tc hacettepe ün vers tes eczacılık fakültes

T.C .
HAC ETT EPE ÜN İV ER SİTESİ
EC ZAC ILIK F A KÜLTESİ
FARMASÖTİK TEKNOLOJİ I LABORATUVAR
Konu: Koroner Vazodila tör Etkili Sprey Formülasyo nu
Öğretim Görevlisi: (B. U. ) Yasemin ÇI RPANLI
HAZI RLAYAN
Serkan TÜRKMEN
20225682
ANKARA 2004
1
SOLÜSYONLAR
Bu grup preparatlar Çözelti, Mahlül, Solutio, Solution, Liquor, Liqueur olarak ta
isimlendirilmektedir. Eczacılıkta hazırlanan preparatların çoğunda çözündürme işlemi yapılır.
Çözündürme işlemi ile hazırlanan solüsyon şeklindeki formüller diğer farmasötik preparat
şekillerine göre daha fazla sayıdadır.
Solüsyon şeklinde hazırlanan bir formülde gerek çözücünün gerekse çözücü içinde
çözünen madde veya maddelerin miktarının kesin olarak belirlenmesi gerekir. Burada ağırlık
ölçmelerinde birim, genellikle g (bazen mg çok az sayıda formülde µg) hacim ölçmelerinde
de genellikle ml (bazen litre veya mikrolitre) olarak verilmektedir.
Solüsyon şeklindeki ilaçlar, gerek farmasötik teknoloji bakımından gerekse literatür
yönünden üzerinde çok çalışılmış ve çök geniş kullanılma alanı ola değişik yapı ve özellikteki
preparatlardır. Genel olarak bir veya birkaç etken maddenin bir veya birkaç çözücü (solvan)
karışımında çözündürülmesi ile hazırlanır. Bu nedenle de solüsyonlar en az iki maddeden
meydana gelen tek fazlı homojen sistemlerdir : 1 – Çözünen madde (solute) 2 – Çözücü
(solvan) fazlarından oluşur.
Yeryüzünde cisimler üç halde bulunur : Gaz, Sıvı, Katı. Çözücüler ve Çözünen
maddeler bu üç halden birinde olacağına göre solüsyonlar (Tablo 1) de gösterilen üç grupta
verilen örneklerden birine uyacaktır:
Tablo 1. Solüsyon çeşitleri
faz Çözünen faz
Gruplar Çözücü
(solvan)
I
Gaz
Gaz
II
III
Gaz
Gaz
Sıvı
Katı
Sıvı
Sıvı
Gaz
Sıvı
Sıvı
Katı
Katı
Katı
Gaz
Sıvı
Katı
Katı
Örnekler
Havanın içindeki oksijen ve azotun
birbiri içinde karışması gibi
Bulut ve sis oluşumu
Havada duman ve volkanik tozların
dağılımı
Oksijenli su
Su-Alkol ve Su-Gliserin v.b.
karışımları.
Sodyum klorürün v.b. bir katı
maddenin bir sıvı fazda çözündüğü
sistemler
Palladium içinde hidrojen dağılımı
Katı parafin v.b. kütlelerde mineral
yağların oluşturduğu sistemler, jeller
Şap yapılı maddeler bazı kıymetli
taşlar
Farmasötik teknolojide bu gruplar arasında II. grup önem taşır; yani sıvı bir sistem (tek
veya birden çok solvan olabilir) içerisinde gaz, sıvı ve katı haldeki (bunlar da bir veya birden
çok sayıda olabilir) maddelerin bulunduğu ilaç şekilleri solüsyonlar grubunun esasını
oluşturur ve çok önemlidir. Örneklemek gerekirse:
- Formaldehit solüsyonları su içinde bir gaz çözünmesi ile,
- Seyreltilmiş etanol solüsyonları su içinde bir sıvı halindeki maddenin (etanolün)
çözünmesi ile,
- Basit şurup da su içinde bir katı madde olan (şeker) çözünmesi ile hazırlanır.
Çözünen maddenin miktarına, çözücü ve çözünen maddenin fiziksel özellikleri,
parçacık büyüklüğü, kristal yapısı, ortamın ısısı, eriticinin yapısı, ve karıştırmak gibi faktörler
2
etki eder. Çözünen madde ile çözücü maddenin karşılıklı özellikleri, karşılıklı ilgileri de
hazırlanan solüsyonun karakteri üzerine etkilidir.
Genel olarak çözünürlük tanımları için eriyen madde ile eritici miktarları arasında
farklı değerler ve oranlar kullanılır.
Türk Farmakopesi (1974) de bir maddenin çözünme (eriyebilme) derecesini belirtmek
için kullanılan “kısım” deyimi, 1 g katı veya 1 ml sıvının eriyebildiği eriticinin ml sayısını
gösterir. Farmasötik bir maddenin erime kabiliyeti tam olarak bilinmediği hallerde eriyebilme
derecesini göstermek için aşağıdaki değerler verilmiştir
Tanım
Çok erir
Kolayca erir
Erir
Az erir
Güç erir
Çok güç erir
Pratik olarak erimez
1 kısım madde için gerekli eritici miktarı
1
kısımdan az
1
kısımdan 10
kısıma kadar
10
kısımdan 30
kısıma kadar
30
kısımdan 100
kısıma kadar
100
kısımdan 1000
kısıma kadar
1000
kısımdan 10000
kısıma kadar
10000
.........
kısımdan fazla
Solüsyonlarda konsantrasyonları belirtmek için genellikle aşağıdaki ifadeler kullanılır.
Konsantrasyonun ağırlık birimi ile (a/a) veya (g/ml) olarak ifadelendirilmesi :
belirli bir ağırlık (g) veya hacim (ml) solüsyonda çözünmüş madde miktarının ağırlık (g) ile
tarifidir.
Konsantrasyonun hacim birimi ile (h/h) olarak ifadelendirilmesi : Belirli bir hacim
(ml) solüsyonda çözünen madde miktarının hacim (ml) olarak tarifidir.
Konsantrasyonların Yüzde (%) Olarak İfadelendirilmesi
Bazı hallerde bir numune veya farmasötik formülün ihtiva ettiği etken madde miktarı
yüzde(%) konsantrasyon şeklinde ifade edilir. Yüzde konsantrasyon tanımında, total kütle
ile etken madde miktarı için verilen birimlerin önemi büyüktür. Miktarlar ağırlık (a) veya
hacim (h) değerlerine göre belirtilir. Daha kesin bir deyim ile :
a) 100 g numunede bulunan etken madde miktarı gram olarak (a/a) veya (g/g) ;
b) 100 ml numunede bulunan etken madde miktarı gram olarak (a/h) veya (g/ml) ;
c) 100 ml numunede bulunan etken madde miktarı hacim olarak (h/h) veya (ml/ml)
şeklinde ifadelendirilir.
Eğer bir solüsyonda yüzde konsantrasyon tanımı yukarıda verilen şekillerde ve tam
açık ve kesin olarak yapılmamışsa, değerlendirmelerde aşağıdaki tarifler anlaşılır:
a) – Katı içinde katı madde karıştırılması ile hazırlanan formüller için (%) (a/a) veya
(g/g),
b) – Sıvı içinde katı madde çözündürülmesi ile hazırlanan formüller için % (a/h) veya
(g/ml),
c) – Sıvı içinde sıvı çözündürülmesi ile hazırlanan formüller için % (h/h) veya
(ml/ml) konsantrasyonlarında hazırlanmış kabul edilir.
3
Bazı Maddelerin Suda Çözünme Değerleri
Suda Eriyen Maddeler
(1 kısım madde 1 kısım suda çözünür)
Acide citrique
Acide tartrique
Chloral hydraté
Chlorure de calcium
Chlorure de zinc
Iodure de calcium
Iodure de potassium
Iodure de sodium
Iodure de stronsium
Nitrate d’argent
Novocaine hydrocloride
Resorcine
Sucre
Urotropine
(1 kısım madde 1 – 3 kısım suda çözünür)
Benzoate de soude
Bromure de calcium
Bromure de potassium
Chlorure de sodium
Pepsine
Sulfate de cuivre
Sulfate de fer
Sulfate de magnesie
Sulfate de soude
Sulfate de zinc
Tanin
(1 kısım madde 3 – 10 kısım suda çözünür)
Nitrate de potasse
Phosphate de codeine
Carbonate d’ammoniaque
Ichthyol
Lactose
Nitrate de pilocarpine
(1 kısım madde 10 – 20 kısım suda çözünür)
Alun
Sulfate de quinine
Bicarbonate de soude
Ether
Permanganate de potasse
Phenol
Bleu de methylene
Suda Eriyen Maddeler
(1 kısım madde 20 – 50 kısım suda çözünür)
Acide de borique
Collargol
(1 kısım madde 50 – 100 kısım suda çözünür)
Cafeine
Acide picrique
Glycerophosphate de chaux
Sulfate de strychnine
Gélose (agar-agar)
Suda Güç Eriyen Maddeler
(1 kısım madde 100 kısımdan daha fazla suda çözünür)
Chloroform
Acide salycylique
Codeine
Calcium carbonate
Terpine hydraté
Iode
4
Solüsyon Şeklindeki İlaçların Faydaları ve Sorunları
Solüsyonlar homojen ilaçlardır. İyi iyonize edilir, organizmada kolay rezorbe olur.
Sıvağı su olan solüsyonlarda bu özelliklere ilaveten zararsız ve ucuz bir solvanla üretim
yapılmış olur. Ancak bir çok kimyasal reaksiyon sulu vasatta ve özellikle etken maddelerin
çözünmüş halde olması sebebi ile hızlı yürür; stabilite problemleri meydana çıkar, bozunma
daha kolay olur. Bu nedenle solüsyonlara tampon ve konservan (antioksidan, antimikrobiyal
v.b. yardımcı) maddeler ilave edilir.
Solüsyonların gruplandırılması
Farmakope, kodeksler ve reçetelerde yazılı olan solüsyonlardan bazıları diğer ilaçlar
için sıvağ ve bir kısmı konservan olarak değişik tedavi amaçları ile haricen veya dahilen
(Hemodiyaliz solüsyonları, Intraperitonal diyaliz solüsyonları, Sorbitol solüsyonu, Sodyum
hipoklorit ve Adrenalin solusyonları v.b.) kullanılır.
Solüsyonların Çözücülerine Göre Sınıflandırılması
a- Sulu solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız su veya fazla miktarda su içeren
preparatlardır.
b- Susuz solüsyonlar: Sudan başka çözücü ile hazırlanan solüsyonlardır.
c- Alkollü solüsyonlar: Çözücüsü seyreltik yada yüksek konsantrasyonda etil
alkoldür.
d- Hidroalkollü solüsyonlar: Çözücü olarak alkol ve su karışımı ile hazırlanan
preparatlardır.
e- Yağlı solüsyonlar: Çözücüsü bir yağ veya formüllerinde yüksek konsantrasyonda
yağ içeren bir karışımla hazırlanan solüsyonlardır.
Ayrıca çözücü olarak gliserin, şurup v.b. maddelerle hazırlanan solüsyon şeklindeki
ilaçlar da vardır.
Solüsyonların Özelliklerine Göre Tanımı
Solüsyonlar etken maddenin özelliğine göre 1- Dahilen ve 2- Haricen kullanılan
Farmasötik formüller olarak iki gruba ayrılır. Ayrıca değişik literatürlerde solüsyonlar
özelliklerine, formüllerine, hazırlama metotlarına, etken madde konsantrasyonlarına,
kullanılış yeri ve şekline, etken madde aktivitesine ve dozuna göre de gruplanır.
5
I – Solüsyonların Formüllerindeki Madde Sayısına Göre Sınıflandırılması
a- Basit (simple) solüsyonlar: Çözünmüş halde tek bir madde içerir.
b- Bileşik (Composé) solüsyonlar: Çözünmüş halde birden fazla sayıda etken madde
içerir
II – Çözünen maddenin Parçacık Büyüklüğüne Göre Sınıflandırılması
a- Hakiki solüsyonlar: Çözünen maddenin parçacıkları 1mµ dan daha küçüktür.
b- Kolloidal solüsyonlar: Çözünen maddelerin parçaları iriliği 1 –100 mµ
arasındadır.
