18022015_cdn/levend-500-mg-film-kapli-tablet-acbd kisa

KISA ünürı ıİı,c;İsi
1.
BEŞERİ rıggİ ünüNüN
aoı
LEV-END@ 500 mg film kaplı tablet.
z.
xı,ı,İrnrİr vr xaNrİrarir ıİırşİııı
Etkİn madde:
IJer film kaplı tablette;
Levetirasetam
Yardımcı madde(ler):
Kıoskarmellos sodyum
Lesitin (soya) (8322)
500 nıg
17 mg
0,42 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.
FARMAsÖrİx FORM
Film kaplı tablet
Sarı renkli, oval, bombeli, bir yüzünde "500L" logosu ve çentik olan filnı kaplı tabletler
4.
KLİNİK Özrı,r,İxı,nR
Terapötik endikasyonlar
4 yaş ve üzeriırdeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan
4.1,
o
parsiyel başIangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
a
12 yaş üzeriııdeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesaıı ve erişkinlerde miyoklonik
nöbetlerde ilave tedavi olarak,
o
idiyopatik jeııeralize epilepsili l2 yaş ve üzeıindeki çocuklarda ve eıişkinlerde primer
jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
. l6
yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeııeralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı
ııöbetlerin tedavisinde ıııonoterap i olarak kullaırılır.
4,2.Pozoloii ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplanı doz iki eşit doza bölüııerek verilmelidir.
ı
Monoterapi
Erişkinlerde ve l6 ycış üsıü adölesanlarda
Önerileıı başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır ' 2 halıa sonra' günde iki kez 500 nıg, ilk
tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yaıııta göre doz, iki haftada biı, gündc iki ]<ez 250 mg'lık artışlarla aıttırılabilir.
Maksimunı doz güııde ikikez 1500 nıg'dıı.
.
ilave tedavi
Erişkİnler ğ 18 yaş) ve 50 kg ııe tistündeki adölescıııleırda (I2-]7 yaş)
Başlaııgıçtaki tedavi dozu, günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin iIk günüııden itibaren
başlanabilir,
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kcz l500 mg'a kadar çıkaıtılabilir. Doz
değişimleri 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 nıg olmak :üzere arttırılabilir veya aza|tılabilir.
4-I
l yaş arası çocuklarclcı ve 50 kg'ın cılııııdcıkİ adölescınlcırdcı (I2-I7 yaş)
çocuklar ve bebeklerde LEV-END@ oral çözelti 100 mglmJ kullanıInıası
4 yaş altı
öneı'ilıııektedir
Başlangıçtaki tedavi dozu güııde iki kez l0 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkaıtılabilir'Doz değişimleri
her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla aıttırılabilir veya azaltılabilir.
En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinleı ile aynıdıı'.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farıııasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
Maksimum doz:
BaşIangıç dozu:
Günde iki kez 30 mg/ke
Günde iki kez 10 mg/kg
Güııde iki kez 450 mg
Günde iki kez l50 mg
15 kg t'ı
ı'ı
Günde iki kez 600 mg
Gunde iki kez 200 mg
20 kg
Günde iki kez 750 mg
iki
kez
250
me
25 ke
Günde
Günde iki kez l500 nıg
50 kg izeri\')
Günde iki kez 500 mg
oral Çözelti, l00 mg/ınl ile
25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocuklarııı, tedaviye LEVbaşlaınası tavsiye edilir,
(2)
50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adötesaııIarda dozaj erişkinler ile ayıııdır
Uygulama şekli:
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle
birlikte ya da ayrı alınabilir.
özcl popülasyonlara ilişkin ek bilgİlcr
b rek/I(araciğer yetm ezliği;
Güııl ük doz bcıbrek fonksiyonl aı'ıııa göı'e bireyselleştirilir,
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda beliıtildiği şekilde doz ayarlaması
yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilniek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ııılidak olarak
hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri Serum
kreatiııin (mg/dl) değeri aşağıdaki fornrüle koyrılarak hesaplanır.
