Mikrosatellit instabilite

Bildiri Tartışması
Prof. Dr. Feyyaz ÖZDEMİR
Karadeniz Teknik Üniversitesi
Tıbbi Onkoloji B.D
TTOK-2014
Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI)
 DNA
replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesi,
insersiyon ve delesyon gibi replikasyon hatalarına neden
olan durumlar sonucu tekrarlayan DNA
dizileri
gözlenebilir. Bu da mikrosatellit instabilitesi (MSI) gelişimi
ile sonuçlanir.
 Mutasyonların oluşmasını engelleyerek genomun
stabil kalmasını sağlayan MLH1, MSH2 gibi DNA
tamir genlerindeki mutasyonların bir neticesi
olarak ortaya çıkar.
 Tümör
dokusu
ve
normal
dokuda
MSI'nin
değerlendirilmesi için beş farklı tekrar markerı içeren bir
panel kullanılır. Bu mononükleotid tekrar markerları;
BAT25, BAT26, Mono27, NR21 ve NR24'ü içerir.
Değerlendirme sonrasında sınıflandırma şu şekilde yapılır:
 MSI-stable (MSS): İnstabil marker saptanmaması
 Düşük MSI (MSL): İncelenen markerların %30 unda azında
instabilite saptanması (1 marker)
 Yüksek MSI (MSH): İncelenen markerların %30 undan
fazlasında instabilite saptanması (2-5 marker)
Repeated DNA sequences in eukaryotic genomes and mechanisms of evolution.
Richard G et al. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008;72:686-727
Gryfe,R et al, NEJM 2000; 342:69-77
Tumor Microsatellite-Instability Status as a Predictor of Benefit from
Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer
Ribic, C.R., et al. New Engl J Med 349:247-57 (2003)
Tartışma
 Çalışmanın amacı
 Amaç: Erken evre opere mide kanserli hastalarda
mikrosatellit instabilitenin klinikopatolojik özellikler
ve sağkalımlarla ilişkisini incelemek.
Tartışma
 Çalışmanın amacı
 Çalışma Dizaynı
• Bu çalışmada 1999-2012 tarihleri arasında bölümümüzde
takip ve tedavisi yapılmış olan opere erken evre mide
kanseri tanılı 90 olgu çalışma kapsamına alınmıştır.
• Hastaların klinikopatolojik özellikleri ve sağkalımlarına ait
bilgiler retrospektif olarak hasta dosyalarının incelenmesi
ile elde edilmiştir.
• Mikrosatellit instabilite (MSI) tüm olguların parafin
bloklarından çıkartılan tümör ve normal mide mukoza
dokularından ekstrakte edilen DNA’larda; BAT25, BAT26, NR21,
NR24, mono27, penta D ve PentaC belirleyici genlerinde;
floresan kapiller elektroforez (FKE) yöntemiyle
değerlendirilmiştir.
Tartışma
 Çalışmanın amacı
 Çalışma Dizaynı
 Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik
 Median yaş: 59 (25-78)
 Median takip süresi: 38,6 (1-131 ay)
• Hastaların 70’inda (%77,8) MSI normal, 10’unda(%11,1) düşük, kalan 10
(%11,1) hastada ise MSI yüksek saptandı.
• Hastaların 50’si (%55,6) kadın, 40’ı (%44,4) erkekti.
• Hastaların 69’u (%76,7) ECOG 0, 13’ü (%14,4) ECOG 1, 8’i (%8,9)
ECOG 2-3 olarak saptandı.
• Hastaların 33’üne (%36,7) subtotal gastrektomi, 57’sine (%63,3) total
gastrektomi operasyonu uygulanmıştı.
• Hastaların 71’i (%78,9) 5-flourourasil bazlı kemoterapi almış,
kalan 19’u (%21,1) ise adjuvan kemoterapi almamıştı.