III – Çözünen Maddenin Konsantrasyonuna Göre Sınıflandırılması
a- Konsantrasyonu (%) deyimi ile tanımlanan solüsyonlar: 100 g veya 100 ml
solüsyon içinde bulunan çözünmüş madde miktarının hacim (ml) veya ağırlık (g)
olarak ifadesidir.
b- Normal solüsyonlar: Bir litre solüsyonda bir ekivalan gram etken madde içerir.
c- Molar solüsyonlar: Bir litre solüsyonda bir molekül madde çözünmesi ile
hazırlanır.
d- Doymuş (Saturée) solüsyonlar: Belirli şartlarda, bir solüsyonda maksimum
miktarda madde çözünmesi ile hazırlanır.
e- Aşırı doymuş (Supersaturée) solüsyonlar: Bazı şartları değiştirmek sureti ile
(fazla ısıtmak, çalkalamak, karıştırmak v.b.) ortamda çözünebilecek azami madde
miktarından daha fazla miktarda madde çözündürmek sureti ile hazırlanır.
f- İsotonik solüsyonlar: Çözünen maddenin kan, serum, ve benzeri diğer vücut
sıvılarının osmotik basıncına eşdeğerli osmotik basınç gösteren miktarını
çözünmüş halde içeren solüsyonlardır.
g- Hipotonik solüsyonlar: İsotonik solüsyonlardan daha düşük konsantrasyondaki
solüsyonlardır.
h- Hipertonik solüsyonlar: İsotonik solüsyonlardan daha yüksek konsantrasyondaki
solüsyonlardır.
Solüsyonların Kullanılma Yerlerine Göre Sınıflandırılması
Bu sınıflandırılmaya göre de ilaçlar aşağıda gösterilen gruplara ayrılır.
-
Parenteral solüsyonlar: Ağız ve sindirim sistemi haricinde, genellikle injeksiyon
yolu ile kullanılan solüsyonlardır
Oftalmik solüsyonlar: Göz için kullanılır.
Nasal solüsyonlar: Burun için kullanılır.
Otik solüsyonlar: Kulak için kullanılır.
Kollotuvar şeklindeki solüsyonlar: Ağız boşluğuna uygulanır. Yutulmamalıdır.
Gargara: Ağız yada boğaza tatbik edilir. Yutulmamalıdır.
Lavman: Rektal yolla kullanılan solüsyonlardır. İki fazlı sistem şeklinde
uygulanan örnekleri de vardır.
İnhalasyon: Buhar şekline geçirilip, nefes alınıp içeri çekmek suretiyle ağız,
boğaz ve burun yolu ile akciğerlere kadar sevk edilen preparatlardır.
Spray: Burun, ağız ve cilt üzerine püskürterek tatbik edilir.
Damla: Genellikle kulak, burun ve göze damla halinde tatbik edilen solüsyonlardır
Bazı hallerde dahilen alınan fakat damla sayısı ile doze edilen solüsyonlar da
vardır.
6
Hazırlanış ve Formüllerine Göre Solüsyonların Sınıflandırılması
-
Sulu solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız su veya fazla miktarda su ile hazırlanan
solüsyonlardır.
Susuz solüsyonlar: Sudan başka bir çözücü ile hazırlanan formüllerdir.
Alkollü solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız etil alkol veya yüksek oranda alkol
ihtiva eden bir karışım ile hazırlanan solüsyonlardır.
Hidroalkollü solüsyonlar: Çözücü olarak alkol ve su karışımı ihtiva eden
preparatlardır. Bunlar etanol ile hazırlanan preparatların su ile seyreltilmiş
halleridir.
Yağlı solüsyonlar: Çözücü olarak bir yağ veya yüksek miktarda yağ ihtiva eden
bir karışım ile hazırlanan solüsyonlar.
Gliserit: Gliserin yada yüksek miktarda gliserin ihtiva eden bir karışım ile
hazırlanan preparatlardır.
Sirkeli solüsyonlar: % 5 veya daha az miktarlarda asetik asit ihtiva eden sulu
solüsyonlardır.
Üsareler: Taze bitki veya meyveden sıkma ile elde edilen ve genellikle bir
koruyucu madde ihtiva eden farmasötik şekillerdir.
Şurup: Şeker veya diğer tatlı bir maddenin sudaki derişik solüsyonudur.
Eliksir: Çeşitli yapıda maddelerle tatlandırılmış ve genellikle aromatik maddelerin
alkollü veya hidroalkollü bir solüsyonudur.
Seyyal Hulasalar: Bitkisel veya hayvansal droglardan etken maddelerin
perkolasyonla elde edilmiş konsantre, alkollü veya hidroalkollü preparatlarıdır.
Enfüzyon: Bitkisel veya hayvansal droglarda bulunan etken maddelerin, sıcakta
maserasyonla elde edilmiş sulu solüsyonlarıdır.
Dekoksiyon: Bitkisel veya hayvansal drogların etken maddelerinin, soğuk veya
sıcakta maserasyonla elde edilmiş sulu solüsyonlarıdır.
Solüsyonların Hazırlanış Metotlarına Göre Sınıflandırılması
Solüsyonlar çözündürme, maserasyon, perkolasyon, distilasyon, v.b. çeşitli işlemlerle
üretilmekle beraber hazırlama metodları başlıca üç ana gruba ayrılmaktadır.
1. Çözündürme metodu ile hazırlanan solüsyonlar,
2. Kimyasal reaksiyonla elde edilen solüsyonlar,
3. Ekstraksiyonla hazırlanan solüsyonlar.
Çözündürme metodu ile yapılan çalışmalarda gerektiğinde toz edilmiş madde çözücü
içersine konur ve gerekiyorsa ısıtmak, karıştırmak sureti ile eritilir.
Kimyasal reaksiyonlarla hazırlanan solüsyonlarda formüldeki iki madde birbiri ile
veya çözücü yardımı ile bazı işlemlerle reaksiyona girer ve sonuçta ortamda çözünen yeni bir
etken madde oluşur. Liqueur de Fowler, Solution subacetate d’aliminium da olduğu gibi.
Ekstrasyon işlemi ile, drogun istenilen etken maddesi bir çözücüye alınır. Katran
suyunda olduğu gibi gerektiğinde ekstrasyonun verimini arttırmak veya ekstraksiyonu
hızlandırmak için yüzey etken özellikte bir yardımcı madde ile birrlikte kullanılır (Tween 20
v.b.)
7
Özel Solüsyonlar
Yukarıda yapılan gruplar dışında solüsyonlar sterilite özelliğine göre iki gruba ayrılır.
Bunların uygulama alanına göre hazırlanışında özel işlemler de gerekmektedir.
Steril Solüsyonlar: Ambalajlama işleminin dışında, diğer Farmasötik preparatların
özelliğini taşır. Göz, kulak, burun için kullanılan formüller, Parenteral Diyaliz Solüsyonları,
Perfüzyon Solüsyonları (Serumlar) ve injeksiyonluk solüsyonlar da bu grup preparatlardır.
Steril olmayan solüsyonlar: Ağız yolu ile kullanılan solüsyon şeklindeki formüller
bu gruptadır. Bu grup preparatlanrın gerek hazırlama gerekse kullanma esnasında mutlaka
mikrobial kontaminasyonu önleyici tedbir alınmalıdır. Solüsyon şeklindeki ilaçlara konservan
maddeler, aromalar v.b. maddeler ilave edilir.
Solüsyonların kullanımını cazip hale getirmek ve zamanla meydana gelebilecek bazı
renklenme olaylarını gizlemek için Gıda Maddeleri Tüzüğü’ne göre izin verilen ve FD & C
boyaları ile istenilen renge boyanır.
Solüsyonların Hazırlanmasında Etkili Faktörler
Isı: Solüsyonların hazırlanmasında çözünen maddelerle fazlar arasında enerji alışverişi
negatif ise ısı dışarı verilir (exotermik olay); eğer enerji alış verişi pozitif ise sistemde ısı
absorbsiyonu olur. Buna da endotermik olay denir. Endotermik olaylarda çözünen ve çözücü
karışımı ısıtılırsa katı maddenin erime oranı artar. Ekseri tuzlar bu karakterdedir. Isı
arttırılarak çözünen madde miktarı artar ve belli bir değerden sonra çözünen madde miktarı
doymuş çözelti verecek şekilde fazlalaşır. Bazı maddeler ise eritici içinde erirken ısı verir ve
çözeltinin harareti artar. Exotermik reaksiyon gösteren bu maddelerin karışımı ısıtılırsa erime
kabiliyetleri azalır. Örneğin Kalsiyum hidroksit, Kalsiyum sülfat, Kalsiyum gliserofosfat bu
özellikteki maddelerdir. Bazen ısının katı cismin erime kabiliyeti üzerinde fazla etkisi
olmadığı görülür. Örneklemek gerekirse çözeltiyi ısıtma veya soğutmanın Sodyum klorürün
sudaki çözeltileri hazırlanırken etkisi olmaz.
Elektriksel etkiler: Solüsyonlardaki fazlar arasındaki iç etkileşmeler özellikle iyon,
dipol olayları çözünme hızı üzerine etkilidir.
Karıştırma: Genellikle çözünmeyi hızlandıran bir faktördür. Karıştırma esnasında
katı parçacıklar zaman zaman saf solvanla temas eder; diğer taraftan çözücü ile temas eden
katı partiküllerin yüzeyi genişler. Solüsyonların formülasyonunda hazırlanan ürüne ve
kullanılan maddelerin özelliklerine bağlı olarak gösterilen karıştırıcı tipleri kullanılır.
Parça büyüklüğü: Çözünen maddelerin parçacıklarının boyutları küçüldükçe yüzeyi
genişler ve çözünme artar. Madde ne kadar ince toz edilirse sıvı faz içinde o kadar kolay erir.
Maddelerin birbirinin çözünürlüğü üzerine etkisi: Aynı faz içinde bulunan
maddelerin formül yapıları, polar ve non polar özellikte olmaları çözünürlük üzerine etkilidir.
Benzer yapıdaki maddeler birbiri içersinde çözünür. (Similia Similibus Solvantur).
Molekül ağırlıkları büyük olmamak koşulu ile polar gruplar içeren ve polar grupları su
ile hidrojen bağları teşkil etmeğe kabiliyetli olan organik maddeler suda erirler. Bu bakımdan
etken olan:
Polar gruplar: Hidroksil, aldehit, asit, amin ve fenol grupları gibi.
Non-polar gruplar suda erime özelliğini azaltır. Organik moleküldeki halojenler de
molekülü ağırlaştırdıkları için çözünmeyi azaltır.
8
Çözünürlüğün Artmasına Etkili Yardımcı Maddeler
Bazı maddelerin çözünmesi, birlikte kullanılan diğer madde yardımıyla arttırılabilir.
Üretan ilavesi ile kinin’in; benzoik asit veya salisilik asit ile de kafeinin sudaki çözünürlüğü
arttırılabilir.
Mişterek iyon etkisi: Az çözünen bir madde bile bu maddenin yapısında bulunan aynı
iyonlardan birini içeren diğer bir madde aynı solvan içinde bulunduğunda çözünürlük değişir.
Örneğin su içinde İyot ve KI birlikre bulunduğu zaman iyodun çözünürlüğü artar. Bu
durumdan alkollü ve sulu iyot çözeltileri hazırlanırken faydalanılmaktadır.
PH: Bir çok madde asit veya bazik karakterdedir. Bu sebetpen çözünürlükleri ortamın
pH sına bağlıdır. Örneğin bir çok alkaloidler suda çözünmezler, halbuki tuzları kolay çözünür.
Basınç: Özellikle gazların çözünmesinde basıncın artması maddenin çözünürlüğünü
arttırıcı bir etkendir.
Yüzey etken maddelerinin etkisi: Esanslarla aromatik su hazırlanışında olduğu gibi
yüzey etken maddeler yardımı ile çözünürlük artabilir. Özellikle Tweenler (bilhassa Tween
20) esansların suda çözünürlüğünü arttırır.
Solüsyonlarda Kullanılan Çözücüler
Bu grup ilaçlar üretilirken, etken maddenin yapısına ve ilacın uygulama alanına göre
çözücü seçimi yapılır. Çözücülerin özelliklerinin çok iyi bilinmesi gerekir.
