tc hacettepe üniversitesi eczacılık fakültesi

T.C.
H AC E TTE PE Ü NİVER Sİ TE Sİ
EC Z ACILIK FAK Ü L TE Sİ
F ARM ASÖTİK TEKNOLOJİ III L ABORATUV AR
Konu: Alerjik Rinit Tedavisinde Kullanılan Sprey Formülasyonu
Öğretim Görevlisi: Ecz. Sibel ŞAMDANCIOĞLU
HAZIRLA YA N
Serk an TÜRKMEN
20225682
ANKARA 2005
İÇİNDEKİLER
Etkin Madde Hakkında Bilgi
1
Tramazoline Hydrochloride
1
Seçilen Kortikosteroid Hakkında Bilgi
2
Dexomethasone Sodium Phosphate
2
Neden Dexamethazone Sodium Phosphate’ı kullandık?
2
Sempatomimetik İlaçlar
3
Katekolaminler
3
Sempatomimetik Aminler (Katekolamin Olmayanlar)
5
Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi
7
Kortikosteroidler
7
Glukokortikoidler
8
DozajŞekline Ait Genel Bilgi
15
Nasal Sprey
15
Etkin Madde ve Dozun Seçim Nedeni
18
Seçilen Yardımcı MaddelerinFonksiyonları
19
Neomisin Sulfat
19
Benzalkonyum Klorür
19
Disodyum EDTA
19
Sodyum Klorür
19
Fosfat Tamponu
19
Geliştirilen Formülasyondaki Yardımcı Maddeler Hakkında Genel Bilgi
20
Neomycin
20
Benzalkonyum Klorür
20
Disodyum EDTA
21
Sodyum Klorür
21
Yardımcı Maddelerin Miktarlarının Seçilme Nedenleri
22
Neomisin Sulfat
22
Benzalkonyum Klorür
22
Disodyum EDTA
22
Sodyum Klorür
22
Fosfat Tamponu
22
Formülasyon
23
ETKİN MADDE HAKKINDA BİLGİ
TROMAZOLINE HYDROCHLORIDE:
Formülü: C13H17N3.HCl
Molekül Ağırlığı: 251,8 g
Açık formülü: 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-napthylamino)-2-imidazoline.HCl
Fiziksel özellikler: Tromazoline Hydrochloride monohydrate beyaz kristal şeklinde tozdur.
Suda ve alkolde çözünür. 1k, 6k suda çözünür
Tromazoline Hydrochloride’nin 116,5 mg’ı 100 mg tromazoline ekivalandır.
%5’lik solusyonun pH değeri 4,9 ile 6,3 arasındadır.
Kullanılış: Naphazoline gibi nasal dekonjestan olarak kullanılır.
Kullanılış dozu: Nasal damla ve spreylerde kullanım dozu 100 mg olarak günde 3 yada 4
kezdir. Gerektiği takdirde doz 200 mg’a kadar yükseltilir ve 4 kez kullanılabilir. Tromazoline
Hydrochloride sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve bunu dekonsesyon yaparak gösterir.
LD50 : oral olarak sıçanlarda kullanıldığında LD50 195 mg/kg olarak bulunmuştur.
Geçimsizlikleri: Geçimsizlik bildirilmemiştir.
Stabilitesi: Stabilitesi ile ilgili özel bir bilgi verilmemiştir.
Erime derecesi: 172 – 174 ° C arasındadır.
Tromazoline Hydrochloride α-sempayomimetik bir ilaçtır.
SEÇİLEN KORTİKOSTEROİD HAKKINDA BİLGİ
DEXAMETHASONE SODİUM PHOSPHATE (2):
Formül: C22H28FNa2O8P
Molekül Ağırlığı: 516,4 g
Çözünürlük: Suda kolayca çözünür (1k => 1-10k). Alkolde az çözünür. Eter ve kloroformda
çözünmez.
Saklama Koşulları: Hava geçirmeyen kaplarda, ışıktan korunarak saklanmalıdır.
Özellikler: Beyaz higroskobik toz. Kokusuzdur.
Kullanılış: Alerjik rinit tedavisinde kortikosteroid olarak kullanılır.
Dexamethazone sodium phosphate’in 1,3 mg, 1 mg dexamethazone’a ekivalandır. 1,1
mg dexamethazone sodium phosphate aynı zamanda 1 mg dexamethazone phosphate’a
ekivalandır.
% 0,05 – 0,1 oranında kulak ve göz damlalarında kullanılır. Eğer tek başına
Dexamethazone sodium phosphate’ı dekonjestan etkili kullanacaksak miktar 9 g’da 4,5 mg
olacaktı. Ancak dekonjestan olarak tromazoline hydrochloride kullanıldığından
dexamethazone sodium phosphate’ın miktarını 2,5 mg olarak belirledik. Bu belirlemede bize
piyasa preparatı olan Dexa-Rhino Spray yardımcı oldu.
Neden Dexamethazone Sodium Phosphate’ı kullandık?
Dexamethazone sodium phosphate’ın kullanılma nedeni tromazoline hydrochloride ile
birlikte alerjik rinit tedavisinde kullanılan tek piyasa preparatına ulaşılması ve onda da
dexamethasone-21-isonikotitate kullanılmasıydı. Biz, dexamethazone’in kullanılışını
incelerken alerjik rinit tedavisinde dexomethazone türevi olan dexamethazone sodium
phosphate ve dexamethazone-21-isonikotinat kullanılabileceği bilgisine ulaştık.
Dexamethazone-21-isonikotinat hakkında kaynaklarda yeterli bilgi bulunamadığından
kullanılacak dexamethazone türevi olarak dexamethazone sodium phosphate’i seçtik.
SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR
Efektör organları, adrenerjik reseptörleri (adrenoreseptör) üzerinden direkt ve/veya
indirekt olarak etkileyen ve sempatik sinir stimülasyonunun bu organlardaki etkilerini taklit
eden ilaçlardır. Genellikle hem α hem β adrenerjik reseptörleri aktive ederler; fakat ilaçların
bu iki reseptör tipine ve onların alt ytiplerine (α1 ve α2, β1, β2 ve β3) ve ayrıca α1 alt tipi
reclerin α1A, α1B, α1D türleri ile α2 reseptörlerin de α2A, α2B ve α2C türlerine karşı afinitesi az
veya çok farklı derecededir. Bu son özellik nedeniyle bazı sempatomimetik ilaçlar oldukça
selektif etkinlik gösterirler.
Sempatomimetik İlaçların Sınıflandırılması (Katekolamin olmayanlar)
1) Alfa-mimetik İlaçlar
a) Antihipotansif olarak kullanılanlar: Efedrin, fenilefrin, mertorominol,
metoksamin, hidroksiamfetamin, etilefrin, norfenafrin, oksedrim, korbadrin,
oktapamin, heptaminol.
b) Dekonjestan olarak kullanılanlar:
i. Lokal dekonjestanlar:
İmidazolin Türevleri: Nafazolin, ksilometazolin, tetrahidrozolin,
oksimetazolin ve indozolin.
Alifatik
Aminler:
İsomethepten,
metilheksamin
ve
propilheksedrin
Diğerleri: Fenilefrin, efedrin.
ii. Sistemik Dekonjestanlar:
Fenilpropanolamin ve psödoefedrrin
2) Beta-mimetik ilaçlar
a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar: Terbutalin, salbutamol, salmeterol,
formoterol, fenoterol, protokilol
b) Vasodilatör olarak kullanılanlar: Nilidrin, izoksüprin
c) Uterus gevşetici olarak kullanılanlar: Ritodrin, izoksüprin, salbutamol
d) Myokard stimulanı olarak kullanılmakta ya da denenmekte olanlar: İbopamin,
prenoterol, butopamin, dobeksamin.
3) SSS’ni stimüle edenler (amfetamin ve amfetamin benzerleri):Amfetamin,
dextroamfetamin, metamfetamin, dietil propan, fentermin, fenetilin, fenmetrazin ve
diğerleri.
4) Diğerleri: Tiramin ve β-feniletilamin.
KATEKOLAMİNLER
•
•
•
Adrenalin, noradrenalin, izopreterenol, dopamin, doputamin, levadopa
Dopamin analogları: İbopamin, propiletildopamin.
Fenoldopamin, dipivefrin ve etilnoradrenalin.
Etkileri stereospesifiktir.
Adrenalin: Vücutta adrenal medullada sentezlenir ve oradan salgılanarak hormon
görevi yapar.
• Farmakokinetik özellikleri: Adrenalin ağız ylundan kullanılmaz. Barsak
çeperinde ve karaciğerde buluan OMT, MAO ve konjuge edici enzimler
tarafından inaktive edilir.
• Farmakolojik özellikleri:
o Damarlar üzerinde: Damar düz kasları üzerinde α-adrenerjik
reseptör aktivasyonu diğer düz kaslı yapıların çoğunda olduğu
gibi exitasyona yani kasılmaya yol açar. Bunun sonucu
damarlarda konstrüksiyon görülür. Katekolaminlerin etkisine en
duyarlı olan damar segmenti, arterioller ve prekapiler
sfinkterdir. Noradrenalin, bütün damar yataklarında (koroner
damarlar hariç) vazokonstrüksör etki yapar ve kan akımını
azaltır. Venüllerin büzülmesi sonucu venöz dönüşü artırır.
İzoprotena, bütün damar yataklarında güçlü bir vazodilatasyon
yapar.
o Kalp Üzerinde: Katekolaminler myokard ve iletim sistemi
hücrelerindeki β1 reseptörlerini aktive etmek suretiyle kalp
hücrelerini stimüle ederler. Bu etkinin gücüne göre şu şekilde
sıralanabilir: İzopreteronol > adrenalin > noradrenalin.
o Düz kaslı damar dışı yapılar: Adrenalin ve izopreteronol
damardan başka, diğer düz kaslı yapıları da genellikle gevşetir;
bu etkinin β2 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olduğu
saptanmıştır. Adı geçen ilaçlar bronş düz kaslarını gevşetirler,
hava yollarının rezistansını düşürür. Bronşlar spazm halinde ise
(bronşiyal astma’da olduğu gibi) bronkodilatör etki belirginleşir.