Bö
Clcr (ınl/dak) _
[140-yaş (yıl)l x ağır|ık (kg)
72 x serııın kreatinin (mgldl)
2
[x 0,85 (kadııılarda)]
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı
CLcr (ml/dakl7,73m2)
(VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlaırır:
CLcı'(ml/dak)
VYA
x
1,73
(m2)
Böbrek fonksiyon bozııkluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz
arlaınası
Grup
Kreatinin klerensi
(ml/dak/1.73m2)
>80
Norııral
Ilafif
oıta
Ağır
50-79
30-49
<30
Son dönem böbrek yetmezliği
(l)
ve diyalizdeki hastalaıda
(2)
Güııde
Günde
Günde
Günde
iki
iki
iki
iki
Doz ve
Doz sıklığı
kez 500-l500 mg
kez 500-1000 mg
kez 250-750 mg
kez 250-500 mg
Günde bir kez 500-1000 mg
(z)
Lcvetirasetam tedavisinin ilk günüııde 750 mg'lık yükleme dozu öneriliı'
Diyalizi takiben 250-500 ıng'lık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan
çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek
yetmez|iği olan erişkiıı hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/daW7,73m2 olarak; geırç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki fornıül
(Schwaıtz fornıülü) kullanılarak seruın kreatinin (mg/dl) tayinindeır tahmin edilebilir:
CLcr
(nıI/d ak/
1
Yükseklik
^
:
.73m/) -----------
(cm) x ks
Serum kreatinin (mgldl)
ks: 0,55 l3 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks: 0,7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olaır çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için doz
Grup
Norınal
Kreatinin kleıensi
(ml/dak/I .73m2)
>80
Hafif
50-79
oıta
30-49
Ağır
<30
Soıı döııeın böbrek
etmezliği ve d iyalizdeki
lıastalarda
y
Dozve Doz sıklığı(')
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı
adölesanlar
Gunde iki kez 10-30 nıg/kg
(0.10-0.30 ınl/kg)
Günde iki kez 10-20 ııg/kg
(0.10-0'20 uıl/kg)
Günde iki kez 5-15 mglkg
(0,05-0.15 ml/kg)
Günde iki kez 5-10 nıg/kg
(0.05-0'l0 ııılikg)
Günde birkez 10-20 mglkg
(z) (ıı
(0.l0-0,20 ınl/kg;
(l)
(2)
(3'
Tabıet yutına zorluğu otaıı lıastalar ve250 mg'ııı altıııdaki doz ııygutaınalaı'ı içiır LEV-ENDo'oral
çözelti, l00 ıng/ııI kullaııılınalıdır.
l,evetiı'asetam tedavisinin ilk güııünde l5 ıng/kg'Iık (0,l5 nıl/kg) yi.ikleıne dozu öırerilir.
Diy alizi taki ben 5- l 0 nıg/kg' l ı k (0,05 -0, l 0 ın l/kg) ek dozöneı'i iiı'.
I{afif-orta şiddetteki karaciğer yetnıezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Ağıı karaciğer yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince
yaıısıtnıayabilir. Bu ıredenle, kı'eatinin kleıens değerinin <60 ml/dak/l .J3m' olduğu
durı"ınılarda güııl ük i daııı e dozuııuıı Vo5 0 a'za|tıl mas ı öıreri l i r'
Pediyatrİk popülasyon :
LEV-ENDo fil,, tubıet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullaıııImamalıdır. LEV-END@ oral
çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklaı'da kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tab]etlerin nıevcut doz
kuvvetleri, 25 kg'ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar
ve250 mg'ın aıtınaati doz uygulamaları için rygrn değildir. Tüm bu durumlarda LEV-END@
oral çözelti, 100 mg/ml kullaırılmalıdır.
l6 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olaı'ak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon :
Yaşlı hastalarda (65 yaş Ve üstündekilerde), böbrek foııksiyoııu azalmış ise dozun ayarlanması
önerilir (Bkz., Bölünı 4'2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, BöbreaKaraciğer yetmezliği.)
4.3.
Kontrendikasyonlar
l,evetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerdeır herhangi birine karşı
aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kulIanım uyarıları ve önlcmleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, levetirasetam tedavisinin kademeli bir doz azaltımı
ile sonlandıı'ıImasıdır (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada
bir, 2x500 mg/gün aza|tarak;50 kg'ın altındaki çocuklar, adölesanlarda; her 2 haftada bir
dozu Zxl 0 m g/kg/gün' ü geçmemek şartıyl a azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlanrası gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği
olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bkz', Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulamcı Şekli).
intihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen lrastalarda iıitihar, intihar girişimi,
intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Aııti-epileptik ilaçlarııı randomize plasebo
koııtrollü çalışnıalarııra ait bir meta-ana|iz ile iı'ıtilıar düşüııce ve davranışı görülıııe riskinde
küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması biliıımenıektedir. Bu nedenle
hastalar depresyon beliıtileri, iııtihar düşi.incesi ve davranışı açısından yakından izlenı'ııeli ve
uyguıl tedavi dikkate alınmalıdır' Depresyon belirtileri, intihar düşüııcesi ve davranış1 oı1aya
çıktığında hasta ve hasta yakınııııır tıbbi destek alınası öneı'ilnielidir.
Pediyatıik popül asyon
LEV-END* tabı et fornıtilasyoırtı 4 yaşl n altındal<i çocuklarda
4
ku]
lanılınaınalıdır.
