tc sağlık bakanlığı okmeydanı eğđtđm ve araştırma hastanesđ
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ AĐLE HEKĐMLĐĞĐ KOORDĐNATÖRÜ: Doç. Dr. Necati YENĐCE TEZ DANIŞMANI: Uz. Dr. M. Orhan BERKER ROMATOĐD ARTRĐTLĐ HASTALARDA ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ VE LĐPĐD METABOLĐZMA BOZUKLUKLARI (Uzmanlık Tezi) Dr. Serkan TURŞAK ĐSTANBUL, 2007 ÖNSÖZ Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği asistanlık süresi boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım değerli hocalarım; Aile Hekimliği Koordinatörü ve 3. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Necati YENĐCE’ye, 5. Dahiliye Servisi Şef Yrd. Uz. Dr. M. Orhan BERKER’e, klinik eski şefim Prof. Dr. M. Ziya MOCAN’a, her türlü sorunumuzla bir abla şefkatiyle yakından ilgilenen ve büyük desteğini gördüğüm Uz. Dr. Hasret ERDEM’e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şef Yrd. Uz. Dr. Fügen PEKÜN’e, 1.Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op. Dr. Yücel ŞENGÜN’e, Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi Doç. Dr. Oğuz M. KARAMUSTAFALIOĞLU ’na, Genel Cerrahi Klinikleri Koordinatörü Op.Dr. Kazım SARI ve 4. Cerrahi Klinik Şefi Op.Dr. Orhan YALÇIN’a, tez çalışmalarımda büyük katkısı ve emeği olan Uz. Dr. Nergis YANMAZ ve Uz. Dr. Semih KALYON’a, çalıştığım servislerdeki tüm uzman, asistan, hemşire ve personel arkadaşlarıma, bugünlere gelmemde büyük katkı ve emekleri olan sevgili aileme; Teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.... Dr.Serkan TURŞAK 2 ĐÇĐNDEKĐLER SAYFA NO 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ.................................................................................................5 2. GENEL BĐLGĐLER..............................................................................................6 3. MATERYAL VE METOD.................................................................................32 4. BULGULAR........................................................................................................33 5. TARTIŞMA.........................................................................................................41 6. ÖZET....................................................................................................................43 7. KAYNAKLAR.....................................................................................................45 3 KISALTMALAR AKŞ: Açlık kan şekeri BMI: Body mass index (vücut kitle indeksi) CRP: C reaktif protein DAS 28: Disease Activity Score (hastalık aktivite skoru) assessed using 28-joint counts for swelling and tenderness DĐF: Distal interfalangial DKB: Diyastolik kan basıncı DM: Diyabetes mellitus ESR: Eritrosit sedimantasyon hızı HDL: High-density lipoprotein (yüksek dansiteli lipoprotein) HOMA: Homeostasis model assesment KST: Kortikosteroid KVH: Kardiyovasküler hastalık LDL: Low-density lipoprotein (düşük dansiteli lipoprotein) MKF: Metakarpofalangial MTF: Metatarsofalangial NSAĐ: Non-steroid antiinflamatuar PĐF: Proksimal interfalangial RA: Romatoid Artrit RF: Romatoid Faktör SKB: Sistolik kan basıncı VLDL: Very low-density lipoprotein (çok düşük dansiteli lipoprotein) 4 I. GĐRĐŞ VE AMAÇ Romatoid artrit (RA); etyolojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren, özellikle de kronik olarak eklemleri tutan, progresif eklem hasarı ve deformitelerle seyreden sistemik, otoimmün, inflamatuar bir hastalıktır. Toplumda görülme sıklığı %1 oranındadır. Çeşitli sistemik bulguları olmasına rağmen, RA’nın en belirgin özelliği genellikle periferik eklemleri simetrik şekilde tutan, sürekli inflamatuar sinovittir. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir hastalıktır. Hastalık zamanla sinovyada pannüs formasyonu oluşturarak kıkırdak, kemik doku ve komşu diğer dokularda yıkıma ve sonuçta da eklem deformasyonlarına yol açar. RA’nın seyri, yıkıcı potansiyeline rağmen oldukça değişken olabilmektedir. Bazı hastalarda yalnızca çok az eklem hasarı ile beraber kısa süreli hafif oligoartiküler hastalık görülebilirken, diğerlerinde belirgin fonksiyonel yetersizlik ile birlikte şiddetli ilerleyici poliartrit olmaktadır. Đnflamasyon eklem dışına yayılıp diğer organları da tutabilir. Nitekim kardiyovasküler sistem, hematolojik sistem, karaciğer, solunum sistemi, göz, kas, böbrek ve nörolojik sistem tutulumları olabilmektedir. Kronik inflamatuar bir hastalık olan RA’da kardiyovasküler sistem tutulumu vaskülit, patolojik olarak romatoid nodüllere benzeyen lezyonlar, amiloidozis, serozit, valvülit ve fibrozis gibi mekanizmalarla gelişir. RA’da perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyon gibi çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu olabilmektedir. RA’da mortalite artmıştır ve bu mortalite artışının en önemli nedenini kardiyovasküler nedenler oluşturur. Son yıllarda yapılan çalışmalar RA'da KVH oluşumunda RA varlığıyla ilişkili olan ve altta yatan faktörlerin önemini vurgulamaktadır. RA ile ateroskleroz arasında benzer inflamatuar patogenetik mekanizmalar olduğu ve RA'da iskemik kalp hastalıklarının prevalansının artmış olduğu ileri sürülmektedir. Romatoid artritli hastalarda lipid ve lipoprotein metabolizması değişliklikleri üzerine yapılan çalışmalarda ortak bir görüşe varılamamıştır. Yapılan bazı çalışmalarda romatoid artritli hastalarda total lipid düzeylerinin normal sınırlar içinde, bazılarında kontrol grubuna göre yüksek, bazılarında ise düşük olduğu bildirilmiştir. RA tedavisinde sıkça kullanılan glukokortikoidler insülin antagonisti gibi davranırlar ve insülin direncini artırırlar, insülin sekresyonunu suprese eder, böylece periferik glukoz alımını inhibe eder, bu da karaciğerde glukoz sentezini ve karaciğer glikojen içeriğini artırır, sonuç olarak kan şekeri düzeyi artar. Bu değişiklikler diyabetik hastada glisemik kontrolün kötüleşmesine yol açar ve nondiyabetik bireylerde diyabet ortaya çıkışını presipite eder (steroide bağlı diyabet?). Glukokortikoidlerin glukoz homeostazisine etkisi doza bağımlıdır, genellikle geriye dönüşümlüdür ve postprandiyal dönemde daha belirgindir. 5 Bir vaka kontrol çalışması olarak gerçekleştirilen bu araştırmanın amacı; RA’lı hastalarda insülin direnci ve lipid metabolizmasındaki değişikliklerin araştırılması ve bunun hastalık süresi, hastalık aktivitesi ve kullanılan steroid dozu ile ilişkisinin gösterilmesidir . II. GENEL BĐLGĐLER ROMATOĐD ARTRĐT Epidemiyoloji RA tüm dünyada görülen ve tüm ırkları tutabilen bir hastalıktır. Prevalansı yaklaşık % 0.8’dir (% 0.3-2.1). Kadınlarda erkeklerden yaklaşık üç kat daha sık görülmektedir. Prevalans yaş ile birlikte artmakta ve ileri yaşta cinsiyet farklılığı ortadan kalkmaktadır. Hastalığın başlangıcı, en sık dördüncü ve beşinci dekatlardadır ve % 80’inde hastalık 35-50 yaşları arasında ortaya çıkmaktadır. Etiyoloji RA’nın nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Etiyolojide rol oynadığı tahmin edilen faktörler; infeksiyonlar, genetik faktörler, immün sistem bozukluğu, stres, cinsiyet, travma, endokrin ve çevre faktörleridir. RA’nın etiyolojisinde infeksiyöz ajanların rol oynadığına dair kesin kanıtlar yoktur. RA’nın genetik olarak yatkın bir konakçıda enfeksiyöz bir ajana yanıt olarak oluşabileceği öne sürülmüştür. RA’nın dünya çapındaki yayılımı nedeniyle, eğer bir enfeksiyöz ajan etken ise, bu organizmanın heryerde bulunması gerekmektedir. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, mikoplazma, parvovirüs ve rubella virüs gibi bir dizi ajan neden olarak suçlanmış ancak bunlar ya da diğer enfeksiyöz ajanların RA’ya neden olduğu yolunda ikna edici kanıtlar ortaya konulamamıştır. Đlk yıllarda hastalığın piyojenik enfeksiyonlar ile ilgili olabileceği düşünülmüşse de bugün bu görüşten uzaklaşılmıştır. Enfeksiyon ajanının, karakteristik bir tutulumda kronik inflamatuar bir artrit oluşturabilme süreci de tartışma konusu olmuştur. Eklem yapılarının sürekli enfeksiyonu ya da mikroba ait yapıların sinoviyal dokularda birikerek kronik inflamatuar yanıt oluşturması bir olasılıktır. Mikroorganizmanın yada mikroorganizmaya yanıtın, eklem bütünlüğünü bozarak ve antijenik peptidleri ortaya çıkararak bir immün yanıt oluşturması da diğer bir alternatiftir. Bu bağlamda, tip II kollagen ve ısı şok proteinlerine reaktivite gösterilmiştir. Bir diğer olasılık ise enfekte eden mikroorganizmanın eklem içinde moleküler taklit sonucu olarak eksprese edilen ve çapraz reaksiyon veren belirleyicilere konakçıyı hazırlayabilmesidir. Belirli gram (-) bakteriler ve EBV ile HLA-DR4 molekülünün kendisi arasındaki benzerlik hakkındaki son kanıtlar, bu olasılığı 6 desteklemiştir. Sonuç olarak, enfekte eden mikroorganizmaların ürünleri hastalığı tetikleyebilmektedir. Son çalışmalar stafilokoklar, streptokoklar ve M. Arthritidis gibi bir dizi mikroorganizma tarafından üretilen süperantijenlerin olası rolü üzerinde odaklanmıştır. Süperantijenler, HLA-DR moleküllerine ve belirli heterodimerik T hücre reseptörünün Vb kısımlarına bağlanabilme kapasitesine sahip olan ve ayrıca Vb gen ürünlerini eksprese eden spesifik T hücrelerini stimüle eden proteinlerdir. RA etyolojisinde süperantijenlerin rolü spekülatif olmaya devam etmektedir. Aile çalışmaları, genetik bir yatkınlık olduğuna işaret etmektedir. Örneğin; şiddetli RA, otoantikor ve RF ile ilişkili hastalığı olan bireylerin birinci derece akrabalarında beklenen oranın yaklaşık dört katı daha fazla görülmektedir. Buna ek olarak, monozigotik ikizlerde RA olma olasılığı ikiz olmayan kardeşlere benzer hastalık geliştirme riski olan dizigotik ikizlere göre en az dört kat fazla muhtemeldir. Bu genetik faktörlerin 6. kromozomda bulunan HLA sistemi genlerine bağlı olduğu ve bir tek genetik bozukluktan çok birkaç genin RA’yı etkilediği düşünülmektedir. Tüm potansiyel çevresel tetikleyiciler arasında RA gelişimi ile net bir şekilde ilişkili olan tek faktör sigara içilmesidir. Patoloji ve Patogenez RA’da primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Mikrovasküler hasar ve sinovyumu çevreleyen hücrelerin sayısında artış, romatoid sinovitteki en erken lezyon gibi görünmektedir. Bu yanıtı oluşturan tehditin özellikleri bilinmemektedir. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem aralığına bakan bir-iki hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. Đntimal tabakadaki sinovyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar. Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir. Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannuslar önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler 7 anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçların, steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır. Tanı Kriterleri RA tanısı esas olarak klinik bulgularla konur. 1987’de Amerikan Romatizma Birliği RA’nın sınıflandırması için yeniden gözden geçirilmiş kriterleri yayınladı (Tablo 1). Kriter Sabah sertliği Üç veya daha fazla eklem bölgesinde artrit El eklemlerinde artrit Tanım Maksimum düzelme öncesinde en az bir saat süren, eklemde veya eklem çevresindeki sabah sertliği En az üç eklem bölgesinde eş zamanlı olarak hekim tarafından gözlenen , sadece kemik aşırı büyümesi değil yumuşak doku şişliği veya eklem efüzyonu bulunması. Muhtemel 14 eklem ; sağ veya sol proksimal interfalangial(PĐF), metakarpofalangial(MKF), el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve metatarsofalangial(MTF) eklemlerde aynı anda yumuşak doku şişmesi veya sıvı olması El bileği, MKF veya PĐF eklemlerde artrit Simetrik artrit Vücudun her iki tarafındaki aynı eklem bölgelerinin eş zamanlı tutulumu (MKF, MTF veya PĐF eklemlerde bilateral tutulum varsa tam simetri şart değildir) Romatoid nodüller Kemik çıkıntılar, ekstensör yüzeyler üzerinde ya da jukstaartiküler bölgede subkütan nodüller olması Radyografik degişiklikler Posteroanterior el veya el bileği radyografilerinde tutulan ekleme yakın bölgede erozyonlar veya belirgin kemik dekalsifikasyonları (tek başına olan osteoartritik degişiklikler kabul edilmez) Serum RF pozitifliği Anormal düzeylerde pozitif olması (Çalışılan metod ne olursa olsun, sağlıklı bireylerin %5’ünden daha azında pozitif olmalı ) Bu kritrelerden en az dört tanesi (a-d kriterleri en az altı haftadır mevcut olmalı, b-e kriterleri mutlaka hekim tarafından gözlenmelidir) bulunuyorsa romatoid artrit var demektir. “Arnett FC; Edworthy Sm, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988; 31:315-324” ten adapte edilmiştir. Tablo 1: Amerikan Romatizma Birliği’nin Romatoid Artrit sınıflaması için önerdiği gözden geçirilmiş kriterleri 8 Klinik Bulgular Başlangıç RA tipik bir kronik poliartrittir. Hastaların %70’inde birkaç hafta ve hatta aya yayılan sinsi bir başlangıç söz konusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateşin de eşlik ettiği halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Spesifik belirtiler, genellikle tedricen ve özellikle eller, el bilekleri, dizler ve ayaklar olmak üzere birkaç eklem simetrik olarak tutulduğunda ortaya çıkar. Bireylerin yaklaşık % 10’unda sıklıkla ateş, lenfadenopati, ve splenomegaliyi içeren yapısal belirtilerin eşlik ettiği hızlı poliartrit gelişimi ile akut başlangıç oluşur. RA’da eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. Tutulan eklem sayısı da giderek artar. Hastalar, giderek günlük işlerini yapmada aşırı zorlandıklarını ve eklem fonksiyonlarının azaldığını farkederler. En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangial, proksimal interfalangial ve el bilekleri eklemleri gelir (% 70-90 arasında). Dizler, dirsekler ve metatarsofalangial eklemler de % 60’ların üzerinde bir oranla olaya katılırlar. Kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle C1 ve C2 daha az tutulan eklemlerdir. Temporamandibuler eklem tutuluşu nisbeten az oranda görülmesine karşın, başlangıçta hastanın yanlış başvurularına sebep olabilir. Dorsal ve lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangial (DĐF) eklemlerin tutulması olağan değildir. Kalça eklemleri de seyrek olarak tutulur. Romatoid Artrit’in Eklem Bulguları 1-Sabah tutukluğu Eklemlerde tutukluk RA’nın en temel semptomlarından biridir. Günün erken saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler. 1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise inflamasyonun derecesi ile ilgilidir. Hastalığın remisyon döneminde gerileyip kaybolmaktadır. 