Uterus düz kaslarındaki etkileri, türe ve hormonal duruma göre
değişiklik gösterir. Mide-Barsak kanalında çeper düz kaslarında
gevşeme yaparlar, bu etkiden hem α hem β2 adrenerjik
reseptörler sorumludur.
o Dış salgı bezleri: Katekolaminler submaxiller ve sublingual
tükrük bezlerinin mukus salgılayan hücrelerini uyarırlar,
yapışkan ve koyu salya salgılanmasına neden olurlar.
o Metabolik etkiler: Adrenalin karaciğerde glikojenin glukoza
yıkımını (glikojeoliz) artırırlar; hiperglisemi oluşmasında
adrenaine glukoz girişini engellemesinin de katkısı vardır.
o SSS’ne etkileri: Adrenalin, SSS’ne kan-beyin beriyerini
aşamadığı için geçemez. Özellikle hipertansiyon yapması
nedeniyle, periferde baroreseptörlerle ilişkili afferent sinir
uçlarını etkileyerek, retiküler aktifleyici sistemi uyarır ve
böylece bir takım elektriksel etkinlikleri artırır. İnsana adrenalin
veya izoproterenol verilmesi tremar, huzursuzluk, anksiyete ve
korku duygusu oluşturur.
•
Başlıca Kullanılış Yerleri:
o Akut Alerjik reaksiyonlar.
o Anaflaktik şok ve yaşamı tehtid eden anjiyoödem
o Kalp durması
o Açık açılı glokom
o Lokal anestezi
•
Yan tesirleri: Adrenalin injeksiyonu tremar, halsizlik, terleme,
anksiyete ve korku duygusu, taşikardi, polpitasyon, ektopik atışlar,
prekardiyak ağrı, başağrısı ve baş dönmesine neden olur. Ciltte
solukluk ve soğuma yapar.
Noradrenalin: Adrenalin’in azot atomunda metil grubu taşımayan türevidir.
Vazokonstrüksör etkisi nedeniyle akut hipotansiyonda ve şok durumlarında IV
infüzyonla kullanılır.
İzopreteronol: β-adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sempatomimetik ilaçtır.
Belirgin vazodilatör ve bronkodilatör etkisi vardır. Kalp bloğunun ve ağır
bradikardi’nin kısa süreli acil tedavisinde kullanılır.
Dopamin: En basit yapılı katekolamindir. İlaç olarak kısıtlı sayıda endikasyonu vardır.
Periferde bazı damar yataklarında olan DA1 reseptörleri ve adrenerjik sinir uçlarında
bulunan ve noradrenalin salıverilmesinde inhibisyona yol açan DA2 reseptörlerini
etkiler. En önemli kullanılış yerleri, akut miyokard yetmezlik veya kalp cerrahisi
sırasında ortaya çıkan kardiyojenik şok’un ve ayrıca septik şokun tedavisidir.
SEMPATOMİMETİK AMİNLER (KATEKOLAMİN OLMAYANLAR)
Bu bölümdeki sempatomimetik ilaçlar:
1. α-mimetik ilaçlar
2. β-mimetik ilaçlar
3. SSS’ni stimüle eden ilaçlar
4. Diğerleri
1. Alfa (α) mimetik ilaçlar:
a. Antihipertansif olarak kullanılanlar: Listesi tabloda verilmiştir.
b. Dekonjestan olarak kullanılanlar: Burun mukozasındaki damarları büzmek
suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Böylece
burun tıkanıklığını gidererek hava geçişini sağlarlar; sinüslerin deliği
kapanmışsa onu açarak drenaja ve sinusların havalanmasına da olanak
verirler. Orta kulak iltihabından tıkanmış eustachii borusunu açmak amacıyla
antibakteriyel tedaviye yardımcı olmarak ve sinüzit tedavisinde kullanılırlar.
Nasal dekonjestanlar burun ile ilgili olarak, nezle ve diğer solunum yolu
enfeksiyonlarına eşlik eden akut rinitte, saman nezlesi (mevsime bağlı olur),
prenidl rinit (mevsimden bağımsız olan alerjik rinit) sinüzit ve diğer
şekillerinde kullanılırlar. Dekonjestan olarak kullanılan ilaçlar lokal
kullanılan dekonjestanlar ve sistemik (oral) kullanılan dekonjestanlar diye
ikiye ayrılır.
a.
Lokal dekonjestanlar: Burun mukozasına veya konjunktivaya lokal
olarak uygulanırlar. Bazıları lokal anestezik solüsyonlarına da
katılır. Lokal dekonjestanlar genellikle saf α-mimetik etkinlik
gösterir ve çoğu direkt etkili ilaçlardır. Kimyasal yappılarına göre
ikiye ayrılırlar.
i. İmidazolin türevleri: Sadece α reseptörleri ve özellikle bunların
α2 alt tiğini etkilerler. Elektriksel olarak stimüle edilen
adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini azaltırlar.
Β reseptörler üzerinde etkigöstermezler. Bunlar nafozin,
tetrahidrazin, ksilametazolin, oksimetazolin, indonazolindir.
Lokal etkisi en uzun olan ksilometazolin’in yaptığı
vazokonstrüksiyon 8-10 saat sürer.
ii. Alifatik aminler: Listesi tabloda verilmiştir.
a. Lokal uygulama için: Burun damlası ve burun spreyi,
ve inhaller içinde buhar farmasötik şekilleri kullanılır.
Burun damlasının burun boşluğuna iyice yayılmasıni
sağlamak için ve boğaza geçip yutulmasını önlemek
için hasta ayakta veya oturur durumda iken baş
olabildiğice arkaya eğilmiş şekilde damlatma yapmak
ve sonra birkaç saniye baş va gövde yere paralel
gelecek şekilde eğilmek gerekir. Eğer damlanın
eustachii borusu deliğine ulaşması hedef alınıyorsa
yatan hastada baş, vücut hizasına 15 º istenen bir tarafa
dönük bir şekilde damlatma yapılması tavsiye edilir.
Sprey uygulaması ayakta veya oturur durumda iken
yapılır, spreyle ilacı damlatmaya kıyasla daha geniş bir
alana yaymak mümkündür. Ancak ilk spreyde burun
tıkalı ise burun boşluğuna fazla ilaç girmez, bu
nedenle ilk püskürtme sonrası birkaç dakika bekleyip,
hastaya sünkürmesi söylenerek, ikinci bir püskürtme
yapılması tavsiye edilir. Spreyle uygulama hem daha
fazla doz hatasına neden olduğundan, bebeklerde ve
çocuklarda kullanılmamalıdır. Nasal dekonjestan
solüsyonları burundaki bakterilerle çabuk kontamine
olduklarından hastalık geçtikten sonra ileride
kullanılmak üzere saklanmamalıdır, atılmalıdır.
Fenilpropanolamin
b. Sistemik
uygulama
için:
hidroklorür ve pseudoefedrin hidroklorür kullanılan
etken maddelerdendir.
2. Beta (β)mimetik ilaçlar: Beta-adrenerjik reseptörleri direkt olarak etkileyen
selektif ilaçlardır, alfamimetik etkileri yoktur veya önemsiz derecededir. Birçoğu
bronş, damar, uterus ve diğer yapılarda buluan ve gevşemeye neden olan β2
reseptörleri oldukça selektif bir şekilde etkilerler. Klinik kullanışa temel oluşturan
ana etkilerine göre 4 alt gruba ayrılır.
a.
b.
c.
d.
Bronkodilatör olarak kullanılanlar,ü
Uterus gevşetici olarak kullanıllanlar
Vasodilatör olarak kullanılanlar
Myokard stimülanı olarak kullanılanlar.
3. Amfetaminler: Listesi tabloda verilmiştir.
4. Diğerleri: Listesi tabloda verilmiştir.
Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi:
1. Vazokonstrüktör Etkileri İçin Kullanıldıkları Durumlar:
Nasal dekonjestan olarak kullanılması, vazokonstrüktör etkisinden
dolayıdır.
Yüzeyel kanamalarda kullanılır
2. Düz Kas Gevşetici Etkileri İçin Kullanıldıkları Durumlar:
Periferik damar hastalıklarında kullanılır.
Erken doğum eyleminin önlenmesi ve durdurulması için kullanılır
Dismonore tedavisinde kullanılır.
3. Kalp Üzerindeki Stimülan Etkileri Nedeniyle Kullanıldıkları Durumlar:
Tam kalp durması ve kalp bloğunda kullanılır.
Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır.
4. Şok Tedavisinde Kullanımı
5. Alerjik Hastalıklarda Kullanılışları
6. Midriyotik Olarak Kullanılır
7. Glakomda Kullanılır
KORTİKOSTEROİDLER
Krotikosteroidler adrenal korteks tarafından salgılanan steroid yapılı kortizol ve
aldosteron gibi hormonlar ve bunların sentez suretiyle yapılan aynı yapıdaki analoglarıdır.
ACTH (adrenokortikotroid hormon veya kortikotropin), ön hipofiz tarafından sentez ve
salgılanmasını kontrol eden hormondur.
Kortikosteroidler antiinflamatuvar, antialerjik ve immünosüpresif etkileri nedeniyle en sık
kullanılan ilaçlardandır.
Adrenal korteksten salgılanan steroid türevleri: Adrenal kortekste fizyolojik etkinlik
gösteren üç türlü steroid hormon sentez edilir; bunlar ve onların prekürsörleri kan dolaşımına
katılır. Bunlardan biri glukokortikoid olan kortizol’dür ve yaşamsal önemi vardır. İkincisi
minerakortikotroid hormon olan aldosteron ve üçüncüsü ise androjenlerdir.
Kortizol salgılanması esas olarak, hipofiz ön lobundan salgılanan ACTH tarafından
kontrol edilir. Aldosteron salgılanmasının kontrolünde ACTH’in katkısı ikinci planda kalır,
onun yanında enjiotensin, potasyum düzeyi ve vazopressin gibi fizyolojik stimülan etkenler
ve atriolnatriüretik peptid, dopamin ve somatostonin gibi inhibitör etkenler rol oynayabilirler.
