Slayt 1 - Prof. Dr. Tahsin Turunç

İNFERTİLİTEDE AMPİRİK
TEDAVİLER
Dr. Tahsin Turunç
Başkent Üniversitesi
Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi
Üroloji Kliniği
19 Mayıs 2017, Samsun
İnfertilite Tedavisi
Amaç
• Semen kalitesinin iyileştirilmesi
• Klinik gebelik sağlanması
• Eve canlı bebek götürülmesi
Tedavi
• Spesifik tedaviler
• Ampirik tedaviler
Etiyolojik Faktörler
Hipotalamik-Hipofizer-Gonadal Aks
Smith’s Urology
Ampirik Tedaviler
Nedeni tam olarak anlaşılamayan (idiyopatik)
infertilitede ’spesifik olmayan’tedaviler
Sıklıkla spermatogenezde bozulmaya neden
olabilecek diğer patolojilerin dışlanmasıyla tanı
konulan ‘idiyopatik oligo-asteno-teratospermi’
tedavi edilir
Bu tedaviler için halen net bir fikir birliği yoktur
Ampirik Tedaviler
Amaç;
-FSH’nın
spermatogenez
aktivasyonu
-Dolaşımdaki ve
intratestiküler
testosteron
miktarını
artırmak
En az 3 ay
tedavi (en az 1
spermatogenez
siklusu)
Tedaviye cevap
yoksa
YÜT
Ampirik Tedavi Verilme Oranları
ABD
Kanada
% 29
% 31
İngiltere
Türkiye
% 40
% 62
Ampirik Tedavide Verilen Ajanlar
• Pentoksifilin
• Vitamin E
• Klomifen Sitrat
• GnRH
• hCG
• rFSH
• hMG
• Tamoksifen
• Testolakton
• Anastrozole
• Letrozol
• Glutatyon
• L-karnitin
• Koenzim Q-10
• C vitamini
• E vitamini
• Çinko
• Magnezyum
• Folik asit
• Likopen
• Bromokriptin
• Growth Hormon
• Kallikrein
• Prednizolon
• L-arginin
• İndometazin
• Ketobrufen
• Tirkosin
• Klonidin
• Mast hücre blokörleri
• Selenyum
• Vitamin B12
• Karotenoidler
• NAC
• Omega 3
• Omega 6
• Fosfodiesteraz inh.
• Potasyum
aminobenzoat
• T. undekanoat
• Kabergolin
• Bakır
• N-asetil sistein
• Pycnogenol
• Tribulus
• Biyotin
• Kalsiyum
• Demir
Ampirik Tedavide Verilen Ajanlar
• Pentoksifilin
• Vitamin E
• Klomifen Sitrat
• GnRH
• hCG
• rFSH
• hMG
• Tamoksifen
• Testolakton
• Anastrozole
• Letrozol
• Glutatyon
• L-karnitin
• Koenzim Q-10
• C vitamini
• E vitamini
• Çinko
• Magnezyum
• Folik asit
• Likopen
• Bromokriptin
• Growth Hormon
• Kallikrein
• Prednizolon
• L-arginin
• İndometazin
• Ketobrufen
• Tirkosin
• Klonidin
• Mast hücre blokörleri
• Selenyum
• Vitamin B12
?
• Karotenoidler
• NAC
• Omega 3
• Omega 6
• Fosfodiesteraz inh.
• Potasyum
aminobenzoat
• T. undekanoat
• Kabergolin
• Bakır
• N-asetil sistein
• Pycnogenol
• Tribulus
• Biyotin
• Kalsiyum
• Demir
Ampirik Tedavide Verilen İlaçlar
Ampirik Tedavide Verilen İlaçlar
?
Ampirik Tedavi Reçete Örneği
(Adana/Türkiye)
Proviron tb. 1*25 mg (orta-ileri yaşta androjen eksikliğinde)
Zinco-220 caps. 1*50mg (çinko emilim bozukluklarında)
Folic plus tb. 1*400 mcg (hamilelikte nöral tüp def. önlenmesinde)
Tetradox caps. 2*100 mg (enfeksiyon tedavisi)
Endol caps. 1*25 mg (nonsteroid antiinflamatuar)
Dostinex tb. 1*0.5 mg (hiperprolaktinemi)
Klomen tb.1*50 mg (infertilite)
Megamen tb. 1*1 (multivitamin)
Ampirik Tedaviler
***Kesinlikle bilinçsiz kullanılmamalı***
Ampirik Tedavide En Sık Kullanılan
Medikal Tedaviler
1.
Gonadotropinler
• hCG,
• FSH,
• hMG
2.