2-Sinoviyal inflamasyon Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA’lı hastaların en önemli problemidir.xAğrı sıklıkla bol miktarda ağrı lifleri bulunan ve gerilmeye yada şişmeye belirgin şekilde duyarlı eklem kapsülünden köken alır. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde hareketle olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PĐF, dirsek, ayak bileği, MTF ve diz eklemlerinde 9 farkedilir. RA’da hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir. Bunun nedeni kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması ve yerini granülasyon dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimentasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır. 3-Eklem deformitesi RA’da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalar ile oluşur. Hepsinde ortak olan sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur. Spesifik eklemlerdeki bulgular 1-Boyun omurları:Aksiyel tutulum sıklıkla üst servikal omurga ile sınırlıdır. En sık atlantoaksiyel (C1-C2) eklem tutulumu görülür. Lumbar omurganın tutulumu görülmez ve alt bölgelerdeki ağrı, romatoid inflamasyona bağlı değildir. Seyrek olarak üst servikal omurganın sinovyum ve bursalarındaki inflamasyon atlantoaksiyal subluksasyona yol açar. Bu sıklıkla oksiputta ağrı olarak ortaya çıkar ama nadir durumlarda omurganın kompresyonuna yol açar. 2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz (frozen shoulder) sendromu gelişebilir. 3-Dirsek: Sık tutulan bu eklemde ağrı ve şişlik dışında ekstansiyon kusuru ilk belirtilerden biridir. Ancak fleksiyon kusuru eşlik etmedikçe günlük aktivitelerde bir azalma görülmez. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid nodüller en sık bu bölgede görülür. 4-El bileği ve eller: RA en zengin ve karakteristik değişikliklerini el ve el bileklerini simetrik tutması sonucu yapar. Erken dönemde, ekstansör ve fleksör tendonlarda ağrılı şişmeler (tenosinovit), metakapofalangial eklemlerin şişmesi sonucu yumruk yapıldığında bu bölgedeki girintilerin kaybolması, proksimal interfalangial eklemlerin iğ şeklinde şişmeleri, ulnar stiloid çevresinin şişmesi ile bu bölgenin düzleşmesi görülür. Bir diğer erken dönem bulgusu, el bileğindeki sinovite bağlı olarak medyan sinirin sıkışması sonucu gelişen karpal tünel sendromudur. Distal interfalangial eklemlerin tutulması seyrektir ve bu özellik, osteoartroz ve psoriatik artritten 10 ayırmada yardımcı olur. Hastalığın ilerlemesi sonucu klasik geç dönem deformiteleri gelişir. Bunlar, el sırtının kas atrofisi sonucu iç bükey bir görünüm kazanması, metakarpofalangial eklemlerde subluksasyon, parmakların metakarpofalangial eklemlerden itibaren ulnar tarafa doğru çarpılmaları (ulnar deviasyon;x%x45); proksimal interfalangial eklemlerde hiperekstansiyon ve distal interfalangial eklemlerde fleksiyon ile kendini belli eden kuğu boynu deformitesi (% 20), veya bunun tam tersi olan düğme iliği deformitesi (% 10) ve baş parmakta Z deformitesi (% 40) olarak tanımlanan şekil bozukluklarıdır. Ayrıca ekstansör tendonlarda gevşeme ve/veya kopma sonucu düşük parmaklar görülebilir. 5-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler. 6-Diz: Sık tutuldukları gibi hastaların % 15 kadarında ilk tutulan eklemlerdir ve bu hastaların büyük kısmı da tanıdan önce bir menisküs operasyonu geçirmiş olurlar. RA, dizlerin her iki kompartmanını tutması ile sadece medial bölümü tutan osteoartrozdan ayrılır. Diz tutulmasında karşılaşabilecek bir durum, sinoyal sıvının popliteal fossaya doğru uzanması sonucu gelişen Baker kistidir. Diz arkasında sert bir şişlikle kendini belli eden bu kist, diz içi basıncının artışı sonucu rüptüre olabilir. Sinovyal sıvının bu şekilde açığa çıkarak bacağın aşağılarına doğru ilerlemesi ile tromboflebiti andıran bir durum gelişebilir. 7-Ayaklar: Ayaklar, hastaların % 20’sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük taşımaları nedeni ile bu eklemlerin tutulması üst taraf eklemlerine göre daha fazla ağrı ve hareket kısıtlılığına yol açar. Ayaklarda en sık metatarsofalangial, daha sonra subtalar ve en az da tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkasında bulunan ve posterior tibial sinirin geçtiği tarsal tünelin sinovit sonucu sıkışması ile ayak tabanında yanma ve uyuşmalar görülebilir. Metatarsal eklemlerin tutulması sonucu ayak ön kısmında genişleme, halluks valgus ve çekiç parmak şeklinde deformiteler geç dönem belirtileridir. Ayak statiğinin bozulması sonucu gelişen kallus, bunyon ve kronik fistüller yürümeyi oldukça zorlaştırır. Romatoid Artrit’in Eklem Dışı Tutulumları 1-Subkutan Nodüller Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20-30’unda görülürken, seronegatif olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır olgularda daha sıktır. Nodüller daha çok olekranon bursa, dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınç alanları üzerinde yer alır. Nodüller ağrısız, sert ve sıklıkla alttaki periosta yapışık 11 şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta kaybolabilirler. Fakat, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde büyüme olabilmektedir. 2-Karaciğer ve Dalak Tutulumu Aktif RA’da karaciğer enzimlerinde özellikle serum glutamik oxaloasetik transaminaz ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir. Romatoid inflamasyonun kontrol altına alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Felty sendromu; kronik RA, splenomegali ve nötropeni, nadir durumlarda anemi ve trombositopeniden ibaretir. Felty sendromu olan hastaların % 65’inde karaciğer tutulumu vardır. Bu sendromda karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik bozukluklar olabilir. 3-Hematolojik Anormallikler RA’da eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi görülür. Anemi genellikle normokrom normositerdir. Demir kullanımının bozulması, inefektif eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma, eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit fagositozunun artması anemiye katkıda bulunan sebeplerdir. Trombositoz aktif RA’da sık görülür. Trombositozun derecesi aktif sinoviti olan eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak trombositoz trombotik olaylarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez. Trombositopeni RA’da nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty sendromuna bağlıdır. RA’da koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da hiperviskozite görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya çıkar ve damarlarda tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir. RA’da görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Đmmün komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını uyardığı bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama globülinleri ve azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta olmak üzere tedavide kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA’da görülen pulmoner komplikasyonlar eozinofili ile ilişkilendirilmiştir. Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas değildirler. Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler. 12 4-Akciğer Tutulumu RA’da akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50’sinde plevral tutulum olduğu rapor edilmiştir. Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle lenfosit hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir. Plevral sıvıdaki glukoz sıklıkla düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25’inde bilateraldir. Spontan olarak gerileyebilir. Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif hastalarda görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler, kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral fistüle neden olabilirler. Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel biyopsi yapılması gerekebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla geriler. RA’da parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile sigara içen hastalarda daha sık görülür. RA’da akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit sonucu gelişen, nadir görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit sayılabilir. Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D-penisilamin ve parenteral altın gibi ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler. 5-Göz Tutulumu Romatoid süreç, hastaların % 1’inden azında gözü tutar. % 15-20 hastada eşlik eden Sjögren sendromuna bağlı olarak keratokonjunktivitis sikka gözlenir. Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum episklerittir ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha nadir görülen sklerit nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü seyirlidir ve görmeyi etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve aktif hastalıkla ilişkili bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman içerisinde skleromalazi ile sonuçlanabilir. RA’da görülen diğer göz tutulumları arasında üveit, episkleral nodülozis, ülseratif keratit sayılabilir. 6-Nörolojik Tutulum Vaskülit periferik nöropatiye neden olabilse de RA doğrudan santral sinir sistemini tutmaz. Proliferatif sinovite ya da eklem deformitelerine ikincil gelişen sinir sıkışması median, ulnar (interosseöz dal) veya anterior tibial sinirde nöropatilere neden olabilir. Tanı klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal tünel üzerinde yapılacak olan perküsyonla 13 semptomlar ortaya çıkar (Tinel işareti). Sinirlerin tutulumuna bağlı olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye yayılım gösterebilir. 7-Kas Tutulumu RA’da görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen kas atrofisine bağlıdır. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve serum kreatin fosfokinaz (CK) düzeyinde yükselme olabilir. RA’da görülen kas tutulumları daha çok sekonder olup ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak gösterilebilir. 8-Romatoid Vaskülit Şiddetli RA’sı ve yüksek dolaşan romatoid faktör titreleri olan hastalarda görülür ve hemen hemen tüm organ sistemlerini etkileyebilir. RA’da görülen birçok klinik bulgunun temelinde küçük damar vasküliti rol oynar. Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan yapılan cilt biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve orta çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Romatoid vaskülit, en agresif formunda polinöropati ve mononöritis multiplekse, deri ülserasyonu ve nekrozuna, parmak uçlarında gangrene ve visserada infarkta neden olur. Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan daha sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek titrede RF pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti daha çok cildi tutar ve tırnak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak ülserlerine neden olur. Venlerin tutulması sonucu palpabl deri purpuraları, daha büyük damarların tutulması sonucu mezenter veya serebral arterit gelişebilir. Romatoid vaskülit görülen hastalar yüksek serum RF titreleri, düşük serum komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca eritrosit sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini tespit edilir. 9-Kalp Tutulumu RA’daki belirgin kalp hastalığı klinik olarak nadirdir ama olguların % 50’sinde otopside asemptomatik perikardit kanıtları bulunmuştur. Perikard sıvısında düşük glukoz düzeyi vardır ve sıklıkla plevral effüzyon ile ilişkilidir. Perikardit genellikle asemptomatik olsa da, nadir durumlarda tamponattan ölüm meydana gelebilmektedir. Ayrıca, kronik konstriktif perikardit de meydana gelebilmektedir. 