Çocuklarla iIgili nıevcut verilerde, ergenlik ve biiyüıne üzeıiıre etki görülmenıektedir,
Buıruııla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyünıe, eı'ıdokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk
salıibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri biliruneıııektedir.
Levetirasetanıın etkililiği Ve güvenliliği, l yaŞ altı bebeklerde ayrıntılı olarak
değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda l yaş altı 35 bebek dalıil edilmiştir ki
bunlarıır yalnızca l3'ü 6 aydan küçük bebcklerdir.
LEV-END@ he. dozunda
"sodyuın içeı'ınez''.
l
nınıol (23 ıııg)'daır daha az sodyuın ihtiva eder; yaııi esasında
LEV-END@, Iesitiıı (soya) ihtiva eder, Fıstık ya da soyaya aleıjisi o]an hastalar bu tıbbi ürünü
kullannıamalıdıı.
4.5. Diğcr tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Antiepileptik tıbbi ürünler
Eı'işkinlerde yapılan pazarlama öırcesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın
mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,
gabapentin ve prinıidon) seruın koıısantrasyoıılarını ve bu ilaçların da levetirasetamın
faımakokinetiğini etki l em ediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan pıobenesidin (günde 4 kez 500 mg)
levetirasetamın değil ama primer ıııetabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif ttıbüler sekresyonla atılan
diğer ilaçIarın da nretabolitiır renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
I-evetirasetamın probenesid üzeı'indeki etkisi çalışılmanııştır ve levetirasetamın diğer aktif
olarak sekrete edileıı örn. ıron-steroid aııtienflanıatuvar ilaçlar (I{SAID), sulfonaınidler ve
nıetotreksat gibi ilaçlar ü zerindeki etki si bil i nmemektediı'.
oral kontraseptifl er ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 nıg'lık dozu, oral koııtraseptifleriır (etinil-östradiol,
levonorgestrel) l"armakokinetiğini Ve endokrin paı'ametreleri (lüteiırizan horırıon Ve
pro gesteron)
d
eğiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin Ve vaıfaı'inin farnıakokinetiğini etkilememiştir;
protrornbin zaman|arı değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte
kullanınıı levetiraselamı n farmakoki netiğin i etkilemenıi ştir.
Antasidleı'
Antasidlerin levetiı'asetam1ır emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur
Laksatifler
oral levetirasetanı
ilc eşzanıanh oznıotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetanı
etkiliIiğinin azaldığını gösteren izo|e raporlar meı,cuttur. Bu nedeııle, levetirasetam
kullanınıındaıl bir saat öncc ya da bir saat soı]ra oı'al yoldan nıakı'ogol alınnıaıııalıdır.
Gıda ve alkol
Gıdalar. levetiı'asetanıın eıııiliın ırıiktarıırı etkileınenriştir, ancak eııriliın hızı lrafifçe azalmıştır
5
Levetirasetamıır alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktuı'.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgİter:
Pediyatrik popülasyon :
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/güır'e kadar dozlarla tedavi edileır pediyatrik
hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila
i7
yaş) epilepsi lıastalarında retrospektif bir farmakokinetik
etkileşim değerleırdirırıesi, oral levetirasetaın ile ek tedavi rıygulanmaslılln, birlikte uygulaııan
karbaıııazepin ve valproik asidin kaı'arlı-durum serum koıısaııtrasyonlarını etkilemediğini
doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda
levetirasetam klerensini%20 oranında aıttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gereknıez.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Gcnel tavsiye
Gebelik kategorisi "C" dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlariDoğum kontrolü (Kontrasepsİyon)
LEV-END@ çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulanrayan kadınlarda
klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir'
Gebelik dönemi
Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışnralarından elde edilen pazar|ama sonrası veriler,
gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalnıış l000'iır üzerindeki
kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital
nıalformasyon riskinde önemli deıecede artış önermemesine rağmen teı'atğeııik ıisk
tamaıııiyle dışlaıraııraınaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha
yüksek konjenital ınalformasyon ri-ski ile ilişkilendirilınektediı' ve bu nedenle monoterapi
kliııik olarak gerekli olnıadıkça
kulIaıııImamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.,
BöIünı 5,3 " KIİnİk öncesİ giivenlilikverileri'')'
dikkate alııımalıdır. LEV-END@ hamilelikte
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hanıilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetaırı
koıısantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile
ilgili bildirinıler bulunmaktadır. Bu düşüşIer daha çok üçüncü_trimesterde (hamilelik öncesi
%60 bazal konsantrasyoııa kadar) bildirilmiştir. LEV-END@ ile tedavi edilen hamile
kadıırların klinik açıdaıı kontrollerinin sağlanıldığından enıin olunnralıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesi]mesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye Ve
fetusa zar arlıı olab ilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEV-END@ iıe tedavi sırasıııda anne
sütü ile beslenıe önerilmez.
