Araştırma ve Endüstri - B. Braun Melsungen AG

Araştırma ve Endüstri
Şekil 18: DEHT'nin anlamı Di-(2-etilhekzil)tereftalat'tır ve aynı zamanda DOTP
(Dioksiltereftalat) olarak da adlandırılır.
Kimyasal yapısı DEHP ile aynı değildir.
1. B. Braun Di(2-etilhekzil) tereftalat'ı satın almış ve Farklı bir kimyasal yapıya sahip olan ftalat
dışı plastikleştirici olan Dioktil tereftalat'ı (DEHT veya DOTP) geliştirmiştir. DEHT veya DOTP
esnek PVC için bilinen testlerde herhangi bir toksik yan etki göstermeyen tek plastikleştiricidir
(bkz. Şekil 18)7, 74
2. Artan sayıda kimyasal üreticisi tarafından alternatif plastikleştiriciler geliştirilmiş ve
üretilmiştir. Bu plastikleştiriciler, örn. TOTM/TEHTM ve Hexamoll® DINCH gibi, onaylanmadan
önce geniş çaplı ve etraflıca bir araştırma gereklidir.
3. B. Braun'un da dahil olduğu çok sayıda tıbbi cihaz firması tıbbi gereçler için DEHP-PVC
dışında başka materyallerle ilgili araştırmalara yatırım yapmıştır (Bkz. Şekil 19)
Şekil 20: PET soda
şişeler
Alternative plastikleştirici DEHT'nin özellikleri
Di(2-etilhekzil) tereftalat (DEHT) 1975 yılından beri ticari kullanımda olan genel amaçlı bir nonftalat plastikleştiricidir. Örneğin Coca Cola ve diğer şirketler şişeleri için başından beri DEHT'yi
kullanmaktadır. PET 'teki „T“ harfi Tereftalat'ı simgeler (bkz. Şekil 20). Oyuncak endüstrisi de bu
plastikleştiriciyi kullanır.
DEHT Eastman Şirketi tarafından bulunmuş ve üretilmiştir dolayısı ile de ticari isimlerinden biri
Eastman 168'dir.
Home > İnfüzyon Terapisinde Riskin Önlenmesi > DEHP'ye Maruz Kalma > Önleyici Stratejiler > Araştırma ve Endüstri
DEHT'nin toksisite profili
DEHT toksisite profili açısından çok çeşitli in vitro ve in vivo araştırmalarla araştırılmıştır. Oral,
dermal ve oküler ve yine soluma yoluyla maruz kalma konusunda akut toksisite araştırmaları
yapılmış, akut, subakut ve subkronik toksisite üzerine odaklanılmıştır. Tüm araştırmalar
mükemmel bir toksikolojik profil göstermiştir.
Gelişimsel toksisite testleri gelişme sırasında erkek farelerin cinsel farklılaşmalarında bir
başkalaşma göstermemiş, erkeklik organı üzerinde de etkisi olmamıştır. Östrojenik etki de
görülmemiştir. Genotoksisite ve mutajenez testlerinin hepsi negatiftir. Tümör insidansı ve
tümörigenisite üzerinde etkisi yoktur ve potansiyel tümörigenisitenin belirtisi olarak kabul edilen
karaciğer peroksizomu indüksiyonu da olmamıştır.
4 hafta süre ile sürekli DEHT intravenöz infüzyonu yapılan erkek ve dişi sıçanlarla yapılan İyi
Laboratuvar Uygulamalarına (GLP) uygun bir toksisite araştırması IV infüzyon yolu ile verilen
DEHT'nin 381,6 mg/kg/gün'e kadar (NOAEL=381,6 mg/kg x gün) ve 381,6 mg/kg/gün de dahil
olmak üzere advers etki olmaksızın sistemik ve bölgesel olarak tolere edildiğini gösterdi. Özellikle
de DEHP toksisitesinin bilinen hedefleri olan reprodüktif dokular/organlar, böbrekler, karaciğer
hepatositleri ve peroksizomları üzerinde bir etki görülmedi. 203 gönüllü ile DEHT'nin cilt tahriş
potansiyelini test etmek için bir klinik araştırması yapıldı.75DEHT'nin cildi tahriş etmediği ve
temas sensitizasyonuna neden olmadığı sonucuna varıldı.