Başlıca adrenokortikol androjenler; dehidroapiandrosteron (DHEA), DHEA sülfat
(DHEAS) ve androstenedion (ASD)’dir ve gerçekte hormon prekürsörüdürler. Ayrıca
kortexten çok az miktarda testeron da salgılanır. Kadınlarda ise androjen üretiminin ana
kaynağı, adrenal kortekstir ve daha az olmak üzere overlerde de adrojenik prekürsörler ve
testeron üretilir.
Adrenal kortex hormonlarının insanda optimal koşıllarda günlük salgılanma miktarları
(mg/gün) olarak şöyledir.
Steroid
Salgılanma Hızı
Steroid
Salgılanma Hızı
Kortizol 20 mg/gün
DHEAS
7 – 14 mg/gün
Aldosteron
0,125 mg/gün
ASD
1 – 1,5 mg/gün
DHEA
3 – 4 mg/gün
Testesteron 0,05 mg/gün
Steroidlerin kimyası: Bütün kortikosteroidler 21 karbon atomlu pregnan iskeleti içerirler.
Genellikle c-17 konumunda iskelete bağlanmış 2 karbonlu bir radikal vardır. İskelete ve yan
zincire en az üç oksijen atomu (hidroksil ve keton şeklinde) bağlanmıştır. Tümünün 3
numaralı konumunda çifte bağ vardır.
Glukokortikoidlerin Biyosentez, Dağılım ve Eliminasyonu: Kortizol ve diğer doğal
glukokortikoidler ile adrenal andojenleri adrenal korteksin zona fosciculotio/reticularis
tabakasında, aldosteron, dezoksikortikosteron ve kortikosteron gibi mineralokortikoidler ise
bu tabakaların dışındaki zona glomerulosa tabakasında kolesterolden sentez edilirler. Sentez,
P-450 sitokrom türü öeşitli karma fonksiyonlu oksidazlar tarafından katalize edilirler
ACTH, adrenal kortekste esas olarak zona fosciculotio/reticularis’i stimüle ederek
glukokortikoidlerin ve androjenlerin sentez ve salgılanmasını artırır. ACTH yolağında bu iki
tabaka atrofiye uğrar. ACTH, dıştakı zona glomerulus’da mineralokortikoid hormon üretimini
akut olarak artırır, ancak bu tabakadaki sentez esas olarak anjiotensin ve ekstraselüer K+ ile
düzenlenir. ACTH düzeyi, uzun süreli olarak yükseldiğinde mineralo kortikoid hormon
sentezi başlangıçta artar, sonra ACTH etkisine dezenstitasyon oluşması sonucu normale
döner. Bu olaya ACTH’den kurtulma olayı adı verilir.
GLUKOKORTİKOİDLER
Farmakokinetik Özellikleri:
Yeni sentetik steroidler ağızdan alındıklarında mide-barsak kanalından
genellikle tam olarak absorbe edilirler. Maksimum kan düzeylerine, alındıktan 2-8 saat
sonra ulaşırlar. Plazmada eliminasyon yarı ömürleri genellikle 90-180 dakika
arasındadır. Oral yolla genellikle günde 2 kez alınırlar. Günlük dozun 2/3 ünün sabah
ve kalan 1/3 ünün de öğleden sonra veya akşam verilmesi tavsiye edilir.
Kortizon, kaarciğerde hidrokortizona indirgenir; bu dönüşümün ömrü 30
dakika kadardır. Aynı şekilde prednizon, prednizolona indirgenir ve böylece etkinlik
kazanır. Bu dönüşüm daha da hızlı bir biçimde olur.
Sentetik glukokortikoidler, doğal kortikosteroid olan kortizol (hidrokortizon)
ve benzerleri gibi plazmada büyük ölçüde (% 95) transkortin’e bağlanırlar.
Transkortin’in kortikosteroidlere afinitesi fazla, fakat plazmadaki miktarları ve
bağlanma kapasitesi kısıtlıdır.
Fizyolojik ve farmakolojik etkileri:
Kortizol ve onun farmakoloji yönünden benzeri olan sentetik
glukokortikoidlerin etkileri genellikle “permisuf” özelliktedir. Yani bu hormon ve
ilaçlar kendi başına bir etki başlatmaktan ziyade, diğer hormonların çeşitli yapılarda
başlatmış oldukları etkinlikleri artırırlar, bunların daha fazla meydana gelmesini
sağlarlar.
Glukoz Metabolizması: Glukokortikoidler, insüline zıt yönde etki yaparlar.
Karaciğerde glukoneojenez’i artırırlar. Glukokortikoidler, yağ dokusu
hücrelerine, fibroblastlara ve timositlere glukoz girişini azaltırlar.
Glukoneogenez’in artması ve glukoz ütilizasyonunun azalması, gliseminin
yükselmesine neden olur. Ayrıca glikojen sentezi indükleyerek karaciğerde
glikojen üretimini ve depolanmasını ve daha hafif derecede olmak üzere
çizgili kaslardan da glikojen üretimini artırırlar, bu olaylar için ortamda
insülin bulunması gerekir.
Protein Metabolizması: Glukokortikoidler karaciğer hariç, diğer dokularda
protein sentezini inhibe ederler; çizgili kaslar ve bağ dokusu başta olmak
üzere çeşitli yerlerde preteolizi artırırlar. Çizgili kaslarda ve diğer dokuların
hücrelerinde (karaciğer hariç) aminoasit girişini azaltırlar; antiembolik
etkilerinde ve plazmada aminoasit düzeyini yükseltmelerinde bu olaylar rol
oynar.
Kortizol yetersizliği protein sentezinde belirgin bir artışa neden olmaz;
fakat fazlalığı veya uzun süre kortikosteroid ilaç verilmesi, kaslarda
progresif nitelikte bir protein kaybı, zayıflık ve atrofi yapar. Aşırı
glukokortikoid etkinlik, protein kaybı nedeniyle viltte incelme ve kemik
matriksinde azalmaya yol açar.
Kortizol, yüksek dozda uzun süre verilirse büyüme hormonu
salgılanmasını inhibe eder, çocukta büyümeyi durdurur.
Yağ Metabolizması: Glukokortikoidler, lipolizi fasilite ederler.
Glukokortikoidler, aşırı salgılanmalarıveya ilaç olarak yüksek dozda
verilmeleri durumunda insülin düzeyini yükseltmeleri ve iştahı artırmaları
nedeniyle lipojenik etki yaparlar. Lipofilik ve lipojenik etkiler sonucu yağın
vücutta dağılımı değişir ve Cusring Sendromu ve benzeri durumlarda yağ
enseye ve supraklaviküler bölgeye birikir.
Antienflamatuvar Etki: Glukokortikoidler, suprofizyolojik konsantrasyonlarda akut iltihap olayını ve özellikle kronik iltihap olayını nedenlerinden
bağımsız olarak inhibe ederler. Yerine koyma tedavisi için kullanılan ufak
dozlarda antienflamatuvar etkinlikleri belirgin değildir.
Hematopietik Sistem: Kemik iliğinde hemoglobin, alyuvar, polimorfonükleer lökosit ve trombosit yapımını artırırlar ve onların kandaki düzeyini
yükseltirler. Glukokortikoidler ayrıca, kanda eozinofil ve bazofil
lökositlerin, monositlerin ve lenfositlerin sayısını azaltırlar. Ayrıca, insanda
lenfoblastik lösemi dışında lenfolitik etki yoktur.
Santral Sinir Sistemi: Santral Sinir Sistemi üzerinde genellikle hafif
eksitatör etki yaparlar. Öfori, iştah artması, uykusuzluk, huzursuzluk ve
motor etkinlikte artma oluştururlar. Psikoz öyküsü olan hastalarda psikozun
aktivasyonuna neden olabilirler. Epilepsili hastalarda nöpetleri
sıklaştırabilirler.
Böbrekler: Ödem ve hipokalemik alkaloz yaparlar. Kortizol, serbest su
klirensinin ve vücuttaki su dengesinin sağlanmasında da rol oynar. Kortizol
yetersizliğinde glomerüler filtrasyon hızı düşer ve antidiüretik hormon
salgılanması artar; böylece böbreklerden su atımı düşer ve hemodiksüyon
gelişir. Kortizol bu durumu tersine çevirir. Kalsiyum itrahını artırırlar, ürik
asit itrahını kolaylaştırırlar. Bazı hipokalsemi türlerinin tedavisinde
kullanılabilirler.
Kardiyovasküler Etkileri: Primer aldosteronizm gibi plazma aldosteron
düzeyinin arttığı ya da Cusring sendromu gibi, bu hormonla birlikte, zayıf
mineralokortikoid etkisi olan kortizol düzeyinin arttığı durumlarda
hipertansiyon gelişir. Bu olay böbrekler üzerindeki su ve tuz tutucu etkiye
bağlıdır.
Kemikler ve Kalsiyum Metabolizması: Glukokortikoid hormonların
kalsiyum homeostazına fizyolojik koşullarda bir katkılarının olup olmadığı
belli değildir. Ancak aşırı salgılanma halinde veya yüksek doz alınma
durumlarında kemikler ve kalsiyum metabolizması üzerinde olumsuz etki
gösterirler. D vitamini antagonisti etkinlikleri vardır. Ca+2 in barsakta
absorbsiyonunu azaltırlar, böbreklerden itrahını artırırlar.
Çizgili Kaslar: Fizyolojik konsantrasyonlarda kasların çalışma
kapasitelerinin normal düzeyde sürdürülmeleri için gereklidirler. Yüksek
dozda ve uzun süren glukokortikoid tedavisi protein metabolizması
üzerindeki olumsuz etki sonucu çizgili kaslarda erime yapar.
Strese Karşı Koruma: Stresle birlikte, ona bağlı olarak kortizol salgılanması
da artar.
Büyümenin İnhibisyonu: Düşük dozlar hariç, glukokortikoidlerin
çocuklarda uzun süre kullanılması epifizel kıkırdağın metabolizmasını
bozarak büyümeyi yavaşlatır.