Antiöstrojenler
• Klomifen sitrat,
• Tamoksifen
3.
Aromataz
inhibitörleri
• Testolakton,
• Anastrozol,
• Letrozol
4.
Antioksidanlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Glutatyon,
L-karnitin,
Koenzim Q-10
C vit,
E vit,
Selenyum,
Çinko,
Magnezyum,
Folik asit,
Likopen
1. Gonadotropinler
• FSH ve LH
– Spermatogenez
– Testosteron üretimi
• hCG
– plasental kökenli gonadotropin
– LH benzeri etkinlik
• hMG
– FSH ile benzer gonadotropik etkilere sahip
• rFSH
– Rekombinan FSH
Cochrane 2013
Cochrane 2013
6 RKÇ, 456 subfertil hasta
Gebelik oranı ↑ (16% vs 7%)
Canlı doğum oranı ↑ (27% vs 0%)
Ampirik gonadotropin tedavisi yararlı , fakat;
- yapılan çalışma sayısı ↓, hasta sayısı ↓
- kanıtlar yetersiz
Gonadotropin Tedavisi
• İdiopatik erkek infertilitesinde başarılı bulunmamış
– Hipogonadotropik hipogonadizmde yeri var
• Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH tedavisinin
idiopatik OAT tedavisinde yeri olmadığı görüşü
hakim
• Oligospermi
• Hipergonadotropik
hipogonadizm
– kanıtlanmış etkinlik
yok
2. Anti-Östrojenler
• Östrojen
– GnRH, LH ve FSH’ın kuvvetli inhibitörü
• Etki: E₂’nin HH aks üzerindeki negatif
feed-back etkisini ortadan kaldırmak;
– Endojen gonadotropin sekresyonu ↑
– Spermatogenez ↑
Anti-Östrojenler
• Klomifen sitrat (25-50mg)
– Non-steroid anti-östrojen
– Kompetetif olarak östrojen reseptörlerine bağlanır
• Tamoksifen (10-30 mg)
– Klomifen benzeri etki
• FSH ve Testosteron
– 4 haftalık tedavi sonrası kontrol edilmeli
• Yan etki: Jinekomasti, bulantı, başağrısı, akne
• Klomifen tedavisinde;
– Tedavi öncesi FSH ↑
– Tedavi sonrası artmayan FSH
– Tedavi sonrası T/E2 ↓ hastalarda başarı şansı düşük
Clomiphene for the Treatment of Male Infertility
Amy E. Willets, Jason M. Corbo and Jamie N. Brown
Reproductive Sciences 2013 20: 739
• 9 RKÇ ; 6 çalışmada sperm sayısında anlamlı artış
• Sadece 1 çalışmada gebelik oranında anlamlı artış
• Sperm sayısı 10-20 milyon/cc ve serum FSH ve LH
normal ise tedavi daha başarılı
• Sperm sayısı 5mil/cc ↓ ise verilmemeli
Chua ME, Andrology, 2013
•
•
•
•
•
11 RKÇ, 903 hasta
Klomifen (50 mg), tamoksifen (20-30 mg), 3-6 ay
Spontan gebelik oranı ↑
Sperm sayı ve motilitesi ↑
Gebelik elde edilemeyen olgularda;
– daha az invaziv bir yardımcı üreme tekniği
3. Aromataz İnhibitörleri
• Sitokrom P450 enzimi
T
• Testis, KC, Beyin vs.
E₂
Aromataz
• Aromataz inhibitörleri
• Testosteronun E2
dönüşümünü engeller
• İntratestiküler T ↑, serum
T ↑ , serum FSH ↑
• T/E₂= %10 ↓
hastalarda
Raman JD , J Urol, 2002
Testolactone: 100-200
mg/gün
Steroidal Aromataz inh.
Anastrazole: 1mg/ gün
Non-steroidal Aromataz inh.
Letrozole: 2.5-5mg/ gün
Non-steroidal Aromataz inh.