14 RA vaskülit yoluyla koroner arterleri tutabilmektedir. Postmortem serilerde % 20’ye varan oranlarda koroner arterit tespit edilmiştir. Koroner arterit, belirgin vasküliti, hızlı ilerleyen hastalığı, romatoid nodülleri ve yüksek RF titreleri olan hastalarda daha sık görülür. Nadiren morbidite ve mortaliteye neden olur ancak romatoid vaskülite sekonder myokard infarktüsü vakaları da mevcuttur. Tedavisi konusunda tam bir uzlaşma olmamakla birlikte koroner vaskülit tanısı konan hastalarda kortikosteroid veya immünsupresif ilaçlarla agresif bir tedavi yapılması önerilmektedir. RA’daki koroner arter hastalığında en yaygın etiyoloji ise koroner aterosklerozdur. Koroner hastalığı bulunan çoğu hasta semptomsuz olabilir ya da artiritik semptomlar angina pektorisi gölgeler. Semptomatik hastalık stabil, stabil olmayan angina ya da miyokard enfarktüsü şeklinde karşımıza çıkabilir. Laboratuvar Bulguları Laboratuvar bulguları, RA’ya özgü değildir ve esas olarak klinik belirti ve bulgulara göre konulan tanıyı desteklemede veya hastalığın gidişini değerlendirmede kullanılırlar. RA’lı hastalarda immünglobülin G (IgG)’nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla Ig M yapısında olan ve romatoid faktör (RF) olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF, hastaların % 60-80’inde pozitiftir. Hastalığa özgü değildir ve ilerleyen yaş ile birlikte artan sıklıkta olmak üzere, normal kişilerde de görülebilir. Ayrıca; sistemik lupus eritematozus, sjögren sendromu, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz, interstisyel pulmoner fibrozis, infeksiyoz mononükleoz, hepatit B, tüberküloz, lepra, sifiliz, subakut bakteriyel endokardit, viseral leismanyazis, sistozomiazis ve malarya hastalıklarıyla beraber görülebildiği gibi aşılama ve kan transfüzyonu sonrası normal bireylerde de görülebilir. Epidemiyolojik çalışmalar, RF’nin yüksek titrede pozitif bulunduğu kişilerde, hastalığın daha ağır seyrettiğini, romatoid nodül ve vaskülit gibi eklem dışı belirtilerin daha sık görüldüğünü ve daha hızlı progresyon izlediğini göstermiştir. Aktif RA’lı hastalarda genellikle normokrom normositik anemi görülür. Anemi ve trombositozun derecesi hastalık aktivitesi ile ilişkilidir. Lökosit sayısı genellikle normaldir fakat hafif bir lökositoz da görülebilir. Felty sendromuna bağlı olarak lökopeni olabilir. Eozinofili genelde, ağır bir hastalık tablosunun göstergesidir. Eritrosit sedimentasyon hızı, CRP ve seruloplazmin seviyeleri aktif hastalıkta artmıştır ve bu artış hastalık aktivitesi ve progresif eklem hasarı ile ilişkilidir. Sinoviyal sıvı analizi inflamatuar artrit özelliği gösterse de spesifik değildir. Sıvının viskozitesi azalmış, protein içeriği artmış, glukoz içeriği ise hafif azalmış veya normaldir. Beyaz küre sayısı 5-50.000 hücre/mikrolitre arasında değişir ve polimorfonükleer lökositler baskındır. Total hemolitik komplemanlar ve C3, C4 seviyeleri azalmıştır. 15 RADYOLOJĐK BULGULAR Hastalığın erken dönemlerinde, tutulan eklem grafileri tanı koymada genellikle yardımcı olmaz. Aslında grafiler, yumuşak doku şişliği ve eklem efüzyonu olmak üzere yalnızca fizik muayenede belirgin olan bulguları gösterirler. Hastalık ilerledikçe, anormallikler daha belirgin hale gelir ama radyografik bulgulardan hiçbirisi RA için tanı koydurucu değildir. Ancak tanı, simetrik tutulumu da içeren tipik bozukluk bulguları ile desteklenir. Ellerde en erken radyolojik değişiklikler, tutulan eklem çevresinde simetrik yumuşak doku şişliği, juxta- artiküler osteoporoz ve erozyonlardır. Yumuşak doku şişliği ve osteoporoz non-spesifik değişikliklerdir, ancak inflamatuvar bir sorun olduğunu göstermesi açısından önemlidir. Erozyonlar eklem aralığı kaybından önce gelişir. En belirgin olarak metakarp başlarının radial yüzünde görülür. Geç dönemde, yumuşak doku şişliği azalırken, eklem aralığı kaybı gelişir. Juxta artiküler osteoporoz, diffüz osteoporoza ilerler. Subluksasyonlar gelişir ve falankslarda düğme iliği veya kuğu boynu deformiteleri ortaya çıkabilir. Parmaklarda fibröz ankiloz gelişebilir. El bileğinin geç değişiklikleri eklem aralığının tam kaybıdır. Erozyonlar genişleyerek büyük subkondral erozyonlara ilerler. Radioulnar eklemde erozyon gelişebilir. Ayrıca el bileğinde kemik ankilozda gelişebilir. Ayaklardaki erken radyolojik değişiklikler, juxta artiküler osteoporoz ve metatars başlarının erozyonudur. Proksimal interfalangial eklemlerde dorsi fleksiyon deformitesi gelişir. Servikal vertebralar % 60-70 oranında tutulur. Oksipito-atlanto-aksiel eklemlerde subluksasyon ve/veya erozyonlar gelişebilir. Radyolojinin esas önemi, özellikle temel ilaç tedavisi veya cerrahi girişimin etkilerini takip sırasında, hastalığın oluşturduğu kıkırdak yıkımı ve kemik erozyonu düzeyini saptamasıdır. 99mTc bifosfonat kemik sintigrafisi ve MR (manyetik rezonans) görüntüleme gibi diğer kemik ve eklem görüntüleme teknikleri, standart radyoloji ile belirgin olmayan erken inflamatvuar değişiklikleri belirleyebilir ama RA’lı hastaların rutin değerlendirilmesinde nadiren gereklidir. TANI Hastalığın erken döneminde RA tanısı koymak zordur. Hastalığın başlangıcından tanıya kadar olan gecikme ortalama 9 aydır. Gecikmenin nedenleri; az sayıda eklem tutulumu, asimetrik tutulum, artralji şikayetleri gibi atipik başlangıç şekilleri ve RF negatifliğidir. RA’nın sınıflandırılması için geliştirilmiş Amerikan Romatizma Cemiyetinin kriterleri 1987 yılında yeniden düzenlenmiştir. 16 Romatoid Artrit Sınıflama Kriterleri 1- Sabah tutukluğu 2- En az üç eklemde artrit 3- El eklemlerinde artrit 4- Simetrik artrit 5- Romatoid nodüller 6- Romatoid faktör 7- Radyolojik değişiklikler Đlk dört kriterin var olarak kabul edilebilmesi için, en az 6 hafta sürmeli ve artrit hekim tarafindan görülmelidir. RA tanisi için 7 kriterden en az 4’ü gereklidir. Ayırıcı Tanı Poliartrit semptomlarıyla gelen hastada RA tanısı konmadan önce diğer hastalıklar ekarte edilmelidir. Đyi bir anamnez ve fizik muayene hastaların değerlendirilmesinde oldukça önemlidir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar şunlardır; 1- Osteoartrit 2- Seronegatif spondiloartropatiler 3- Polimyaljia romatika 4-SLE 5-Behçet hastalığı 6-Kondrokalsinozis 7- Kronik gut artriti 8- Sjögren sendromu 9- Viral infeksiyonlar: Hepatit B ve C, parvovirüs B19, HIV, kızamıkçık 10- Romatizmal ateş 11-Paraneoplastik sendromlar TEDAVĐ RA tedavisinin hedefleri ağrının ve inflamasyonun azaltılması, eklem yapılarının ve fonksiyonlarının korunması ve sistemik tutulumun kontrol edilmesidir. RA prognozu ve klinik seyri açısından hastadan hastaya farklılıklar gösteren bir hastalık olduğu için tedavi programının bireyselleştirilmesi gerekir. RA’nın etyolojisi bilinmediği için patogenezi tam olarak açığa çıkarılamamıştır ve tedavide kullanılan ilaçların pek çoğunun etki mekanızması kesin değildir ve tedavi büyük oranda ampirik kalmaktadır. Tedavi edici girişimlerin hiç birisi iyileştirici değildir; bu nedenle hepsi, hastalığın belirti ve bulgularını rahatlatmaya yönelik palyatif tedaviler olarak görülmelidir. Ancak, sinovit yerleşik hale geldikten sonra, eklem hasarı ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına yol açar. Bu nedenle tedavideki esas amaç, inflamasyonun mümkün olduğu 17 kadar erken baskılanması ve fonksiyon kaybının en aza indirilmesidir. Tedavi sakatlığı önleyici ve düzeltici olmalıdır. Tedavide ilk adım, hastaya ve hasta yakınlarına gerekli bilginin güven verici bir şekilde anlatılması olmalıdır. Tedavi ile hastalığın kaderinin değişebileceği ve bunun da uzun zaman alacağı sabırla açıklanmalıdır. Hasta-hekim ilişkisi hastalığın seyrinde çok önemli rol oynar. RA’lı olgunun tedavisi genel olarak multidisipliner bir çalışmayı gerektirir. Başlangıçtan itibaren fizik tedavi ve rehabilitasyon uzmanı devreye sokulmalıdır. Hastalığın multisistemik oluşu, zaman zaman ortopedi konsültasyonlarına ve çeşitli disiplinlere başvurmayı gerektirir. Olgunun meslek ve sosyal durumu da mutlaka dikkate alınarak tedavi ona göre programlanmalıdır. Hastalığın kronik bir seyir göstermesi sıklıkla psikolojik sorunlara yol açar. Anksiyeteden depresyona kadar çeşitli klinik tablolar görülebilir. Đlaç Tedavisi 1) NSAĐ ilaçlar Genellikle tedavinin ilk adımını oluştururlar. Bu ilaçların analjezik ve antiinflamatuar etkilerinden faydalanılır. NSAĐ ilaçların temel etki mekanizması siklooksijenaz yolunu inhibe ederek araşidonik asitin endoperoksitlere, prostaglandinlere ve tromboksan A2’ye dönüşümünü engellemektir. Böylece inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri vardır. Aspirin siklooksijenazı irreversibıl olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer NSAĐ ilaçlar doza bağımlı olarak reversibıl inhibe ederler. Siklooksijenaz enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAĐ ilaçlara duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın, farklı ilaca yanıtı farklı olacağından, istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAĐ ilaç denenebilir. NSAĐ ilaçlar her RA hastasında uzun süreli kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler, etkileri sadece alındıkları süre ile kısıtlıdır ve sedimentasyon, CRP gibi akut faz yanıtını baskılamazlar. NSAĐ ilaçlar karaciğerde metabolize edilir ve metobolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır. Bu grup içinde en çok şu ilaçlar kullanılır; Aspirin: Anti-inflamatuar etki için kan konsantrasyonu 15-25 mg/dl olmalıdır. Bu doz günde 3-6 grama karşılık gelir. Đlaç bölünmüş olarak 4-6 saatte bir verilir. Đndometazin: Ortalama günlük doz 75 mg’dır. Haftalık 25 mg arttırılarak maksimal 200 mg’a çıkılabilir. Đbuprofen: Günlük doz 1200-2400 mg arasında değişir. Günde 3 veya 4 bölünmüş dozda verilir. Naproksen: Günlük ortalama doz 1000 mg’dır. Tolmetin: Günlük ortalama doz 1200 mg’dır. Genellikle bölünmüş olarak 8 saatte bir verilir. 18 Diklofenak: Günlük doz 75-100 mg’dır. Maksimal günlük doz 150 mg’dır. 2) Metotreksat Folik asit antagonistidir. Đmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etkisi vardır. Sinoviyumdaki proliferatif hücreler üzerinde direkt inhibitör etki yaptığı ileri sürülmüştür. Metotreksat tedavisine cevap veren hastaların biyopsi örneklerinde, TNF-α ve IL-1β expresyonunda azalma olduğu saptanmıştır. Metotreksat, haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. Baslangıç dozu haftada 7,5-10 mg’dır ve bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2,5- 5 mg düzeyinde artırılır. Đdame dozu olarak genellikle haftada 15-20 mg kullanılır. Haftalık 25-50 mg’lık doz birçok romatolog tarafından, maximum doz olarak kabul edilir. Doz arttıkça ilacın absorbsiyon oranı, biyoyararlanımı azalır. Bu sebeple 20 mg üzerindeki dozlar parenteral yolla verilmelidir. Genellikle 3-6 haftada etkisinin görüldüğü bildirilmiştir. Metotreksat alan hastalarda bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı ve davranış değişiklikleri görülebilir. Düşük dozla tedavi alanlarda hematolojik toksisite görülme sıklığı % 5’ten azdır. Özellikle tedavinin başında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik görülür, ancak bir iki haftada normale döner. Tedavi süresince ilk 6 ayda aylık, daha sonra 2 aylık intervaller ile kan sayımı, transaminazlar ve kreatin kontrolü yapılmalıdır. Düzenli alkol alanlar, karaciğer hastaları ve böbrek işlev bozukluğu olanlarda metotreksat kullanılmamalıdır. Metotreksat kullanırken ek olarak folik asit kullanılmasının etkide bir azalma yapmadığı ve yan etkileri azalttığı bilinmektedir. 3) Sulfasalazin 5-aminosalisilik (5-ASA) ile bir sülfomid olan sülfopiridin konjugesidir. RA’daki etkisinin sülfopiridin ile olduğu kabul edilmektedir. RA’da erozyon gelişimini yavaşlattığına dair kanıtlar vardır. Başlangıç dozu 0,5 gr/gün olup, haftada 0,5 gr artırılarak 4 haftada 2 gr’a çıkarılması önerilir. Genellikle terapötik etkisi 4-8 haftada başlar. Yan etkileri genellikle tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı, başağrısı, deri döküntüsü nispeten sık görülen, buna karşılık hemoliz, lökopeni, trombositopeni ve oligospermi daha seyrek görülen yan etkileridir. Tedavinin ilk 6 ayında aylık, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve transaminaz seviyeleri kontrol edilmelidir. 4) Antimalaryal ilaçlar Hidroksiklorokin ve klorokin bu grupta kullanılan ilaçlardır. Non-eroziv, hafif seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavide kullanılmaktadır. Etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte; fosfolipaz A2’yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immün kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. RA’da klinik ve labarotuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri anlaşılmıştır. 19 Başlangıç dozu hidroksiklorokin için 400 mg/gündür. 200 mg/gün idame dozu ile 3-6 ay içinde iyi bir klinik cevap görülür. En önemli yan etkisi kalıcı toksik retinopatidir. Bu yüzden, 6-8 ayda bir ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılması önerilir. 5) Kortikosteroidler Aktif RA’lı hastalarda, düşük doz kortikosteroid tedavisi (7,5 mg/gün prednisolon) ile, inflamasyona bağlı semptomlar baskılanarak, dramatik olarak cevap alınır. Klinik pratikte düşük doz steroid tedavisi, metotreksat veya hastalığın seyrini değiştiren diğer ilaçların etkileri ortaya çıkana kadar, hastaların semptomlarının rahatlatılması için kullanılır. Ayrıca düşük doz steroidin, eklem hasarını önleyici etkileri de mevcuttur. RA’da düşük doz steroid tedavisi önerilen hasta grupları şöyledir: a) 2 yıldan az süreli aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon gelişmiş olsun veya olmasın eklem hasarının hızını azaltmak amacıyla tedaviye eklenmelidir. b) 3-5 yıldır aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon varsa düşük doz steroid ile daha fazla erozyon gelişmesi önlenir, fakat eklem erozyonu yoksa tedaviye steroid eklenmemelidir. c) 5 yıldan daha uzun süreli aktif hastalığı olanlarda eklem erozyonu olsun veya olmasın tedaviye steroid eklenmesi önerilmez. Yüksek doz steroid ise vaskülit, mononöritis multipleks, akut perikardit ve plörezi varlığında kullanılır. Son yıllarda uygulanmaya başlanan yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisi 1000 mg/gün dozunda olmak üzere, 3 gün üst üste veya günaşırı 3 defada uygulanır. Đntraartiküler kullanımda tercih edilen steroid, triamsinolon heksaasetoniddir. Genellikle oligoartiküler seyreden ve daha çok 1-2 eklemde aktif sinovit bulguları gösteren olgularda intraartiküler olarak uygulanır. 