Bu veriler DEHT (Eastman 168) plastikleştiricinin düşük akut toksisite kategorisinde olduğuna,
esas olarak tahriş edici olmadığına ve insanlarda temas sensitizasyonuna neden olma olasılığı
olmadığına işaret etmektedir.76
DEHT'nin denetim profili
DEHT Eastman 168 dünyanın her tarafında çeşitli devlet kurumları tarafından etraflıca
değerlendirilmiş ve onaylanmış listelere konmuştur.
▪ABD: Food Contact Notification (FCN) tarafından çeşitli Gıda ile temas uygulamaları için
kabul edilmiştir77
▪Avrupa Birliği: European Food Safety Authority (EFSA) onayı; tıbbi uygulamalarda
kullanımı konulu SCENIHR incelemesi DEHT REACH tarafından CMR (reprodüksiyon
için karsinojenik, mutajenik veya toksik) olarak sınıflandırılmamıştır.60DEHP içermeyen
ürünler uygun sembollerle DEHP içermez olarak işaretlenebilir.
▪Almanya: “Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), (Alman Risk Değerlendirme
Enstitüsü) tarafından meşrubat boruları, kapak astarı ve gıda ambalajları için
plastikleştirilmiş PVC'de kullanılması onaylanmıştır
▪İsviçre: DEHT İsviçre toksik listesinde listelenmemiştir, dolayısı ile toksik olmadığı kabul
edilmiştir
▪Japonya: Japan Hygienic PVC Association DEHT'yi pozitif listesinin kapsamına almıştır
Çevresel profil:
DEHT'nin suda çözünürlüğü çok düşüktür. Damıtılmış sudaki çözünürlüğü 0,4 μg/l olarak
bildirilmiştir. Akuatik toksisite verileri materyalin suda çözünürlük limitlerinde veya buna yakın
konsantrasyonlarda test edilen herhangi bir tür için akut veya kronik etkilere işaret etmemektedir.
Bir araştırma test koşulları için çözünürlük limitinin üzerindeki büyüklüklerdeki
konsantrasyonlarda yaşam üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmiştir. Test edilen
konsantrasyonlarla yapılan araştırmalarda gelişme, üreme, kabuklanma, yumurta kuluçka
randımanı gibi subletal etkiler de olumsuz etkilenmemiştir. DEHT'nin akuatik ortamda çökeltilere
tutunma yönünde güçlü bir eğilimi olduğundan DEHT'nin akuatik çökeltilerde yaşayan
organizmalar üzerinde advers etkileri olamayacağını göstermek için katkılı çökeltiler kullanılarak
bir OECD Çökelti-su kronomiti toksisite testi yapıldı. Çökelti testi EC50'nin yöntemin önerdiği en
yüksek test konsantrasyonundan daha yüksek olduğunu gösterdi.
Home > İnfüzyon Terapisinde Riskin Önlenmesi > DEHP'ye Maruz Kalma > Önleyici Stratejiler > Araştırma ve Endüstri
Biyodegradasyonla ilgili olarak çalışmalar orijinal DEHT'nin % 37-56'sının 28 günde
bozunduğunu gösterdi.
Bu araştırmalar DEHT'nin primer ve nihai degradasyona duyarlı olduğuna işaret etmektedir.76
Tıbbi cihazlar ve ilaç kapları için başka materyaller
PVC'nin eksikliklerini, özellikle de terapinin etkinliğini ve başarısını etkileyen sorpsiyon etkilerini
akılda bulundurarak tıbbi gereçler ve ilaç kapları için başka materyaller araştırmaya tabi tutuldu.