Çözücünün özellikleri: Çözücüler kimyasal yapı bakımından stabl (dayanıklı) ve
inert olmalı, toksik olmamalı ve allerji meydana geirmemelidir. Organ sıvıları ile geçimli ve
kolay karışabilir olmalıdır. Kesinlikle iritan olmamalıdır. Bu amaçla en çok kullanılan
çözücüler: Su ve çeşitleri, alkoller, yağlar, ester ve eter yapılı maddelerdir. Çözücüler
muhtelif şekillerde gruplanır. İlaç üretimi için en uygun sıvağ gruplaması ve sıvağ örnekleri
aşağıda gösterilmiştir.
I. Hidrofil sıvağlar: Bu grupta su ve su ile karışabilen sıvağlar vardır. Su ve çeşitleri,
farklı derecelerde dilue edilmiş (Seyreltilmiş) etanol, aseton, gliserin,
monoetanolamin, propilen glikol, trietanolamin, isopropilalkol, polietilen glikolller
(düşük vizkoziteli türevler) şarap, sirke ile bu maddelerin bir veya bir kaçının
karışımı sayılabilir.
II. Hidrofob sıvağlar: Bu grupta su ile karışmayan veya kolay buharlaşan çözücüler
vardır. Sıvı yağlar, eter, etiloleat, isopropil miristat, sıvı parafin, oromatik
hibrokarbonlar, eter.
Eczacılıkta Kullanılan Çözücülerin Yapıları ve Özellikleri
DİSTİLE SU (Aqua Destillata, Eau Distillée) Eczacılıkta sadece su terimi ile distile
su anlaşılır. İyi bir sıvağdır, ucuzdur; ayrıca vücut sıvılarının yapısına da uygundur. Deiyonize
su veya iyi kaliteli bir çeşme suyundan hareket edilerek normal şartlarda distilasyon veya
vakum distilasyonu ya da buhar ile distilasyon yapılarak hazırlanır. Suyun sertliğinin
giderilmesi için distillenecek suya sodyum hekza meta fosfat (Calgon) ilave edilir veya
öncelikle bir katyon tutucudan (Zeolit v.b.) geçirilir.
9
Distile su hazırlanmasında en önemli hususlar aşağıda bildirilmiştir.
1. Distilasyon esnasında toplanan distilaya distillenen sudan sıçrama olmamalıdır
(Buharlaşma, Kontaminasyon)
2. Hazırlanan distile suya çevresinden veya atmosferden bir bulaşma olmayacak
şekilde önlem alınmalıdır. Toplama kabı v.b. malzemeler temiz olmalıdır. Sistem
kontamine olmayacak şekilde tamamen kapalı devre halinde olmalıdır.
Hazırlanışı: Genel olarak cam, emaye ve paslanmaz çelikten yapılmış distilasyon
cihazlarında ısı yardımı ile hazırlanır. Distile edilecek ve içilebilir özellikteki su, gaz, elektrik
veya su buharı ile hazırlanır. Buharlaşan su bir soğutma sistemi yardımı ile yoğunlaştırılır ve
distile su elde edilir.
Son yıllarda geliştirilen pahalı metodlar olan Elektrodializ Metodu ile Ters Osmoz
Metodları da saf su hazırlamakta kullanılmaktadır. Ters osmoz olayı ile özellikleri distile
suya yakın ve daha ucuz olan, endüstride geniş bir kullanım alanına sahip saf su
hazırlanmaktadır.
Az miktarda distile su üretimi için Pyrex camdan yapılmış, muhtelif şekillerde aletler
kullanılır.
Distilasyon işlemi esnasında bakır, demir veya diğer metal iyonlarının suya
karışmaması gerekir. Cihazın içi saf kalay ile kaplanır. Sistemin elektrik veya su buharı ile
çalışanları vardır. Elektrikli sistemlerin cereyan sarfiyatı dolayısıyla masrafı daha fazladır. Su
kesildiği zaman cereyan otomatik olarak şamandıra vasıtası ile kesilir ve aletin zarar görmesi
engellenmiş olur. Distilasyon cihazına gelen suyun deiyonize su olması tercih edilir. Böylece
kazanda çabuk kireç bağlanmasının önüne geçilmiş olur.
Sanayide büyük miktarlar distile su hazırlamak için vakumlu sistemler yapılmıştır.
Ayrıca Ponzini, Köttermann ve Barnstead adı ile bilinen ve distile su hazırlanmasında
kullanılan geliştirilmiş sistemler vardır.
Cihazın çalışması: Şehir suyu soğutucudan geçip su trompu vasıtası ile önce su
seviye ayarlayıcısına ve oradan da ön buharlaştırıcı da istenilen seviyeye kadar dolar. Ön
buharlaştırıcıdaki su seviyesi taşırma borusu vasıtası ile ayarlanır. Ön buharlaştırıcıda ısı ile
meydana gelen buhar, ısı eşanjörünün serbentine girip ikinci evaporatörü distile su ile
doldurur. Kondense olan distile su şamandırayı doldurur ve vakum altında ikinci defa üst
soğutucunun bulunduğu kısımda 40˚ C da vakum altında elde edilen su toplama kabında
birikir.
Distile Su Çeşitleri
Hazırlanan distile suya kullanılış amacına göre bazı işlemler yapılır ve değişik
özellikle distile su hazırlanır.
İnjeksiyonluk su: Taze distillenmiş sudur. Parenteral preparatların 1000 ml ye kadar
olan miktarları ve göz damlalarının hazırlanmasında kullanılır; steril ve apırojen özellikte
hazırlanır. Hazırlandıktan sonra 12 saat ve daha fazla bekletilirse injeksiyon preparatlarında
kullanılmamalıdır; üretildiği iş gününde kullanılamlıdır.
Steril injeksiyonluk su: Tek doz halinde ve 1 litre hacmine kadar olan parenteral
preparatlar için çözücü olarak hazırlanan distile veya bidistile sudur. Taze distillenmiş distile
su, seçilen bir sterilizasyon metodu, kaynatma, buhar sterilizasyonu, UV ışınlarla
sterilizasyon, steril filtrasyon v.b. yöntem ile sterilize edildikten sonra 1-2 gün içinde
kullanılmalıdır. Steril injeksiyonluk su ağzı çok iyi kapatılmış küçük hacimli kaplarda bir ay
süre ile saklanabilir.
10
Bakteriyostatik içeren injeksiyonluk su: İnjeksiyonluk su özelliklerine uygun olarak
hazırlanır. İçerisine uygun bakteriyostatik madde ilave edilir. 30 ml ye kadar olan
preparatlarda tek veya çok dozlu preparatların üretiminde kullanılır. Perfüzyon çözeltilerinde
kesinlikle kullanılamaz.
Doku ve organların yıkanması için kullanılan steril su: Steril injeksiyonluk su
özelliklerine uygun olarak kullanılabilir. Miktarın büyük olmasına karşın partiküller madde
miktarı parenteral infüzyonlar için verilen değerlere uymayabilir. Etiketin üzerinde “yıkama
amacı ile kullanılan su” (irrigation) için kullanılacağı mutlaka yazılmalıdır.
Su Çeşitlerinin Standartları
İçme suyu için aerobik mikrobiyal sayım ml de 500 koloni (colony) oluşturan birim
(cfu) miktarı olarak tanımlanır. Saf suda ml de cfu değeri 100, injeksiyonluk suda 50 olarak
verilir.
Bidistile su (Aqua bidistillata, Eau bidistillée): Suyun iki defa distile edilmesiyle,
diğer bir tanımla distile suyun yeniden distillenmesi ile hazırlanır. Apirojen bir sudur; yani
pirojen içermez.
Distile suyun özellikleri: Yeni distillenmiş bir su Cl- , SO42-, NH4+, Ca2+ ve ağır
metaller ile redüktör maddeler içermemelidir. Buharlaştırma artığı milyonda 10-30 ppm den
fazla olmamalıdır (bu değer yaklaşık olarak 0,1 ppm – sodyum klorürden yüksek
olmamalıdır). Elektrik geçirgenliği 20˚C de 1 megohm (mikrohm) dan fazla olmamalıdır.
Distile suyun saklanması: Distile suyun özelliklerine saklandığı kap, saklama süresi,
ısı, ışık ve hava etkilidir. Hazırlandıktan hemen sonra kullanılması, eğer uzun müddet
saklanacaksa 120˚C de 1 saat sterilize edilmesi gerekir. Saklanma esnasında mikroorganizma
bulaşması önlenmelidir.
İnjektabl preparatların hazırlanmasında kullanılan distile su taze hazırlanmış olmalı;
tercihen hazırlandıktan hemen sonra, en geç aynı iş günü kullanılmalıdır.
Bazı farmakopeler distile suyun saklanması için koruyucu madde ilavesine müsaade
eder (Bakteriostatik içeren injeksiyonluk su).
Distile suda yapılan kontrollar: pH ölçülür, pH 5-7 arasında olmalıdır. Sülfat, nitrat,
karbonat, kalsiyum, amonyum, ağır metaller, redüktör maddeler aranır. Kullanım yerine göre
mikrobiyolojik kontroller (mantar, küf) ve projenite testi yapılır.
Deiyonize su (Aqua deionizata)
Distile suyun pahalı bir ürün olması nedeni ile özellikle ampul, flakon ve büyük
hacimli (20 – 200 ml) şişelerin yıkanmasında şurup v.b. sıvı haldeki ilaçların üretiminde
kullanılmak üzere deiyonize su hazırlanır. İsimlendirmeden de anlaşılacağı üzere deiyonize
su iyonlarından, yani hem anyon ve hem de katyonlarından (diğer bir ifade ile
minerallerinden) kurtarılmış sudur ve çeşitli kapasitedeki deiyonizasyon cihazlarında
hazırlanır.
Deiyonizasyon işleminde iyon tutucu maddelerle suyun yapısında bulunan yabancı
katyonlar ve anyonlar vasattan ayrılır. Suda bulunan anyon ve katyonlar aşağıda
gösterilmiştir.
Katyonlar:
H+, Na+, K+ NH4+, Ca++, Mg++, Fe++ ve Fe+++, Mn++ ve Mn+++, Al+++, Zn++, Cr+++
Anyonlar:
Cl-, SO42-, HPO42-, HCO3-, NO3-, HS- yapısındaki iyonlardır. Bunlar iyon değiştirici
(tutucu) maddeler ile iyonlarından ayrılır.
11
İyon Tutucu (Değiştirici) Maddeler
Suyun iyonlarından kurtarılması Kil, Bentonit, Permutit (Zeolit) gibi doğal orjinli
maddeler ile ayrıca Anyon ve Katyon tutma özelliğine sahip doğal ve sentetik reçinelerle
yapılır. Bu reçineler de genellikle polimer, kopolimer, kondensasyon ürübü bir yapıdadır.
İyon tutucu maddelerin aktif grupları:
-
Aktif grupları (H+) olan maddeler aktif (katyon değiştirici);
Aktif grupları (OH-) olanlar da anyon aktif (anyon değiştirici) özelliktedir.
İyi Bir İyon Tutucu Maddenin Özellikleri
-
Suda ve çözücülerde çözünmemeli,
Isıya dayanıklı olmalı,
Asit ve baz gibi kimyasal maddelere karşı dayanıklı olmalı,
Mekanik mukavemete sahip olmalı, poröz bir yapısı olmalı,
Sütun halinde kullanıldığında parçacıkları kesinlikle genişlememeli ve şişmemeli.
İyon değiştiriciler aktif gruplarına göre
1- Kuvvetli veya zayıf katyon değiştirici veya
2- Zayıf veya kuvvetli anyon değiştirici özellikte olabilir.
Katyon Değiştirici Reçinelerin Yapısı ve İyon Tutma Özelliği
Katyon tutucu reçinelerin genel yapısında (H+) aktif iyondur ve genel olarak
RH; KA; EH şeklinde gösterilir. İyon tutma özelliği gösteren aktif (H+), -COOH; SO3 H ve – (fenolik) OH gruplarında bulunur. Bu grupları içeren iyon tutucu maddeler:
-
Fenol sulfonik asit polimerleri,
Formaldehit kondensasyon ürünleri,
Stiren – divinil benzen polimerleri,
Polistiren sulfonik asit polimerleridir.
Zeolit katyon değiştirici olarak kullanılan ve deiyonizasyon yapan ilk bileşiktir.
Zeolit: Na2O, Al2O3, 2SIO2,6H2O ( Al, Na Silikat) genel yapısındadır. Yapısıındaki sodyum
iyonu yardımı ile sudaki Ca ve Mg iyonlarını tutar. İyi bir katyon tutucudur.