6) D-Penisilamin Günümüzde diğer ilaçlara oranla daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacılar, vaskülit ya da Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler bulguların olduğu vakalarda kullanımını önermektedir. 7) Siklosporin Đmmünsüpresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. Erken evredeki hastalar ile ağırlaşma eğilimi olanlarda önemli rol oynar. Başlangıç dozu 2,5-3,5 mg/kg/gündür. 4-8 hafta sonra doz 1-2 aylık intervaller ile 0,5-1 mg/kg/gün artırılabilir. Maximum doz ise 5 mg/kg/gündür. Klinik cevap genellikle 3 ayda görülür. Eğer 6 ay içinde cevap alınamazsa ilaç kesilmelidir. Nefrotoksisite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite, lökopeni ve trombositopeni gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavi süresince ilk 3 ay boyunca her 2 haftada bir, daha sonra ise aylık intervaller ile serum kreatin 20 seviyesi ve kan basıncı ölçülmelidir. Eğer serum kreatin seviyesi bazalin % 30 üzerine çıkmış ise, ilaç dozu 0,5-1 mg/kg/gün azaltılmalıdır. 8) Altın preperatları Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların antimikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik iyileşmeyi de sağlarlar. Gastrointestinal, dermotolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır. 9) Leflunomid RA tedavisi için geliştirilmiş olan yeni bir immünomodülatör ilaçtır. De nova primidin sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini baskılayarak, aktive lenfositler üzerinde etki göstermektedir. Leflunomid tedavisi ile, sinoviyal doku makrofajlarının sayısının, intercellüler adezyon molekülleri (ICAM 1) ve vasküler hücre adezyon moleküllerinin (VCAM) ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır. RA tedavisinde metotreksattan daha etkili olduğu bildirilmiştir. Genellikle 3 gün süre ile verilen günlük 100 mg’lık yükleme dozundan sonra günde 10-20 mg idame dozunda kullanılır. Karaciğer, gastrointestinal ve cilt toksisitesine yol açabilir. 10) Đnfliksimab Monoklonal TNF-α antikorudur. Metotreksat tedavisine cevap vermeyen ağır ve aktif hastalığı olanlarda, semptomları kontrol altına almak amacıyla kombinasyon halinde kullanılır. 3 mg/kg dozunda 8 saatte bir 3 kez infüzyon şeklinde verildikten sonra, aynı doz 2-4 haftalık intervaller ile tekrarlanır. Tedavi ile otoantikor oluştuğu bildirilmiştir. 11) Etanercept TNF-α’ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden, bir TNF reseptör füzyon proteinidir. Önerilen doz haftada iki kez 25 mg’dır. Subkütan uygulanır. Orta veya şiddetli derecede aktif RA’da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır. 12) Anakinra IL-1 reseptör antagonistidir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlara cevap vermeyen ağır olgularda, metotreksat ile kombine veya tek başına kullanımı önerilmiştir. Hastalığın semptomlarını azaltması yanında, progresif eklem hasarının hızını da azalttığına dair çalışmalar vardır. Önerilen kullanım şekli 100 mg/gün dozunda subkütan uygulamadır. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda, anakinranın fırsatçı enfeksiyonlara neden olduğuna dair bir kanıt yoktur. 21 13) Biyolojik ajanlar RA’nın immünopatogenezi aydınlandıkça, hastalığın aktivitesini ya da kötüye gidişini yavaşlatan veya durduran yeni immünofarmokolojik ajanlar geliştirilmektedir. Bunlardan bazıları ile iyi sonuçlar alınmasına rağmen, daha büyük ve kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. RA’da kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, immün cevabın TH1’den TH2’ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin (TCR/peptid/MHC) inhibisyonu, apopitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir. RA’de Kombine Tedavi RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu ilaçlar bir zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlarda bu kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır. RA’lı her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı, hem klinik bulguların baskılanmasında, hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır (step-down yaklaşımı). Metotreksat-Sulfosalazin-Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık kullanılan bir kombinasyondur. Ayrıca Metotreksat-Etanercept ve Metotreksat-Leflunomid kombinasyonlarının da tek başına MTX’dan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Đnsülin Direnci Đnsülin direnci, eksojen ya da endojen insüline karşı bozulmuş biyolojik yanıt olarak tanımlanır. Bunun sonucunda insülinin etkili olabilmesi için kanda normalden daha yüksek düzeylerde bulunması gerekmektedir. Bu tanımlama insüline karşı biyolojik yanıt olarak, insülinin metabolik etkileri yanında (karbonhidrat, lipid ve protein metabolizması) mitojenik etkilerini (büyüme, farklılaşma, DNA sentezi, gen transkripsiyonunun düzenlenmesi) de kapsar. Đnsüline karşı 22 in vivo biyolojik yanıtlar, insülin konsantrasyonuna, insülin salınım hızına ve dolaşımda kalış süresine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Glukoz intoleransı olan hastalar ya da DM tip 2’li hastalar ve sağlıklı insanların % 25’inde insülin direnci vardır. Đnsülin direnci DM tip 2, kardiyovasküler hastalıklar, esansiyel hipertansiyon, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı, polikistik over ve uyku apnesi gelişme olasılığını arttırır. Fiziksel aktivite, doğru diyet, ACE inhibitörlerinin insülin direnci yönünden koruyucu olduğu düşünülmektedir. Hiperinsülinemi yüksek trigliserid düzeyi, düşük HDL, yüksek kan basıncı ve obesite gibi kardiyovasküler risk faktörleriyle ilgilidir. Bu durum sendrom X ya da metabolik sendrom olarak bilinmektedir. ATP III kriterlerine göre metabolik sendrom tanısı aşağıdakilerden üçünün saptanmasıyla konulmaktadır: Bel çevresi erkekler için >102 cm , kadınlar için >88cm Trigliserid düzeyi ≥150 mg/dl HDL düzeyi erkekler için <40 mg/dl, kadınlar için <50 mg/dl Kan basıncı ≥ 130/85 mmHg Açlık kan şekeri ≥100 mg/dl Bu sendromun temelinde insülin direnci vardır ve insülin direnci de aşağıdakilerle ilişkilidir; 1. Obezite 2. Đleri yaş 3. Sedanter yaşam biçimi 4. Genetik kalıtım 5. Hiperglisemi 6. Bozulmuş glukoz toleransı 7. Hiperinsülinemi 8. Bozulmuş fibrinoliz 9. Hipertansiyon 10. Azalmış HDL 11. Artmış trigliseridler 12. Küçük , yoğun düşük dansiteli lipoproteinlerde (LDL) artış Đnsülin direnci varlığında insülin normal kişilerde etkili olan serum düzeylerinde olağan biyolojik etkisini yapamaz. Đnsülinin glukoz homeostazındaki işlevi azalmıştır. Đnsülin direnci sonucu karaciğerden glukoz salınımı artar, glukozun periferde kullanımı azalır, yağ dokusunda trigliserid yıkımı ve esterleşmemiş yağ asidi oluşumu artar. Bu beta hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompensatuar hiperinsülinemiye neden olur. Beta hücre disfonksiyonu geliştiğinde artan insülin direncine kompensatuar yanıt yetersiz hale gelir ve Tip 2 diyabet tanısını koyduran hiperglisemi düzeylerine ulaşılır. Tip 2 diyabetli hastalarda en önemli mortalite nedeni 23 kardiyovasküler hastalıklardır. Bu çoğunlukla ateroskleroz gelişiminin sonucudur. Kardiyovasküler riskin prediyabetik dönemde arttığı gösterilmiştir. Đnsülin direncinin diyabetik olgularda gözlenen kardiyovasküler komplikasyon gelişimindeki artışta merkezi rol oynadığı düşünülmektedir. Đnsülinin Endokrin Etkileri Đnsülin besin alımından sonra pankreastaki Langerhans adacıklarında bulunan beta hücreleri tarafından salgılanır, glikojenozis ve glukoneogenezisi engelleyerek karaciğerden glukoz çıkışını azaltarak ve özellikle çizgili kas hücrelerine ve adipoz dokuya glukoz alınımını arttırarak glukoz homeostazını sağlar. Karaciğer ve yağ hücrelerinde yağ sentezini arttırır, kas ve yağ dokusunda bulunan trigliseridlerden sirkulasyona serbest yağ asiti salınımını azaltır. Aynı zamanda güçlü bir anabolik hormondur. Karbonhidratlar Lipidler Proteinler Pürinler Normal Đnsülin Aktivitesi ↓Hepatic glukoz üretimi ↑ Glukoz kullanımı ↑ Glikojenez Đnsülin Direnci ↓Lipoliz ↓ FFA ve Gliserol ↑ Lipojenez ↑ HDL ↓Trigliseridler ↑ Lipoliz ↑ FFA ve Gliserol ↑Hepatik trigliserid ve ↓Glukoneogenez ↓Aminoasitler ↑Protein sentezi ↑Ürik Asit Klerensi ↓Ürik Asit Oluşumu Hiperglisemi Hiperinsülinemi apoB sentezi ↓ HDL ↑ Trigliseridler ↑ Küçük yoğun LDL ↑Glukoneogenez ↑Protein katabolizması ↓Protein sentezi Hiperürisemi Tablo 2: Đnsülinin normal aktivitesi ve insülin direncinin metabolik etkileri Đnsülinin hücre düzeyinde etkileri: Đnsüline duyarlı periferik hücrelerde insülinin etkileri hedef hücrelerin hücre zarlarında bulunan yüksek affiniteli reseptörlere insülinin bağlanmasıyla başlar. Đnsülin reseptörü alfa ve beta alt birimleri olan büyük bir transmembran proteinidir. Đnsülin molekülü hücresel etkilerini reseptörün alfa alt birimine bağlanarak başlatır. Bu bağlanma beta alt birimi üzerinde bulunan spesifik tirozin kalıntılarının otofosforilasyonu ile sonuçlanır. Beta alt birimi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Đnsülin kinaz aktivitesi ile insülin reseptör substratlarının (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4, Gab-1, SHC…) tirozin fosforilasyonları sağlanarak reseptör distaline sinyal iletimi sağlanır. Đnsülin reseptör substratları çoklu tirozin fosforilasyon bölgeleri içeren sitoplazmik proteinlerdir. Đnsülin stimulasyonu sonrası spesifik tanıma zincirlerine sahip sitozolik substratlar insülin reseptör substratlarına bağlanır. ĐRS proteinleri üzerinde bulunan yapısal zincirler 24 çeşitli fosforilasyon motifleri yolu ile distal sinyal proteinleri ile geniş etkileşim potansiyeli sağlar. Đnsülin sinyal yollarının çeşitli yönlere ayrılması sinyal proteinlerinin ĐRS proteinlerine bağlanma aşamasında mümkün olur. Bu nedenle ĐRS proteinleri hücrenin metabolik anahtarları olarak düşünülebilir. Đnsülinin glukoz alımı üzerine etkileri fosfotidilinositid-3 kinaz enziminin rol oynadığı süreç ile gerçekleşir. Đnsülin stimülasyonu ĐRS ile ilişkili PI-3 kinaz miktarını arttırır. ĐRS proteininin PI-3 kinaz molekülünün Src homoloji 2 zincirine bağlanması ile PI-3 kinaz aktivasyonu sağlanır. Bu işlem insülinin glukoz transportu, glikojen sentezi, protein sentezi, antilipoliz ve gen ekspresyonu üzerine olan etkileri için gereklidir. Bunlara ek olarak PI-3 kinaz aktivasyonu intrasellüler vesiküllerden hücre membranına GLUT-4 translokasyonu için de gereklidir. PI-3 kinaz aktivasyonunun inhibisyonu, insülinin glukoz transportunu uyarmasını engellemektedir. Buna karşın diğer bazı büyüme faktörü reseptörlerinin PI-3 kinaz reseptörünü insülin reseptörüne yakın derecede aktive ettiği gösterilmiştir. Ancak bu reseptörlerin glukoz transportu üzerine etkileri olmamaktadır. Dolayısıyla PI-3 kinaz aktivasyonu glukoz transportu için gerekli olmakla birlikte tek başına yeterli değildir. Đnsülinin etkilerinin gerçekleşmesi için ikincil haberci moleküllerin üretiminden sonra hücre içine glukoz transportu aktive edilir. Bu etki intrasellüler bölgeden hücre membranına glukoz transportu moleküllerinin translokasyonu ile gerçekleştirilir. Bu güne kadar glukoz transportörü olarak iki farklı molekül ailesi klonlanmıştır. Bu moleküller değişik genler tarafından kodlanan en az beş homolog transmembran proteinlerinden (GLUT-1, 2, 3, 4, 5) oluşmaktadır. Bu GLUT proteinleri klinik işlevlerini belirleyen değişik spesifitelere, kinetik özelliklere ve doku dağılımına sahiptirler. Đskelet kası hücrelerinde başlıca 2 Glut proteini bulunur. GLUT-1 primer olarak bazal glukoz alımında görev alırken , GLUT-4 majör insülin bağımlı glukoz transportörü olarak görev yapmaktadır. GLUT-4 primer olarak iskelet ve kas hücreleri ve adipoz doku gibi insülinin hedef hücrelerinde eksprese edilmektedir. Normal kas hücrelerinde GLUT-4 plazma membranı ve intrasellüler depolar arasında sürekli olarak yer değiştirmektedir ve insülin yokluğunda %90 hücre içinde tutulmaktadır. Đnsülin stimülasyonu ile denge translokasyon lehine değişmekte ve glukoz transportunun hızında ani bir artış görülmektedir. Đnsülin direnci durumlarında gözlenen azalmış glikojen sentezine glukoz transportunda izlenen yavaşlama neden olmaktadır. Glikojen sentezinde hız kısıtlayıcı basamak glikojen sentaz enzimi ile UDP-glukozun glikojene dönüştürülmesidir. Glikojensentaz enzimi hem allosterik hem de fosforilasyon defosforilasyon mekanizmaları ile kontrol edilmektedir. Glikojen sentaz enzimi üzerinde fosforile edilmiş pek çok serin kalıntısı bulunmaktadır. Đnsülin stimulasyonu ile bu bölgeler defosforilize edilmekte ve enzim aktive olarak glikojen sentezi sağlanmaktadır. Đnsülinin kas glikojen sentezini uyarıcı etkisi iki tamamlayıcı yol üzerinden gerçekleşmektedir. Birinci yol PI-3 kinaz ve protein B kinaz yolu ile glikojen sentaz-3 enziminin inhibasyonun sağlandığı yoldur. Diğer yol ise protein fosfataz-1 aktivasyonu ile glikojen sentazın defosforilasyon ile aktive edilmesidir. 