Tartışma
 Çalışmanın amacı
 Çalışma Dizaynı
 Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik
 Çalışmanın Sağkalım Analizleri
TÜM GRUP GENEL SAĞKALIM
1,0
Kümülstif Sağkalım
0,8
Median Genel Sağkalım (OS)
Tüm grup: 38,0 ay
0,6
0,4
0,2
0,0
0
25
50
75
100
Genel Sağkalım Süresi
125
MSI DÜZEYİNE GÖRE GENEL
SAĞKALIM
1,0
Kümülatif Sağkalım
0,8
Median Genel Sağkalım (OS)
•Low-normal MSI: 28,9 ay
0,6
•High MSI: 71,9 ay
0,4
0,2
0,0
0
25
50
75
100
Genel Sağkalım Süresi
125
p: 0,108
TÜM GRUP İÇİN HASTALIKSIZ
SAĞKALIM
Kümülatif Sağkalım
1,0
0,8
•Median Hastalıksız Sağkalım (DFS)
Tüm grup 21,9 ay
0,6
0,4
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Hastalıksız sağkalım süresi
MSI DÜZEYİNE GÖRE HASTALIKSIZ
SAĞKALIM
Kümülatif Sağkalım
1,0
0,8
Median Hastalıksız Sağkalım (DFS)
•Low-normal MSI: 18,5 ay
0,6
•High MSI: 60,2 ay p: 0,182
0,4
0,2
0,0
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00 100,00 120,00
Hastalıksız sağkalım süresi
Tartışma
 Çalışmanın amacı
 Çalışma Dizaynı
 Çalışmada Karşılaştırılan Parametreler ve İstatistik
 Çalışmanın Sağkalım Analizleri
 Çalışmanın Tartışması ve Kaynakları
TARTIŞMA:
• Sağkalım süreleri ile MSI fenotipi arasındaki ilişki
çelişkilidir.
• MSI-H fenotipin daha az lenf nodu metastazı ve daha
iyi yaşam süresi ile ilişkili bağımsız bir prediktif faktör
olduğu gösterilmiştir **.
•
*Chong JM, Fukayama M, Hayashi Y, Takizawa T, Koike M, Konishi M, Kikuchi-Yanoshita R, Miyaki M. Microsatellite
instability in the progression of gastric carcinoma. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4595-7.
** Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH, Kim YI, Lee BL, Kim WH. Distinct clinical features and
outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol. 2002 Jun;15(6):632-40.
• Diğer çalışmalarda ise MSI-H fenotipinin daha iyi
yaşam süresi ile ilişkili olduğu fakat gastrik kanserde
prognozla ilişkili bağımsız bir prediktör olmadığı
gösterilmiştir *.
• Bazı çalışmalarda MSI-H gastrik tümörlerin daha uzun
OS ve DFS ile bir ilişkisi olmadığı belirtilmiştir **.
*Choe WH, Lee SY, Lee JH, Shim SG, Kim YH, Rhee PL, Rhee JC, Ki CS, Kim JW, Song SY, Kim JJ. High frequency of
microsatellite instability in intestinal-type gastric cancer in Korean patients. Korean J Intern Med. 2005 Jun;20(2):116-22.
** Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I, Ceccarelli K, Sera F, Mariani-Costantini R, Nesi G, Palli D, Ottini
L. Gastric cancer with high-level microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term
survival. Hum Pathol. 2008 Jun;39(6):925-32. Epub 2008 Apr 28.
Gastrik kanserde MSI yüksekliğinin
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Daha iyi prognoz,
Daha büyük boyut,
Kadın cinsiyet,
İleri yaş,
Distal yerleşim
Daha az lenf nodu tutulumu,
İntestinal histolojik tip,
Daha düşük pTNM evresine
Antral yerleşimle ilişkili olduğu gösterilmiştir.
*Seo HM, Chang YS, Joo SH, Kim YW, Park YK, Hong SW, Lee SH. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric
cancers with the MSI-H phenotype. J Surg Oncol. 2009 Mar 1;99(3):143-7.
•
• MSI tümörlerin stabil gastik kanser hastalarıyla
karşılaştırıldığında daha farklı klinikopatolojik
özelliklere ve daha iyi prognoza sahip olduğu
gösterilmiştir .
*Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with
long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg. 2009 Aug;144(8):722-7.
SONUÇ
 Literatürdeki çelişkili sonuçlar ve bu konuda
randomize çalışmaların yetersizliği nedeniyle
MSI durumunun gastrik kanserli olgularda, kolon
kanserinde olduğu gibi optimal hasta
yönetiminde ve tedavi kararında kullanılması şu
an için uygun değildir.
Teşekkürler