Formüldeki (Na+) iyonu, (Ca++) ve (Mg++) ile yer değiştirir.Burada iyon tutulma olayı;
2NaR + CaSO4
CaR2 + Na2SO4
2NaR + MgCl2
MgR2 + 2NaCl
2NaR + Ca(HCO3)2 CaR2 + 2NaHCO3 şeklinde yürür.
12
Anyon Tutucu Reçinelerin Yapısı ve İyon Tutma Özelliği
Anyon tutucu reçinelerin genel yapısında (OH) aktif iyondur ve genel olarak ROH;
AA; EOH şeklinde gösterilir. İyon tutma özelliği gösteren aktif gruplar Primer, sekonder ve
tersiyer amino (-NH2) gruplarıdır. Bu grupları içeren iyon tutucu maddeler :
-
Aromatik amin ile formaldehit kondensasyon ürünleri,
Kuaterner amonyum ile aromatik amin türevleri,
Alifatik aminler,
Dietil amino etil selüloz bileşikleridir.
Katyon tutucu reçinelerle çalışırken (R): Sentetik reçineyi ifade ettiğinden kimyaca aktif
gruplarına göre oluşan reaksiyonlar:
2NaR + CaSO4
2HR + CaSO4
EH + NaCl
CaR2 + Na2SO4
CaR2 + H2SO4
ENa + HCl şeklinde yürür.
Anyon tutucu reçinelerle çalışırken deiyonizasyon olayında meydana gelen reaksiyonlar:
ROH + Cl-
RCl + (OH)-
RNH3(OH)- + HCl
RNH2HCl + H2O
EOH + XM
EX + MOH
EOH + NaCl
Ecl + NaOH şeklindedir.
Deiyonizasyon işlemi sütunlar halinde hazırlanan ve içine iyon değiştirici maddeler
yerleştirilmiş deiyonizasyon cihazlarında yapılır. Bunlar iki farklı metod ile çalışmaktadır:
1- Çift yatak metodu: Anyon ve katyon tutucular ayrı iki sütuna yerleştirilmiştir. Bu
durumda her bir sütunun iyon tutucu özelliği farklıdır. İyon tutucunun özelliğine
göre de Konvansiyonel metod veya Ters işlem metoduna göre iki çeşit çalışma
yapılır.
a- Konvansiyonel metod: Arıtılacak su önce kuvvetli katyon tutucu, sonra da
zayıf anyon tutucu reçineden geçirilir.
I. İşlem: Kuvvetli Katyon Tutucu reçine sütununda temizlenecek sudaki
Ca, Mg, Na iyonları tutulur ve bunlardan H2CO3, HCl, H2SO4 oluşur.
Bu ürün;
II. İşlem: İkinci sütundaki Zayıf Anyon Tutucu reçineden geçirilir. Bu
sütunda
2AOH + H2SO4 A2SO4 + H2O reaksiyonu yürür ve su oluşur.
b- Ters işlem metodu: Arıtılacak su önce kuvvetli anyon tutucu sonra da zayıf
katyon tutucu maddeden geçirilir.
I. İşlem: Kuvvetli Anyon Tutucu reçine sudaki karbonat, klorür
iyonlarını tutar. Sonra:
13
2- Kaışık yatak metodu (Mixed-Bed): Anyon ve katyon tutucu reçineler tek
bir deiyonizasyon cihazı içindedir ve yukarıda çift yatak metodunda
belirtilen olay aynı sütunda gerçekleşir.
İyon Değiştirici Maddelerin Rejenerasyonu
Deiyonizasyon işlemleri esnasında yapısında tuttuğu iyonlardan dolayı iyon
değiştiricilerin iyon tutma özelliği (aktivitesi) zamanla biter; ancak rejenere edildikten sonra
yeniden kullanılabilir. Her 2-3 haftada bir veya gerektiğinde sistemin rejenerasyonu
yapılmalıdır. Burada süre, şehir suyunun sertliğine ve cihazdan geçirilen suyun miktarına
bağlıdır. Cihaza gelen şehir suyu bulanık veya iyi süzülmemiş ise suyu filtrasyonla veya
önceden çeşitli filtrelerden süzerek organik maddelerden kurtarmak lazımdır.
Anyon aktif iyon tutucu üzerinden, kapasitesine göre hesaplanmış miktarda ve
konsantrasyonu % 15 olan NaOH, geçirilir ve sonra yıkama suyu ile nötr reaksiyon
gösterinceye kadar temiz su ile yıkanır.
Katyon aktif iyon tutucu üzerinden de kapasitesine göre hesaplı miktarda % 10 luk
HCl geçirilir ve sonra reçineler su ile nötr reaksiyon gösterinceye kadar temiz su ile iyice
yıkanır
Reçinelerin rejenerasyonunda meydana gelen kimyasal reaksiyonlar
RCa + 2 HCl RH2 + CaCl2
RCl + NaOH ROH + NaCl
Deiyonize Suyun Pirojenik Durumu
Genel olarak hazırlanan deiyonize sular apirojen değildir (içinde pirojenik madde
bulunabilir); ancak yeni geliştirilen ve çok pahalı deiyonizasyon cihazları ile pirojensiz
deiyonize su da hazırlanabilmektedir.
Diğer Hidrofil Çözücüler
Etanol (alkol): Renksiz, akıcı ve uçucu özellikte, hafif fakat özel kokulu, yakıcı
lezzetli bir sıvıdır. 78 º de kaynar, fakat daha düşük derecede de buharlaşabilir ve alev alır. Su
aseton, kloroform, eter ve organik eriticilerin bir çoğu ile karışır.
Alkol ve yüksek dereceli alkol içeren preparatlar anorganik tuzları, sudaki
çözeltilerden çöktürür. Arap zamkı, sulu alkollü çözeltilerinden alkol miktarı % 35 den büyük
olunca çöker. Kuvvetli oksidan maddeler ve alkaliler etki eder; renklenme ve siyahlaşma
görülür.
Alkol sudan sonra eczacılıkta çok kullanılan ve çözücü özelliği en iyi olan solvandır.
Çözme kabiliyeti su kadar iyi bir maddedir. Ancak bir çok maddeler sulu vasatta hidroliz
oldukları halde alkollü ortamda bu reaksiyon görülmez veya çok yavaş meydana gelir.
Ayrıca preparatlarda alkol mevcudiyeti mikroorganizma üremesini engeller.
Alkol ve çeşitli miktarda su ilavesi ile hazırlanan alkol-su karışımları hidroalkolik
çözücüler olarak bilinir. Her çeşit farmasötik formül hazırlanışında sıvağ ve çözücü olarak
kullanılır.
Aseton: Renksiz, karakteristik kokulu, parlayıcı, uçucu bir sıvıdır. 55 º de distillenir.
Sudaki solüsyonu turnusola karşı nötr bir reaksiyon gösterir.
14
SPRE Y ( SPR AY)
Sprey, özel alet aracılığıyla püskürtülen sıvı ve püskürtme şeklinde kullanılan ilaç
anlamına gelmektedir. (açıklamalı tıp terimleri sözlüğü Prof. Dr. Utkan KOCATÜRK)
Bu tip ilaçlar inhalasyon gibi solunum yollarının mukoz membranları ve pulmoner
epitelin sağladığı geniş yüzey alanı sayesinde hemen hemen intravenoz injeksiyona yakın
hızda emilim sağlar. Ayrıca ağız içine püskürtülmek sureti ile uygulanan spreyler, ilacın kılcal
damarlar tarafından emilip doğrudan sistemik dolaşıma geçmesini sağlar, böylece ilaç
karaciğer ve bağırsakları atlayıp ilk geçişte metabolize edilmekten kurtulur. Bu uygulama
yolunda da ilaç püskürtülürken hava içinde küçük damlacıklar haline gelir ve özellikle
solunum yolu hastalıkları olan hastalarda (örneğin astım veya kronik obstruktif akciğer
hastalığı) etkili ve uygun bir yoldur. Çünkü ilaç doğrudan etki göstermesi gereken bölgeye
ulaşır ve sistemik yan etkiler en aza indirgenmiş olur.
Spreyler, uygulama kolaylığı sayesinde özellikle düşük hacimli sıvı preparatların
uygulamasında tercih edilebilen bir şekildir. Özel püskürtme mekanizmaları her sıkmada sabit
bir hacimde sıvının püskürmesine neden olur. Bu miktar şişe içindeki sıvı miktarından
bağımsız olmakla beraber mekanizmanın özelliklerine göre değişiklik gösterir. Piyasada
kullanılan spreylerin püskürtme mekanizmaları ilacın doğru dozlaması için büyük önem taşır.
Örneğin bir püskürtmede 1.25 mg etken madde uygulanacaksa ve preparatın etken madde
miktarı 13,9 mg/ml ise bir püskürtmede 1,25mg / 13.9 mg.ml-1 = 0.09 ml sıvının mekanizma
tarafından püskürtülmesi gerekmektedir.
Sprey şeklinde uygulanacak preparatların etken madde konsantrosyonları püskürtme
mekanizmalarının kapasitesine göre ayarlanır.
Koroner Vazödilatörlerin Sprey Olarak Uygulanması:
Anjinal atakların tedavisinde ve akut profilaksisinde ve sol kalp yetmezliği yada
pulmoner ödemle birlikte gelişen akut miyokard infarktüsün acil tedavisinde kullanılan
İsosorbid dinitratın dilaltı (5 mg) uygulanmasına kıyasla % 40, per-oral uygulanmasına
kıyasla % 65 daha yüksek biyoyararlanım gözlenmiştir. (Prospektüs İso-Mack Sprey
Abdi İbrahim).
Su, alkol, eter, kloroform ve uçucu yağların çoğu ile karışır. Ekstraksiyon işlemlerinde
menstrum olarak ve çabuk buharlaşma özelliği sayesinde film oluşturma özelliğindeki
formüllerde sıvağ olarak kullanılır. Bazı losyon formüllerine girer.
Gliserin: Berrak, renksiz, şurup kıvamında, tatlı lezzetli bir sıvıdır. Havanın neminden
rutubet çeker. Solüsyonları nötraldir.
Su, alkol, etil asetat ve asetonla karışır. Eter, mineral yağlar, uçucu yağlar ve bitkisel
yağlar, halojenli hidrokarbonlarda erimez ve karışmaz.
Kuvvetli oksidan maddelerle muamele edildiğinde patlamaya sebep olur. Eser
miktarda demir ihtiva eden gliserin fenol, tanen, salisilatlar v.b. maddelerle siyahlaşma
gösterir.
Gliserin iyi bir solvan olup nem çekme özelliği sebebi ile preparatlarda nemli ıslak bir
görünüş temin eder. Deriyi yumuşatıcı özelliği vardır.
Sıvağ olarak gliserin ile hazırlanan farmasötik preparatlara gliserit adı verilir.
Mono ethanolamin: HO. CH2.CH2.NH2 yapısında berrak, renksiz, oldukça kıvamlı
hafif amonyak kokulu, ışıktan etkilenen bir sıvıdır. 167 – 173 º de distillenir.
Su, alkol, aseton, gliserin ve kloroformla her oranda karışır. Esansları çözer; eter,
heksan ve sabit yağlarla karışmaz.
Çözücü olarak ve ayrıca yağ asitleri ile meydana getirdiği sabunlarla hazırlanan krem,
losyon v.b. formüllerin yapısına girer.
15
Propilen glikol: Fiziksel özellikleri bakımından gliserine oldukça benzeyen bu madde
CH3.CH(OH).CH2.OH yapısında berrak, renksiz, koyu kıvamlı, kokusuz 190 º de kaynayan
bir sıvıdır. Nemli havada rutubet çeker. Su, alkol, aseton, kloroform ve eter ile karışabilir.
Uçucu yağları çözer. Sabit yağlarla karışmaz. Birçok vitaminler, steroidler, barbitüratlar için
iyi bir solvandır; burun damlaları için iyi bir sıvağdır.
Trietanolamin: karışım bir yapı gösterir ve önemli kısmı N(C2H4OH)3 olup, dir
miktar diethanolamin ve monoethanolamin’den oluşmuştur. Renksiz veya çok açık sarı
renkli, kıvamlı ve higroskopik bir sıvıdır. Kuvvetli baz özelliğinde olup zayıf asitlerle kolayca
tuz yapabilir. Su, alkol, kloroformla karışır. Yağ asitleri ve bilhassa oleik asitle meydana
getirdiği bileşikler emüglatör olarak kullanılır. Losyon ve krem formüllerine girer.