Ancak. eı'ıızirmeııin dıırdurulup durdurulnr ayacağına ya da LEV-END@ tedavisinin duı'durulup
durduı'ulmayacağıııaltedaviden kaçınılıp kaçııııImayacağına ilişkiıı karaı' verirken emzirmeııiır
çocuk açısııldan faydası ve LEV-ENDo tedavisinin en'ızireır al]ne açıSılıdan faydası dikkate
alııımalıdır.
6
reıne yeteneği /Fertilite
Hayvaır çalışınaları feıtilitenin etkilenmediğini gösteı'ıniştir (bkz,, Bölünı 5.3 "Klinik öncesi
güvenlilik verileri''). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk
bilinmemektedir.
U
4.7' Araç ve ınakine kullanımı üzcrindekİ etkiler
Araç ve nrakine kullanınıı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılnıamıştır. Bu ıredenle,
olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcıırda veya doz
aıtışlarıııda, uyuklama hali veya diğer santra] sinir sisteıni ile ilişkili belifiiler göı'üIebiliı',
Bundaıı dolayı beceri gerektiı'en işleri yapacak kişilerin, örıı. araç süı'ücülerinin ve makine
operatörleriııin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların
becerilerinin etkilenmediği saptantncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profi linin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi
edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların
analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra
pazaflaına sonrasl deneyimde levetirasetam kullanınıı ile desteklennıektedir. En sık bildirilen
advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, ]ıalsizlik Ve sersemlik hissidir.
Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı
epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışnıalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın pazar|ama
sonrasl deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistenrlere Ve sıklığa göre aşağıda
listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın e l/i00, < l/l0); yaygın olmayan (z t/l000, <
l/100); seyrek (>1110000, < t/l.000); çok seyı'ek (< l/i0000); bilinmiyor(eldeki veı'ilerden
hareketle tahmiıı edilemiyor)
Enfeksİyonlar ve enfestasyonla r
Çok yaygın: Nazofareıjit
Seyı'ek: Enfeksiyon
Kan ve lenfatİk sistem hastalıkları
Yaygın olmayan :'Iioıııbositopeni, lökopeni
Seyrek
:
Nötropeni, pansi topeni, agranülositoz
Bağışıklık siştemi hastalıkları:
Seyrek: Eozinofil ve sistemik semptomlarııı eşlik ettiği ilaç ı'eaksiyonu (DRESS)
Metabolİzma ve beslenmc bozuklukları
Yaygın: Anoreksi
Yaygın olıırayaır: Kilo artışı, kilo azalması
Seyrek: Hiponatremi
Psikiyatrik hastalık!ar
Yaygın: Depresyoıı, düşırranca davranış/saldırganlık, anksiyete, insonrni, sinirlilik/irı'itabi]ite
Yaygıır oIınayan: Iııtihar girişimi, intil'ıar düşüncesi, psikotik bozukluklar,
davranış
bozı"ıklukları, halüsinasyon, kızgııılık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum
d algalanınaIarı, ai itasyoıı
1
Seyrek: intihar, kişilik bozuklukları, aııormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygııı: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, serseııılik hissi, trenıor, letaıji
Yaygııı olmayan: Anınezi, bellek bozukluğu, koordinasyoır bozukluğu/ ataksi, parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Çift göı'me, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Solunum, göğüs bozukluklarl v€ mçdiastinal hastalıklar
Yaygın: Öksurtık
GastrointestinaI hastalıklar
Yaygııı: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma
Seyrek: Pankreatit
HepatobiIiyer hastalıklar
Yaygın olmayan : Karaciğer fonksiyon testleri nde anormallik
Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküııtü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıırtı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendronıu, eritema multifoıme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Asteni/halsizlik
Yara|anma, zehirlenme ve proscdürel komplikasyonlar
Yaygın olmayan: Yaıalaırma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanmasl
l,evetirasetanr ile birlikte topiraınatııl uygulannrası lıalinde anoreksi
riski daha
yüksek
olmaktadır.
