Tiroid Hormonları

Ders slaytları, konuyu daha iyi anlamanıza
yardımcı olması için hazırlanmıştır.
Sınavlarda “Guyton, Tıbbi Fizyoloji” kitabındaki
ilgili bölüm konuların tamamından sorumlu
olduğunuzu unutmayınız.
Başarı dileklerimle.
Doç. Dr. Atilla Uslu
Doç.Dr. Atilla Uslu
• Erişkinlerde ağırlığı 15-20 gram olan tiroid bezi vücuttaki en büyük
endokrin bezdir.
• Tiroit bezi, boynun ön tarafında larinksin altında,
trekeanın önünde iki tarafta yerleşik sağ lob,
sol lob, istmus ve bazen tiroglossal duktusun
bir kalıntısı olan piramidal lob’dan oluşmuştur.
• Loblar sternohyoid ve sternotiroid
kaslarınca örtülür.
• Gelişmiş bir damarlanmaya sahip.
• Kan akımı çok yüksek (bez ağırlığının 5 katı).
“
Tiroid bezi içinde 2 endokrin organ vardır:
1). Tiroid Bezi:
• Tiroksin (T4) ve Triiyodotironin (T3),
• Yüksek Ca+2 konsantrasyonunda
Kalsitonin Hormonu salgılar.
2). Paratiroid Bezi:
• Düşük Ca+2 konsantrasyonunda
Paratiroid Hormonu salgılanır.
•
•
•
•
Fonksiyonel birimleri içi kolloid ile dolu, 100-300 µ çapında küresel epiteliyel “folküller hücreler”dir.
Bu hücrelerin yakınında daha az sayıda “kalsitonin” salgılayan “parafoliküler (C) hücreler” bulunur.
Kolloid, bezin % 30’nu oluşturur ve hormon içeren Tiroglobulin (TG) depo eder.
Hormon yapar, (T3 ve T4) depo eder ve gerektiğinde kana verir.
Tiroid bezi tarafından salgılanan T4 ve T3 metabolik olarak aktif,
işlevleri nitelik olarak aynıdır.
% 93 Tiroksin (T4) :
•
•
•
•
Kanda daha fazla bulunur.
Kanda kalış süresi (yarı ömrü) uzundur.
Biyolojik aktivitesi T3’e göre daha düşüktür.
T4’ün tamamı hedef dokularda T3’ne dönüşür
% 3 Triiyodotironin (T3) :
• Kanda daha az bulunur.
• Kanda kalış süresi (yarı ömrü) kısadır.
• Biyolojik aktivitesi T4’e göre 4 kat daha güçlüdür.
• İyot, tiroid hormon yapımı için vazgeçilmez bir maddedir ve major kaynağı
diyettir.
• İyodun besin kaynakları arasında iyotlu tuz, deniz ürünleri, süt ürünleri, tahıllar,
patates ve bazı ilaçlar (amiodaron ve mineral tabletleri) bulunmaktadır.
• Normal tiroit fonksiyonlarının karşılanması için tavsiye edilen günlük iyot alımı;
•
•
•
•
Bebeklerde 90 µg/gün,
6-12 yaş çocuklarda 120 µg/gün,
Yetişkinlerde 150 µg/gün,
Gebelik ve süt verme
durumunda ise 250 µg/gündür.
• Gelişmiş ülkelerde sofra
tuzuna iyot eklenmesi ile
günlük alınan miktar 500 µg’a kadar çıkmıştır.
Çeşitli vücut bölümleri arasında
günlük iyodür hareketi.
iyodür : iodide (I-), iyot : iodine (I2)
Normal erişkin insanda tiroid hormonlarının
salgı ve dönüşümü
İyot’un Sindirimi:
• Ağız yoluyla alınan iyodürler sindirim kanalından klorür (Cl-) ile aynı şekilde
dolaşım kanına geçer.
• Alınan iyot moleküleri iyot : iodine (I2) formda ise kolaylaştırılmış difüzyon
ile, iyodür : iodide (I-) formunda ise emilimi gastrik mukozada bulunan
Sodyum/İyodür Simporter (NIS) taşıyıcı proteini yardımı ile gerçekleşir.