İsopropil alkol: Çözücü özelliği etanole çok benzeyen bu madde çeşitli losyon
formüllerinin yapısına girer. Dahilen kullanılmaz.
Polietilen glikoller (Macrogoller, Corbovax’lar): Etilen oksit ve suyun farklı
şartlarda kondansasyonu ile hazırlanan, değişik molekül yapılı maddelerdir.
Genel formülleri:
HOCH2. (CH2.O.CH2)n. CH2OH
dir.
(n) değeri büyüdükçe maddenin fizik yapısı değişir; viskoz sıvı halden, katı mum
manzarası alır. Farmasötik Teknoloji’de çok kullanılan polietilen glikoller ve (n) molekül
değeri aşağıda verilmiştir.
Polietilen glikol 300
Polietilen glikol 400
Polietilen glikol 1540
Polietilen glikol 4000
(n)
5 – 5.75
8 – 10
28 – 36
70 – 85
Polietilen glikoller erime dereceleri uygun türevler veya karışımları merhemler,
kremler ve spozituvarlar için sıvağ olarak kullanılır.
Şarap ve Çeşitleri
Üzümün fermantasyon ürünü olarak hazırlanır. Bekletme süresi ve hazırlamada
kullanılan ürünün özelliklerine göre değişik şaraplar elde edilir. Şarap özlellikle ekstraksiyon
ile yapılan üretimlerde tercih edilir. Şaraplar alkol içeriğine göre başlıca 5 gruba ayrılır.
Şarap çeşitleri
Alkol miktarı (%v/v)
- Vinium Album – Beyaz şarap – Vin Blanc
9
- Vinium Forte Austerum – Kuvvetli Şarap – Vin De Dessert
15
- Vinium Forte Dulce – Tatlı Kuvvetli Şarap - Vin de Liqueur
15
- Vinium Rubrum – Kırmızı Şarap – Vin Rouge
9
- Vinium Spumans – Köpüren Şarap - Vin Mousseux
11
16
II – Hidrofob Çözücüler
Genellikle Farmasötik preparatların hazırlanmasında ve ekstraksiyon işlemlerinde
hidrofob çözücüler kullanılabilir. Damar içine uygulanan ilaçlarda yağlar kesinlikle
kullanılmaz. Ancak su içinde yağ emülsiyonu şeklinde hazırlanan preparatlar iç faz
globüllerinin parçacık büyüklüğünü ayarlamak sureti ile ve özel itina ile kullanılabilir. Sıvı
parafin gibi absorbe olmayan yağlar da injeksiyon preparatlarında kesinlikle
kullanılmamalıdır. Bu grup sıvağlar aşağıdaki şekilde sınıflandırılır.
Bitkisel yağlar: Badem, pamuk yağ, yer fıstığı (araşit), hint, pamuk, susam, koka ve
zeytin yağı çok kullanılır. Hint yağı alkolle kolayca karışabildiği için bilhassa alkol ihtiva
eden preparatlar için tercih edilir. Kollodyum için % 2 kadar hint yağı ilavesi ile (elastiki
yapıda yumuşak kollodyon (colllodion elastique) hazırlanabilir. Yer fıstığı yağı injektabl
preparatlar için tercih edilir; linimentler ve ağız yolu ile kullanılan preparatların terkibine
girer. Badem yağının (-10 º C) de berrak kalması da önemli özelliğidir.
Haricen kullanılan preparatlarda bitkisel yağlardan özellikleri benzeyenler birbirinin
terini alır. Bitkisel yağlar kimyasal yönden dayanıklı, sterilize edilebilen maddelerdir.
Esterleri, alkali yardımıyla kolayca sabunlaştırılabilir.
Etil oleat: Zeytin, badem ve yer fıstığı yağı özelliklerine eşdeğer özellikleri olan bu
madde, oleik asit ile etil alkolün esterleştirilmesi ile hazırlanır. İnjektabl preparatlar için
uygun bir sıvağdır. Kokusu ve hoşa gitmeyen lezzeti sebebi ile ağız yolu ile verilen
preparatlarda kullanılmaz. Viskozitesinin düşük olması ve iyi bir çözücü olması, vücutta
süratli olarak absorbe edilmesi bugün geniş bir kullanılma alanı bulunmasına sebep
olmuştur.
İsopropil miriasat: Kısmen saflaştırılmış miristik asit ile, isopropil alkolün
esterleştirilmesinden hazırlanan bu madde, renksiz, hemen hemen kokusuz, düşük viskoziteli
bir sıvıdır. Sabit yağlar ve etanol ile karışabilir. Gliserin ve sorbitol ile karışmaz. Bilhassa
krem, pomat gibi preparatlarda çok kullanılır. Kolay bozunmaz, oksidasyona ve redüksiyona
dayanıklıdır.
Sıvı parafin (Paraffine liquide): Renksiz, tatsız ve kokusuz bir maddedir. Doymuş
hidrokarbon yapısındadır. Literatürde parafin likit adı ile tarif edilen maddenin viskoziteleri
farklı iki şekli vardır. Yüksek viskoziteli sıvı parafin, genellikle pomat şeklindeki
preparatların formülüne girer. Bazı hallerde, kronik kabız tedavisinde müleyyin olarak
kullanılır. Deriden absorbe olmaz, fakat deri üzerinde ince bir film tabakası meydana getirir.
Bilhassa susuz pomat sıvağları ve göz preparatlarında çok kullanılır. Viskozitesi alçak olan
sıvı parafin burun ve boğaz için kullanılan spray şekilli preparatların formülüne girer. Bugün
yağlı maddelerin akciğerleri tahriş ettiğinin tespit edilmesi nedeni ile, bu yolla kullanılmasının
tehlikeli olduğu kanaati hakim olmağa başlamıştır.
Aromatik hidrokarbonlar: Bu grubun bazı maddeleri haricen verilen praparatlada
sıvağ gayesi ile kullanılır. Örneğin benzen ve ksilol gibi.
Eter: Çabuk alev alması ve su ile karışmaması, maddenin dezavantajıdır. Kullanım
alanı çok az olmakla beraber dahilen, oral alınan preparatlarda anestezik eter özelliğindeki
eter kullanılmalıdır.
Buraya kadar sayılan sıvağlar yalın veya karışım halinde farmasötik preparat
formüllerinde kullanılır; gerektiğinde bir yüzey etken madde ile de çözündürme özelliği
arttırılır.
17
NÖTRALİZE ZEYTİNYAĞ
Parenteral preparatların formülasyonunda kullanılan zeytin yağının nötral olarak
hazırlanması için önce asitlik derecesi veya asitlik indisi tayin edilir. Sonra nötralizasyon
için yağa ilave edilmesi gerekli sodyum karbonat miktarı hesaplanır ve üstüne uygun olarak
ilave edilir.
(T.K.) ne göre yağın asitlik derecesinin terif ve tayini aşağıda verilmiştir.
Asitlik derecesi: 100 g yağda mevcut serbest asidi nötralize etmek için gerekli N
KOH çözeltisinin ml olarak miktarıdır. Asitlik derecesini tayin aşağıdaki şekilde yapılır.
5 – 10 g yağ alınır. 30 – 40 ml nötral eter veya mutlak alkolün (Nötral eter ve mutlak
alkolün eşit orandaki karışımını hazırlamak için aynı hacimde eter ve mutlak alkol alınır.) eşit
orandaki karışımında çözülür. 1 ml fenolftalein reaktifi konur. Ve 1/10 N KOH çözeltisi ile
renk (10) saniye sabit kalıncaya kadar titre edilir. Harcanan 1/10 N KOH solüsyonunun
miktarı N KOH olarak hesaplanır. Tartılan yağ miktarından 100 g yağ için gerekli N KOH
miktarı hesaplanır. Bu değer o yağın asitlik derecesidir.
Nötralizasyon İçin Gerekli Sodyum Karbonat Miktarının Hesaplanması
Bir yağın nötralizasyonu için yapılan hesaplamayı bir örnekle açıklayalım.
Örneğin, 5,4 g yağ tartılmış ve faktörü (=1,021) olan 1/10 N KOH çözeltisinden 3,12
ml sarf edilmiş olsun. Burada:
5,4 g yağ için 3,12 x 1,021 ml = 3,18 ml 1/10 N KOH kullanılmış demektir.
100 g yağ için 59 ml 1/10 N KOH ve dolayısıyla 5.9 ml N KOH gerekecektir. Şu
halde tayini yapılan yağın asitlik derecesi 5.9 dur. Bu değer 0,6 sabitesi ile çarpılır ve asitlik
derecesi tayin edilen 100 g yağın nötralizasyonu için gerekli kristalize Na2CO3 (sodyum
karbonat) miktarı bulunur. Hesaplama yapılırken asitlik derecesini 0.6 sabitesi ile çarpmak
yerine, aşağıda verilen bir hesaplama da yapılabilir.
100 g yağı nötralize etmek için asitlik derecesi olarak bulunan değerle, örneğin
kontrolü yapılan yağ zeytin ise içerdiği yağ asitlerinden oleik asit miktarı fazla olduğundan
oleik asit ekivalan miktarı olan 0.282 sayısı ile çarpılır. Bulunan değer, yağın içerdiği oleik
asit miktarıdır. Bu değer 2.5 sayısı ile çarpıldığında ilavesi gereken Na2CO3 (sodyum
karbonat) miktarı bulunur.
Hesaplanan miktarda billuri sodyum karbonat alınır. Yağ çalkalanarak 45 º ye ısıtılır.
Sodyum karbonat ağırlığının onda biri kadar su ile karıştırılıp ezilir ve azar azar sıcak yağa
ilave edilir. Kuvvetle çalkalanır, soğutulur ve 24 saat kendi haline bırakılır. Aktarılan yağ
süzgeç kağıdından süzülür.
Bu yağın sterilizasyonu 135 º - 140 º da 1.5 saat süreyle yapılır.
100 g zeytin yağının oleik asit ekivalanı olan 0,282 sayısı aşağıdaki şekilde elde edilir.
10
100
100
1000
g yağı nötralize etmek için A ml N/10 KOH gerekiyorsa,
g yağı nötralize etmek için 10 A ml N/KOH ve
g yağı nötralize etmek için A ml N/KOH gerekmektedir.
N KOH 282 g oleik aside eşdeğerlidir. O halde 100 gram yağı nötralize etmek
için gerekli olan
18
A ml N KOH : 282 x A + 1000 = 0,282 x A g
oleik aside eşdeğerli olur.
Bu değer (2.5)la çarpılır ve ilavesi gereken sodyum karbonat miktarı bulunur.
Aynı metotla nötralize edilen bitkisel sıvı yağlar ve nötralize edilmiş zeytin yağı ile
çeşitli injeksiyon preparatları hazırlanmaktadır.
Solüsyonların Hazırlanması
Solüsyonların hazırlanmasında formülde gram olarak ifade edilmiş bütün maddeler
tartılarak alınır; gram olarak verilen miktarı, yoğunluk üzerinden hesap yapmak mümkün olsa
bile mezürle ölçmek hatalıdır. Damla ile ifade edilen veya az miktarda verilen sıvı maddeler
ancak normal damlalık kullanmak şartı ile damla sayısı ile ölçülebilir.
Çözünen maddeler iyice toz edilip, bir karıştırıcı (spatül, baget, mikser) yardımı ile
sıvağ içinde veya formülde bulunan ve kendisi için en iyi çözücü olabilecek sıvıda eritilir
(Karıştırma konusunda açıklanmıştır)
Kristalize haldeki maddeler (sodyum sülfat veya potasyum iyodür gibi), bitkisel ve
hayvansal ekstreler iyice toz edilmeli ve tercihen bir karıştırıcı yardımı ile karıştırılarak, erlen,
beher veya bir kapsül içinde eritilmelidir. Gümüş protein bileşikleri bir kap içersinde bulunan
(oda ısısında) su üzerine ilave edilmeli ve çalkalamaksızın eritilmelidir. Formülde çözücü
olarak alkol ve su gibi iki sıvı varsa, alkolde çözünen maddeler alkolde; suda çözünen
maddelerde suda çözündürülerek karıştırılır. Alkoldeki sıvılar formüldeki suya ilave
edilmelidir. Böylece muhtemel bir çökeltinin kolloidal halde oluşması sağlanır. Bitki
ekstreleri tercihen hazırlanmış oldukları çözücüde çözündürülmelidir (Alkol, su veya sulu
alkol gibi). Alkaloidler Succus Liquiritiae’nin seyreltik seyreltik çözeltileri ile
karıştırılmamalıdır: çözünmeyen çökeltiler meydana gelir. Karışımlarda su veya suda eriyen
maddeler mevcut ise görünüşleri tamamen berrak olmalıdır. Dekoksiyon, infüzyon, tentür ile
beraber organik tuzlar ve esans ilavesi ile hafif bulanık veya opelesans bir görünüm verilirse
ambalajı üzerine mutlaka “ŞİŞEYİ ÇALKALAYINIZ” etiketi yapıştırılmalıdır.