YE: Osteoporoz (%11), Eklem rahatsızlıkları (%17)
Hamada AJ, Expert Opin Pharmacother 2012
Aromataz İnhibitörleri
AUA anketi: İdiopatik erkek infertilitesinde klomifen ile birlikte
en sık kullanılan ajanlar
Ko EY, J Urol, 2012
Aromataz inhibitörleri
sperm parametrelerini
düzeltir
Shoshany O, FertilSteril, 2017
Schlegel PN, Fertil Steril, 2012
Gregoriou O, Fertil Steril 2012
Saylam B, Fertil Steril 2011
Patry G, Fertil Steril, 2009
Raman JD, J Urol, 2002
Pavlovich CP,J Urol, 2001
Aromataz inhibitörleri
sperm parametreleri
üzerine etkisizdir
Helo S, J Sex Med, 2015
Inkster S, J Endocrin Metab, 1995
Clark RV, J Androl 1989
Serbest Oksijen Radikalleri
SOR Kaynakları
-İmmatür spermatozoa
-Lökositler
SOR, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gerekli
-Sperm membranında lipid
peroksidasyonu
-Sperm DNA hasarı
Agarwal, Human Fertility, 2010
***İnfertil erkeklerin %40’ında serbest oksijen radikalleri var***
4. Antioksidanlar (Nonenzimatik)
C vit. / E vit
Çinko
NAC(glutatyon
prekürsörü)
L-karnitin
Magnezyum
Karotenoidler
astaxanthin,lycopene
Koenzim Q10
Selenyum
Folik asit / Omega 3
Cochrane 2014
Cochrane 2014
48 RKÇ, 4179 subfertil hasta
Canlı doğum oranları ↑ (OR 4.21)
Klinik gebelik oranı ↑ (OR 3.43)
Antioksidan kullanımından 3,6 ve 9 ay sonra
sperm sayısı ↑
sperm hareketi ↑
Cochrane 2014
Yazarların vardığı sonuç
• Sadece 4 küçük RKÇ’da gebelik oranları ve
eve canlı bebek götürme oranları artıyor
• Çalışmalar yüksek kalitede değil
• Geniş sayılı, iyi dizayn edilmiş, randomizeplasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç var
Int J Reprod BioMed, 2016
• İnfertil hastaların %30-80’inde oksidatif stres ve semende total
antioksidan kapasitede azalma
• Sperm sayısında ↑: koenzimQ10 , vitamin E
• Sperm motilite ve morfolojisinde ↑: karnitin
• DNA hasarı ↓: vitamin E + vitamin C
• Antioksidan ajanlar (özellikle vitamin E, vitamin C, koenzimQ10
kombinasyonu) semen parametrelerinde düzelme yapabilir
Nutrasötik Kombinasyon Tedavileri
• Vitamin, mineral, bitkisel drog,
amino asit, enzimler, organ
dokuları ve salgı bezlerinden
oluşan maddeler
• Çoğu antioksidan etkiye sahip
• Bitkiler ve ilaçlar arasında bir
köprü
• Sperm fonksiyonu ↑
• Gebelik ↑
• Erektil fonksiyon ↑
Ko EY, Urol Clin N Am, 2014
Nutrasötik Kombinasyon Tedavileri
L-karnitin fumarat 1 g (+) Asetil-L-karnitin 5 g (+)
Fruktoz 1 g (+) Sitrik asit 50 mg (+) Selenyum 50 mcg
(+) Koenzim Q10 20 mg (+) Vitamin C 90 mg (+) Çinko
10 mg (+) Folik asit 200 mcg (+) Vitamin B12 1.5 mcg
L-karnitin tartrat 300 mg (+) L-arjinin 125 mg (+)
Koenzim Q10 7,5 mg (+)
L-Karnitin 500 mg (+) Vitamin C 200 mg (+) Folik asit
600 mcg (+) Vitamin E 120 mg (+) Vitamin A 1000 mcg
(+) Vitamin D 10 mcg (+) Vitamin B6 2 mg (+) Çinko 15
mg 150 (+) Magnezyum 60 mg (+) Selenyum 60 mcg (+)
L-arjinin 500 mg (+) N-Asetil 80 mg (+) Koenzim Q10 20
mg (+) ß-karoten 3 mg (+) Vitamin B12 6 mcg
Selenyum 30 ug
L-karnitin 168 mg (+) Selenyum 20 mcg (+) Koenzim Q10
30 mg (+) Vitamin C 67 mg (+) Çinko 13 mg (+) Folik asit
267 mcg (+) L-arjinin 138 mg (+) Vitamin E 42 mg (+) Nasetil 26 mg (+) ß-karoten 1 mg (+) Vitamin D 3.3 mcg
(+) Çam kabuğu ekstresi 33mg
L-karnitin 200 mg (+) Selenyum 100 mcg (+) Koenzim
Q10 20 mg (+) Vitamin C 75 mg (+) Çinko 20 mg (+)
Folik asit 250 mcg (+) L-arjinin 400 mg (+) Epimedium
200 mg (+) Tribulus 125 mg (+) Üzüm çekirdeği özü 50