• Bu taşıyıcı (NIS) protein; tiroit, mide mukozası, gözün silyer cismi, koroid
pleksus, tükrük bezleri, meme dokusu, plasenta ve serviks gibi iyodu
kullanan ve konsantre eden dokularda bulunur.
• Dolaşımdaki İyodürün 4/5’i böbrekler tarafından hızla atılırken, 1/5’i ise
Tiroid Hormonu yapımında kullanılır.
Sodyum/İyot Simport
(NIS)
Chloride
Klorid / İyot Antiport
“PENDRİN”
• Tiroid hormonlarının yapımındaki ilk aşama, iyodürlerin kandan glandüler
hücrelerine ve foliküllere taşınmasındır.
• Tiroid folikül epital hücrelerinin bazolateral membranın da bulunan
Sodyum/İyodür Simporteri – Natrium/Iodide Symporter (NIS) ortak taşıyıcı
proteini, iyodürü aktif olarak hücre içine pompalamak gibi özel bir yeteneği
vardır.
• NIS, elektrokimyasal gradyente karşı 2 (Na+) ve 1 (I-) iyonunun hücre içine
geçişini sağlar. Bu olay “İyodür Tutulması” olarak adlandırılır.
• Bu pompanın aktivitesi TSH ile arttırılır ve tiroit hormonlarının sentezinde hız
sınırlayıcı basamaktır.
• Epitel hücresine alınan iyot, folikülün apikal tarafında bulunan Klorid/İyodid
Antiporteri - Chloride/Iodide Antiporter (PENDRİN) ile kolloide geçer.
→
Normal bezde iyodür pompası, iyodürü kandaki
düzeyinin yaklaşık 30 katına, aktif olduğunda ise
250 katına kadar konsantre edebilir.
İyodür tutulma hızı:
•Tiroid Stimulan Hormon (TSH) – artırır.
•Hipofizektomi - azaltır
Tiroglobulin (TG) Oluşumu ve Salgılanması:
• Tiroid Hücreleri, Tiroglobulin (TG) denilen 335.000 molekül ağırlığında olan
bir glikoprotein molekülünü sentezleyip folikül içine salgılar.
• Her bir TG molekülü 70 tirozin a.a içerir ve T4 ve T3 hormonlarının yapımı
ve depolanmasında görevli ana maddedir.
• TG, folikülde 2-3 ay yetecek kadar T3 ve T4 hormonlarını depo edebilir.
• Bu nedenle hormon sentezi durduğu zaman, yetersizlik belirtileri bir bir kaç
ay gözlenmez.
• TG normalde dolaşım kanında çok az bulunur, Tiroiditis ve Graves
hastalıklarında kan düzeyi çok artar.
Iodinase
• % 23 MIT
• % 33 DIT
• % 7 T3
• % 35 T4
3/4’ü hiçbir zaman
tiroid hormonu
haline gelmez MIT
ve DIT halinde kalır
Tiroglobulinin “Organikleşmesi”
• İyodürün, TG molekülüne bağlanmasına, TG’in “organikleşmesi” adı verilir.
• Okside İyot, moleküler halinde bile, “iyodinaz” enzimi ile doğrudan yavaş
olarak tirozine bağlanır.
• Tirozinin idodinizasyonu sonunda önce monoiyodotirozin (MIT)’e, daha
sonra diiyodotirozin (DIT)’e dönüşür.
• TG’deki iyotlanmış tirozinin yaklaşık 3/4’ü hiçbir zaman tiroid hormonu
haline gelmez MIT ve DIT halinde kalır
Eşleşme (Coupling):
• MIT+DIT birleşerek T3’e, DIT+DIT birleşerek T4 oluştururlar.
• T4’den T3 ve reverse T3 (rT3) oluşabilir.
• Eşleşme Tiroid Peroksidaz (TPO) tarafından kolaylaştırılır.
→
Reverse T3 (rT3):
• Metabolik olarak inaktif olan rT3’ün % 95’i, T4’ün periferik deiyodinasyonu ile oluşur.
• Nontiroidal (Akut infeksiyon, Myokard infarktüsü, Karaciğer ve Böbrek) hastalıklarında,
T4 ‘den rT3 oluşumu artar.