Reçetede şurup ve esans varsa, esans en sonra ilave edilir ve iyice çalkalanır. Aksi
halde esans ikinci bir faz halinde ayrılır. Genellikle “Liquor Anisatus” içeren preparatlar da
“ÇALKALAYINIZ” etiketi gerekmektedir.
Viskoz sıvılar, tartıldıktan sonra veya ölçüldükten sonra üzerine formülde bulunan sıvı
haldeki diğer maddeler ilave edilir ve çalkalayarak veya iyice karıştırıldıktan sonra
bulundukları kaptan daha kolay aktarılır; tercihen kap sıvağ ile tekrar çalkalanmalıdır.
Şurup veya gliserin ile birlikte, bunlarda kolay çözünmeyen bir madde verildiği
zaman, sıvağ ile seyreltme tavsiye edilmez. Çözünmeyen madde havana konur. Üzerine azar
azar viskoz madde ilave edilir ve topaklanmış halde madde kalmayıncaya kadar iyice ezilir;
sonra da sulandırılır. Bazı formüllere ilave edilen viskoz maddeler de ortamda erimeyen
maddelerin çözmesini güçleştirir. Uçucu sıvılar, genellikle hazırlanmış, soğutulmuş ve
süzülmüş preparatlara en son ilave edilir. Taflan suyu, hidrojen peroksit ve amonyak
solüsyonlarını içeren formüllerde bu şekilde çalışılır. Uçucu özellikteki maddelerin sıcak
haldeki enfüzyon veya karışımlara ilave edilmemesi gerekir. Aksi halde madde kaybına neden
olunur.
Seyreltildiği zaman çöken sıvılar, solüsyonlar ve bazı etanollü solüsyonların
seyreltilmesi halinde kolloid halde veya ince bir çökelti meydana gelir. Bu durumda iyice
çalkalamak suretiyle çöken kısmın erimesini sağlamak mümkündür. Çökelti tamamen
eritilemediği veya çökme yeniden meydana geldiği zaman şişenin üzerine “ŞİŞEYİ
ÇALKALAYINIZ” etiketi koymak gerekir. Reçineli tentürler de seyreltildiği zaman kolloidal
19
halde veya preparatın yüzeyinde yer alan veya muallak halde bulunan reçine ayrılır. Reçineli
tentürler sulu faza azar azar ilave edilir. Böylece çok ince dağılması temin edilmiş olur. Aksi
halde reçine ayrılır ve kabın cidarlarına yapışır. Bu durumda preparatlar bir yada iki katlı
tülbentten süzülmelidir. Pamuk asla kullanılmamalıdır. Reçine parçacıklarının bir kısmı da
süzme esnasında tutulur ve bir miktar kaybolabilir. Ayrıca bazı hallerde ortama arap zamkı
musilajı, asit veya tuz ilavesi de çökmeyi güçleştirir.
Solüsyonların Stabilizasyon ve Konservasyonu
Sıvı preparatların stabilizasyonundan gaye, içerdikleri etken maddenin preparat
tüketilinceye kadar fiziksel ve kimyasal bir değişikliğe uğramadan dayanıklı kalmasıdır.
Preparat için özel bir durum yoksa dayanıklılık süresi majistral reçeteler için 1 gün ile 1 yıl
arasında, spesialiteler için 1-5 jıl arasında kabul edilir. Antibiyotik, hormon, aşı ve serumların,
ambalajları üzerinde “Son kullanma Tarihi” mutlaka belirtilmelidir. Ayrıca saklama
şartlarını da “Serin yerde Saklayınız”, “Buzdolabında Saklayınız” veya “Işıktan
Muhafaza Edilmelidir” şeklinde hastaya bildirmek, açıklamak ve hatırlatmak gerekir.
Solüsyon şeklindeki ilaçlar stabilite yönünden en kolay ve en süratli bozulur.
Bozunmaya etkili faktörler aşağıda verilmiştir.
Dahili sebepler: Etken maddeler veya etken madde, çözücü veya yardımcı madde
arasındaki etkileşme reaksiyonları, hidroliz veya yavaş cereyan eden diğer kimyasakl
reaksiyonlar önemli rol oynar.
Harici sebepler: Isı, ışık, hava, oksijen, nem, ilacın primer ambalaj ile teması ve
mikroorganizma bulaşması preparatların stabilitesine etkili olur. Solüsyon şeklindeki ilaçlarda
saklama esnasında meydana gelen değişmeler başlıca 3 gruba ayrılabilir.
1- Fiziksel Değişmeler
Viskozite değişmesi: İlacın formülündeki çözücünün buharlaşması ile viskozitesinin
artması veya kristalizasyon oluşur. Formülün su çekerek konsantrasyonunun değişmesi veya
reklenme ve benzeri olaylar meydana gelir; viskozite değişir.
2- Kimyasal değişmeler
Bu olaylar bir veya birden çok faktör etkisi ile oluşur.
Hidroliz: Glikosidler, novokain, penisilin-G sodyum ve steroid solüsyonlarında
görüldüğü gibi pH ya bağlı ve süratli ilerleyen bir reaksiyondur. Bu sebeple, solüsyonda pH yı
ayarlamak ve vasata tampon ilave etmek çok önemlidir. Örneğin, novakin çözeltileri pH 3-6
da dayanıklıdır. Bu nedenle solüsyonların hazırlanmasında bu değere dikkat edilmelidir.
Oksidasyon: Adrenalin, vitamin C, balık yağı, tetrasiklin preparatlarında görülen bu
olaya engel olmak için, solüsyonlar azot ve karbondioksit gazı altında hazırlanır; gerekiyorsa
ambalajlanır. Solüsyonlarda kullanılan suyu kaynatarak içinde erimiş halde bulunan
oksijenden kurtarmak gerekir. Çalışmalarda taze distillenmiş distile su kullanılması da aynı
gaye içindir. Ayrıca vasata antioksidan maddeler ilave edilir. Uygun konsantrasyonda sodyum
metabisülfit, bütil hidroksi anisol, askorbil palmitat, propil gallat ve takoferoller gibi maddeler
kullanmak ta faydalıdır. Metallerde oksidasyona sebep olur. Örneğin eser sayıda demir ve
bileşikleri pek çok sayıda kimyasal madde ile reaksiyona girer; Vitamin C ile olan reaksiyon
en sık rastlanan olaydır.
3- Mikrobiyolojik Değişmeler
Sterilize edilmiş veya aseptik hazırlanmış bir preparata kullanılma esnasında
mikroorganizma bulaşması veya bir göz damlasının ambalajı açıldıktan sonra ve kullanma
esnasında kontamine olması (mikroorganizma ile bulaşması) bakteriyel değişmeye sebep
olur. Limonata, posyon, enfüzyonlar ve göz damlalarında bu değişmelere çok sık rastlanır.
Mikrobiyolojik bozunmalar şuruplara ilave edilen benzoik asit, sodyum benzoat,
parabenler, sorbik asit, kloroform, fenil – etil alkol ve etanol gibi konservan maddelerle
önlenebilir.
20
Konjestif Kalp Yetmezliğinin Tedavisi
I. KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ HAKKINDA GENEL BİLGİ
Konjestif kalp yetmezliği (KKY), Kalbin vücuda gerekli olan yeterli kanı
pompalayamaması durumudur. KKY, kalp kasının kasılma yeteneğinin bozulması veya kalbin
artmış iş yüküne bağlıdır. KKY’de, kan hacminde ve hücreler arası sıvıda fizyolojik sınırların
üstünde artış meydana gelir; kalp, venler ve kılcal damarlar bu nedenle genişlemişlerdir. Bu
etki sağ kalp yetmezliğinde de periferik ödem şeklinde vücutta yaygın olarak ve sol kalp
yetmezliğinde pulmoner konjesyon şeklinde ortaya çıktığından, hastalık, “konjestif” kalp
yetmezliği olarak adlandırılmaktadır. KKY’ne zemin hazırlayan hastalıklar, arteriyosklerotik
kalp hastalığı, hipertansif kalp hastalığı, kalp kapak hastalıkları, dilate kardiyomiyopati ve
konjenital kalp hastalıklarıdır. Kalp yetmezliğinin en sık rastlanan sebebi, koroner arter
hastalığına bağlı sol kalbin sol kalbin sistolik fonksiyon bozukluğudur. Akut Myokard
enfarktüsünden ölümlerin azalması nedeniyle yeni tanı konulan KKY hastalarının sayısı
artmaktadır.
KKY tedavisinin amacı kardiyak debinin arttırılmasıdır. Üç grup ilacın, semptomların
giderilmesinde ve hayatın uzatılmasında etkili oldukları saptanmıştır: 1) miyokardın iş
yükünü azaltan vazodilatorler; 2) hücre dışı (ekstraselüer) sıvı hacmini azaltan diüretikler ve
3) kalp kasının kasılma gücünü arttıran inotropik ilaçlar. (Dikkat: Bu ilaçlar kalp yetmezliği
semptomlarını giderir, ancak altta yatan patolojik olayı geri çevirmezler.) Kalp yetmezliğinde
kullanılan ilaçların etkilerini ve kalp yetmezliği sonucu ortaya çıkan kompenzatuvar
mekanizmaları anlayabilmek için miyokard kasılmasının fizyolojik özelliklerinin bilinmesi
esastır.
KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNİN
TEDAVİSİDE KULLANILAN İLAÇLAR
VAZODİLATÖRLER
DİÜRETİKLER
İNOTROPİK İLAÇLAR
Kaptopril
Bumetanid
Digitoksin
Enalapril
Furosemid
Digoksin
Hidroklorotiyazid
Dobutamid β-Adrenerjik
Metolazon
Amrinon
Fosinopril
ACE
inhibitörleri
Kardiyak
glikozidler
agonist
Lizinopril
Kinapril
Milrinon
Hidralazin
İzosorbid
Minoksidil
Sodyum nitroprusit
21
Fosfodiesteraz
inhibitörleri
II. KAS KONTRAKSİYONUNUN FİZYOLOJİSİ
Myokard, düz ve çizgili kaslar gibi, uyarılmaya membran depolizasyonu ile yanıt
verir; bunu kontraktil proteinlerin kısalması izler ve bunun ardından gevşeyerek istirahat
durumlarına dönerler. Ancak uyarılan kas liflerinin sayısına bağlı olarak değişik derecelerde
kasılan çizgili kasların aksine kalp kası hücreleri tek bir hücre uyarıldığında uyarıya bir bütün
olarak yanıt verecek şekilde discus intercalarislerden birbirlerine bağlanmışlardır.
A. AKSİYON POTANSİYELİ
Kalp kası hücreleri elektriksel olarak uyarılabilirler. Ancak diğer kas ve sinir
hücrelerinden farklı olarak kalp kası hücreleri, sinoatriyal (SA) ve atriyoventriküler
(AV) düğümlerde bulunan özel “bacemaker” hücrelerin oluşturduğu spontan ve
intrinsik bir ritim ile kasılırlar. Aynı zamanda kalp kası hücrelerinin (0’dan 4’e kadar)
5 kısma bölünebilecek uzun bir aksiyon potansiyeli vardır.
Şekilde bir punjike lifin aksiyon potansiyeli gösterilmiştir. Depolarizasyon ve
polarizasyonda rol alan Na+, K+, Ca++, iyonları sarkolemma zarındaki kanallardan geçerken
bir akım oluştururlar. Aksiyon potansiyeli boyunca bu kanallar açılır ve kapanırlar; bazı iyon
konsantrasyonlarındaki değişikliklere duyarlıyken diğerleri ATP yada voltaj değişikliklerine
duyarlıdır.