Diğer Endokrin Bezler: Gonadları etkilerler. Ön hipofizin GnRH’ye
duyarlılığını düşürerek gonadotropinlerin salgılanmasını azaltırlar; bu
nedenle erkeklerde plazma testesteron düzeyini düşürürler ve kadınlarda
ovülasyonu inhibe edebilirler ve omenoreye neden olabilirler.
Cilde Lokal Uygulanması: Topikal olarak uygulandıklarında, uygulama
yerinde vazokonstrüksiyon yaparlar. Adı geçen etkenlerin vazokonstrüksör
etkilerini
artırmalarının
mekanizmasıaydınlatılmamıştır.
Glukokortikoidlerin damar çeperinde prostasiklin sentezini azaltmalarının
rol oynadığı ileri sürülmüştür.
Glukokortikoid İlaç Türleri:
Hidrokortizon ve Kortizon:
Hidrokortizon (kortizol): İnsanda doğal glukokortikoidlerin en
önemlisidir.
Hidrokortizon asetat
Hidrokortizon hidrojen Süksinat
Kortizon asetat
Sentetik Glukokortikoidler:
Hidrokortizon ve kortizon gibi doğal glukokortikoidler,
glukokortikoid etkileri yanında belirgin mineralokortikoid etki
gösterirler. Yerine koyma (replasman) tedavisi dışında kalan
indüksiyonlarda bu son özellik önemli bir sakınca oluşturur. Bu nedenle
mineralokortikoid etkinliği çok düşük veya hemen hemen hiç olan yeni
glukokortikoidler sentez edilmiştir. Çeşitli kortikosteroid ilaçların
glukokortikoid ve mineralokortikoid etkinlikleri, hidrokortizonunki bir
(1) olacak şekilde derecelendirilerek karşılaştırılmıştır.
Lokal olarak kullanılan preparatların bazıları, glukokortikoid
ilaç ile birlikte neomisin, polimiksin B sülfat gibi antibakteriyel ilaç
içeren kombine preparatlardır.
-Prednizon
-Metilprednizolon asetat
-Prednizolon
-Metil prednizolon sodyum süksinat
-Prednizolin asetat -Triamsinolon
Deksometazon: Oral olarak tablet şeklinde kullanılır. Plazmadaki
yarılanma ömrü 3 saat kadardır. Plazma proteinlerine en az
bağlanan glukokortikoidlerdendir.
Deksometazon Sodyum Fosfat: Suda görece daha fazla çözünen bir
deksometazon esteridir. Sudaki steril solüsyonu IV veya IM
injeksiyon suretiyle uygulanır. Ayrıca pomad, göz damlası veya göz
pomadı şeklinde lokal uygulanan % 0,05-0,1 ilaç içeren preparatları
vardır.
o Betamozon.
o Betamozon asetat.
o Betamozon sodyum fosfat: Steril çözeltisi IM veya IV
injeksiyon suretiyle uygulanır. % 0,1’lik solüsyonu göz,
kulak ve burun damlası şeklinde kullanılır.
o Betametazon valerat.
o Mometazon furoat
o Fludrokortizon asetat
o Beklometazon dipropiyonat: Nasal sprey şeklinde alerjik
rinit tedavisinde de kullanılır.
o Budenosid
o Flutikozon
propiyonat:
Lokal
kullanıma
özgü
glukokortikoidler içinde oral biyoyararlanımı en düşük
olanıdır. Diğer mukoza yüzeylerinden ve ciltten de en az
absorbe edilir. Bu nedenle lokal uygulamasında adrenal
süpresyon riski çok düşüktür. Alerjik rinit olgularında
aerosolü günde bir kez 200 mg intranasal püskürtülür
o Flunisolid: Sadece burun spreyi şekli vardır; alerjik rinit
tedavisi için her bir burun deliğine 50-100 µg dozunda 2-3
kez püskürtülür, sonra düşük dozda idame tedavisine geçilir.
İlaç Kesilmesi Sorunu:
Uzun süren glukokortikoid tedavisi sırasında ACTH salgısı azaldığı ve adrenal
kortekste artrofi oluştuğu için tedavinin birden kesilmesi tavsiye edilmez. Bunu
dikkate almayıp ilacın birden kesilmesi durumunda, akut adrenal korteks yetmezliği
belirtileri (hipertansiyon, hipoglisemi, halsizlik, bulantı ve kusma, baş ve eklem ağrısı)
ortaya çıkabilir.
Uzun süren sistemik glukokortikoid tedavisinden sonra ilaç asla birden
kesilmemelidir; günlük doz kademeli olarak azaltılarak ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır.
Glukokortikoidlerin Klinik Farmakolojisi:
Glukokortikoidler başta antienflamatuvar ve antialerjik etkileri olmak üzere çeşitli
nedenlerle sık kullanılan ilaçlardır. Kullanıldıkları hastalıklarda güçlü terapotik
etkinlik gösterirler. Bu nedenle kısa zamanda hastalarda belirgin sonuçlar almak
isteyen bazı hekimler tarafından yarar-zarar dengesi gözetilmeksizin reçetelenebilir ve
suistimal edilebilirler. Fakat fazla sayıda ve ciddi boyutlarda olabilecek yan tesirleri de
vardır. Kullanım alanlarını sıralamak gerekirse şöyledir:
I.
Adrenal fonksiyon bozukluklarında kullanılışları (replasman tedavisi):
Addison hastalığında kullanılırlar.
Konjenital adrenal hiperplazi sendromlarında.
Cushing sendromunun cerrahi tedavisine bağlı komplikasyonların
önlenmesinde
Sekonder ve tersiyer adrenokortikal yetmezlik
II.
Endokrin nitelikte olmayan durumlarda kullanılışları:
III.
Artritler ve diğer romatizmal durumlar.
Vaskülitler.
Romatik kardit.
Cilt hastalıkları
Alerjik hastalıklar ve anaflaktik reaksiyon: Glukokortikoidler güçlü
antialerjik etkinlik gösterirler. Alerjinin ciltteki çeşitli yüzeyel
belirtilerine karşı lokal olarak kullanılırlar. Hafif olgularda sistemik
antihistaminik verilmesi yeterli olabilirken, ürtiker tedavisinde
yararı yoktur.
Polenlere maruz kalmanın yaptığı mevsime bağlı alerjik rinite veya
ev ve işyerlerindeki alerjenlerin yaptığı perenyal alerjik rinite bağlı
hapşırma, burun kanaması, rinore ve burun tıkanıklığı gibi
belirtilere karşı beklometazon dipropionat, mometazon furoat ve
triamsinalon asetatın intranasal damla ve aerosol şekilleri kullanılır.
Birinci durumda ortaya çıkan, fakat ikinci durumda pek görülmeyen
konjunktivite karşı da etkilidirler. Bu endikasyonlarda
antihistaminiklerden daha etkili oldukları bilinmektedir. Parenyol
non-alerjik rinite karşı da etkili olabilirler.
Göz hastalıkları.
Şok.
İntrakronyel basınç yükselmesi, beyin ödemi, beyin iskemisi ve
omurilik zedelenmesi.
Bronşiyal astım.
Karaciğer hastalıkları.
Böbrek hastalıkları.
Reel reaksiyonunun önlenmesi.
Molign tümörler
Antenatol kullanılış.
Endokrin Hastalıklarda Tanı Aracı Olarak Kullanılırlar.
Yan Tesirleri:
Glukokortikoidler yüksek dozda ve özellikle uzun bir süre kullanıldıklarında
oldukça fazla sayıda ve ciddi yan tesirler oluştururlar. Bunlar genellikle
suprafizyolojik dozda, fizyolojik ve farmakolojik etkinin şiddetinin artmasına bağlı
olarak ortaya çıkarlar.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
İyatrojenik Cushing sendromu.
Osteoporoz ve osteonekroz.
Psişik bozukluklar.
Peptik ülser oluşumu ve yara iyileşmesinde gecikme.
İnfeksiyon gelişmesinin kolaylaşması.
Ciltte atrofi.
Diyabet oluşumu.
Myopati ve halsizlik.
Büyümenin süpresyonu.
•
•
•
Ödem ve hipokalemi.
Göz içi basınçta artma.
Adrenal korteks atrofisi.
Önemli Etkileşmeler:
Barbitüratlar, fenitoin ve karbomazepin gibi hepatik mikrozomal enzim
indükleyicileri glukokortikoid metabolizmasını hızlandırarak onların etkinliğini
değişik derecede azaltabilir.
Eritromisinler ve proteaz inhibitörü AIDS ilaçları bazı glukokortikoidlerin
inaktivasyonunu yavaşlatabilir.
Oral kontraseptifler ve estrojenler
bağlanmasını ve metabolizmasını artırırlar.
prednizolon’un
plazma
proteinlerine
Glukokortikoidler diyabetli hastada insülin gereksinimini artırabilir.
Kontrendikasyonları:
Aktif tüberküloz bulunması ve gözdeki herpes simpleks infeksiyonu gibi
durumlarda glukokortikoidler kontrendikedir.
DOZAJ ŞEKLİNE AİT GENEL BİLGİ
NASAL SPREY:
Nasal sprey’in özellikleri ile beraber diğer nasal preparatların da teşıması gereken
genel özellikler vardır.
Nasal preparatlar, burun boşluğuna (intranasal) uygulanan ve içerdiği etkin maddeye
göre lokal ya da sistemik etki oluşturan preparatlar olarak tanımlanır. Geçmişte etken
maddelerin intranasal uygulanmasının amacı daha çok mukozada lokal etki sağlamak idiyse
de günümüzde bunun yanı sıra sistemik etki sağlamak amacıyla da kullanılmaktadır. Yaklaşık
150 cm2’lik bir yüzey alanına sahip, mikrovilluslar ile kaplı ve kan akımının fazla olduğu
nasal epitel bazı etkin maddelerin sistemik absorbsiyonunda intravenöz uygulamaya alternatif
olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle sistemik etkiye sahip nasal preparatlar için sürekli yeni
formülasyon, dozaj şekli ve ilaç taşıyıcı sistem tasarımları ve çalışmaları yapılmaktadır. Bu
preparatların tahriş yapmamaları, nazal mukozayı ve sillier fonksiyonları etkilememeleri
gerekmektedir. Açık yarayla temas edecekseler steril olmaları gerekmektedir.