TSH’nın ön hipofizden salgılanması bir hipotalamus
hormonu olan tirotropin serbestleştirici hormon thyrotropin-releasing hormone (TRH) tarafından
kontrol edilir.
TRH, hipotalamus’un median eminence’deki sinir
uçlarından salgılanır ve buradan hipotalamushipofiz portal sistemi ile ön hipofize taşınır.
TRH, ön hipofiz bez hücrelerini doğrudan etkileyerek
TSH salgısını artırır.
Hypophyseal Veins
(ACTH, TSH, LH, FSH, GH, PRL)
Eğer, hipotalamus-hipofiz portal sistem tıkanırsa, ön
hipofizde TSH salgısı büyük oranda azalır ancak
sıfıra kadar düşmez.
(TRH)
TRHR
Adenohipofiz
Hücresi
TSH
• TRH, ön hipofizin TSH salgılayan hücre membranındaki reseptörüne bağlanır.
• G protein üzerinden ikincil haberci fosfolipaz C (PL-C)’yi aktifler. Bu da IP3 ve DAG
gibi birçok haberci ürünün oluşumu izler ve sonunda TSH’ın serbestlenmesi sağlanır.
Tiroid Hormonunun Sentezi ve Salgılanması
ORGANİFİKASYON
DAG+IP3
PLC
AC
iyodinaz
Pendrin
NIS cAMP
Katepsin B
Cl- TPO
Megalin
MIT
Na+
rT3
DIT
rT3
(Tyrosine + I2 → MIT)
(MIT + I2 → DIT)
(MIT + DIT → T3; reverse rT3)
(DIT + DIT → T4 )
I-= İyodür; I2= İyot; MIT= Monoiyodotirozin; DIT= Diiyodotirozin; T3= Triiyodotirozin; T4= Tiroksin; TPO= Tiroid Peroksidaz
T3 ve T4’in Tiroid bezinden Serbestlenmesi:
• Kolloid içinde TG’e bağlı bulunan MIT, DIT, T3, rT3 ve T4, hücrenin apikal yüzeyinden
küçük bir miktar kolloid ile birlikte endositoz yapacak “pinositik veziküller”
oluşturur.
• Bu süreç “Megalin” reseptörleriyle başlatılır. TSH, bu reseptörün ifadesini düzenler.
• Daha sonra hücre sitoplazmasında bu veziküller ile lizozomlar birleşerek “sindirim
vezikülleri” oluştururlar. Bu enzimlerden proteazlar (Katepsin B) TG molekülünü
sindirir ve bağlı hormonlar serbest kalır.
• MIT ve DIT sitoplazmada kalırken T3, rT3 ve T4, hücrenin bazolateral yüzünden
kapiller kana geçerler.
• MIT ve DIT‘larda bağlı bulunan İyodür (I-) “deiyodinaz”enzimi ile ayrılır ve tekrar
hormon yapımında kullanılmak üzere “Pendrin” kanalı ile kolloide geri gönderilir.
→
• Tiroid bezinden serbestlenen hormonların miktarı;
• T4 : %93 (80 µg/gün)
• T3 : % 7 (4 µg/gün)
• rT3 :
(2 µg/gün) “inaktif formu”
• Birkaç gün sonra kana salınan T4’ün çoğu ilave T3 oluşturmak üzere yavaşça
“deiyodine” olur.
• Bu nedenle dokulara ulaşan temel hormon T3’ün konsantrasyonu 35 µg/gün
düzeyine ulaşır.
Proteinler
Plz. Kons. (mg/dl) T4 (%) T3 (%)
Tiroksin-bağlayan globulin (TBG)
2
67
46
Transtiretin (TTR), tiroksin-bağlayan pre-albumin)
15
20
1
3500
13
53
Albumin
Tiroid hormonlarının %99 dolaşımda KC’de yapılan çeşitli taşıyıcı proteinlere
bağlanarak taşınır. Bu bağlanma tiroid hormonlarını yıkılmaktan korur.
• (%70) tiroksin bağlayıcı globulin – thyroxine binding globulin (TBG),
Yarı ömrü : 2 gün
• (%20) tiroksin bağlayıcı prealbumin – thyroxine binding pre-albumin (TBPA)
- transtiretin- transthyretin (TTR),
Yarı ömrü : 5 gün
Transtiretin, tiroid hormonlarından başka retinol binding protein (RBP) ile birleşerek
A vitaminin taşınmasında da önemli rol oynar.”