Çeşitli alopesi vakalarında, Ievetirasetanı tedavisi sonlaııdırıldlğında iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalaı'ıırda keıııik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo koııtrollü ve açık etiketli uzatnıa çalışmalarıııda 1 ay ila 4 yaş arasındalçi toplanı l90
hasta levetirasetanı ile tcdavi edilnıiştir. Bu hastalarııı 60'ı plasebo koııtro]Iü çalışıııalarda
levetirasetanr ile tedavi edilnıiştiı'. 4-16 yaş arasıırdaki toplam 645 hasta ise plasebo koııtrollü
ve açık etiketli uzatma çalışıııalarıııda levetirasetaın ile tedavi edilıniştiı'. [Jtı hastalarıır 233'ü
8
plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetaıı ile tcdavi edilnıiştir, Her iki pediyatrik yaş
grubunda da elde edilen veriIer pazat|ama sonı'asl deneyiın ile desteklenmektedir'
Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasıııda
genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışnıalardaki pediyatrik lıastalarda elde edilen
güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda dalıa yaygın olan davranış bozuklukları ve
psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uyguıı bulunnruştur.4 ila 16
yaş arasındaki çocuklar Ve adolesanlaıda, kusnıa (çok yaygın, Yol1.2), ajitasyon (yaygın,
0^3'4), duygudurum dalgalanmaları (yaygııı, vo2.1), duygusal labilite (yaygın, yol.7),
agresyon (yaygııı, o/o8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letaıji (yaygın, %3.9) diğer
yaş gruplart veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istennıeyen etkilerdir' 1 ay_
4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %|l.7) ve koordinasyon
bozukluğu (yaygın, %3,3) diğer yaş grupları Veya genel güvenlilik profiline göre en sık
bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması,
parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş al'asl çocuklarda levetirasetamın kognitif ve
nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir pıotokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat
veHafıza,|fafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate
alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve
duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış
üzerine bir kötüleşnıeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCl-Achenbach Çocuk Davranış
Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.
Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi cdilen denekler,
ortalama olarak bakıIdığında, davranışsal ve duygusal işlevleıi ile ilgili bir kcıtüye gidiş
yaşamamlş, özellikle agı'esif davranış ölçütleri başlaııgıçtan daha kötü olmanııştır.
rıhcli ad.v.e[ş reaks iyon ların raporlanma sı
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç adveı's reaksiyoırlarıııııı raporlanmast büyük önenı
taşııııaktadır. Raporlanıa yapılması, ilacııı yaraı'/risk dengesinin sürekli olarak izlenınesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının heıüangi bir şüpheli advers reaksiyoılu Türkiye
Farnıakovijilans Merkezi [ÜFaM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (ıuuuJi!çkgqVJı; e_
posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312218 35 99)
Şü
4.9.Doz aşımt ve tcdavisi
Belirtiler
Aşıtı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı,
solunuın depresyonu ve koma bildirilnıiştir.
Tedcıvi
Akut doz aşımından Sonıa, gastrik lavajla veya
kustı.ırıılarak mide boşaltılabilir.
Levetiıasetaınln spesifik antidotu yoktur. Doz aşıılıı tedavisi senıptomatik olmalıdr Ve
henıodiyalizi de kapsayabiIir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetiı'asetam için %o60 ve
primer metaboliti için Yol 4' t:d,t.
5.
5.
FARMAKoLOJiK ÖzBı.ıİrıBR
l. Farınakodinamİk özellikler
Irarnıakoterapötik grııbı_ı
ATC kodu: N03AXI4
:
Aııtiepi leptik ler. diğer aırtiepilepti
9
k
ler
Aktif ınadde levetirasetam, bir piıolidon türevidir (c-etil-2-okso-]-pirolidin asetamidiıı Seııantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur,
Etki mekanizıııası
I.evetirasetanrın etki mekaniznıası hala tam olarak açıklanamamakta ve nıevcut antiepileptik
ilaçların etki mekaniznrasından farklı görülmektedir. İn vilro ve iıı vivo deneyler,
Ievetirasetanıın tenrel hücre özelliklerini ve noı'ınal nörotraıısınisyonu değiştirırıediğini
gösteırııekte dir.
İn viıro çalışnıalar levetirasetanrın intranöral Ca*2 düzeyleıini, N tipi Ca*2 akımını kısmi
olarak iııhibe edeı'ek Ve intranöral depolardan Ca*' salınımını azaltarak etkilediğini
gösteı'miştir. Ek olaı'ak, çinko ve B-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenleneıı
akımlardaki aza|mayı kısmen teısine çevirmektedir. Ayrıca in vİtrcı çalışmalar levetirasetamın
kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma
bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransırıitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan
sinaptik veziküI proteini 2A'dır' Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili
analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı
korunra güçleri arasında ilişki gösterirler, Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül
proteini 24, arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki ınekanizmasına katkıda
bulun duğunu göstermektedir,
Farmakodinamik etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve
primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı aıttırdığı gösterilmiştir. ilacın primer
metaboliti aktif değildir. insanlarda, lıem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki
(epileptifoınr boşalını / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levctirasetamın farmakolojik
profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etki1ilik ve güveıılilik
4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hasıala.rda, ikİncil jeneralize olan veyo olmayan
s İye l h a ş l angıç l ı nö b e t I e r in e k t e dav i s i nde
Erişkiıılerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 nıg, 2000 mg veya 3000 nrg uygulanan
levetirasetamın etkiııliği, tedavi süı'esi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü
çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (l2ll4 hafta) paısiyel başlangıçlı
nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalarııı
yüzdesinin l000 mg,2000 mg veya 3000 mg levetirasetanı alan hastalarda, sırasıy|a,o/o27.7,
par
o^3l.6,%41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlennıiştir.
