynamaktadır. Promyelositik lösemi geni ve retinoik asid
reseptör α geni. Bu iki gen, farklı kromozomlarda bulunurlar. Bir şekilde ikisi, resiprokal
translokasyonla biraraya gelir ve bu şekilde yeni bir füzyon geni oluştururlar.
Kemikiliğinde retinoik asid reseptörleri yeteri kadar bulunmadığı için, myeloid hücre
olgunlaşması promyelosit safhasında durur ve promyelositik lösemi meydana gelir.
Tretinoin verilmesiyle, az olan reseptörlerin stimüle edilmesi, promyelositlerin
farklılaşarak olgun hal almasını sağlar.
Promyelositik lösemi
85
yıllar
Kemoterapiye bağlı toksisitenin azaltılması
1. Folinik asid (Leucoviron)
2. MESNA (Uromitexan)
3. Amifostin (Ethyol)
4. N-asetilsistein (Asist)
86
yıllar
COPP kombinasyonu
Siklofosfamid
Vinkristin
Prokarbazin
Prednizon
M-BADOC kombinasyonu
Siklofosfamid
Metotreksat
Bleomisin
Doksorubisin
Vinkristin
Deksametazon
Ca-folinat
MOPP kombinasyonu
CHOP kombinasyonu
Mekloretamin
Vinkristin
Prokarbazin
Prednizon
Siklofosfamid
Doksorubisin
Vinkristin
Prednizon
MACOP-B
ABVD kombinasyonu
kombinasyonu
Siklofosfamid
Metotreksat
Bleomisin
Doksorubisin
Vinkristin
Prednizon
Antineoplastiklerin
çeşitli tedavi
kombinasyonları
CHOP- bleo
kombinasyonu
Siklofosfamid
Doksorubisin
Vinkristin
Bleomisin
Prednizon
Bleomisin
Doksorubisin
Vinblastin
Dakarbazin
MOPP/APB
kombinasyonu
Mekloretamin
Prokarbazin
Bleomisin
Doksorubisin
Vinkristin
Prednizon
Vinblastin
87
yıllar
TANI
GÜNÜMÜZDEKİ TEDAVİ
DİĞER AJANLAR
88
yıllar
TANI
GÜNÜMÜZDEKİ TEDAVİ
DİĞER AJANLAR
89
yıllar
TANI
GÜNÜMÜZDEKİ TEDAVİ
DİĞER AJANLAR
90
yıllar
TANI
GÜNÜMÜZDEKİ TEDAVİ
DİĞER AJANLAR
91
yıllar
sitozin
timin
92
DNA nın yapısı
fosfat
deoksiriboz
timin
adenin
guanin
sitozin
93
94