Nasal preparatların formülasyonunda öncelikle burunun anatomik yapısı ve fizyolojik
durumu göz önüne alınmalı ve solunum sisteminin en önemli ve ilk savunma mekanizması
olan nasal mikrosillerin klirensi engellenmemelidir. Nasal mukosilier klirens ile burun
boşluğunda olan sekresyon nasofarinkse taşınır ve taşıma işlemi nasal epitel yüzeyinde
bulunan “hareketli silialar” (saniyede 20 vuruş) yaparlar. Nasal mukosilier fonksiyon için
havanın nemi ve sıcaklığı (optimum sıcaklık 28-30˚C) önemlidir ve dehidratasyon siliar
hareketleri inhibe eder. Bu fonksiyonun tamamlanmasında nasal sekresyonun yapısı ve
bileşimi ayrıca silia ve mukus arasındaki etkileşmenin düzeyi de önemli bir faktördür.
Temiz, dezenfekte ve alerjik olmaan nasal mukoza her 10 dakikada bir kez yenilenen
mukus tabakası ile kaplıdır. Günde 1500 ila 2000 ve salgılanan mukusun % 90-95’ini su,
bunun yanında % 1-2’sini tuz ve % 2-3’ünü müksin oluşturmaktadır. Sekresyonun
bileşiminde ayrıca protein ve glikoproteinler bulunmaktadır.
Erişkinlerde nasal sekresyonun pH değeri 5,5-6,5, çocuklarda ve yenidoğanda ise 5,0
ila 6,7 arasındadır. Finit, alerjik rinit gibi hastalık koşullarında, sıcak ve soğukta nasal
sekeresyonun pH’sı değişmektedir. Nasal sekresyonun 6,5 ve daha aşağıdaki pH değeri
patojenik bakterilerin nasal geçişte üremelerini önlemek için kritik bir sınırdır. Bunun yanısıra
vücudun diğer doku ve sıvılarında da bulunan ve bakterilerin üremesini önleyen “lizozim”in
aktivitesinde nasal sekresyonun pH’sından etkilenmektedir.
Etken maddelerin intranasal amaçlı formülasyon tasarımında dikkat edilmesi gereken
diğer faktörler arasında etken maddenin fiziksel, kimyasal ve biyofarmasötik özellikleri,
intranasal uygulama için seçilecek dozaj şekli etken maddelerin nasal uygulanmaları sırasında
birikme yeri/klirensi, nasal fonksiyonları etkileyecek patolojik koşulların olup olmaması
bulunmaktadır.
Nasal preparatlar genellikle 5-7 günlük kullanıma yetecek miktarda seçilen dozaj
şekline uygun miktarda hazırlanırlar. Stabilite problemleri nedeniyle sulu nasal preparatların
(nasal çözelti) pH değeri zayıj asidik pH’ya ayarlanır ve tampon kullanılır. En çok kullanılan
tampon fosfat tamponudur. Yapılan çalışmalarda pH 5-8 arasından nasal mukozanın
fonksiyonlarının engellenmediği gösterilmiştir. Bu nedenle nasal preparatların
formülasyonlarında etken maddenin stabilitesi göz önüne alınarak bu pH aralığında bir değer
seçilmelidir.
Nasal preparatlar, parenteral ve oftalmik preparatlarda olduğu gibi kan ve vücut
sıvıları ile izotonik hazırlanırlar. Yapılan çalışmalarda hipotonik çözeltilerin silia hareketlerini
inhibe ettiği, hipertonik çözeltilerin ise sillia hareketlerini durdurduğu gösterilmiştir.
İzotonik/izoozmotik nasal preparat formülasyonunda NaCl, mannitol veya sorbitolden
yararlanılır.
Nasal preparatlarda üretim sırasında, depolama koşullarında ve hasta tarafından
kullanım esnasında mikrobiyal kontaminasyonu önlemek amacıyla prezervatif madde ilavesi
gerekmektedir. Genellikle kullanılan maddeler quaterner amonyum tuzları (benzalkonyum
klorür % 0,002-0,02) ve civa bileşikleridir (% 0,002-0,005). Ancak son yıllarda yapılan
çalışmalarda, ticari preparatlarda sıklıkla kullanılıyor olmasına rağmen, tiyomersal gibi civa
bileşiklerinin irreversible olarak silliatoxic etkileri olduğu saptanmıştır. Bu çalışmalar
sonucunda önerilen en az zararlı prezervatif bileşimi ise benzalkonyum klorür (%0,01) +
EDTA (% 0,05) kombinasyonu olarak belirlenmiştir.
Sillia hareketlerini engellediği için çözücü olarak yağ içeren nasal preparatların
kullanılması tercih edilmemektedir. Bu tür preparatlarda çözücü olarak sıvı parafin, bitkisel
yağlar ve sentetik gliseritler kullanılmaktadır ve prezervatif ilavesine gerek görülmemektedir.
Nasal Sprey: Sprey şeklinde, nasal boşluğa uygulanan çözelti, emülsiyon veya
süspansiyonlardır. Nasal damlalardan farkı uygulama şekli ve preparatın muhafaza edildiği
kaptır. Ambalajları bir püskürtücü sistem şeklindedir. Plastikten yapılmış, kolayca sıkılabilen
bir şişe, subap ve şişe içindeki solüsyona dalmış haldeki ince bir borudan meydana gelmiştir.
Bu kaptan belirli miktarda etken maddenin belirli miktarını intranasal uygulanmasını
sağlamak için ölçülü başlık sistemi kullanımaktadır.
Sonuç olarak nasal preparat steril olarak izotonik, izohidrik olarak hazırlanmalıdır.
•
Avantajları:
•
Lokal etki yanında sistemik etki için de kullanılabilmeleri.
Nasal uygulama’nın bazı durumlarda parenteral uygulamaya
alternatif teşkil etmesi.
Ölçülü ventil olan püskürtme sistemi sayesinde dozlama kolaylığı
sağlaması.
Diğer alternatif şekillere göre daha geniş bir yüzeye temas etmesi.
Ambalajın kapalı olarak kullanılması nedeniyle kontaminasyon
riskinin azaltılması.
Dezavantajları:
Kısa ömürlüdürler, en fazla 14 gün kullanılabilirler.
Spreye uygulama, daha fazla doz hatasına neden olduğu için
bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.
Burun preparatlarından burun damlası, spreyi, aerosolü burun
mukozasında ilaç uygulandıktan sonra iğnelenme, yanma ve
kurumaya neden olur (lokal dekonjestanlarda görülen yan etki)
•
Yararlanılan kaynaklar:
Prof. Dr. Şükran GEÇGİL, Farmasötik Teknolojiye Başlangıç.
Prof. Dr. Şükran GEÇGİL, Farmasötik Teknoloji.
Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü.
Prof. Dr. Kasım Cemal GÜVEN, Tıbbi ve Kozmetik Formüller.
ETKİN MADDE VE DOZUN SEÇİM NEDENİ
Tromazoline Hydrochloride:
Nasal spreyde 100 µg olarak 3 kez ya da 4 kez kullanılabileceği ve bu miktarın 200 µg’a
kadar, günde 3 ya da 4 kez’e çıkarılabileceği bildirilmiştir.
Biz, “dexo-Rhinospray” adlı piyasa preparatına baktığımızda bir defada 120 µg
Tromazoline Hydrochloride uygulandığı bilgisine ulaştığımızdan doz olarak bu değeri
kullandık (1) (7)
Dexamethazone sodium phosphate:
Dexamethazone sodium phosphate’ın kulak ve göz formülasyonlarında % 0,05 ila 0,1
oranında kullanıldığı bilgisine ulaşıldı ancak nasal preparatlar için bir kullanım oranı
bulunamadı. Şayet bu bilgi dikkate alınacak olunursa 9 g preparatta 4,5 mg
dexamethazone sodium phosphate olacaktı, ancak formülasyonda kortikosteroidi,
dekonjestan özellikli diğer madde olarak kullandığımızdan doz 2,5 mg’a düştü. Bu değere
ulaşırken de yine piyasa preparatı olan Dexo-rhinospray adlı üründeki kullanım dozu
dikkate alınmıştır. (2) (7)
SEÇİLEN YARDIMCI MADDELERİN FONKSİYONLARI
Neomisin Sulfat:
Dexamethazone sodium phosphate kullanıldığı için ve bu kortikosteroid ile
beraber neomisin, polimiksin β sülfat gibi antibakteriyal madde kullanımı gerektiği için
formülasyonda yer almıştır. (Tıbbi Farmakoloji, Prof. Dr. S.Oğuz KAYAALP; s:1233)
Dexamethazone sodium phosphate ile kullanıldığında Streptomyces fradiverse
walksman’ın üremesini büyümesini durdurur.
Benzalkonyum Klorür:
Antimikrobiyal prezervatif olarak kullanılmıştır. Neomisin sülfat da antimikrobiyaldır
ama ikisinin spektrumları farklılık gösterir. Benzalkonyum klorür gram (+) gram (–)
bakteriler, bakteriyel endotoksinler, pseudomonas aureginossa, Mycobacterium tuberculosis,
Trichophyton intereligitale, T. Rubnum üzerinde etkilidir.
Disodyum EDTA:
Benzalkonyum ile birlikte kullanıldığında sinerjitik etki ile pseudomonas’a karşı
antimikrobik aktiviteyi artırdığı için kullanılmıştır. Disodyum tuzunun tercih edilme nedeni
suda daha iyi çözünmesidir.
Sonyum Klorür:
İzotoni’yi sağlamak için kullanılmıştır.
Fosfat Tamponu:
pH’yi 6,0’a ayarlamak için kullanılmaktadır. Zira Neomisin Sülfat 6 ila 8 arasındaki
pH’larda stabil olmaktadır. (3) Burun mukozasında pH = 5,5 ila 6,5’dür. (Farmasötik
Teknoloji III Lab. Föyü, s:25)
GELİŞTİRİLEN FORMÜLASYONDA YARDIMCI MADDELER
HAKKINDA GENEL BİLGİ
•
NEOMYCIN (3):
Kimyasal Grup: Aminoglikozit.