e diyal rik po1ıüIasyo n
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetiı'asetamın etkinliği, l98 hastanın kahldığı, l4 haftalık,
çift_k<ır, plasebo kontrollü bir çalışmada saptannııştır. Bu çalışıırada hastalar sabit 60
nıg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam alnııştır.
P
Levetirasetam ile tedavi edileır hastaların Vo44.6'sında ve plasebo alan hastaların 0Z l 9.6'sında,
paı'siyel başlangıçIı nöbetlerin haftalık sıklığında başlaııgıca göre o/o50 veya daha faz|a aza|ıııa
olduğu saptanınıştıı'. Devam eden ı.ızıın süreli tedavide, hastalaı'ın o/ollı.4'tı en aZ 6 ay ve
Yo7.2'si eıı az I yıl nöbetsizliğe ulaşırııştır.
t0
Yeni epilepsi tanı,çı' kcıneın l6 yıışın ü.çttjnde ki hastalarda ikincil jeneralize olan ı,eya olmayan
parsİyel boşlangıçlı nöhetl.eriıı ıedavisinde nıcınoüerapi
I-evetirasetam nıonoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zanıanda epilepsi tanısı koıran 16
yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) kaışı, çift-kör, paralel grup
non-inferiority (eşit_etkililik) çalışnıası ile saptanmışttr' Çalışnıaya sadece uyarılmamış
parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeıleralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.
Hastalar ya 400-1200 mglgün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetanıa
randoıııize edilmiş, tedavi, yaıııta bağlı olarak I21 haftaya kadar sürdürülmüştür,
;
Levetirasetam ile tedavi edilen lrastaların %o73.0'üınde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen
hastaların o/o72'8'iııde altı ay nöbetsizliğe ulaşılnııştır. Tedaviler arasıırda ayarlaıımış mutlak
fark Yo0'2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır
(levetirasetam Ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla0/o56.6'sı ve %58,5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt Veren sınırlı
sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler
kesilmiştir.
Juvenil miycıklonik epilepsİli 12 yaşın üşlündekİ adölesaıı ve erişkinlerde miyoklonik
ıe davisinde
Levetirasetaıııın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik
jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör, plasebo
koııtrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik
epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan Ievetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000
nö b etle r
in e k
mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alaır hastalarıı'lo/o23.3'ünde
miyoklonik nöbetlerde, haftalık en aZ Yo50 azalnıa görülmüştür. Devam eden uzun süreli
tedavide, hastaların Yo28-6'sı en az 6 ayı ve ohTl.0'i en az 7 yılıı miyoklonik nöbetsiz
geçiınıiştir.
İdiyopaıik jeneralİze epİlepsili I2 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde prinıer jeneralize
tcınik klonİk ııöbellerin ek ıedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (uvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans
epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyaırırkeıı Grand Mal nöbetleı ile seyreden
epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyıeden idiyopatik jenetalize
epilepsili erişkin, adölesaıı ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 hafta|ık çift kör, plasebo
kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler
için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam
60 mglkğgün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların o/o72.2'sinde ve plasebo alaıı hastaların o/o45.2'sinde
PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en azo/o50 azalma görülnıüştür. Devam eden uzun süreli
tedavide, hastaların oA47'4'İj en aZ 6 ayı ve 0/o3l.5'i eır az 1 yıIı tonik-klonik nöbetsiz
geçirmiştir.
5.2.
Farmakokinetik özclliklcr
Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve peı'nıeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili
doğrusal olup, bireyscl ya da biı'eyler arası değişltenliği dtişiiktiir. Tekrarlaıraır uygı"ılaırıada,
11
klereıısinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ıı'k veya sirkadiyen değişkenlik
kanıtı yoktur. Sağlıklı gönü1lüIer ile epilepsili hastalar arasıırda farmakokinetik profili
benzerdir.
Tanı ve doğrıısal emiliıni sayesinde, levetiı'asetanrıır plaznıa dizeyi, nig/kg vücut ağırlığı ile
ifade edileıı oral dozuııa göre öırgörülebiliı. Bu ııedenle, plazrna düzeyi izlennıesine gerek
yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tüküıük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki
görülmektedir (oral çözeltiniır alınmasından 4 saat sonı'a ve oı'al tab]et içiıı tükürüWp|aznıa
konsantrasyon oranları I ila l.7 arasındadır).