25 Đnsülin Direncinin Patofizyolojisi Teorik olarak insülin direncine yol açan hücresel anormallik; insülin üretimi, insülinin reseptöre bağlanması veya intrasellüler sinyal iletimini kapsayan insülin sinyal kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir. Đnsülin molekülünü kodlayan gende meydana gelen mutasyon azalmış biyolojik etkinliği olan anormal bir beta hücre ürünü sentezlenmesine neden olacaktır. Đnsülin reseptörüne bağlanan bölgede meydana gelen tekli aminoasit değişimleri molekülün reseptöre azalmış affinite ile bağlanmasına neden olarak biyolojik etkinliği azaltacaktır. Đnsülin direnci ile ilgili kazanılmış defektlere bir örnek insülin antikorlarıdır. Bu durumda antikorlar insülin ile kompleks oluşturarak hedef reseptörlere bağlanan insülin miktarını azaltırlar. Đnsülin direnci ile karşıt hormonların aşırı miktarda üretildiği durumlarda da sıkça karşılaşılır. Akromegali, Cushing sendromu veya feokromasitoma insülin etkisinde azalma ile karakterizedir ve karbonhidrat metabolizması bozulmuştur. Bunlar prereseptör defektler olup klinikte en sık rastlanan postreseptör defektlere bağlı insülin direncidir. Bu durumda insülin bağlandıktan sonraki sinyal yollarında yada efektif glukoz transportunda bozukluk vardır. Đnsülin direncinin hücresel düzeydeki nedenleri arasında üzerinde en fazla çalışılanı defektif insülin bağımlı glukoz transportu ve kullanımıdır. Bu defektler kas ve karaciğerde glikojen sentezinde azalma ile kendini gösterir. Hücresel glukoz metabolizmasında hız kısıtlayıcı basamağın plazma membranından glukoz transportu olduğu göz önüne alındığında GLUT-4 ön plana çıkmaktadır. Gen ekspresyonunda azalma, azalmış fonksiyonel kapasite veya plazma membranına azalmış translokasyon, azalmış hücreiçi glukoz alınımına neden olabilir. Đnsülin direnci gelişimde intrasellüler sinyal yolaklarında anormallikler olabileceği düşünülmüşse de, insülin direncine neden olabilecek spesifik bir defekt henüz gösterilememiştir. Buna karşın insülin direncinin moleküler defekti büyük olasılıkla poligenik olup herhangi bir sinyal yolu defektinin rölatif etkisi kişiler arasında fark göstermektedir. Sinyal transdüksiyonu yolaklarında izlenen pek çok hafif değişikliğin aditif etki ile insülin direncine neden olması da olasıdır. Doku düzeyinde yapılan in vitro çalışmalarda insülinin hücre türüne göre değişen vasküler korunma yada zedelenmeye katkıda bulunan doğrudan etkileri olduğu anlaşılmıştır. Đnsülin Direnci ve Lipidlerin Endotele Etkisi Endotel disfonksiyonunun temelinde insülin direnci ve sistolik kan basıncı olduğu ve bel çevresi uzunluğunun endotel disfonksiyonuna etkisinin insülin direncine bağlı olduğu düşünülmektedir. Đnsülin, hiperinsülinemi, obesite, yüksek trigliserid ve düşük HDL düzeyleri, okside LDL kolesterol, hipertansiyon ve artmış reaktif oksijen radikalleri üretimini kapsayan metabolik sendrom komponentleri endotel disfonksiyonu ile yakından ilişkilidir. Bu ilişkiye aracılık eden faktörler şunlardır; dislipidemi, serbest yağ asitleri, inflamasyon ve sitokinler, 26 endotelin, renin-anjiotensin sistemi, oksidatif stres insülinin hücre içine glukoz alımını sağlayan metabolik etkileri insülinin damarsal yapılarda nitrik oksit üretimini arttırmasıyla artar. Đn vivo ve in vitro çalışmalarda NO’nun glukoz transportu ve insülin etkisinde önemli rol oynadığı saptanmıştır. Đnsülin stimulasyonu ile olan NOS aktivitesinin bazal insülin düzeyi ile ters orantılı olduğu, NOS aktivitesindeki defektin insülin direnciyle paralellik gösterdiği görülmüştür. Eldeki kanıtlar PI-3 kinaz yolunun glukoz transportu yanında, insülinin endotel tarafından NO sentezini stimule edici etkisinde de rol oynadığını göstermektedir NO’ya bağlı vazodilatasyonla artan kan akımı dokulara glukoz alımını hızlandırır. NO endotel hücre zedelenmesini izleyen ateroskleroz ile ilişkili pek çok süreci inhibe eder. In vitro olarak NO’nun vasküler düz kas hücre gelişimini ve intimal hiperplaziyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Nitrik oksit ayrıca platelet adhezyonunu ve trombositlerin damar duvarı ile ilişkilerini inhibe eder ve prostosiklinin platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkisini arttırır. Đnsülinin yararlı etkileri olan NO üretimini uyarıcı etkisi yanında, ateroskleroz ve restenoz gelişimine katkıda bulunan düz kas hücresini potansiyalize eden etkileri de vardır. Đnsülin, vasküler düz kas hücrelerine etki eden ‘platelet derived growth factor (PDGF)’ ve diğer büyüme faktörlerinin etkisini arttırır. Vasküler düz kas proliferasyonu üzerine etki eden farklı yolların bulunması olasılığına karşın en önemli aday yolak ‘mitojen activated protein kinase (MAPK)’ yolağıdır. Vasküler düz kas hücresi büyümesi ve proliferasyonu yanında insülin bu hücrelerce PAI-1 üretilmesine de neden olmaktadır. Vasküler düz kas hücresi ile ilişkili mezenkimal hücre kültürlerinde MAPK aktivitesi induksiyonunda insülin ve anjiotensin II’nin additif olduğu saptanmıştır. Đnsülin vasküler düz kas hücrelerinde ekstasellüler matriks üretimini de stimule etmektedir. Đnsülin MAPK aracılığı ile endotelin salgısını kontrol etmektedir. Endotelin-1 endotelden insülin ve diğer agonistlere yanıt olarak salgılanan potent bir vazokonstriktör peptittir. Kültüre edilmiş adipositlerde endotelinin glukoz alınımını inhibe ettiği görülmüştür. Đnsan ve hayvan çalışmalarında eksojen olarak verilen endotelinin insülin direnci gelişimini uyardığı bulunmuştur. Moleküler seviyede ET-1 molekülünün PI-3 kinaz yolunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Hiperinsülinemi endotel hücresinden ET-1 sentezini arttırmakta, artan ET-1 düzeyi ile insülin direnci ağırlaşmakta ve endotel fonksiyonları bozulmaktadır. Đnsülin direncinde NO ve endotelin salınımında dengesizlik vardır. Đnsülin direnci, hiperinsülinemi ve metabolik sendrom komponentleri vasküler yatakta ateroskleroz ile sonuçlanan pek çok değişikliğe sebep olur. Hiperlipidemi, hiperglisemi, hipertansiyon, sigara ve homosistin endotel tabakasına zarar vererek, endotel tarafından vazokonstriktörler ile vazodilatatörlerin üretimini vazokonstriktörler lehine bozar. Dolaşımdaki trombositler zarar görmüş endotel alanlarında agrege olarak inflamatuar reaksiyonları başlatan sitokin ve büyüme faktörleri salgılar. Özellikle okside formu olmak üzere LDL kolesterol, damar duvarına doğrudan ya da köpük hücreleri (lipid dolu makrofajlar) şeklinde inkorpore olur. Sonuçta yağlı çizgilenmeler oluşur. Süreç devam ettikçe, vasküler düz kas hücreleri medya tabakasından intimaya göç eder ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin üretimini arttırır. Vasküler 27 düz kas hücrelerindeki bu değişiklikler aterosklerotik plak oluşumu ile sonuçlanır. Bazı plaklar büyüyerek damar lümenini tıkayabilse de akut kardiak olayların çoğu % 70’den daha az oranda daralmaya neden olan plaklardan kaynaklanmaktadır. Bu kararsız plakların rüptürü damar tıkanıklığına, iskemiye ve tıkanıklık devam ederse miyokardiyal nekroza neden olmaktadır. Dolaşımdaki LDL, plak oluşumunun ana belirleyicisidir. Buna karşın, insülin direnci ve hiperinsülinemiyi de kapsayan metabolik sendrom komponentleri vasküler biyolojideki ateroskleroz ile sonuçlanan değişiklikleri kolaylaştırarak ateroskleroz gelişimine katkıda bulunur. Đnsülin direncinin tip 2 diyabete ilerlemesi ile endotel disfonksiyonunun ateroskleroza ilerlemesi süreçlerinin parelel seyrettiği düşünülmektedir. Tip 2 diyabetli hastaların birinci derece yakınlarında da endotel disfonksiyonu saptanmıştır. Endotel disfonksiyonu ve insülin direnci arasındaki ilişkinin hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi diğer risk faktörlerinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Buna karşın bu risk faktörlerinin endotel disfonksiyonunun gelişimine katkıları inkar edilemez. Đnsülin direnci durumunda insülinin nitrik oksit aracılığı ile olan vasküler koruyucu etkileri ile vasküler düz kas hücresi proliferasyonu, migrasyonu ve PAI-1 üretimi aracılığı ile olan aterojenik etkileri arasındaki denge bozulmaktadır. Bu yoldaki defektler hem glukoz transportunda hem de NO aktivitesinde defektlere yol açmaktadır. Hiperinsülinemik insülin direnci durumlarında vasküler düz kas hücresi fonksiyonları uyarılmakta ve NO üretiminin azalması ile endotel hücresinde denge proaterojenik yöne kaymaktadır. Leptin, adiponectin, high-density lipoprotein (HDL), estrogen, glucocorticoids, ve dehidroepiandrosterone (DHEA) NO salınımı üzerinden vazodilatasyon yapan diğer hormon ve proteinlerdir. Serbest Yağ Asitleri Yüksek plazma yağ asidi seviyeleri obezite ve DM Tip 2’yi de içeren insülin direnci durumlarıyla ilişkili olup, insülin direnci gelişiminde rol oynamaktadırlar. Yüksek yağ asidi seviyesinin periferik glukoz alımını azalttığı bilinmektedir. Serbest yağ asitlerinin IRS ile ilişkili PI3 kinaz aktivitesini inhibe ettiği düşünülmektedir. Aynı zamanda NO biyoyararlanımının azalmasına sebep oldukları ve NADPH oksidaz ile serbest oksijen radikallerinin üretimini arttırdıkları düşünülmektedir. Đnsülin Direnci ve Enflamasyon Đnsülin direnci visseral obesite ile yakından ilişkili bulunmuş olup, düzeyleri artan serbest yağ asitlerinin, PI-3 aktivitesini inhibe ederek, glukoz oksidasyonu ve GLUT-4 mobilizasyonunu azaltarak, insülin aracılığı ile olan periferik glukoz alımını inhibe ettiği görülmüştür. Adipoz dokudan salınan TNF-α ve resistin gibi maddelerin insülin direncine neden oldukları bildirilmiştir. Đnsülin aracılığı ile olan glukoz alınımını arttıran adiponektinin ekspresyonu ve sekresyonunun yağ 28 doku kitlesi ile ters orantılı olduğu saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde düşük şiddette enflamasyonun göstergesi olan C reaktif protein koroner arter hastalığını öngördürdüğü ve endotel disfonksiyonu ve insülin direnci ile korele olduğu gösterilmiştir. Đnsanlarda TNF-α infüzyonunun insülin direncini indüklediği gösterilmiştir. Endotel hücre kültürlerinde NO biyoyararlanımını ve hem insan hem de hayvan çalışmalarında endotel bağımlı dilatasyonu azalttığı gözlemlenmiştir. Bu gözlemlerden sorumlu olası mekanizmalar arasında TNF-α aracılığı ile olan eNOS mRNA yarı ömründe azalma ve vasküler NADPH oksidaz aracılığı ile gerçekleşen süperoksit üretiminde artış sayılabilir. TNF- α ayrıca endotel hücrelerinde Akt defosforilasyonu yolu ile apoptoza neden olmakta ve endotel zedelenmesine katkıda bulunmaktadır. Đnsülin TNF-α aracılığı ile olan Akt defosforilasyonunu engeller. Bu etki insülin direnci durumunda kaybolmaktadır. Đnsülin Direnci ve PPAR PPAR’lar (peroksizom proliferatör aktivated receptors) ligandla aktive olan ve nuklear reseptör gen ailesi oluşturan transkripsiyon faktörleridir. PPAR’ların hem metabolik risk faktörlerine hem de vasküler enflamasyona etkisi vardır. PPAR-α fibratları bağlarken PPAR-γ’nın antidiabetik glitazonlara affinitesi vardır. PPAR-γ yaygın bir şekilde adipoz dokuda bulunur ve adipoz dokunun diferansiasyonu ve fonksiyonuna etkisi vardır. PPAR-α’nın enflamatuar genlerin ekspresyonu üzerinde inhibitör etkisi vardır. Makrofaj ve foam hücrelerinde PPAR-γ aktivasyonu NO sentetaz, metalloproteinaz ve scavenger reseptör genlerinin aktivasyonunu engeller. MAP kinaz PPAR-γ’nın fosforilasyonuna neden olarak aktivitesini düşürür. PPAR-γ’nın obesite ve DM tip 2 patofizyolojisinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. PPAR-γ mutasyonu olan ailelerde ciddi insülin direnci ve obesite görülmektedir. Lipid Metabolizması ve Ateroskleroz Romatoid artritli hastalarda lipid ve lipoprotein metabolizması değişliklikleri üzerine yapılan çalışmalarda ortak bir görüşe varılamamıştır. Yapılan bazı çalışmalarda romatoid artritli hastalarda total lipid düzeylerinin normal sınırlar içinde, bazılarında kontrol grubuna göre yüksek, bazılarında ise düşük olduğu bildirilmiştir. RA’daki akselere ateroskleroz ve artmış kardiyovasküler olayların gelişimi multifaktöryeldir. Sigara ve obezite gibi birçok geleneksel risk faktörleri RA gelişimi için de risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Yaş, sigara, hipertansiyon ve lipid düzeyleri RA’daki subklinik ateroskleroz gelişimiyle ilişkili bulunmuştur. Aterosklerozun bir inflamatuar durum olduğu kabul edilmektedir. RA hastalarında CRP yüksekliği endotel disfonksiyonu ile ilişkilidir ve bu durum ateroskleroza yol açabilir. Romatolojik hastalıklardaki aterogenez birçok mekanizma tarafından 29 artırılabilir. Bu mekanizmalar ise romatolojik hastalığa bağlı inflamasyon, immün aktivasyon, sitokin üretimi, hastalık ilişkili komorbidite ve tedavilerin yan etkileridir. Kortikosteroidlerin RA’da ateroskleroz gelişimiyle ilişkisi çelişkilidir. Bu ilaçların genel populasyonda kan basıncı artışı ve hiperkolesterolemiye neden olduğu bilinmektedir. Ancak RA hastalarında düşük dozlarda kullanıldığında aterojenik lipid profilini tersine çevirdiği gözlenmiştir. Yani kortikosteroidler uygun dozlarda kullanıldığında RA’da inflamasyonu azaltarak kardiyovasküler sonucu iyileştirebilirler. Son veriler bu iyileşmenin kortikosteroidlerin geleneksel risk faktörleri ve klinik RA bulgularından bağımsız olarak arteryel duvardaki hasarı azaltmasıyla ilişkili bulunmuştur. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler), lipid düşürücü özelliklerinin yanında non-RA hastalarda inflamasyonu ve endotel disfonksiyonunu azaltmaktadır. Statinlerin RA hastalarında kullanımı ile lipid düzeylerinde etkili azalmanın yanında hastalık aktivitesinde ve arteryel sertlikte olumlu düzelmeler saptanmıştır. Đnsülin Direnci Ölçüm Yöntemleri Hiperinsülinemik Öglisemik Đnsülin Klemp Tekniği: De Fronzo tarafından geliştirilmiş olan bu teknik altın standart kabul edilmektedir. Bu metodla değişik hızlarda glukoz infüzyonu yapılarak plazma glukoz düzeyi bazal seviyede sabit tutulur. Aynı zamanda eksojen insülin infüzyonu yapılarak açlığın üzerindeki bir düzeyde sabit plazma insülin düzeyi sağlanmaya çalışılır. Bu işlem sırasında her beş dakikada bir plazma glukoz ölçümü yapılarak glukoz infüzyon hızı ayarlanır. Öglisemiyi sağlamak için ne kadar fazla glukoz gerekirse hasta insüline o derece duyarlıdır. Berkman’ın Minimal Modeli: Bu yöntem, intravenöz glukoz tolerans testi esnasında sık kan örnekleri alarak sonuçların bilgisayar programına işlenmesi ile elde edilen insülin duyarlılık indeksi esasına dayanır. Bu ölçüm yöntemi diyabetik olmayan hastalarda öglisemik insülin klemp tekniği ile uyumlu sonuçlar gösterse de diyabetik hastalarda iyi bir korelasyon görülemeyebilir. Açlık Đnsülin Düzeyi: Đnsülin konsantasyonunun en güvenilir ölçümü tüm gece açlıktan sonra bakılan düzeydir. Açlık insülin düzeyi ile klemp tekniği ile ölçülen insülin etkisi arasında anlamlı bir ilişki bulunmaktadır. Genel olarak normal glukoz düzeyleri varlığında, yüksek plazma insülini insülin direncini yansıtır. Yüksek insülin düzeyleri diyabet gelişimi için göstergedir. Bireyde diyabet gelişirken glukoz düzeyleri yükselirken, insülin düzeyleri azalır. Sonuç olarak plazma insülin düzeyi insülin direncini gösteremez. Bu test ile rutin tarama yapılmasını sınırlandıran faktörler açlık insülin düzeyinin insülin direncini kesin göstermemesi ve normal anormal ayrımını yaptıracak kesin bir sınır bulunmamasıdır. 30 Đnsülin Direnci Hesaplama Modelleri HOMA (Homeostasis model assesment): Bazal insülin ve bazal glukoz seviyelerinin kullanıldığı HOMA yönteminde insülin düzeyi X plazma glukoz düzeyi(mg/dl)/405 denklemi kullanılarak insülin direnci hesaplanmaktadır. DM tip2 ve diabetik olmayan hasta gruplarında yapılan çalışmalarda HOMA’nın klemp tekniği ile ölçülenlerle uyumlu sonuçlar verdiği gösterilmiştir. Đnsülin direnci olan vakalarda artış gösterir. Ancak ilerleyen DM Tip 2 olgularında beta hücre disfonksiyonunun ilerlemesiyle güvenilirliğini yitirir. QUICKY (Quantative insülin Sensitivity Check Index): Bazal insülin ve bazal glukoz düzeyleri kullanılarak hesaplanan ve klemp tekniği ile korelasyon gösteren diğer bir yöntem de QUICKY’dir. Đnsülin duyarlılığını göstermektedir. QUICKY = 1/(log(insülin) +log(plazma glukozu(mg/dl))). Düşük değerler insülin duyarlılığında azalmayı gösterir. Ancak açlık glukozu ve açlık insülin düzeyi kullanıldığından QUICKY daha çok hepatik insülin sensitivitesini göstermektedir. Hepatik ve periferal insülin sensitivitesinin uyumlu olmadığı durumlarda klemp tekniğinden farklı sonuçlar verir. QUICKY geniş bir insülin sensitivite aralığında doğru sonuçlar vermekle birlikte klemp tekniği ile en çok insüline duyarlı obez olmayan hasta grubunda varyasyon göstermektedir. Bu da bu grupta insülin düzeyinin düşük olması ve normalde gün içinde insülin seviyesinde görülen ossilasyonlarla açıklanmaktadır. Açlık plazma serbest yağ asidi düzeyinin dahil edildiğixyöntemlexQUICKY’ninxdahaxtatminxedicixsonuçlarxverebileceğixdüşünülmüştür.xxxxxx r-QUICKY=1/(log(insülin)+log(glukoz)+log(ffa)) 31 III. MATERYAL VE METOD Çalışmamıza SB. Đstanbul Okmeydanı EAH Romatoloji Polikliniğine başvuran yaşları 19 ile 78 arasında değişen çeşitli hastalık aktivitelerine sahip 91 hasta alındı. Hastalık tanısı Amerikan Romatizma Birliği’nin 1987’deki gözden geçirilmiş tanı kriterlerine göre kondu (Tablo 1). Buna göre en az 4 pozitif kriteri olan hastalar RA olarak kabul edildi. Diyabetes Mellitus, lipid düşürücü ilaç kullanan, hipertiroidi ve tiroid hormon preperatları kullanan, TNF α blokeri kullanan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların fizik muayenesi yapıldı. Kan basıncı ölçümleri kişiler sırtı destekli, dik şekilde otururken, sağ koldan, civalı tansiyon aleti ile yapıldı. Ölçüm öncesi, kişi en az 5 dakika istirahat etti. Bel çevresi, kişi ayakta dururken, alt kaburga sınırından sonraki belin en ince yerinden, sabit gerilimli, destekli mezura ile ve hastanın bu bölgesi çıplakken ölçüldü. Hastaların boy ve kiloları ölçülerek vücut kitle endeksleri hesaplandı. 12 saatlik açlık sonrası sabah açlık plazma glukoz ve insülin, kolesterol, trigliserid,VLDL, sedimentasyon ve CRP düzeyleri ölçüldü. Ölçümler S.B. Đstanbul Okmeydanı EAH Biyokimya Laboratuvarında yapıldı. Çalışmada kullanılan biyokimyasal parametrelerin ölçüm metodları: Glukoz (mg/dL): Serum iyonları ve dehidrogenaz glukoz düzeyi heksokinaz varlığında hekzokinaz yöntemiyle çalışıldı. ATP, glukoz magnezyum glukoz-6-fosfata dönüşür. Glukoz-6-fosfat G-6-P’ı 6-fosfoglukonata dönüştürür.Bu reaksiyonda aynı zamanda NADPH oluşur. Sonuçta glukoz miktarı kadar ortaya NADPH çıkar ve spektrometrik olarak ışığı 340 nm’de emmesiyle ölçülür. CRP(mg/dL): Çalışma kemiluminesan yöntem ile BĐODPC MARKA ĐMMULITE 2000 cihazında yapılmıştır. Đnsülin (IU/mL): Đnsülin tek basamaklı kemiluminisant yöntemle ölçüldü. Total Kolesterol (mg/dL): Beckman Coulter Syncron LX cihazında Beckman Coulter kitleri ile çalışıldı. 200 mg/dL üstü değerler hiper kolesterolemi olarak kabul edildi. Trigliserid (mg/dL): Beckman Coulter Syncron Lx cihazında Beckman Coulter kitleri ile çalışıldı. 150 mg/dL üstü değerler hipertrigliseridemi kabul edildi. VLDL (mg/dL): Trigliserid / 5 formülü kullanılarak hesaplandı. HOMA = insülin düzeyi(IU/mL) X plazma glukoz düzeyi(mg/dL)/405 Đstatistiksel analizde pek çok nicel değişken tek yönlü Anova ile kıyaslandı, fark çıkan değişken için Tukey testi ile farkın hangi gruptan geldiği bakıldı. Bazı değişkenler (süre, CRP, kümülatif steroid dozu, insülin) nonparametrik Kruskal-Wallis testi ile kıyaslandı. Farkın hangi gruptan geldiğini göstermek için Mann-Whitney testi kullanıldı. Fakat bu testte anlamlılık seviyesi 0,016 (Bonferani düzeltmesi) kabul edildi. Kategorik değişkenler ki-kare ile kıyaslandı. Nicel 32 değişkenlerin iki grup arasındaki kıyaslamalarında da yine normal dağılıma uyanlara t- testi, uymayanlara Mann-Whitney testi uygulandı. IV. BULGULAR Çalışmamıza S.B. Đstanbul Okmeydanı EAH Romatoloji Polikliniğine başvuran yaşları 19 ile 78 arasında değişen, çeşitli hastalık aktivitelerine sahip 91 hasta alındı. Hastalar arasında istatistiksel çalışma yapabilmek için hastalar Hastalık Aktivite Skoruna (DAS 28) göre üç gruba ayrıldı (Tablo 3). Grupların dağılımı şekil 1’de gösterilmiştir. Remisyon ve düşük Orta hastalık Đndex hastalık aktivitesi aktivitesi (Grup 1) (Grup 2) DAS 28 ≤ 3,6 ≤ 5,5 Tablo 3: DAS 28 skoruna göre hastalık aktiviteleri Yüksek hastalık aktivitesi (Grup 3) > 5,5 Şekil 1: Hastalık aktivitesine göre dağılım 24% 23% 53% düşük hastalık aktivitesi orta hastalık aktivitesi yüksek hastalık aktivitesi Şekil 1’de görüldüğü gibi hastaların yarıdan fazlası orta derecede hastalık aktivitesine sahiptir. Düşük ve yüksek aktivite grubundakilerin ise oranları yaklaşık eşittir. 33 Şekil 2: Hastaların cinsiyetlerine göre dağılım ı 12% erkek kadın 88% Çalışmaya alınan hastaların cinsiyetlerine bakacak olursak önemli bir çoğunluğu (% 88) kadın hastalardan, geri kalan % 12’si ise erkek hastalardan oluşmaktadır (şekil 2), gruplara göre hastaların cinsiyetlerine bakacak olursak tüm gruplarda kadın hastaların oranı fazla olmakla beraber düşük hastalık aktivitesine sahip grup 1’de erkek hastaların oranı diğer gruplardan daha yüksektir. Çalışmaya alınan 11 erkek hastanın 8’i düşük hastalık aktivitesi olan grupta yer almaktadır. Bu bulgu da bize hastalığın erkeklerde daha hafif seyirli olduğunu gösterebilir (şekil 3). Şekil 3:Grupların cinsiyet dağılımı 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 kadın erkek grup 1 grup 2 grup 3 34 Đstatistiksel analizde kullanılacak değişkenlerin gruplara göre ortalama ve standart sapmaları tablo 4’de gösterilmiştir. Grup 1 (N=22) Düşük hastalık aktivitesi Ortala Standart ma sapma Grup 2 (N=48) Orta hastalık aktivitesi Ortalama Standart sapma Grup 3 (N=21) Yüksek hastalık aktivitesi Ortalama Standart sapma Yaş (yıl) 46,9 12,11 45,87 10,42 50,28 11,64 Süre (yıl) 4,26 4,59 4,6 5,78 7,09 6,32 BMI 25,59 4,59 27,68 5,04 28,76 4,57 130,45 25,16 125,83 18,31 142,85 27,95 85,9 14,36 85,2 8,5 89,52 12,03 90,5 12,35 93,02 11,99 96,57 12,13 Das 28 2,91 0,51 4,58 0,57 6,04 0,32 HOMA AKŞ (mg/dL) Total kolesterol (mg/dL) Trigliserid (mg/dL) VLDL (mg/dL) 2,11 1,87 2,1 1,46 2,02 1,16 85,13 10,84 85,93 10,77 87,04 11,68 178,95 36,42 176,95 30,06 195,61 45,94 115,63 56,96 116 62,8 125,76 68,96 23 11,35 24,12 13,35 24,95 13,8 ESR (mm/h) CRP (mg/dL) Đnsulin düzeyi (IU/mL) Kümülatif Steroid dozu (mg) 18,72 12,73 29,81 16,052 50,66 22,47 5,25 4,64 9,53 10,72 20,19 24,69 9,94 8,24 9,71 6,37 9,09 4,23 2546,04 3311,11 3475,77 5227,3 5727,95 6846,74 Sistolik kan basıncı (mmHg) Diyastolik kan basıncı (mmHg) Bel çevresi (cm) Tablo 4: Hastalık aktivitesine göre grupların istatistiksel verileri 35 p Yaş 0,320 BMI 0,092 Sistolik kan 0,019 basıncı Diyastolik 0,321 kan basıncı Bel çevresi 0,261 HOMA 0,977 AKŞ 0,849 Total 0,131 kolesterol Trigliserid 0,820 VLDL 0,885 ESR < 0,001 Tablo 5:Anova ile karşılaştırılan grupların p değerleri Xxxx Gruplar tek yönlü Anova ile karşılaştırılmış ve yaş, BMI, diyastolik kan basıncı, bel çevresi, HOMA, AKŞ, total kolesterol, trigliserid, VLDL açısındanxgruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıkxbulunmamıştırx(p>0,05).-(Tablo5) Sistolik kan basıncı ve ESR açısından ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p<0,05). Farkın hangi gruplar arasından geldiğini saptamak için Tukey testi yapıldı (Tablo 6). Sistolik kan basıncı grup 2 ve grup 3 arsında anlamlı farklılık göstermekte iken ESR değeri tüm gruplar arasında anlamlı olarak farklılık göstermektedir. p Sistolik kan basıncı ESR Düşük Hastalık Aktivitesi (Grup 1) Grup 2 0,706 Grup 3 0,174 Orta Hastalık Aktivitesi (Grup 2) Grup 1 0,706 Yüksek Hastalık Aktivitesi (Grup 3) Grup 1 Grup2 (*) 0,013 Düşük Hastalık Aktivitesi (Grup 1) Grup 2 (*) 0,035 Grup 3 (*) <0,001 Orta Hastalık Aktivitesi (Grup 2) Grup1 (*) 0,035 Grup 3 (*) <0,001 Yüksek Hastalık Aktivitesi (Grup 3) Grup1 (*) <0,001 Grup 2 (*) <0,001 Grup 3 (*) 0,013 0,174 Tablo 6: SKB ve ESR değerlerinin Tukey testi ile karşılaştırılması (p<0,05) 36 Bazı değişkenler (süre, CRP, kümülatif steroid dozu, insülin) nonparametrik Kruskal-Wallis testi ile kıyaslandı (Tablo 7). Farkın hangi gruptan geldiğini göstermek için Mann-Whitney testi kullanıldı. Fakat bu testte anlamlılık seviyesi 0,016 (Bonferani düzeltmesi) kabul edildi (Tablo 8). Süre p CRP 0,097 Đnsulin 0,011 0,957 Kümülatif steroid dozu 0,252 Tablo 7: Kruskal-Wallis Test (p<0,05) Süre, kümülatif steroid dozu ve insülin düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunamadı (p>0,05). CRP düzeyi ise gruplar arasında anlamlı farklılık göstermekteydi (p<0,05). Farkın hangi gruplar arasında olduğunu göstermek için Mann-Whitney testi kullanıldı (Tablo 8). Buna göre grup 1 ve grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,016), grup 1 ve grup 2 arasındaki fark ise anlamlılığa yakın olarak saptandı (p=0,020). p CRP Düşük Hastalık Aktivitesi (Grup 1) Grup 2 Orta Hastalık Aktivitesi (Grup 2) Grup 1 0,020 Grup 3 0,161 Yüksek Hastalık Aktivitesi (Grup 3) Grup 1 Grup 3 0,020 (*) (*) Grup2 0,007 0,007 0,161 Tablo 8: CRP değerlerinin Mann-Whitney testi ile karşılaştırılması (p<0,016) 37 Hastalık aktivitesine göre ayrılan hasta grupları arasında yapılan istatistiksel çalışmada anlamlı farklılık çıkan sistolik kan basıncı, CRP ve ESR değerlerinin gruplara göre dağılımı şekil 4’de gösterilmiştir. Şekilde görüldüğü gibi yüksek hastalık aktivitesine sahip grupta her üç değişkende daha yüksek ve bu yükseklik istatistiksel olarak da anlamlı bulunmuştur. Şekil 4:Gruplara göre SKB,ESR ve CRP değerleri 160 140 120 100 grup 1 80 grup 2 60 grup 3 40 20 0 sistolik kan basıncı ESR CRP 38 Kortikosteroid kullanımına göre de hastalar iki gruba ayrıldı. KST kullanan ve kullanmayan hastalara ait bazı değişkenlerin ortalama ve standart sapmaları tablo 9’da gösterilmiştir. Hastaların KST kullanmına göre dağılımı ise şekil 5’de gösterilmiştir. Đstatistiksel analizde pek çok değişken Tukey testi ile kıyaslandı. Bazı değişkenlerin (süre, CRP ve insülin) kıyaslanmasında ise MannWhitney testi kullanıldı. Fakat bu testte anlamlılık seviyesi 0,016 (Bonferani düzeltmesi) kabul edildi. Şekil 5 :Kortikosteroid kullanımına göre hastaların dağılımı 35% 65% steroid kullanan steroid kullanmayan Şekilde görüldüğü gibi hastaların büyük bir çoğunluğu (%65) steroid kullanmakta, %35’lik kısmı ise kullanmamakta. Kortikosteroid kullananlar(N=59) Kortikosteroid kullanmayanlar(N=32) Ortalama Ortalama Standart sapma 47,64 12,58 46,21 Yaş (yıl) 6,23 6,09 2,99 Süre (yıl) 27,46 5,36 27,36 BMI 25,23 126,25 Sistolik kan basıncı (mmHg) 133,38 Diyastolik kan 87,45 11,53 84,37 basıncı(mmHg) 93,4 13,21 92,9 Bel çevresi (cm) 4,6 1,21 4,36 Das 28 1,77 1,11 2,67 HOMA 83,47 9,75 90,65 AKŞ (mg/dL) 184,16 39,89 177,28 Total kolesterol (mg/dL) 115,76 58,91 122,59 Trigliserid (mg/dL) 23,35 11,6 25,31 VLDL (mg/dL) 33,91 22,52 28,31 ESR (mm/h) 12,74 17,57 7,65 CRP (mg/dL) 8,46 4,9 11,76 Đnsulin (IU/mL) 5674,96 0 Kümülatif steroid dozu (mg) 5815,88 Tablo 9:Kortikosteroid kullanımına göre hastaların istatistiksel verileri Standard sapma 7,95 4,25 4,02 18,79 9,81 10,11 1,15 1,91 11,5 28,16 69,07 15,08 14,98 8,41 8,2 0 39 p yaş BMI Sistolik kan basıncı Diyastolik kan basıncı Bel çevresi HOMA AKŞ Total kolesterol Trigliserid VLDL ESR 0,563 0,928 0,164 Tablo 10’da görüldüğü gibi KST kullanan ve 0,204 0,853 0,006 0,002 0,389 0,621 0,492 0,210 Tablo 10: Tukey testine göre gruplar arası istatistiksel analiz sonuçları kullanmayan grup arasında yaş, BMI, SKB, DKB, bel çevresi, total kolesterol, trigliserid, VLDL ve ESR açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). AKŞ ve HOMA ise kortikosteroid kullanmayan grupta istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,05). P CRP Đnsülin Süre 0,074 0,025 <0,001 Tablo 11: Mann-Whitney testine göre gruplar arası istatistiksel analiz sonuçları (p<0,016) Tablo 11’de görüldüğü gibi KST kullanan ve kullanmayan gruplar arasında CRP ve insülin düzeyleri açısından anlamlı fark bulunmamaktadır (p>0,016). Hastalık süreleri açısından bakıldığında ise KST kullanan grubun hastalık sürelerinin ortalaması KST kullanmayan gruba göre anlamlı olarak daha yüksektir (p<0,016). 