• (%10) albumin.
Yarı ömrü : 13 gün
Plazmada:
Plazmadaki bağlayıcı proteinlerin tiroid hormonlarına ilgisi (affinitesi) fazla
olduğundan, doku hücrelerine yavaş bir şekilde serbestlenir.
• Kandaki T4 yarısı (bağlayıcı proteinler affinitesi fazla olduğundan) yaklaşık
6 günde,
• Kandaki T3 yarısı ise (bağlayıcı proteinler affinitesi daha düşük olduğundan)
yaklaşık 1 günde hücrelere serbestlenir.
Doku Hücrelerinde:
• Plazmada olduğu gibi doku hücrelerine giren T4, T3’den daha kuvvetli
olarak hücre içi proteinlere bağlanır.
• Böylece, tiroid hormonları bu kez yeniden hedef hücrelerde depolanır
günler-haftalar içinde yavaş yavaş salınır.
Tiroid Hormonların etkisi yavaş başlar uzun sürer.
Özellikler
Latent dönem
Maksimum etki
Yarı ömür
T4
2-3 gün
10-12 gün
~ 15 gün
T3
6-12 saat
2-3 gün
~ 4 gün
Tiroid Hormonları Çok Sayıda Genin Transkripsiyonunu Artırır:
• Bu yüzden, vücudun hemen-hemen tüm hücrelerinde enzim, yapısal ve taşıyıcı
proteinler ile diğer maddelerin sentezinde büyük artışlar olur.
• Bütün bunların net etkisi, tüm vücutta işlevsel aktivitede artışa neden olur.
Tiroid’den Salgılanan T4’ün Büyük Kısmı T3’e Dönüşür:
• Hedef hücre sitoplazmasına difüzyonla geçen T4’lerin hemen-hemen tamamı T3
oluşturmak üzere iyodinaz enzimi ile deiyodine olarak T3 haline dönerler.
• Hücre içi tiroid hormon reseptörlerinin, T3’e ilgisi oldukça fazladır.
• Bu nedenle reseptörlere bağlanan tiroid molekülünün % 90’ından fazlası T3’dür.
→
Tiroid Hormonları Çekirdek Reseptörlerini Aktive Eder:
• Tiroid Hormon Reseptörleri, DNA’ya bitişik veya hemen yanında bulunurlar.
• DNA’daki özgül tiroid hormon cevep elemanlarından Retinoid X Reseptörü
(RXR) ile bir heterodimer (benzemez ikili) oluşturur.
• Tiroid hormonu, RTR reseptörüne bağlanınca reseptör aktif hale gelir ve
transkripsiyon (okuma) işlemini başlatılır, çok sayıda farklı tipte haberci
(messenger) m-RNA oluşur.
• Bunu izleyen birkaç dk ile saatler içinde, yüzlerce yeni hücre içi protein
oluşturmak üzere sitoplazmik ribozomlarda (ribosomal) r-RNA, translasyon
(protein sentezi) gerçekleşir.
• Ancak sentezlenen bütün proteinler aynı oranda artmaz; bir kısmı az
miktarda, diğerleri altı kat kadar artar.
→
Tiroid Hormonları Hücresel Metabolik Aktiviteyi Artırır:
• Tiroid Hormonları hemen-hemen tüm vücut dokularının metabolik
aktivitesini artırır.
• Bazal Metabolizma Hızı (BMH); % 60-100 oranında artabilir. Bu durumda
besinlerin enerji için kullanım hızı artar.
• Protein sentez hızındaki artışa paralel olarak protein katabolizma hızında
artış gözlenir.
• Gençlerde büyüme hızı büyük oranda artış gözlenir.
• Bilişsel (Kognitif) işlevler ve endokrin bezlerin çoğunun aktivitesi artar.
Tiroid Hormonları Mitokondrilerin Sayısını ve Aktivitesini Artırır:
• T4 veya T3 bir deney hayvanına verildiğinde, BMH’na paralel olarak
mitokondrilerin sayısı, büyüklüğü ve toplam yüzeyi artar.
• T4’ün ana işlevlerinden birinin, ATP oluşum hızını artırmaktır.