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve ora] mutlak
biyoyaraı'lanımı Yo100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C,nux') doz
uygulanmasındaıı 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gun, günde iki kez uygulanıanın ardından kararlı
duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulaıran toplaın l000 mg'lık dozun
uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cn'oı,.) sırasıyla 3l Ve 43
mikrogram/ml' di r. Emi limi dozdan bağımsızdır ve gı dadan etkil enmez,
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam Ve primer
metabolitinin plazma proteinleı'ine bağlannıası belirgin değildir (< %10). Dağılım lıacmi
yaklaşık olarak 0,5_0,7 L/kg'dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Biyotransformasyon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majlr metabolik yolağı
(dozun Yo24';J), asetamid grubunuır enzimatik hidrolizidir. Prinıer ıııetaboliti ucb L057'nin
oluşnrasında, karaciğer sitokrom Pa59 izoformları rol oynamaz. Asetaınid grubuııun hidrolizi,
kan hücreleri dahil biı'çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faınıakolojik
olarak aktif değildir.
iki nıinör
ıııetabolit tanınıIannııştır. tsiri, dozun o/ol '6'sı pirolidon halkasınıır
hidroksilasyonu ile; diğeıi dozuır Yo\'9'u pirolidoıı halkasının açılması ile elde edilmiştir.
Ayrıca
Diğer tanınrlannıamış bileşikler sadece dozun 0/o0.6'sını oluşturınaktadır.
İn vivcı
levetirasetam Veya priner metaboliti arasında. enantiyomerik
bir
dönüşüm
saptanmamıştır.
Levetirasetanıın ve prİnıer metabolitinin, major insan karaciğer sitokı'oın Pa59 izoformlarının
(CYI'}3A4, 2L6,2C9,2C19,21)6,zhl ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTIAI ve UGTI4.6)
Ve epoksid hidı'oksilaz aktiviteleıini inhibe etnıediği in vilro gösterilmiştir. Ayrıca
levetiıasetanı, valproik asidin in
vİ
lro glukuronidasyonunu etkilenıez.
Levetirasetam, insaıı karaciğer hücı'e külttirlerinde CYPlA.2, SULTlEl veya UGTIA1
aktivitesiııe çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetaın CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif
indüksiyonuna neden olmuştur. Iıı ııitı'cı veriler ve oral koırtraseptifler, digoksin ve varfal'inle
i|gili in vivo etkileşinı verileri. anlamlı ölçüde bir enzim indi.iksiyoııııır iız viı,o olarak
beklennıediğini gösternıektedir. Bu nedenle levetirasetanıın diğer ilaçlarla ya da diğer
ilaçlaıııı leve1irasetaııı ile ctki eşinı i bek leırnıen'ıektedi r.
l
t2
Eliminasyon:
P|azmadaki yarılanma önrrü, yetişkinlerde 7+1 saattiı ve doz, uygulama yolu veya tekraı'lanan
uy gtıl amal arla de ği şnre z. O ıİalama topl anı vüc ut k l eren s i 0,9 6 nfı l daki ka/kg' d ı r.
Verileıı dozun Yo95'i vücuttaıı idrarla atılır (dozun yaklaşık olarak
atılır). Dozun sadece oA0,3'ij dışkı ile atılır.
yo93'İ1
48 saat içinde
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla
dozuır 0/o66 ve 0/o24'ıjn:d karşıIar.
Levetiı'asetam Ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 niıldaklkg'dır. Bu durum
levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; priıner
metabolitinin de glomerüIer filtrasyona ek olarak aktif tübüleı' sekresyon ile atıIdığını
göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaci ğer yetmezli ği
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile
ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz
alınarak levetirasetamın günlük dozunuıı ayarlanması önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozcıloji ı,e
Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma
ömrü, diyaiıiz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,l saat'diı'.
Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştıı'ılması 0/o5l 'dir.
:
Hafif ve oıta derecede karaciğer yetmezliğiırdeki hastalarda levetiı'asetamın klerensinde bir
değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamaıılı böbrek yetmezliğine
bağlı olaı'ak levetirasetam klerensinde, %50'den fazlabir azalma gösterilmişti (Bkz., Bölüm
4.2 Pcızoloji ve Uygulama Şekli).
Pediyatrik popülasyon
Ç}ocuklar (-I2 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklaıa 20 nıg/kg tek oral doz verilıııesinden sonra, levetirasetamın
plazma yaıılannra ömı'ti 6 saattir. İlacın görüııen vücut ağırlığııra göre ayar|anan klerensi
epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 dalıa yüksektiı'.