Polietilen tereftalat (PET) veya poliamid (PA) gibi daha inert polimerler daha az karşılıklı
etkileşim gösterirler.78,79 Öte yandan farmasötiklerin ambalajlanması için her polimer uygun
değildir. Örneğin PET sert mekanik özellikleri nedeni ile esnek tüp veya torbalar için
kullanılamaz.51
Bu gibi düşünceler aynı zamanda iç katmanı polipropilen diğer dış katmanları polietilen ve
polyester olan çok katmanlı folyolar gibi bileşik materyallere yönlendirdi.
Şekil 23: PE ve PP
ilaçlar için PVC'den
daha düşük sorpsiyon
oranları
sergilemektedir.
Polietilen / polipropilenin sorpsiyon davranışı
her ikisi de poliolefinler sınıfına dahil olan polietilen (polietilen (PE) ve poliproplen (PP), IV
kapların üretimi için uygunluğu kanıtlanmış iki materyaldir. Avrupa Farmakopesi'ne göre80 tıbbi
kullanıma uygun PE'den yapılmış ilaç kapları plastikleştirici, katkı maddesi ve hazır preparata
geçmesi olası bileşenler içermez. Bunlar kimyasal inerttir ve toksikolojik açıdan güvenlidir.
PVC'ye belirgin sorpsiyon gösterdikleri iyi bilinen ilaçlar grubunu temsilen örnek olarak
nitrogliserin ve diazepam alternatif plastiklere karşı sorpsiyon davranışı açısından incelenmiştir.
Her iki ilaç için de PE ve PP standart PVC line'lardan çok daha düşük sorpsiyon oranları
göstermiştir (Bkz. Şekil 23)51
Çok sayıda başka araştırma PE / PP'nin diğer plastiklerle (Bkz. Şekil 23) karşılaştırıldığında ilaçlar
üzerinde en düşük sorpsiyon potansiyelini gösterdiğini göstermiştir.81, 82, 83
Genel olarak farmasötik kap sistemlerinde kullanılan plastik materyallerin çözelti ile karşılıklı
etkileşim modellemesi PP'nin ilaçlar için en düşük bağlama eğilimine sahip olduğunu, en yakın
takipçisinin de PE olduğunu ortaya çıkartmıştır.84
DEHP hayvanlarla yapılan çalışmalarda reprodüktif ve gelişimsel
DEHP hasara yol açmaktadır. Bu araştırmalar insanla, özellikle de erkek
infantlarda, çocuklarla ve gebe ve emziren kadınlarla makul bir şekilde
ilişkilidir.
BBP
Araştırmalar yetişkin sıçanlardaki reprodüktif toksisitenin ve sıçan ve
farelerdeki gelişimsel toksisitenin insanlara uygun olduğunun kabul
edildiğini belirtmektedir.
Home > İnfüzyon Terapisinde Riskin Önlenmesi > DEHP'ye Maruz Kalma > Önleyici Stratejiler > Araştırma ve Endüstri
DBP
DINP
DINP
Araştırmalar maruz kalan sıçan ve farelerde gelişme toksisitesi
bildirmektedir.
Çocuk ürünleri aracılığı ile çocuklarda maruz kalma da yaygındır ve
çocuklar DINP içeren oyuncakları ve diğer eşyaları ağızlarına alarak
yetişkinlerden 10 ila 100 kat daha yüksek düzeylere maruz kalabilirler.
Toksikolojik kanıt niteliği DEHP'den daha zayıftır.
Çocuklar DIDP içeren oyuncak ve objeleri ağızlarına aldıklarında
yetişkinlerden daha yüksek düzeyde maruz kalma yaşarlar.
Şekil 22: Basit plastikleştiricilerin riski 56
Polietilen / polipropilenin çevreye etkileri
Tıbbi atıkların çoğu günümüzde inkinerasyona tabi tutulmaktadır. Örneğin İngiltere'de "Deponi
Direktifi" klinik atıklarının deponilere atılmaması, bunun yerine inkinerasyon yoluyla bertaraf
edilmesi kuralını getirmiştir. Daha önce de belirtildiği üzere PVC'nin inkinerasyon yoluyla bertaraf
edilmesi her ikisi de baca gazı ve külde bulunan poliklorlanmış dibenzo[p]dioksinlerin
(PCDD'lerin) ve polikarbonat dibenzo-p-furanların (PCDF'lerin) üretilmesi ve çevreye dağılması
ile ilişkilidir.