B. KALP KASILMASI
Miyokard hücrelerinin kasılmalarını sağlayan mekanizma temelde çizgili kas
hücresininkinin aynıdır. Kalp kasının kasılma gücü doğrudan serbest (bağlanmamış) sitozolik
kalsiyum konsantrasyonuna bağlıdır. Bu nedenle kalsiyum konsantrasyonunu arttıran ilaçlar
(veya kasılmayı sağlayan mekanizmanın kalsiyuma olan duyarlılığını arttıran ilaçlar)
kasılmanın gücünü arttırırlar (inotropik etki).
22
1.
Hücre içi serbest kalsiyum kaynakları: Kalsiyumun iki kaynağı
vardır. Bunlardan ilki, hücre dışındaki kalsiyumun voltaja duyarlı
kanallarının açılmasıyla hücre içine girerek serbest sitozolik
kalsiyum konsantrasyonunda hızlı bir artış sağlamasıdır. İkinci
kaynak ise sarkoplazmik retikulum ve mitokondriden kalsiyum
salıverilmesidir ve bu sitozolik kalsiyum düzeyini daha da artırır.
2.
Serbest sitozolik kalsiyumun uzaklaştırılması: eğer serbest
sitozolik kalsiyum sürekli olarak yüksek kalsaydı kalp periyodik
olarak kasılmak yerine sürekli olarak kasılı kalırdı. Serbest
kalsiyumun uzaklaştırılmasının iki alternatif mekanizması vardır.
i. Sodyum kalsiyum değişimi: Kalsiyum, kalsiyum iyonu hücre
membranının diğer yanındaki sodyum iyonu ile değiştiren sodyumkalsiyumsodyum-kalsiyum
değiş-tokuş
mekanizmasıyla
uzaklaştırılır.
Hücre içi sodyumdaki değişiklikler selüer kalsiyumun düzeylerini
etkileyebileceğinden sodyum ve kalsiyum iyon hareketleri
arasındaki etkileşme önemlidir.
ii. Kalsiyumun sakroplazmik retikulum mitokondri tarafından alımı:
Kalsiyum sakroplazmik retikulum ve mitokondri tarafından da
tutulur. Hücre içersindeki kalsiyumun %99’dan fazlası bu
organellerde bulunur ve bu depolar ile serbest kalsiyum arasındaki
orta derecede kayma, serest sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda
büyük bir değişikliğe yol açabilir.
C. KKY DE KOMPENZATUVAR FİZYOLOJİK YANITLAR
Yetmezlikteki kalp debisini arttırmak amacıyla 3 ana kompenzatuvar mekanizmayı
başlatır.
1.
Artmış sempatik aktivite: Bororeseptörler kan basıncında bir düşüşü algılar ve
kalpteki β-Adrenerjik reseptörleri uyarırlar. Bu sayede atım hızı ve kalp kasının
kontraksiyon gücü artar. Aynı zamanda (α reseptörler üzerinden)
vazokonstriksiyon ile venöz dönüş ve kalbin ön yükü (preload) artar. Bu
kompenzatuvar mekanizmalar kalbin işini artırır ve kardiyak fonksiyonun daha da
bozulmasına katkıda bulunabilir.
2.
Sıvı retansiyonu: Kalp debisinin azalması böbreklerdeki kan akımını düşürür ve
bunun sonucunda, anjiyotensin II ve aldosteronsentesinde artışa neden olan renin
salıverilmesini uyarır. Bu mekanizma periferik rezistansın artmasına, sodyum ve
su tutulmasına neden olur. Kan hacmi artar ve kalbe dönen kan miktarında artış
olur. Eğer kalp artan kan hacmini pompalayamazsa venöz basınç artışı ile
periferik ve pulmoner ödem gelişir. Bu kompansatuvar yanıtlar kalbin iş yükünü
arttırdığından kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasına neden olur.
3.
Myokard hypertrofisi: Kalp büyür ve odacıklar henişler. Başlangıçta kalp
kasının gerilmesi daha güçlü bir kontraksiyon sağlar. Ancak kas liflerinin aşırı
uzaması kontraksiyonların zayıflamasına neden olur. Ventrikülün pompa
fonksiyonunu etkin olarak yerine getiremediği bu yetmezlik, sistoik yetmezlik
olarak adlandırılır. Daha az olarak KKY olan hastalarda diyastolik fonksiyon
bozukluğu olabilir (hipertrofi gibi ventriküllerin gevşemesini ve kanla dolmasını
engelleyen yapısal değişiklikler diyastolik disfonksiyon olarak adlandırılır.)
Ventrikül duvarının kalınlaşması sonucunda ventrikül hacminin küçülmesi kalp
kasının gevşeme yeteneğini azaltır. Kalbin yeterli olarak dolmadığı ve kardiyak
debinin azaldığı bu duruma ditastolik kalp yetmezliği adı verilir.
23
4.
5.
Dekompanse kalp yetmezliği: Eğer yukarıda anlatılan mekanizmalar normal
kardiyak debiyi koruyabilirlerse kalp yetmezliği kompanze olarak nitelendirilir.
Ancak bu kompanzetuver mekanizmalar kalbin iş yükünü artırırlar ve kardiyak
fonksiyonun daha da bozulmasına neden olurlar. Eğer bu kompanzetuver
mekanizmalar normal debiyi koruyamazlarsa kalp yetmezliği dekompanze olarak
adlandırılır.
KKY’nde tedavi stratejileri: Kronik kalp yetmezliği klasik olarak fiziksel
aktivitenin sınırlanması, gıdalarla alınan sodyumun azaltılması (günde 1500
mg’dan az) ve vazodilatör, diüretik ve inotrobik ilaçlarla tedavi edilir. KKY’ne
neden olacak veya ağırlaştıracak ilaçların – non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar
(NSAİD), alkol, β-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri ve bazı aritmik ilaçlar –
kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. KKY hastaları efor dispnesi,
ortopne, paroksismal noktürnal dispne, yorgunluk ve ödemden yakınırlar.
III. VAZODİLATÖRLER
Konjestif kalp yetmezliğinde kalbin bozuk olan kontraktil fonksiyonu önyük ve
ardyükte meydana gelen kompenzatuvar artışlarla daha da bozulur. Önyük, diyastol sırasında
ventrikülü dolduran kan hacmidir. Artmış önyük, kalbin aşırı dolmasına ve işyükünün
artmasına neden olur. Ardyük, kalbin kanı arteriyel sisteme pompalarken yenmesi gereken
basınçtır. Artmış ardyük kalbin kanı arteriyel sisteme pompalayabilmek için daha çok
çalışmasına neden olur. Vazodilatörler, aşırı önyük ve ardyükün azaltılmasına yararlıdırlar.
Venlerin dilatasyonu venöz göllenmeyi arttırarak kardiyak önyükün azalmasını sağlar;
arteriyel dilatörler sistemik arteriyel direnci düşürerek ardyükü azaltırlar.
A. ANYİYOTENSİN ÇEVİRİÇİ ENZİM (ACE) İNHİBİTÖRLERİ
ACE inhibitörleri KKY’nin tedavisinde ilk seçenektir ve diğer vazodilatörlerden daha
üstündürler. Bu ilaçlar, anjiotensin I’i güçlü bir vazokonstriksör olan anjiyotensin II’ye
çeviren enzimi bloke ederler. Bu ilaçlar, aynı zamanda bradikinin yıkımını azaltırlar. (Dikkat:
Vazodilatör etki anjiyotensin II düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak vazokonstriksiyonda
azalma ve artmış bradikininin potent vazodilatör etkisinin bileşimidir.) ACE inhibitörleri
dolaşımdaki anjiyotensin düzeyini azaltarak aynı zamanda aldesteron sekresyonunu ve
dolayısıyla sodyum ve su tutulumunu azaltırlar.
a.
Kalp üzerindeki etkileri: ACE inhibitörleri vasküler direnci, venöz tonusu
ve kan basıncını düşürerek kardiyak debinin artmasını sağlarlar. ACE inhibitörleri
aynı zamanda KKY’de görülen anjiyotensin II’nin neden olduğu adrenalin ve
aldesteron artışını da engellerler. ACE inhibitörleri diüretik ve/veya digoksin alan
hastaların klinik semptomlarında düzelme sağlarlar. ACE inhibitörlerinin KKY’nin
tedavisinde kullanımı mortalitede ve morbiditede önemli düşüş sağlamıştır.
Enarapril ile tedavi aynı zamanda aritmi, miyokard infarktüsü ve serebrovaskuler
olaylara bağlı ölümleri de azaltmıştır. Diğer ACE inhibitörleri ile yapılan
çalışmalarda da benzer sonuçlar alınmıştır.
b.
İndikasyon: ACE inhibitörleri hafif efor dispnesi olan ve aşırı sıvı birikimi
semptomları bulunmayan hastalarda tek ilaç tedavisi olarak seçilebilirler. ACE
inhibitörleri enjeksiyon fraksiyonu % 35’in altında olan (sol ventrikül fonksiyon
bozukluğu) asemptomatik hastalarda KKY’ni azaltmada yararlıdır. Hastalar,
miyokard infarktüsünün hemen ardından başlayan uzun süreli ACE inhibitörü
tedavisinden yarar görürler. Enjeksiyon franksiyonu ne kadar düşükse hastalar o
kadar çok yarar görürler.
24
Sol ventriküler yetmezliğin semptomlu veya semptomsuz her safhasında olan
hastalarda ACE inhibitörlerinin erken kullanımı indikedir ve tedaviye miyokard infarktisünün
hemen ardından başlanmalıdır.
c.
Yan etkiler: Yan etkiler postural hipotansiyon, böbrek yetmezliği,
hiperkalemi, inatçı ve kuru öksürüktür. Semptomatik hipotansiyona yol
açabildiklerinden ACE inhibitörleri ile tedavisine başlanan hastalar yakından
izlenmeelidir. ACE inhibitörleri hamilelikte kullanılmamalıdır.
B. DİREKT DÜZ KAS GEVŞETİCİLERİ
Venöz kan damarlarındaki dilatasyon venöz kapasitansı arttırarak kalbin ön yükünü
düşürür; arteriyel dilatörler sistemik arteriyoler direnci azaltarak ardyükü düşürürler. Nitratlar
konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda sıklıkla kullanılan venöz dilatörlerdir. Eğer ACE
inhibitörünü tolare edemiyorlarsa hidralazin ve izosorbid dinitratın birlikte kullanımı sıklıkla
tercih edilir. Amlodipin ve felodipine, diğer kalsiyum kanal blokörlerine göre daha az negatif
inotropik etki gösterirler ve sempatik sinir sisteminin aktivitesini azaltırlar.
Antianjinal ilaçlar
I. ÖZET
Anjina pektoris, koroner kan akımının, myokardın oksijen ihtiyacını
karşılayamadığında ortaya çıkan tipik göğüs ağrısıdır. Oksiyen sunumu ve tüketimi arasında
dengesizlik, vasküler düz kaslardaki spazm veya damarlardaki aterosiklerotik lezyonların
oluşturduğu obstruksiyon nedeniyle ortaya çıkabilir. Anjina ani başlangıçlı, şiddetli ve baskı
tarzında, sol kola yayılan, substernal ağrıdır. Stabil anjinası olan hastalarda tek başına veya
birlikte 3 grup ilaç etkilidir: Nitratlar, β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri. Nitratlar,
koroner arterlerin genişlemesini sağlayarak koroner vazokonstrüksiyon ve spazmı azaltırlar ve
miyokardın perfüzyonunu arttırırlar. Β-blokörler kalbin oksijen ihtiyacını azaltırlar. Varyant
anjine (Prinzmetal anjina olarak da adlandırılır) miyokardın oksijen ihtiyacının artmasıyla
değil, istirahatte veya egzersiz sırasında koroner arterlerde gelişen spazm ile ortaya çıkar ve
organik nitratlar veya kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilir, ancak β-blokörler
kontrendikedir.
II. ORGANİK NİTRATLAR
Organik nitratlar (ve nitritler) alkollerin basit nitrik ve nitröz esterleridir. Buharlaşma
özellikleri farklıdır; örneğin, izosorbid dinitrat oda sıcaklığında katıdır, nitrogliserin orta
derecede uçucudur. Bu ilaçlar Myokardın oksijen gereksinimini çok hızlı azaltırlar ve
semptomların hızla ortadan kalkmasını sağlarlar. Stabil ve stabil olmayan anjinada olduğu
kadar bpizmetal ve varyant anjinada da etkilidirler.