Kimyasal Adı: Neomysin Sulphae.
Fiziksel Özellikler: Neomysin Sulphae beyazdan açık sarıya giden renkte bir toz
ya da kristal, çözelti. Hemen hemen okusuz. Higroskopiktir.
Çözünürlük: Suda kolay erir. Ethanol (%95) de çok güç erir. Aseton, kloroform ve
eterde pratik olarak.
Neomycine ve Dexamethazone:
Nasal solüsyon hakkında bilgi yok ancak, oftalmik solüsyon hakkında
mevcur bilgiler var. Çözelti olması itibariyle oftalmik solüsyona ait
özellikler nasal solüsyon için de göz önünde bulundurulabilir.
Işık geçirmeyen, hava ile teması önleyece özellikte, sıkıca kapalı
kaplarda ve aşırı sıcaktan koruyarak saklanmalıdır.
Sulu Çözeltisi steril olmalıdır ( Neomisin sülfat ve dexomethazone
sodium phosphate için bu yönde bir bilgi bulunmaktadır).
% 3i3pH = 6,0 ila 8,0 arasındadır.
Neomisin sülfat tuzu, Streptomyces fradiere Walksman (fam:
Streptomycetaceae) bakterisinden elde edilen antibiyotik maddenin sülfat
tuzudur.
Neomycine sulphate, injeksiyonluk halde ya da diğer bir şekil için sterilize
edilemeyecekse, aseptik teknik ile hazırlanmalıdır.
•
BENZALKONYUM KLORÜR (4):
Kimyasal Adı: Alkildimetil (Fenilmetil) amonyum klorür.
Molekül Ağırlığı: 360 g.
Kimyasal Grup: Quatrner amonyum tuzu.
Görünüş: Beyaz veya sarımsı beyaz, amorf toz veya jelatinimsi parçalar; kokusu
aromatik; tadı çok acı. Sudaki çözeltisi çalkalandığında kuvvetle köpürür.
Etki ve kullanılış: Dezenfektan, antiseptik, antimikrobiyal prezervatif.
Açık Formülü: [C6H5CH2N+(CH3)2R]Cl–
Farmasötik Formülasyonlarda Kullanılış Nedenleri / Önerileri: Benzalkonyum
klorür, diğer katyonik sülfaktanlar gibi farmasötik preparasyonlarda kullanılan,
antimikrobiyal kontaminasyonu önleyen quaternet amonyum bileşiğidir.
Diğer prezervatif ve yardımcı maddelerle beraber kullanıldığında; %1 W/V
disodyum EDTA, %0,01 – 0,02 arasında kullanılan benzalkonyum klorür
Pseudomonas’a karşı olan etkisini artırır.
Nasal ve oftalmik preparatlarda da bazen tiyomersalle kombine halde
kullanılabilir.
Antimikrobiyal Aktivite: Benzalkonyum klorür solüsyonları bakteriler ve
funguslar üzerinde etkilidir. Gram (+), (–) bakteriler, bakteriyel endosporları ve
asit özellikli bakteriler üzerinde aktivite gösterirler. Yine Pseudomonas
auroginosa, Mycobacterium tuberculozis, Trichophyton interdigitala ve T.
Rubnum üzerinde etkilidirler.
Antimikrobiyal aktivite sahip oldukları quaterner amonyum yapasından
kaynaklanır.
Çözünürlük: Eterde pratik olarak çözünmez, aseton, etanol (% 95), methanol,
propanol ve suda çok iyi çözünür.
Saklama: Metal olmayan ve hava geçirmeyen kablarda, ışıktan koruyarak
saklanmalıdır.
Geçimsizlikler: Alüminyum, iyonik olmayan surfaktan, sitrat, hidrojen peroksit,
hidroksipropil metil selüloz, iyot, nitrat, permanganat, protein, salisilat,
sülfonamitler, sabun, çinkooksit ile geçimsizdir.
Dikkatli olunması gereken durumlar:
Boğaz, özofagus, karın ve intestinal kanalda lokal iritasyonlara neden olur.
Oral yolla kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Gerektiğinden yüksek dozda kullanılması; kulakta, gözde toksisiteye neden
olur.
Ayrıca benzalkonyum klorürün bronkospazma neden olduğu da
bilinmektedir.
Benzalkonyum klorür normalde iritasyona neden olmaz, aşırı duyarlılık
reaksiyonlarına yol açmaz, normal dilüe edilmiş şekilde deri ve mukoz
membranca iyi tolore edilir.
•
DİSODYUM EDTA (5):
Kimyasal Adı: Disodyum Etilen Diamin Tetra Asetikasit.
Molekül Formülü: C10H14N2Na2O8
Fiziksel Özellikler: Kokusuz, zayıf asidik tadı olan, beyaz kristalimsi toz.
Erime Derecesi: 252 ˚C’de dekompoze olur.
Çözünürlük: Kloroform ve eterde pratik olarak çözünmez. 1 kısımı, 1 kısım suda
çözünür.
Geçimsizlik: Geçimsizlik bilgisi bulunmamaktadır.
Kullanılış:Farmasötik preparatlarda şelat yapıcı ajan olarak kullanılır. Bu
formülasyonda Benzalkonyum Klorür ile sinerjitik etkisi gözetilerek kullanılmıştır.
•
SODIUM CHLORIDE (6):
Kimyasal Formülü: NaCl
Molekül Ağırlığı: 58,44 g
Kullanılışı: İzotoni ajanı.
Farmasötik Formülasyon ve Teknolojide Kullanım Önerileri / Nedenleri: NaCl
parenteral olan veya olmayan farmasötik formülasyonlarda izotoniyi sağlamak için
eklenir.
Fiziksel özellikler: Beyaz kristal toz, renksiz ve tuzlu lezzet verir. Su içermez,
dehidrate halde bulunur.
Erime Derecesi: 801 ˚C.
Çözünürlük: 1 kısım NaCl, 2,8 k suda çözünür. 100 ˚C’deki sudaki çözünürlüğü 1k
2,6 k’dır.
Saklama: Sulu solüsyonları, cam kaplarda saklanmalıdır.
Sterilizasyon: Otoklavda ya da filtrasyonla sterilize edilir.
Geçimsizlikler: Silver, merküry tuzlar, metil parapen, hidroksietilselüloz,
hidroksimetilselüloz ile geçimsizdir.
SEÇİLEN YARDIMCI MADDELERİN FORMÜLASYONDA
KULLANILAN MİKTALARININ SEÇİLME NEDENLERİ
•
Neomisin sülfat: Doz seçilirken piyasa preparatı olan Dexa-RhinoSpray adlı
müstahzardaki kullanım dozu dikkate alınmıştır.
•
Benzalkonyum klorür: Expient’de ve Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü’nde belirtilen
miktarlar dikkate alınmak suretiyle doz seçilmiştir.
Expients
Föy
: % 0,002 0,02 Benzalkonyum klorür.
: % 0,01 Benzalkonyum klorür + % 0,05 EDTA
•
Disodyum EDTA: Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü’nde belirtilen miktarda
kullanılmıştır.
•
Sodyum Klorür: İzotoni için gerekli miktarda hesaplanıp kullanılmıştır. (İzotoni için
eklenecek miktar donma noktası alçalma yöntemine göre hesaplanmıştır.)
•
Fosfat Tamponu: pH= 6,0 ayarlamak için TF 1974, USP XXII, NF XVII’den bakılarak
gerekli miktardaki hacim, belirtilen oranlarda NaOH ve Potasyum fosfat solüsyonları
karıştırılarak kullanılmıştır.
Rx
Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL
Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6
mL
Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL
FORMÜLASYON
Rx
Tramazolini
HCl......................................0,15 g
Dexomethasoni Natrii Phosphas............0,025 g
Neomycin
Sulfas.......................................0,125 g
Disodyum
EDTA........................................0,058 g
Benzalkonii Chloridum..........................0,009
g
Sodii
Chloridum.......................................qs
Fosfat Tamponu............km.......................90
g
M.ft. :9 g
•
Synonim’ler:
Türkçe
Tromazolin hidroklorür
Deksametazon sodyum fosfat
Neomisin sülfat
Disodyum EDTA
Benzalkonyum klorür
Sodyum klorür
•
•
S: 3 x 1
Latince
Tramazolini Hydrochloridum
Dexamethazoni Natrii Phosphas
Neomycin Sulfas
Disodii EDTA
Benzalkonii chloridum
Sodii chloridum
Fransızca
...
...
...
...
...
Chloride de sodium
Hesaplamalar:
90 g Preparatta
9 g Preparatta
0,15 g Tramazolin HCl
x = 0,015 g Tramazolin HCl
90 g Preparatta
9 g Preparatta
0,025 g Deksametazon sodyum fosfat
x = 0,0025 g Deksametazon sodyum fosfat
90 g Preparatta
9 g Preparatta
0,125 g Neomisin sülfat
x = 0,0125 g Neomisin sülfat
90 g Preparatta
9 g Preparatta
0,058 g Disodyum EDTA
x = 0,0058 g DisodyumEDTA
90 g Preparatta
9 g Preparatta
0,009 g Benzalkonyum klorür
x = 0,0009 g Benzalkonyum klorür
Çözünürlük Kontrolü:
Çözünürlük kontrolü yapmak için çözücü olarak kullanılacak olan tampondaki su
miktarının bulunması gerekmektedir.
Preparat İçin Gerekli Tampon Miktarı Hesabı:
Toplam preparat = 9 gram
d = 1 g/mL => Vtampon = 9 mL
9 g – (0,015 g + 0,0025 g + 0,0125g + 0,0058 g + 0,0009 g) = 8,9633 gram
dpreparat = 1g/mL => 8,9633 g = 8,9633 mL
Tampon hesabı yapmak için pH 6,0 tamponu (USP’den)
Rx
Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL
Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6
mL
Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL
200 mL’de
8,9633 mL’de
50 mL KH2PO4
x = 2,24 mL KH2PO4
200 mL’de
8,9633 mL’de
5,6 mL NaOH
x = 0,25 mL NaOH
200 mL’de
8,9633 mL’de
144,4 mL Su
x = 6,472 mL Su
Maddeler için çözünürlük kontrolüne geçilir:
1 k Tramozolin HCl
6 k Suda çözünür
0,015 g “
x = 0,09 mL Suda çözünür.