Polietilen ve polipropilen tüm hidrokarbonlar gibi çok iyi yanar. Tamamen yandıktan sonra yanma
ürünü olarak kalan tek artıklar toksik olmayan ve herhangi bir çevresel riske yol açmayan
karbondioksit ve sudur.85
Referanslar:
Bu dış linke bağlanarak bu web sitesinden ayrılmak üzeresiniz. B. Braun açmak üzere olduğunuz
web sitesinin sahibi değildir ve içeriğini de kontrol etmemektedir.
7SCENIHR opinion on the safety of medical devices containing dehp plasticized pvc or other
plasticizers on neonates and other groups possibly at risk 2008.
51 Treleano A, Wolz G, Brandsch R, Welle F (3/2009)
Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube
materials during application.
Int J harm;18;369(1-2):30-7.
56 Wargo et al.
Plastics That May Be Harmful to Children and Reproductive Health.
Environment & Human Health, Inc. 2008
60REACH - Registration, Evaluation, Authorisation of Chemicals (2007)
74Wirnitzer, U (2011) Non-Clinical Testing of the Plasticizer Di-2-ethylhexyl-terephtalate
(DEHT) under Clinically relevant Conditions. ITO Symposium 15.-16. Sep 2011.
75 Wirnitzer U, Rickenbacher U, Katerkamp A, Schachtrupp A.
Systemic toxicity of di-2-ethylhexyl terephthalate (DEHT) in rodents following four weeks of
intravenous exposure.
Toxicol Lett. 2011 Aug 10;205(1):8-14.
76 Unpublished data, Eastman Chemical Company.
77http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/fcnNavigation.cfm?rpt=opaListing&displayAll=true
Home > İnfüzyon Terapisinde Riskin Önlenmesi > DEHP'ye Maruz Kalma > Önleyici Stratejiler > Araştırma ve Endüstri
78 Stoffers, N.H., Stoermer, A., Bradley, E.L., Brandsch, R., Cooper, I., Linssen, J.P.H., Franz, R.,
2004.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing:
Part 1. Initial migration concentration and specific migration.
Food Addit. Contam. 21, 1203–1216.
79 Stoffers, N.H., Brandsch, R., Bradley, E.L., Cooper, I., Dekker, M., Stoermer, A., Franz, R.,
2005.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing:
Part 2. Estimation of diffusion parameters and comparison of experimental and predicted data.
Food Addit. Contam. 22, 173–184.
80European Pharmacopoeia monograph 3.1.4 of the Polyethylene without additives for containers
for preparations for parenteral use and for ophthalmic preparations.
81 Kaiser J., Krämer I.
Physicochemical stability of diluted trastuzumabinfusion solutions in polypropylene infusion bags.
Int J Pharm Compounding 2011 15:6 (515-520).
82 Menard C., Bourguignon C., Schlatter J., Vermerie N., Schlatter J.
Stability of Cyclophosphamide and Mesna Admixtures in Polyethylene Infusion Bags.
Annals of Pharmacotherapy 2003 37:12 (1789-1792).
83 Arsène M., Favetta P., Favier B., Bureau J., Favetta P.
Comparison of ceftazidime degradation in glass bottles and plastic bags under various conditions.
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2002 27:3 (205-209).
84 Jenke D, Couch T, Gillum A, Sadain S.
Modeling of the solutioninteraction properties of plastic materials used in pharmaceutical product
container systems.
PDA J Pharm Sci Technol. 2009 Jul-Aug;63(4):294-306.
85 Römpp Lexikon Chemie, 9. Auflage 1992
Not all products are registered and approved for sale in all countries or regions. Ind
Home > İnfüzyon Terapisinde Riskin Önlenmesi > DEHP'ye Maruz Kalma > Önleyici Stratejiler > Araştırma ve Endüstri