:
4-l2 yaştaki epilepsili çocuklara 20 i|a 60
mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini
takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk p|azma konsantrasyonu
dozdan 0.5
l,0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan Ve doruk p|azma
konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı öınrü
yaklaşık 5 saattir. Vücut klcrensi 1.| ml/daUkg'dır'
ila
Geriyatı'ik. popülasvoıı
:
Yaşlılarda yarılaıııııa öınrü, bıı popüilasyoırda böbrek fonksiyoırlaı'ının azalnıasııra bağlı
olaı'ak, yaklaşık %o40kadar (10-l1 saat) aıtı'ıraktadıı' (Bkz,, Böltirn 4'2 PozcıIoji ve UygııIanıa
ŞekIİ),
5.3. Klinİk öncesi güvenlilik verileri
Geleneksel güvenlilik farıııakolojisi, genotoksisite ve karsinoienisite çalışmaları teınelindeki
klinik öırcesi veriler, iıısana özel bir tehlike ortaya koyıııaıırıştır.
l3
Klinik
çalışmalarda göri'ilmeyeıı aııcak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde göıülen
istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasıIığı olaır ve insaıılardakine yakııı i|aca maruz
bırakma düzeyleriırde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık ar[ışı, seırtrilobüleı'
hipertrofi, yağIı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyuıır yanıtını
gösteren etkilerdir'
Sıçanlarda yapılan çalışnıalarda, güııde l800 mg/kg (mglm2 bazında insanlarda önerilen
maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fl yavrusunda erkek veya dişi feıtilitesi ya
da üreınc performansına herlrangi bir advers etki gözleırnreıniştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 ıııg/kg/gün dozlaı'ında 2 eınbriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması
yapılmıştır. 3600 nıg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasıııdan sadece birinde ftİtal ağırlıkta hafif bir
düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde aıtış
meydana gelmiştir.
Embriyomoıtalite üzerine bir etkisi yoktur ve malfornıasyon görülme sıklığında bir artış
olmamıştır. NoAqL Q{iç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) haınile dişi sıçanlar için 3600
mg/kg/gün (mglm'bazında insanlarda önerilen maksinrunı dozun 12 katı) ve fetuslar için
1200 mglkg/gün'dür,
Sıçanlarda,200,600, 800, 1200 ve l800 mg/kgigün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fbtal
gelişim çalışması yapılmıştır. l800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite
ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküIer/iskelet yapı anomalileri
olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NoAEL, dişiler için <200
mg/kg/gün, fetuslaı' için 200 mg/kg/güıı'dür (mg/m' bazında insanlarda önerilen maksimum
doza eşit).
70,350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçaı'ılarda peri- ve post-natal gelişim
çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri içiıı ve sütteıı kesilinceye^dek Fl yavı'usunun
yaşaması, büyünıesi ve gelişmesi içiıı > l800 mg/kg/gün'dür (mg/ın' bazıııda insanlarda
önerilen nraksimunı dozuır 6 katı).
SıçaııIar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar
olaıı dozlafla (mglm' bazında insanlarda önerilen nıaksinrunı dozuır 6-17 katına tekabül eden)
hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarırun hiç birinde, herhangi bir
advers etki gözlenmemiştir.
6.
FARMAsÖrİx Öznı,ı,ixıBn
6.l. Yardımcı maddelcrin listesİ
PEG 6000
Kolloidal anhidr
si
lika
Magnezyum stearat
Kı'oskarmellos sodyunı
Polivinil alkol
Talk
Titaııyunr dioksit (E1 7 1 )
Makrogol (PEG 3350)
Lesitiıı (soya) (E322)
t4
Kiııoliıı sarısı
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen lıerhangi bir geçiınsizliği bulunmamaktadır
6.3. Raf ömrü
36 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbİrler
25"C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın nİtelİği vc içcriği
PVC / Alunıinyum folyo blister ambalajda
50
film kaplı tablet, Kullanma Talimatı, karton
kutu.
6.6 Bcşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve
"Anıbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleıi''ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.
RUHSAT SAHİBi
Santa Farma Ilaç San. A.Ş.
okııreydanı, Boruçiçeği Sok. No: l 6
34382 Şişli _ isıeNgıJı
0212 220 64 00
59
02t2222 57
8.
RUHSAT NUMARASI(LARI)
217/81
9.
İLK RUHSAT TARİHİ/RUHsAT YENiLEME TARiHİ
İlk ruhsat tarihi: 3l '|2.2008
Ruhsat yenileme tarihi: 31 .12.2013
ıo. xÜg'tjN YENİLENME TARİHİ
l5