0,009 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
1 k Doksometazon sodyum fosfat 10 k Suda çözünür
0,0025 g “
x = 0,025 mL Suda çözünür.
0,025 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
1 k Neomisin Sülfat
3 k Suda çözünür
0,125 g “
x = 0,375 mL Suda çözünür.
0,375 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
1 k Disodyum EDTA
11 k Suda çözünür
0,0058 g “
x = 0,0638 mL Suda çözünür.
0,0638 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
1 k Benzalkonyum Klorür
<1 k Suda çözünür
0,0009 g “
x = <0,0009 mL Suda çözünür.
0,0009 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
NaCl: İzotoni için eklenmesi gereken NaCl üzerinden yapılır.
1k
NaCl
2,8 k Suda çözünür
0,054g “
x = 0,1512 mL Suda çözünür.
0,1512 < 6,472 mL çözünürlük problemi yok.
Stok Hesapları:
Deksamethazon sodyum fosfat:
10 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür
2,5 mg madde için stojk çözeltiden 2,5 mL pipetle alınır.
• Çözünürlük kontrolü:
1k
madde
10 k suda çözünür.
0,01 g “
x = 0,1 mL suda çözünür
0,1 < 10 mL Çözünürlük problemi yok.
Benzalkonyum klorür:
18 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür
0,9 mg madde için stojk çözeltiden 0,5 mL pipetle alınır.
• Çözünürlük kontrolü:
1k
madde
<1 k suda çözünür.
9 x 10-4 g “
x= 9x10-4 mL suda çözünür
9x10-4 < 10 mL Çözünürlük problemi yok
Disodyum EDTA:
29 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür
5,8 mg madde için stojk çözeltiden 2 mL pipetle alınır.
• Çözünürlük kontrolü:
1k
madde
11 k suda çözünür.
0,029 g “
x = 0,319 mL suda çözünür
0,319 mL < 10 mL Çözünürlük problemi yok.
İzotoni Hesabı:
Donma Noktası Alçalması Yöntemi:
∆Tf = n . Kf . (w2 . 1000 / w1 . M)
◊
◊
◊
◊
◊
◊
∆Tf : Suya oranla çözeltinin donma noktası alçalması.
n : Çözünen maddenin iyon sayısı (su iyonları hariç)
Kf : 1 mol maddenin 1000 g çözücüde çözünmesi sonucu
oluşan donma noktası alçalması (molal alçalma sabiti,
kriyoskopi sabiti). Bu değer su için 1,86’dır.
w2 : Çözünmüş maddenin ağırlığı (gram cinsinden).
w1 : Çözeltinin ağırlığı (gram cinsinden).
M : Çözünmüş maddenin mol ağırlığı.
a = (0,52 – c) / b
◊
c : ∆Tf (Suya oranla çözeltinin donma noktası alçalması)
a : Hazırlanacak çözeltinin 100 mL’sini izotonik
yapabilmek için ilavesi gerekli yardımcı maddenin % g
olarak miktarı;
◊ b :İlave olunacak yardımcı maddenin % 1(a/h) çözeltisinin
donma noktası alçalması.
Tramazolin HCl:
◊
∆Tf = 2 . 1,86 . (0,015 . 1000 / 9 . 251,8)
∆Tf = 0,024623
Dexamethazon Sodyum Fosfat:
∆Tf = 2 . 1,86 . (0,0025 . 1000 / 9 . 516,4)
∆Tf = 0,002
Neomisin Sülfat:
∆Tf = 1 . 1,86 . (0,0125 . 1000 / 9 . 678,7)
∆Tf = 0,003806
Disodyum EDTA:
∆Tf = 2 . 1,86 . (0,058 . 1000 / 9 . 336,21)
∆Tf = 0,00713
Benzalkonyum Klorür:
∆Tf = 1 . 1,86 . (0,0009 . 1000 / 9 . 360)
∆Tf = 0,0005167
Tampon Bileşenleri:
9 g preparat için 8,9633 mL tampon gerekir.
8,9633 mL tampon 0,25 mL 0,2 N NaOH
2,24 mL 0,2 M KH2PO4
1000 mL
1000 mL
1000 mL
2,24 mL
1 N KH2PO4
0,1 N KH2PO4
0,2 N KH2PO4
0,2 N KH2PO4
136,09 g
13,609 g
27,218 g
0,06097 g
1000 mL
1000 mL
1000 mL
0,25 mL
1 N NaOH
0,1 N NaOH
0,2 N NaOH
0,2 N NaOH
40 g
4g
8g
0,002 g
KH2PO4:
∆Tf = 3 . 1,86 . (0,06097 . 1000 / 9 . 136,09)
∆Tf = 0,2777
NaOH:
∆Tf = 2 . 1,86 . (0,002. 1000 / 9 . 40)
∆Tf = 0,0207
a = 0,52 – ( 0,024623 + 0,002 + 0,003806 + 0,00713 + 0,005167 + 0,2777 + 0,0207)
0,576
a=
0,31 Hipotonik
0,31
<
0,9
100 mL’de bulunan maddelerin
izotoni bakımından NaCl ^ye
ekivalan olan miktarı
100 mL’de izotonik olan NaCl’nin g
olarak miktarı
100 mL çözelti için
9 mL çözelti için
0,9 – 0,31 = 0,59 g NaCl eklenmelidir.
x = 0,054 g NaCl
Hazırlamaya geçilmeden önce fazlası üzerinden hazırlanacak olan tampon
çözeltinin bileşenlerinin gereken miktarlarını hesaplamak gerekmektedir.
Tampon çözelti 10’ar mL’lik 3 adet stok çözeltide kullanılacağından ve oluşan
2,5 mL + 0,5 mL + 2 mL = 5 mLlik karışımı da 8,9633 mL’ye tamamlayacak
şekilde ekleneceğinden en az 30 + 3,9633 mL = 33,9633 olarak hazırlanmalıdır.
Bu durumda fazlası üzerinden 40 mL olarak hazırlanacak tampon preparatın
hazırlanması için yeterli olacaktır.
Rx
Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL
Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6
mL
Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL
M.ft: 40 mL
200 mL çözelti için
40 mL çözelti için
1000 mL
1000 mL
1000 mL
10 mL
200 mL çözelti için
40 mL çözelti için
1000 mL
1000 mL
1000 mL
50 mL 0,2 n KH2PO4 gerekli.
x = 10 mL 0,2 M KH2PO4
1 N KH2PO4
0,1 N KH2PO4
0,2 N KH2PO4
0,2 N KH2PO4
136,09 g
13,609 g
27,218 g
0,27218 g
5,6 mL 0,2 N NaOH gerekli.
x = 1,12 mL 0,2 M NaOH
1 N NaOH
0,1 N NaOH
0,2 N NaOH
40 g
4g
8g
1,12 mL
0,2 N NaOH
•
0,00896 g
0,00896 g = 8,96 mg Stok Hesabı:
10 mg NaOH 10 mL’lik balon jojede su ile
tamamlanır, içinden 8,96 mL pipetle alınır.
Hazırlama:
Önce gerekli tamponu fazlası üzerinden 40 ml hazırlanır.
Sodyum hidroksit için stok hazırlamak gerekmektedir, bunun için hassas terazide
tartılan NaOH 10 mL’lik balon jojeye konulur ve bir miktar taze kaynatılmış
soğutulmuş suda çözünmesi sağlandıktan sonra aynı su ile dikkatli bir şekilde
boyundaki 10 mL çizgisine kadar doldurulur. Bu stoktan 8,96 mL pipetle alınarak
temiz ve kuru bir behere konulur.
0,2727 g KH2PO4 üstten yüklemeli terazide saat camıyla tartılır ve içinde 8,96 mL
NaOH stoğu bulunan behere eklenir, ve bir miktar daha kaynatılmış soğutulmuş su
eklenip baget yardımıyla karıştırarak çözünmesi sağlanır, çözelti 50 mL’lik mezüre
aktarılır ve kullanılan beher de tamamlama suyu olan kaynatılmış soğutulmuş su
ile yıkanarak mezür 40 mL’ye tamamlanır. Hazırlanacak diğer stok çözeltilerde ve
son muhteviyatın 9 g’a tamamlanması için bu çözelti kullanılacaktır.
10 mg dexamethazon sodyum fosfat hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve
saat camı ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır
bulunan fosfat tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak
deksametazon sodyum fosfat’ın çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile
10 mL boyun çizgisine kadar doldurulur.
18 mg benzalkonyum klorür hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat
camı ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır bulunan
fosfat tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak benzalkonyum
klorür’ün çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile 10 mL boyun çizgisine
kadar doldurulur.
29 mg disodyum EDTA hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat camı
ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır bulunan fosfat
tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak disodyum EDTA’nın
çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile 10 mL boyun çizgisine kadar
doldurulur.
12,5 mg neomisin sülfat hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat camı
ile tartılarak darası alınmış 50 mL’lik behere konulur.
15 mg tramazolin hidroklorür hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat
camı ile tartılarak behere eklenir.
0,54 g (540 mg) NaCl üstten yüklemeli terazide çelik spatül kullanılarak ve tartım
kağıdı ile tartılarak behere eklenir.
•
Tüm bu maddelerin eklenmesi sırasında trütasyon yapılmasına dikkat edilir ve
konuldukları behere ve benzalkonyum klorür stoğundan pipet ile 0,5 mL çekilerek
eklenir, karıştırılır.
Disodyum EDTA stoğundan pipet ile 2,0 mL çekilerek beherdeki karışıma eklenir
ve karıştırılır.
Dexsametazon sodyum fosfat stoğundan pipet ile 2,5 mL çekilerek beherdeki
karışıma eklenerek karıştırılır ve maddelerin tümünün çözünmesi sağlanır.