A. Nitrogliserin:
Semptomları gidermede nitratlar, β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri eşit
etkilidirler. Ancak egzersiz veya duygusal stres sonrası ortaya çıkan göğüs ağrısının hızlı
sonlandırılmasında, sublingual (veya sprey formu) nitrogliserin ilk tercih edilen ilaçtır.
a. Etki mekanizması: Nitrogliserin gibi organik nitratların damar damar düz
kaslarını hücre içinde nitrit iyonlarına ve ardından nitrik okside (NO)
dönüştürerek genişlettikleri düşünülmektedir. Nitrik oksid (NO) guanilat siklaz
aktive ederek hücre içi cGMP konsantrasyonu arttırmakta, bu da miyozin hafif
25
b.
c.
d.
e.
zincirinin defosforile edilmesine ve damar düz kaslarının gevşemesine neden
olmaktadır.
Kardiyovasküler sisteme etkileri: Terapotik dozlarda nitrogliserinin iki ana
etkisi vardır. Birincisi, kanın venlerde göllenmesine sebep olan büyük
venlerdeki dilatasyondur. Bu önyükü (kalbe venöz dönüşü) ve kalbin iş yükünü
azaltır. İkincisi, nitrogliserin koroner arterleri genişleterek kalp kasına kan
akımını arttırır. Kalbin azalan iş yükü sayesinde nitrogliserin miyokardın
oksijen kullanımını azaltır.
Farmakokinetik sisteme etkileri: Etkinin ortaya çıkması nitrogliserin için bir
dakikada isosorbidmoonitrat için ise bir saate kadar değişik sürelerdedir.
Karaciğerde ilk geçişte nitrogliserinin büyük kısmı elimine olur. Bu yüzden
ilacın sublingual veya transdermal olarak kullanımı yaygındır.
Yan etkileri: diğer nitratların ve nitrogliserinin en sık yan etkisi baş ağrısıdır.
Uzun etkili preparatlarla intermittant nitrat tedavisi uygulanan hastaların %30
ile %60’ında başağrısı gelişir. Organik nitratların yüksek dozları postural
hipotansiyon, yüzde kızarıklık ve taşikardiye sebep olabilir.
Tolerans: Nitratların etkilerine tolerans hızlı gelişir. Tolerans, ilaca duyarlılığı
yeniden sağlamak için gün içinde nitratsız dönemler bırakarak giderilebilir. Bu
nitratsız dönem 6-8 saat kadardır ve kalbin yükü daha az olduğundan genellikle
geceler tercih edilir. Transdermal nitrogliserin preparatları gün içinde 12 saat
kullanılır ve 12 saat süreyle çıkarılır. Ancak Prinzmetal veya varyant anjina
muhtemelen sirkadiyan katekolamin deşarjına bağlı olarak sabahları erken
saatlerde ortaya çıkar. Bu hastaların nitratsız dönemleri öğleden sonra geç
saatlerde olmalıdır.
İzosorbid dinitrat
İzosorbid dinitrat oral olarak kullanılan aktif nitrat preparatıdır (Şekil 1). İlaç karaciğer
veya düz kaslarda metabolize edilmez ve nitrogliserine göre damar düzkaslarını gevşetici
etkisi daha düşüktür.
26
FORMÜLASYON
Rx
İsosorbid dinitrat
Amonyum fosfat
Konsantre nane suyu(*)
km
m.ft.
S: Gerektiğinde 1 doz (0,09 mL)
1,389 g
0,5 g
100 ml
20 mL
*KONSANTRE NANE SUYU
(Martindale 29. Baskı)
(BP 1973)
Nane esansı...................................................2 mL
Alkol (%90)..................................................60 mL
Talk...............................................................km
Distile Su (40-50˚C)...............km.................100 mL
SİNONİMLER
TÜRKÇE
İsosorbid dinitrat
Amonyum fosfat
Nane suyu
Nane esansı
Alkol
Talk
Distile su
LATİNCE
Isosorbide dinitrate
Ammonium phosphate
Aqua melissea
Oelum mentha epiperitae
Alcohol
Talcum
Aqua destilata
FRANSIZCA
(bulamadım)
(bulamadım)
Eau de menthe
Ess. de menthe poivrè
Alcool
Talc
Eau distileè
MADDE FONKSİYONLARI
İsosorbid dinitrat: Etken madde.
Amonyum fosfat: Stabilizör (%1’e kadar stabilitör olarak kullanılır Martindale
Pharmacopoeia).
Nane esansı: Aromatizan.
Alkol: Yardımcı çözücü.
Talk: Çözünmeyi kolaylaştırıcı.
Distile su: Çözücü.
ÇÖZÜNÜRLÜK KONTROLÜ
İsosorbid dinitrat için The Merc Index’ e göre “freely soluble in organic solvents such
as alcool” gibi bir çözünürlük bilgisi verilmiştir. Aynı etken madde için The Extra
Pharmacopoeia MARTINDALE’ye göre “sparingly soluble in alcohol” deyimi
kullanılmıştır. MARTINDALE’ye göre sparingly soluble deyiminin karşılığı “1 kısım madde
10 ila 30 kısım çözücüde çözünür” şeklinde gösterilmektedir.
27
Reçetede taşıyıcı olarak kullanılan konsantre nane suyunda 60 mL %90’lık alkol
kullanılmıştır. Bu da 60 x % 90 = 54 mL saf alkol anlamına gelmektedir. Martndale
farmakopesine göre 1,389 g etken maddenin çözünmesi için:
1
k madde
30 k alkolde çözünüyor
1,389 k madde
x
x = 41,67 k alkol gerekmektedir.
Reçetede bulunan 56 mL alkol etken maddenin çözünmesi için yeterli görünmektedir.
O halde yukarıdaki reçetede çözünürlük sorunu bulunmamaktadır.
DOZ KONTROLÜ
Merck Indext’te ve Martindale farmakopelerinde İsosorbid dinitrat için doz bilgisine
ulaşılamamıştır. Ancak “Abdi İbrahim İlaç San. A.Ş.”ye ait 2002 Vademeckm’da bulunan
preparat “ISO-MACK Spray”in dozu olarak 0,09 mL (1,25 mg isosorbid dinitat) belirtilmiştir.
Tek bir sıkım (0,09 mL)’de
1,25 mg İsosorbid dinitrate
Toplam
100 mL’de
x
x = 1389 mg (=1,389g)’lık doz piyasa preparatınınkiyle örtüşmektedir.
Reçetede doz aşımına rastlanmamıştır.
HESAPLAMALAR
Ana Reçete:
• Toplam preparat miktarı 100 mL:
100 mL
Preparatta
20 mL
Preparatta
1,389 g İsosorbid dinitrat
x
x = 0,278 g İsosorbid dinitrat
•
100 mL
20 mL
Preparatta
Preparatta
0,5 g Amonyum fosfat
x
x = 0,1 g Amonyum fosfat
Yıldızlı reçete: ( Reçetede 20 mL’ye yıldızlı reçete olan konsantre nane suyu ile tamamlama
yapılacaktır. Ancak yıldızlı reçeteyi fazlası üzerinden 25 mL hazırlamak daha uygun olur.)
•
•
Toplam preparat hacmi 100 mL konsantre nane suyu.
100 mL K. nane suyunda
2 mL nane esansı
25 mL K. nane suyunda
x mL nane esansı
x = 0,5 mL nane esansı
•
100 mL K. nane suyunda
25 mL K. nane suyunda
60 mL %90’lık alkol
x mL % 90’lık alkol
x = 15 mL % 90’lık alkol
•
Laboratuarda bulunan alkol % 96 lık olduğundan alkol seyreltmesi yaparak 15 mL
%90’lık alkol elde edilecek.
28
C1 x V1 = C2 x V2
% 90 x 15 mL = % 96 x V2
V2 = 14,0625 mL % 96’lık alkol.
• 14,0625 mL % 96 lık alkol alınır ve 15 mL hacme ulaşana dek distile su ilave edilir.
Ancak bu preperat hazırlanmasında 25 mL’ye distile su ile tamamlama işlemiyle placağı için
15 mL %90’lık alkol elde etmek yerine aynı miktarda etken madde içeren 14,0625 mL
%96’lık alkol eklenerek de preparat hazırlanabilir.
HAZIRLAMA
Nane esansından üstten yüklemeli terazide bir beher içinde 0,5 g nane esansı tartılır.
Üzerine üstten yüklemeli terazide başka bir beherde tartılan 14,0625 g %96’lık alkol
tartılır ve hafifçe çalkalayarak esans alkolde çözündürülür. Karışım bir mezura
aktarılır ve kaynatılıp sonra 40-50 ˚C ye soğutulmuş su ile 25 mL seviyesine kadar
tamamlanır. Çalkalanan karışım üzerine kafi miktarda talk eklenir. Daha sonra tekrar
kuvvetle çalkalanıp durulmaya bırakılır. Bu esnada iki katlı pilili süzgeç kağıdı
hazırlanarak sacayağı üzerine yerleştirilmiş huniye konur. Huninin altına bir erlen
konulur ve talkın uzaklaştırılması için durulan preparat süzülmeye bırakılır.
Yıldızlı reçete süzülmeye bırakılmışken metal spatülle üstten yüklemeli terazide tartım
kağıdı kullanılarak 0,278 g isosorbid dinitrat ve ayrı bir tartım kağıdında üstten
yüklemeli terazide metal spatülle 0,1 g amonyum fosfat tartılır.
Pilili süzgeç kağıdından süzülerek talktan uzaklaştırılmış 25 mL konsantre nane suyu
hazırlandıktan sonra bir behere, tartılan 0,1 g amonyum fosfat ve 0,278 g isosorbid
dinitrat konulur. Üzerine 15 mL kadar konsantre nane suyu eklenerek baget yardımıyla
karıştırılır. Etken madde ve stabilizörün tamamen çözülmesi sağlanarak çözelti bir
mezura aktarılır ve konsantre nane suyu ile yavaşça 20 mL’ye tamamlanır. Hafifçe
çalkalanarak özel şişesine aktarılır ve ağzı ve püskürtme mekanizması kapatılır.
Çözelti itici gaz içermediğinden ve mekanik olarak püskürtüleceğinden püskürtme
mekanizmasının çözelti ile dolması için sabit bir püskürtme izlenene kadar birkaç defa
sıkılarak mekanizma kilitlenir.
SAKLAMA
40˚C’yi aşmayan sıcaklıkta, renkli şişesinde ışıktan korunarak muhafaza edilmelidir.
KULLANILIŞ
Koroner vazodilatör etkili bu sprey Kronik kalp yetmezliği, Angina pectoris ve
myokard enfarktüs tedavisi ve profilakside endikedir. GEREKTİĞİNDE 1 DOZLUK
UYGULAMA YAPILIR.
ETİKET
Dahilen kullanılan bir preparat olduğu için BEYAZ etiket, üzerine preparat içeriği
yazılarak kullanılır.
Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Koroner Vazodilatör Etkili Spray
İsosorbid Dinitrat.................................1,389 g
Amonyum Fosfat.................................0,5 g
Konsantre Nane Suyu......km...............100 mL
M.Ft.:.........20 mL
KULLANILIŞ: Gerektiğinde 1 püskürtme (0,09 mL = 1,25 mg)
SAKLAMA: Serin yerde ışıktan korunarak enkli şişede saklanır.
ETİKET: Dahilen BEYAZ
29
Kaynakça
1 -Geçgin, Ş. Farmasötik Teknolojiye Giriş; İ.Ü. Yayınları, 19**, S:202.
2 -Mycek-Harvey-Champe.Farmakoloji;Nobel Tıp Kitabevi, S:151, 175.
3 -Uçar, A. Farmakoloji 4. baskı. UTS Yayınları; S:106
4 -Kocatürk,U. Açıklamalı Tıp Terimleri Sözlüğü; A.Ü. Basımevi, 1994, S:716.
5 -The Merck İndex 5089.
6 -The Extra Pharmacopoeia Martindale.
7 -Vademecum 2002.
8 -Türkiye İlaç Rehberi 2001.
9 -Prospektüs, Iso-Mack Spray; Abdi İbrahim İlaç San. A.Ş.
30