40 V. TARTIŞMA Romatoid artrit, bir çok eklemi aynı anda tutabilen, kronik seyirli, etyolojisi bilinmeyen, sistemik iltihabi bir otoimmün hastalıktır. Eklem tutulumu, şekil bozukluğu yaparak zaman içinde önemli sakatlıklara yol açabilmektedir. Vücuttaki diğer organları da etkileyebilmesi nedeni ile bu hastalığı saf bir eklem rahatsızlığı olarak görmek doğru değildir. Bazı araştırmacılar tarafından romatoid artritli hastalarda rastlanan mortalite oranlarının genel toplum oranlarına göre farklılık göstermediği öne sürülmesine karşılık, romatoid artritte yüksek mortalite oranı olduğunu ileri süren çeşitli çalışmalar da mevcuttur. Romatoid artritli hastalarda ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklar, respiratuvar sistem hastalıkları, renal hastalıklar ve infeksiyonlar önemli bir yer tutmaktadır (93, 94). Bu ölüm sebepleri arasında romatoid artritli hastalarda genel populasyona göre koroner kalp hastalığına bağlı meydana gelen ölümlerin daha sık görüldüğü yönünde çok sayıda çalışma yapılmıştır ve kardiyovasküler hastalıkların (KVH) RA’daki mortalitenin % 35-50’sinden sorumlu olduğu bulunmuştur (88,89). RA’da koroner kalp hastalığı ve ateroskleroz riski ile serum lipid ve lipoprotein düzeyleri arasındaki ilişki kabul edilen bir gerçektir ve birçok çalışmada gösterilmiştir. RA’lı hastalarda yüksek kardiovasküler mortalite bulunmasından yola çıkılarak yapılan çalışmaların bazılarında total lipid düzeyleri normal saptanırken (58), bazılarında kontrol grubuna göre yüksek (60), bazılarında ise düşük olduğu bildirilmiştir (59). Đnsülin, hiperinsülinemi, obesite, yüksek trigliserid ve düşük HDL düzeyleri, okside LDL kolesterol, hipertansiyon ve artmış reaktif oksijen radikalleri üretimini kapsayan metabolik sendrom komponentleri de endotel disfonksiyonu ile yakından ilişkilidir. Đnsülin direnci ve hiperinsülinemiyi de kapsayan metabolik sendrom komponentleri vasküler biyolojideki ateroskleroz ile sonuçlanan değişiklikleri kolaylaştırarak ateroskleroz gelişimine katkıda bulunur. Bu çalışmamızda özellikle hastalık aktivitesi ile lipid profili ve insülin direnci arasında ilişki olup olmadığını araştırmayı hedefledik. Çalışmaya aldığımız RA’lı hastaları hastalık aktivite skoruna (DAS 28) göre üç gruba ayırdık ve gruplar arasında total kolestrol, trigliserid, VLDL, insülin ve insülin direnci (HOMA) düzeyleri açısından kıyaslama yaptık. Ayrıca aynı hastaları kortikosteroid kullanımına göre de iki gruba ayırıp kortikosteroid kullanımının glukoz ve lipid metabolizması üzerine etkilerini de araştırmayı amaçladık. Hastalık aktivitesine göre ayırdığımız hastalar arasında yapılan istatistiksel analizde gruplar arasında lipid profili açısından anlamlı farklılık saptayamadık. Kadın hastalarımızın genellikle perimenapozal dönemde olması ve hastalarımızın büyük bir kısmının kadın olması, kadınlarda östrojenin menopozdan önce lipid metabolizması üzerindeki olumlu etkileri bu sonuçlarda rol oynamış olabilir. Daha önce RA’lı hastalarda lipid düzeylerinin araştırıldığı çalışmalarda da farklı 41 sonuçlar saptanmış olup bizim çalışmamızla benzer şekilde sonuçların saptandığı çalışmalar da mevcuttur (58). Gruplar arasında yaş, BMI ve bel çevresi açısından da anlamlı fark yoktu. Yine aynı şekilde açlık kan şekeri, insülin düzeyi ve insülin direnci (HOMA) açısından da gruplar arasında fark bulunamamıştır. Daha önce bu konuda Patrick H. Dessein and Barry I. Joffe tarafından yapılan çalışmada hastalık aktivitesi yüksek olan grupta, düşük olan gruba göre insülin direncini istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır. Ancak çalıştıkları hastalardan hastalık aktivitesi yüksek olan grupta bel çevresi ve BMI’i, düşük hastalık aktivitesi olan gruptan anlamlı olarak daha yüksek bulmuşlardır. Bunlardan özellikle bel çevresindeki (abdominal obezite) artışın insülin direnci oluşumundaki etkisinin bu farkta rol oynayabileceğini belirtmişlerdir. Ayrıca çalışmaya aldıkları hastalarda hipertansiyon oranı % 50 civarındadır ve bunların içinde antihipertansif olarak insülin duyarlılığını bozarak insülin direncine katkıda bulundukları bilinen diüretik ve/veya β bloker kullanan hastaların oranı da yaklaşık % 40’dır. Bizim çalışmamızda ise gruplar arasında bel çevresi ve BMI açısından fark yoktu, hipertansiyonu olan ve antihipertansif tedavi alanlar ise sadece 8 kişiydi ve bunlardan da yalnızca bir tanesi β bloker+diüretik kombinasyonu kullanıyordu. Çalışmaya aldığımız gruplar arasında ESR, CRP ve sistolik kan basıncı açısından anlamlı farklılık saptanmıştır. ESR ve CRP değerleri pek çok çalışmada RA’da hastalık aktivitesini doğru olarak yansıtan iki laboratuvar ölçüm yöntemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bizim çalışmamızda da bununla benzer sonuçlar bulunmuştur. Sistolik kan basıncı; yüksek derecede hastalığı olan grupta orta derecede hastalık aktivitesine sahip grupa göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş olup bu da kullanılan steroid dozunun bu grupta yüksek olması ve steroidlerin hipertansif etkisinin bir sonucu olabilir. Kortikosteroid kullanan ve kullanmayan grup arasında yapılan istatistiksel çalışmada ise hastalık süresi, açlık kan şekeri ve insülin direnci (HOMA) açısından anlamlı farklılık saptanmıştır. Hastalık süresi KST kullanan grupta daha yüksektir. Açlık kan şekeri ve HOMA ise KST kullanmayan grupta daha yüksek saptanmıştır. Beklenmedik bir biçimde KST kullanan grupta açlık kan şekeri ve insülin direncinin daha düşük olmasının, KST kullananlarda hastalık aktivitesinin baskılanmış olmasından dolayı olduğunu düşünüyoruz. Bunun sonucunda; özellikle düşük doz KST kullanımının HOMA üzerine olan olumsuz etkisinin, hastalığın aktivitesini azaltma yoluyla sağladığı olumlu etkisinden daha az olduğunu söyleyebiliriz. Bunların dışındaki yaş, BMI, SKB, DKB, bel çevresi, DAS 28, total kolestrol, trigliserid, VLDL, ESR, CRP ve insülin düzeyi açısından her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. 42 VI. SONUÇ VE ÖZET Romatoid artrit, bir çok eklemi aynı anda tutabilen, kronik seyirli, etyolojisi bilinmeyen, sistemik iltihabi bir otoimmün hastalıktır. Eklem tutulumu, şekil bozukluğu yaparak zaman içinde önemli sakatlıklara yol açabilmektedir. Vücuttaki diğer organları da etkileyebilmesi nedeni ile bu hastalığı saf bir eklem rahatsızlığı olarak görmek doğru değildir. Romatoid artritli hastalarda ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklar, respiratuvar sistem hastalıkları, renal hastalıklar ve infeksiyonlar önemli bir yer tutmaktadır. Bu ölüm sebepleri arasında romatoid artritli hastalarda genel populasyona göre koroner kalp hastalığına bağlı meydana gelen ölümlerin daha sık görüldüğü yönünde çok sayıda çalışma yapılmıştır ve kardiyovasküler hastalıkların (KVH) RA’daki mortalitenin % 35-50’sinden sorumlu olduğu bulunmuştur. RA’lı hastalarda yüksek kardiovasküler mortalite bulunmasından yola çıkılarak yapılan çalışmaların bazılarında total lipid düzeyleri normal saptanırken, bazılarında kontrol grubuna göre yüksek, bazılarında ise düşük olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmamızda özellikle hastalık aktivitesi ile lipid profili ve insülin direnci arasında ilişki olup olmadığını araştırmayı hedefledik. Hastalık aktivitesine göre ayırdığımız hastalar arasında yapılan istatistiksel analizde gruplar arasında lipid profili açısından anlamlı farklılık saptayamadık. Yine aynı şekilde açlık kan şekeri, insülin düzeyi ve insülin direnci (HOMA) açısından da gruplar arasında fark bulunamamıştır. Çalışmaya aldığımız gruplar arasında ESR, CRP ve sistolik kan basıncı açısından anlamlı farklılık saptanmıştır. ESR ve CRP değerleri pek çok çalışmada RA’da hastalık aktivitesini doğru olarak yansıtan iki laboratuvar ölçüm yöntemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bizim çalışmamızda da bununla benzer sonuçlar bulunmuştur. Kortikosteroid kullanan ve kullanmayan grup arasında yapılan istatistiksel çalışmada ise hastalık süresi, açlık kan şekeri ve insülin direnci (HOMA) açısından anlamlı farklılık saptanmıştır. Beklenmedik bir biçimde KST kullanan grupta açlık kan şekeri ve insülin direncinin daha düşük olmasının KST kullananlarda hastalık aktivitesinin baskılanmış olmasından dolayı olduğunu düşünüyoruz. Bunun sonucunda; özellikle düşük doz KST kullanımının HOMA üzerine olan olumsuz etkisinin, hastalığın aktivitesini azaltma yoluyla sağladığı olumlu etkisinden daha az olduğunu söyleyebiliriz. Sonuç olarak; çalışmamızda RA’lı hastaların lipid profili, AKŞ ve HOMA düzeyleri hastalık aktivitesine göre ayırdığımız gruplarda benzer özellikler göstermiştir. Çalışmaya aldığımız gruplar arasında ESR ve CRP açısından anlamlı farklılık saptanmıştır. ESR ve CRP değerleri pek 43 çok çalışmada RA’da hastalık aktivitesini doğru olarak yansıtan iki laboratuvar ölçüm yöntemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bizim çalışmamızda da bununla benzer sonuçlar bulunmuştur. Dolayısıyla RA'lı hastalarda bildirilen yüksek KVH mortalite oranlarının aterosklerotik kalp hastalığından ziyade, hastalıktaki yüksek inflamasyonun etkisine bağlı olabileceği düşünüldü. Bunun haricinde KVH mortalitesinde lipid ve lipoprotein metabolizmasından bağımsız olarak hastalığın direkt etkisin gösterildiği büyük populasyonlu longitudinal çalışmaların yapılması uygun olacaktır. 44 VII. KAYNAKLAR 1. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid artrit: Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999, istanbul, sf: 269-279 2. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E.Cardiac changes in RA. Acta Morphol Hun 1992; 40:149-186 3. Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive rheumatoid arthritis:a controlled autopsy study and review.Arch Intern Med.1969;124:714-719 4. Silman AJ, Hochberg MC.Epidemiology of the rheumatic diseases, 2nd edn.Oxford: Oxford University Press;2001 5.Fleming A, Crown JM, Corbett M.Early rheumatoid disease.I.Onset II.Patterns of joint involvement.AnnRheumDis1976;35:357-363 6. Garrod AB.The nature and treatment of gout and rheumatoid gout: London.Walton and Maberley ;1859 7. Gümüşdiş G:Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid Artrit.Gümüşdiş G, Doğanavşargil E(eds).Klinik Romatoloji El Kitabı,Güven Matbaası .2003;sf:29,09-227 8. Direskeneli H:Romatoid Artrit Etyopatogenezi.Hamuryudan 5th edition. Romatoid artrit, MD yayıncılık , 2002; sf:8-15 9. Prof. Dr. G. Đliçin, Prof. Dr. K.Biberoğlu, Prof. Dr. G. Süleymanlar; Temel Đç Hastalıkları, Romatoid Artrit. Ertem Matbaası 2003; sf:2702-2713 10. Wisnieski JJ,Askari AD,Rheumatoid nodulosis:a relatively benign rheumatoid variant. Arch intern Med 1981;14:615-619 11. Segal R, Caspi D ,Tisher M etal.Accelerated nodulosis and vasculitis during metotrexate terapy for RA.Arthritis Rheum 1988;31:1182-1185 12. Combe B, Didry C, Gutierrez M et al.Accelerated nodulosis and systemic manifestations during metotrexate therapy for RA .Eur J Med.1993;2:153-156 13. Fernandes L,Sullivan S,McFarlane JG et al.Studies on the frequency and pathogenesis of liver involvement in RA.Ann Rheum Dis 1979;38:501-506 14.Thorne C, Urowitz MB, Wanless I et al. Liver disease in Felty’s syndrome. Am J Med. 1982; 73:35-40 15. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Rheumatoid Arthritis: Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and systemic involvement. Eric L Matteson.Third edition 2003. Volume 1, sf:781-792 16. Crisp AJ,Armstrong RD,Grahame R at al.Rheumatoid lung disease, pneumothorax and eosinophilia.Ann Rheum Dis 1982;41:137-140 17. Shadick NA,Fanta CH, Weinblatt ME at al.Bronchiectasis: alte fitore of RA.Medicine 1994;73:161-170 45 18.Harrison Đç Hastalıkları Prensipleri 2004,Romatoid Artrit,sf:1928-1937 19. Scott DGI, Bacon PA, Allen C et al.Ig G rheumatoid factor, complement andimmüne complexes in the rheımatoid synovitisand vasculitis:comparative and serial studies during cytotoxic therapy.Clin Exp _mmunol 1981;43:54-63 20. Leibowitz WB, .The heart in rheumatoid arthritis.A clinical and pathological study of 62 cases.Ann _ntern Med 1963;58:102-123 21. M.C. Crawford, J.P. Dimarco.Crawford Kardiyoloji. Romatolojik hastalıklar ve kalp.Carlos A Roldan.1. baskı, 3. cilt ;2004 22. Jacoby RK,Jayson MIV,Cosh JA.Onset, early stages and prognosis of rheumatoid arthritis:a clinical study of 100 patientswith 11 year follow-up. BMJ.1973;2:96-100 23. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit.Gümüsdis G, Doğanavşargil E(eds). Klinik Romatoloji El Kitabı, Güven Matbaası. 2003; sf: 29, 09-227 24. Yavuz K S. Romatoid artritin eklem bulguları. Hamuryudan V (ed)romatoid artrit MD yayıncılık2002; sf :16-19 25. Ragan C, Farrington E: The clinical features of rheumatoid arthritis. Prognostic indices.JAMA 1999;2:16 26. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and RA. Medicine 1968; 47: 501-520 27. Tonoue LT.Pulmonary manifestations of RA.Clinic Chest Med.1998;19: 667-685 28.Anthony S, Eugene Braunwald, Kurt J. Harrison’s Principles of internal Medicine.Rheumatoid Arthritis. 14th edn.volume:2 sf:1880-1888 29.Conaghan PG, Green Mj, Emery P. Established romatoid arthritis. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 1999; 13: 561-575 30. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatolgy 2000;39:124-129 31. Hazes JMV, Cats A.Management:End stage and complications. Rheumatology. second edition. Klippel HJ, Dieppe PA. Mosby, London 1998. S: 15.1-9 32. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Differences and similarities. N Engl J Med 1991;324:1716-1725 33. Vane JR. Mechanisms of action of NSAIDs. Br J rheumatol 35 suppl 1: 1-3;1996 34. Dolhain RJEM; Takk P, Dijkmans BAC et al. Metotrexate treatment reduced inflammatory cell numbers expressions monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with RA.Br J Rheumatol 1998; 37:502-508 35. M.C. Hochberg, A.J. Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Management of rheumatoid arthritis; Brasnihan B.Third edition 2003. Volume 1, sf:907-913 36. Van Der Heijde DM, Van Riel Plet al. Effects of hydroxychloroquine and sulfasalazine on progression of joint damagein RA. Lancet 1989; 1:1036-1038 46 37. Roins CP, NobleS, FauldsD. Sulfasalazine. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis.Drug 1995; 50:137-156 38. Kimberley RP, Plotz PH. Clinical pharmacology in rheumatic disease. Salicylates inducing aspirin and sulfasalazine. Kelley WN,Harris ED, Ruddy S. Textbook of Rheumatology WB Saunders Company,Philadelphia 1989:749 39. Rynes RI: Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological disease. Br J Rheumatol 1997;36:799 40. Conagan PG, Brooks P: Disease modifiying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalaials and D-penicilamine.Curr Opin Rheumatol 1995;7: 167-173 41. Kirvan J.The effect of glucocorticoid on joint destruction in rheumatoid arthritis.N Engl J Med 1995;333:142-146 42. Lakhanpal S, Luthra HS. D-penicilamine in Felty’s syndrome. J Rheumatol 1985;12:703-706 43. Spisani S, Fabbri E, Muccinelli M et al.inhibition of nutrophil responses by cyclosporin A. An insight into molecular mechanisms.Rheumatology (Oxford) 2001;40:794-800 44.Yurdakul S:Uzun etkili ilaçlar.Hamuryudan 5.(ed).Romatoid Artrit, Md yayıncılık,2002;sf:80-87 45. Kraan MC, Reece RJ, Barg EC et al. Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 200;43:1820-1830 46. Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al.Two-year, blinderandomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992 47. Lipsky P, Clair EW et al.Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602 48. Cohen S, Hurd E,Cush J et al.Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a rekombinant human interleukin-1 receptör antagonist.Arthritis Rheum 2002, 46:614-624 49. Bresnihan B,Alvaro-Garcia Jm,Cobby M.Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.Arthritis Rheum 1999; 41:2196-2204 50. Jiang Y,Genant HK,Watt I et al.A multicenter, double-blind, doseranging, randomized and placebo kontrolled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonistin patients with rheumatoid arthritis: Radiologic progression andcorrelation of Genant and Larsen scoring methods. Arthritis Rheum 2000;43:1001-1009 51. Yücel E A: RA tedavisinde biyolojik ajanlar. Hamuryudan V(ed) Romatoid artrit, Md yayıncılık 2002; sf-102 52. O’Dell JR,Haire C,Erikson N et al.Efficacy of triple DMARD therapy in patients with RA with suboptimal response to metotrxate.J Rheumatol Suppl 1996;44:72-74 47 53. Bathoon JM, Martin RW, Fleischmann RM et al. A comparision of etanercept and methotrxate ain patients early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342:763-769 54. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients With active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum .1999;42:1322-1328 55. Allebeck P, Ahlbom A, Allander E. Increased mortality among persons with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1981; 10: 301-6 56. Dahlqvist SR, Jonsson SW, Dahlen G. Lipoprotein (a) lipids and lipoproteins in patients with rheumatoid arthiritis. Ann Rheum Dis. 1991; 50: 366-8 57. 4. Robert WC. Factors linking cholesterol to atherosclerotic plaques. Am J Cardiol 1988; 10; 62; 495-9 58. Blakburn WD, Chatham WW. Laboratory findings in rheumatoid arthritis. In: Koopman WJ (ed). Arthritis and Allied conditions. Philadelphia: William & Wilkins, 1997:1089-109 59. Lorber M, Aviram M, Linn S, Scharf Y,Brook JG. Hipocholesterolaemia and abrnormal high density lipoprotein in rheumatoid arthritis. Br J Rheum 1985; 24: 250-5 60. Lakatos J, Harsagyi A. Serum total, HDL, LDL-cholesterol and triglyceride levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Biochem 1988; 21: 93-6 61. Federici M , Laura R .Review article : diabetes and atherosclerosis – running on a common road. Aliment Pharmacol. 2005- Nov ;22 Suppl 2 , 11-15. 5. R. Klauser , R Ptager , G. Schernhaner and J.M. Gleisky .Contribution of postprandial insulin and glucose to glucose disposal in normal and insulin resistant obese subjects. Journal of Clinical Endocrinology and metabolism Vol 73 : 758-764 62. Catherine W. Yeckel, Sara E. Toksoll, James Dziure, Rom Weiss,Tenios Burgent, Robert S. Sherwin, William V. Temberlane and Sonia Caprio. The normal glucose tolerans continium in obese youth: Evidence for impairment in B cell function independent of insulin resistance .The Journal of Endocrinlology and Metabolism Vol 90 , No 2 ,747- 754 63. E. Bonore, G Targher,M Alberiche, RC Bonodenmo, F Saygiani, MB Zenee, T Manouni, M Muggeo. Homeostasis Model Assesment closely mirrors the glucose clamp technique in the assesment of insulin sensitivity studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care , Vol 23 issue 1,57-63 64. Mathews DR, Hesken YP, J Rudenski AS, Naylor BA, Treocher DF,Turner RC. Homeostasis Model Assesment: Insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologic 1985 Jul ; 28 (7) , 412 – 419 65. A Natali , E Toschi , S Badeweg , D Ciocioro , S Feville , L Sacca and E Ferannini. Clustering of insulin resistance with vascular dysfunction and low grade inflammation in type 2 diabetes. Diabetes , April 1, 2006 ; 55 ( 4) : 1133- 1140. 48 66. Francesco S Feochini ,Nancy Huo , Fehim Abbasi and Garald M Reaven . Insulin Resistance as a Predictor of Related Diseases . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , Vol 86 , No 8 , 3574 -3578 67. Sanseate R. Kashyas , Linda J. Roman , Jennifer Lomont, Bathie Sue S Mosters, Mondego Bojaj , Swangilt Saramonkul , Renato Belfert Beniria, Dean L. Kellejg, Yenjuan Liu and Ralph A. Ze Trenza . Insulin Resistance is associated with impaired Nitric Oxide Synthase Activity in Skeletal Muscle of Type 2 Diabetic Subjects.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Vol 90 , No 2 , 1100- 1105 68. G M Reaven. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes , Vol 37 , Issue 12 , 1555- 1607 69. Reavon G. The metabolic syndrome or insulin resistance syndrome? Different names , different concepts and different goals. Endocrinol Metab Clin. North Am.2004 June 33 (2) : 283 -303 70. Gerald M Reaven. The Metabolic Syndrome : Reqiescet in Pace . Clinical Chemistry 2005 , 51 : 931 -938 71. Gerald M Reaven. Insulin Resistance , Cardiovascular Disease and the Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2004 , 27 : 1011- 1022 72. Youlian Lioo, PHD , Soanho Kwan , MD , Sara Shaughnessy MS , RD, Penny Wallace ,MS ,RN , Amy Hutto ,RN , Aliada J , Jenkins MD , Richard L. Klein ,PHD and W. Timothy Garvey , MD. Critical evaluation of Adult Treatment Panel III Criteria in Identifying Insulin Resistance with Dyslipidemia .Diabetes Care , 2004 , 27: 978-983 73. Expert panel on detection , Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults , Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Programme . JAMA May 16, 2001, Vol. 285 , No 19 74. M Chan , RN Bergman , G Pacini and D Parle Jr . Pathogenesis of age related glucose intolerance in man : insulin resistance and decreased beta cell function.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Vol 60 : 13-20 75. Derek Le Roith, MD , PHD and Yehiel Zick, PHD. Recent Advances in Our Understanding of Insulin Actions and Insulin Resistance. Diabetes Care, 2001, 24: 588- 597 76. Peter R Shepherd, PHD, and Barbara B Kahn MD. Glucose Transporters and Insulin action – Implications for Insulin Resistance and Diabetes Mellitus. NEJM, July 1999 , Vol 341 : 248- 257 77. Pessin JE , Saltiel AR . Signalling pathway in insulin action : molecular targets of insulin resistance. J.Clin. Investigation, 2000, 106 : 165-169 78. Roden M , Price TB , Perseghin G ,. Mechanism of free fatty acid induced insulin resistance in humans. J . Clin. Investigation, 2859- 2865 79. ADA, 1998 Consensus Development Conference on Insulin Resistance. Diabetes Care 21, 310- 314 49 80. Terry A. Lennia , PHD , RN . Metabolic Syndrome . Circulation 2006 ; 114: e 528-529 81. Dr Alper Kepez, Dr Ali Oto Đnsülin Direncinin Patofizyolojik Temelleri ve Kardiovasküler Hastalıklarla ilişkisi(Đnsülin Direnci, Hiperinsülinemi ve Aterogenez) Türk Kardiyoloji Seminerleri Cilt 5 Nisan 2005 Sayı2 192-208 82. Dr Cihan Top Diyabet(Đnsülin Direnci) ve Hipertansiyon Türk Kardiyoloji Seminerleri Cilt 5 Nisan 2005 Sayı 2 209-223 83. Derek Le Roith MD,Ph D and Yehiel Zick Ph D Recent Advences in Our Understanding of Insulin Action and Insulin Resistance Diabetes Care 24:588-597, 2001 84. Bernadette P. Neue, Jean Charles Fruchart and Bart Stads Role of the Peroxisome Proliferator Activated Receptors(PPAR’s) in Atherosclerosis Biochemical Pharmacology,Vol 60, issue 8, 2000, 1245-1250 85. Paresh Dandone MD, Ph D; Ahmad Aljad, Ph D; Ajay Chaudry, MD; Priya Monanthy,MD;Rajesh Georg MD Metabolik Syndrome A Comprehensive Perspective Based on interaction between Obesity and Diabetes and inflammation Circulation; 2005; 111; 1448-1454 86. McCarey DW, Mclnnes IB, Madhok R, Hampson R, Scherbakov O, Ford I, Capell HA, Sattar N, Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363(9426): 2015-21 87.Chung CP, Oeser A, Raggi P, Gebretsadik T, Shintani AK, Sokka T, Pincus T, Avalos I, Stein CM, Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovaskuler risk factors. Arthritis Rheum. 2005; 52(10): 3045-53 88. Bacon AP, Moots JR. Extra-articular rheumatoid arthritis. In: Koopman JW (ed). Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology . Baltimore: Williams and Wilkins, 1997: 1071-88 89. Minaur NJ, Jacoby RK, Cosh JA, Taylor G. Rasker JJ. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis: a prospective study of function, disease activity and mortality. J Rheumatol 2004;69: 3-8 90. Abruzzo JL: Rheumatoid arthritis and mortality. Arth and Rheum 1992; 25(8): 1020-3 91. Magaro M, Altomonte L, Zoli A, et al: Serum lipid pattern and-apolipoproteins (a1 and B100) in active rheumatoid arthritis. Z Rheumatologie 1991; 50: 168-170. 92. Sevenson LKG, Lithell H, Hallgren R, et al: Serum lipoprotein in active rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides, relativity to inflammatory activity. Arch Intern Med 1987; 147: 1912-16 93. Rantapaae-Dahlqvist S, Solveig DJ, et al: Lipoprotein(a), lipids and lipoproteins in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1991; 50: 366-8 94. Mutlu O, Laakso M, et al: Ten year mortality and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Br Med J Rheumatol 1985; 290(15): 1197-9 50