Darası alınmış beher üstten yüklemeli terazide tartılır ve bu tartım, “Beher Darası
+ 9 g” toplamının sonucundan çıkarılarak net 9 g çözelti elde etmek için eklenecek
olan fosfat tamponunun gram olarak miktarı bulunur. Mezürde bulunan fosfat
tamponundan bu gerekli olan miktar damlalık yardımıyla, üstten yüklemeli terazi
üzerinde bulunan temiz ve kuru behere damla damla dikkatli bir şekilde eklenerek
tartılır ve tartılan bu tampon, çözeltiye eklenir.
Sterilizasyon:
Sterilizasyon, tüm canlı mikroorganizmaların (sporlu veya sporsuz bakteriler, virüsler,
funguslar ve protozolar) tamamıyla imha edilmesi veya uzaklaştırılması olarak tanımlanır.
Termal ve termal olmayan sterilizasyon yöntemleri vardır. Termal yöntemler sterilize
edilecek madde, çözelti, ekipman ve aygıtlara ısı uygulanması yöntemiyle
mikroorganizmaların imha edilmesini amaçlamaktadır. Ancak sterilize edilecek çözeltinin
ısıya duyarlı olması gibi çeşitli durumlarda ısıyla sterilizasyon yapılamaz, bu durumdaki
çözeltiler bakteri geçirmeyen uygun bir filtreden geçirilerek sterilize edilebilir. Bu yöntem
oldukça hızlı bir yöntemdir ve her sıcaklıkta gerçekleştirilebilir.
Süzülen bakteriler süspansiyondan filtre yatağındaki kanalların kıvrımlarında elenme,
adsorblanma, depolanma yolu ile uzaklaştırılır. Membran filtreler hemen hemen
tamamıyla eleme etkisi ile bu görevi yapar yani por büyüklüğü partikül büyüklüğünden
küçüktür. Ancak diğer tip filtreler yukarıda belirtilen 4 mekanizmanın kombinasyonundan
oluşan bir fonksiyon gösterir.
Bakteri geçirmeyen filtreler şu şekilde sıralanabilir:
Diatome toprağı: Alman Berkfeld; Mandler, Saludor filtreleri. Bu filtreler
kırılgandır, çok dikkatli kullanılması gerekmekir. Artık çok az kullanımı kalmıştır.
Poröz porselen: Pasteur-Chamberland ve Dalton filtreleri. Oldukça kuvvetli ve sert
filtrelerdir.
Asbest yataklar: Seitz ve Sterimas
Sintered-glass filtreler
Membran filtreler
Farmasötik preparatların filtrasyonla sterilizasyonu için genellikle 0,22 µm por
açıklığına sahip membran filtreler kullanılmaktadır. Genel olarak süzme işlemi kapalı
sistemde gerçekleştirilir. Kullanılacak tüm malzemelerin steril olması gerekmektedir. Tüm
işlemler aseptik ortamda gerçekleştirilir.
Aseptik ortamda atmosfer; toz partikülleri ve bakterilerden süzülmüş hava olmalıdır.
Laminal hava akımı ile bu özelliklere sahip atmosfer koşulları sağlanabilmektedir. Pozitif
basınç ile kapılar vs’de dışarıdan içeriye hava girişi önlenir. Çalışan kişi en büyük
kontaminasyon kaynağı olduğundan aseptik ortama girmeden kıyafetlerini steril olanlar ile
değiştirip steril şapka, maske, bot veya galoş giymeli, aseptik ortama girerken air-lock
sistemli girişten geçer ve ortamda mümkün olduğunca hızlı, dikkatli ve az hareket ederek
çalışmalıdır. Odadaki möble ve tertibatlar iyi temizlenebilir ve sıvılara geçirgen
olmamalıdır. Alet ve malzemeler kolay bir yöntemle sterilize edilmeli, kullanılmadan
önce kontaminasyonu önlemek için çifte ambalaj yapılmalıdır.
Aseptik işlem için çalışılacak alandaki tüm yüzeyler bakterisid ile temizlenir. Tüm
malzemeler bu sahanın dışında sterilize edilmelidir. Bu hazırlıktan sonra, odada yapılan
aktivitenin neden olacağı partikül sayısındaki önlenemeyen artışın azalması için bir
müddet beklemek gerekir. Bu sırada vantilasyon, elektrostatik presipitasyon gibi işlemler
yapılır. Bu sırada çalışacak kişi kıyafetlerini değiştirebilir.
Aseptik işlem hızlı yapılmalı ve mümkün olduğunca el değdirilmeden
gerçekleştirilmelidir. Çalışacak kişinin hareketinin en azda olması kontaminasyon riskini
de azaltacaktır. İşlemin sonunda örnekler alınarak sterilite testine tabi tutulur. Yapılan
testlerden negatif sonuç alınmadan önce hiçbir ürün kullanıma sokulmamalıdır.
Formülasyonumuzda bulunan maddelerden Neomisin Sülfat, sıcaktan bozunan bir
madde olduğundan, preparat’ın termal yöntemlerle sterilize edilmesi mümkün değildir. Bu
yüzden preparatın sterilizasyonu için aseptik teknikle, filtrasyonla sterilizasyon yöntemi
uygulanacaktır.
Tartımlar da dahil tüm işlemler laminal hava akımı olan aseptik ortamda steril
malzemeler kullanılarak yapılır. (tartımlarda kullanılacak terazilerde negatif basınç
olmalıdır). Bu ortamda hazırlanan preparat 0,22 µm por açıklığına sahip membran
filtreden geçirilerek steril ambalajına (uygun püskürtme sistemi olan sprey kabına)
doldurulmalı ve yine aseptik ortamda kapatılır.
Ambalajın ve plastik, kauçuk vs. kısımları otoklavda 115-116 ˚ C’de 30 dakika çift
ambalajla sterilize edilmiş; etüv sterilizasyonuna dayanıklı olan metal vs. kısımları ise
etüvde 170 ˚ C’de 2 saat çift ambalajla sterilize edilmiş olmalıdır. Aseptik ortam girişinde
kontamine olduğu varsayılan dış ambalajları çıkarılmış ambalaj malzemesi çalışma
bankosuna getirildiğinde yavaş bir şekilde iç ambalajı da çıkarılmalı ve bu şekilde dolum
yapılmalıdır. Kullanılan tüm diğer ekipman da (spatül, saat camı, beher vs.) uygun
yöntemlerle aseptik ortam dışında sterilize edilip aseptik koşullara uygun olarak aseptik
ortama getirilmelidir.
Tüm bu işlemler sırasında mümkün olduğunca hızlı, seri ve dikkatli çalışılmalıdır.
Hazırlanan preparat numunesi sterilite testine tabi tutulmalıdır. Ancak negatif (–) sonuç
alındığı taktirde kullanıma sokulabilir.
•
Kullanılış:
Alerjik rinitin tedavisinde kullanılır. Her iki burun deliğine, hekim tarafından başka bir
şekilde tavsiye edilmediği taktirde günde 3 kez birer defa püskürtülerek kullanılmalıdır.
Çözelti itici gaz içermediğinden ve mekanik olarak püskürtüleceğinden püskürtme
mekanizmasının çözelti ile dolması için ilk kullanım öncesinde sabit bir püskürtme
izlenene kadar birkaç defa püskürtülmelidir.
•
Saklama:
Ambalajında 30 ˚C’yi aşmayan sıcaklıkta ve ışıktan korunarak saklanmalıdır.
•
Etiket:
Kırmızı (HARİCEN)
•
Etiket Örneği:
Haricen kullanılan bir preparat olduğu için KIRMIZI etiket, üzerine preparat içeriği
yazılarak kullanılır.
Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik
Teknoloji Ana Bilim Dalı
Alerjik Rinit Tedavisinde Kullanılan Sprey
Tramazolini HCl......................... .........................0,015 g
Dexomethasoni Natrii Phosphas...........................0,0025 g
Neomycin Sulfas...................................................0,0125 g
Disodyum EDTA..................................................0,0058 g
Benzalkonii Chloridum.........................................0,0009 g
Sodii Chloridum.....................................................qs
Fosfat Tamponu.........................km.......................9 g
S: 3 x 1
KULLANILIŞ : Her iki burun deliğine günde üç kez birer püskürtme (120 µg
Tramazolini HCl / 1 püskürtme)
SAKLAMA : 30 ˚ C’yi geçmeyen sıcaklıkta, ışıktan korunarak ambalajında
saklanır.
ETİKET
: Haricen (KIRMIZI)
STERİLİZASYON: Aseptik teknikle filtrasyon sterilizasyonu.
ÜRETİM TARİHİ: ..../..../........
S.K.T.: ..../..../........
*Açıldıktan sonra 14 gün içinde tüketilmelidir, bu süre sonunda artan porsiyon kullanılmamalıdır.
*İlk kullanım öncesi sabit ve kararlı bir püskürtme sağlanıncaya kadar birkaç defa boşa sıkılmalıdır.
Kaynakça
1 – Sweetman, C. S., Martindale The Complete Drug Referance; Pharmaceutical
Press, ****, S:33, 1102.
2 - The Merck İndex; Merck & CO., Inc, 2001; S: 9640.
3 - Milne, G W A. Drugs: Synonims and Properties; Ashtage, Aldershot, **** ; S:7839,
1063-1072.
4 - Unated States Pharmacopeia; Micromedex, 2002; S:353-354.
5 - Reynolds, J. E. F., The Extra Pharmacopoeia Martindale; The Pharmaceutical
Press, 1989, London; S: 268
6 - Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excpients; PhP Pharmaceutical Press,
****, London; S: 33-35, 191-194, 478-481
7 - Vademecum 2002; S: 100
8
-
http://www.itri.brighton.ac.uk/projects/pills/corpus/Boehringer-Ingelheim:Dexa-
Rhinaspray
9 - Geçgin, Ş. Farmasötik Teknolojiye Giriş; İ.Ü. Yayınları.
10 - Geçgin, Ş. Farmasötik Teknoloji.
11 - Güven K. C., Tıbbi ve Kozmetik Formülleri; Avcı Ofset, 1996, İstanbul.