mg(+) Keçiboynuzu özü 50 mg (+) Maca 100 mg
L-karnitin 40 mg (+) Fruktoz 104 mg (+) Selenyum 20
mcg (+) Vitamin C 30 mg (+) Çinko 20 mg (+) Folik asit
100 mcg (+) Vitamin B12 0.5 mcg (+) L-arjinin 50 mg (+)
Vitamin E 5 mg (+) Vitamin B6 1 mg (+) Pygeum
Africanum 100 mg
Vitamin C 60 mg (+) Vitamin E 36 mg (+)
Folik asit 400 ug (+) Çinko 20 mg (+)
Urol Clin N Am, 2014
Çalışmalar;
– az hasta sayısı,
– kısa takip süresi,
– randomize
edilmemeleri,
– çift kör çalışma
olmaması,
– ilaçların doz
standardizasyonunun
olmaması nedeniyle
yeterli güçte değildir
35
Makale,
13.125
katılımcı
Semen kalitesini
arttıran
parametreler
Omega-3
bazı antioksidanlar
(vitamin E, vitamin
C, β-karoten,
selenyum, çinko,
kriptoksantin ve
likopen)
bazı vitaminler
(vitamin D ve folat)
doymamış yağ
asitleri
Semen kalitesini
arttıran besinler
balık
kabuklu ve
kabuksuz deniz
ürünleri
kümes hayvanları
tahıllar
meyve ve
sebzeler
az yağlı ve yağsız
süt
Semen kalitesine
zarar veren
besinler
işlenmiş etten
zengin diyet
soya gıdaları
patates
tam yağlı süt
peynir
kahve
alkol
şeker ile
tatlandırılmış
içecekler
tatlılar
Gebelik ve
fertilizasyon
oranını olumsuz
etkileyen
parametreler
fazla alkol alımı
kafein
kırmızı et
işlenmiş et
Hum Reprod Update, Basımda, 2017
Testosteron Replasman Tedavisi
• Erkek infertilitesinin tedavisinde daha önce
denenmiş, başarılı bulunmamış
• Eksojen T
HHG Aks supresyonu
–
–
–
–
–
FSH ↓
LH ↓
İntratestiküler T ↓
Spermatogenez ↓
Azospermi (%40)
• İnfertilite tedavisinde kontrendike (EAU-Kanıt
düzeyi A)
DİKKAT!!! Ürologların %25-30’u, Andrologların %7-10’u infertilite
tedavisinde Testosteron veriyor
Erkek infertilitesinde medikal tedavi sadece
hipogonadotropik hipogonadizm olgularında
(hCG/hMG/rFSH) etkilidir
Erkek infertilitesinde ampirik tedavilerin faydalı olduğu
ile ilgili az sayıda bilimsel kanıt vardır
İdiyopatik erkek infertilitesinde androjenler,
bromokriptin, alfa-blokörler, sistemik kortikosteroidler
ve magnezyum takviyeleri etkisizdir
Öneri derecesi: A
İdiyopatik erkek infertilitesinde klomifen sitrat ve
tamoksifenin son metaanalizlerde sperm kalitesi ve
spontan doğum oranlarında bazı iyileşmeler yaptığı
görülmüştür
İdiyopatik erkek infertilitesinde gonadotropinlerin
(HMG/rFSH) gebelik oranı ve canlı doğum oranlarını
arttırdıkları ile ilgili çalışmalar olmakla birlikte yapılan
çalışmalar istenilen kalitede değildir
İdiyopatik erkek infertilitesinde oral antioksidanların
Cochrane analizinde sperm parametrelerinde ve canlı
doğum oranlarında anlamlı artışlara yol açtıkları
gösterilmiştir
İdiyopatik erkek infertilitesinde antioksidanların doğal
konsepsiyon ile ilgili rollerinin anlaşılması için daha ileri
araştırmalara ihtiyaç vardır
Hastaların herhangi bir alt grubunda bile
gonadotropinler, anti-östrojenler ve antioksidanlarla
tedavi ile ilgili net bir öneride bulunulmayabilir
Öneri derecesi: B
Urology, 2015
Son 10 yıl, 64 makale
• Gonadotropinler sperm parametrelerini iyileştiriyor ama gebelik
oranlarında anlamlı artış yok
• Antiöstrojenler gebelik oranlarını arttırıyor (canlı doğum oranı?)
• Aromataz inhibitörleri sperm parametrelerinde iyileşme yapıyor ama
gebelik oranlarına etkileri ile ilgili yeterli veri yok
• Antioksidanlar hem gebelik oranlarını hem de canlı doğum oranlarını
anlamlı derecede arttırıyor ama datalar sınırlı sayıda
Sabrınız için teşekkür ederim