• Ancak mitokondrilerin sayı ve aktivitesindeki artışın nedeni hücrelerin
aktivitesindeki artışın nedeni olabileceği gibi sonucu da olabilir.
Tiroid Hormonları Hücre Zarından İyonların Aktif Transpotunu Artırır:
• Tiroid hormonlarına cevap olarak artan enzimlerden biri de Na+-K+-ATPaz’dır.
• 1 ATP harcanarak 3 Na+ iyonu hücre dışına/2 K+ iyonu hücre içine pompalanır.
• Gerçekten de, tiroid hormonu ile birçok hücre Na+ iyonuna karşı geçirgen
hale gelir. Bu da Na+ pompasının aşırı çalışmasına ve ısı artışına neden olur.
Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi:
• Tiroid hormonunun büyümeye hem genel hem de özel etkileri vardır.
Örn: Kurbağa larvalarının metamorfozu için tiroid hormonu gereklidir.
• Fetal hayatta ve doğumdan sonra : Tiroid hormonunun önemli bir etkisi
de, fetal hayatta ve doğumdan sonra birkaç yıl beynin büyümesi ve sinir
sisteminin gelişmesini sağlamaktır.
• Eğer fetüs yeterince tiroid hormonu salgılamazsa, doğumdan önce ve sonra
beynin büyüme ve gelişmesi büyük oranda geri kalır ve beyin normalden
küçük olur.
• Eğer doğumdan sonraki günler veya haftalar içinde özel tiroid hormonu
tedavisi yapılmazsa, ömür boyu zihinsel olarak yetersiz kalır.
Tiroid Hormonunun Büyümeye Etkisi:
• İnsanda tiroid hormonunun büyümeye etkisi özellikle büyüme dönemindeki
çocuklarda belirgindir.
Hipotiroid çocuklarda :
• Büyüme hızı büyük oranda geri kalır.
Hipertiroid çocuklarda :
• Erken yaşlarda oldukça uzun boylu olmasına neden olan iskelet büyümesi
gözlenir.
• Ancak kemikler daha hızlı olgunlaştığı ve epifizler erken yaşta kapandığından,
büyüme süresi ve erişkinin sonunda ulaşacağı boy aslında kısalmıştır.
Karbonhidrat Metabolizmasının Uyarılması:
Tiroid hormonu, karbonhidrat metabolizmasını ve enzimlerini her yönden uyarır.
• Glikozun hücreler tarafından tutulmasında, Gliloliz ve Glikoneogenez’de artış.
• Glikozun sindirim sisteminde emilim hızında artış.
• Karbonhidrat metabolizmasının ikincil etkileri sonucu insülin salgılanmasında
artış gözlenir.
Yağ Metabolizmasını Uyarılması:
Tiroid hormonu, yağ metabolizmasını her yönüyle artırır.
• Özellikle lipidlerin yağ dokusundan mobilizasyonunu artırarak diğer dokulardan
daha fazla oranda azalmasına yol açar
• Bunun sonucunda, plazma serbest yağ asidi düzeyinde artış ile hücrelerde
oksidasyonu da önemli ölçüde hızlandırır.
Plazma ve Karaciğer Yağlarına Etkisi:
Tiroid hormonunun artışı (Hipertiroidizm):
• Serbest yağ asitlerini artırır.
• Kolesterol, fosfolipid ve trigliserit miktarını azaltır.
• Tiroid hormonunun kolesterol düzeyini azaltma mekanizmalarından birisi:
• Safra salgısı ile: safra sıvısının bileşiminde % 0.06 kolesterol bulunur. Tiroid
hormonu safra sıvısının yapımını ve bileşimindeki kolesterol kullanma
miktarını artırır.
• Sindirim sırasında safra salgılanma hızını artırması ile kolesterolün sindirim
işlemi sonunda dışkı (feçes) ile kaybının artışına, dolayısıyla plazma kolesterol
miktarında azalmaya yol açar.
Plazma ve Karaciğer Yağlarına Etkisi:
Tiroid hormonunun azalması (Hipotiroidizm):
• Kolesterol, fosfolipid ve trigliserit miktarını artırır.
• Karaciğerde yağ depolanmasına (hepatosteatoz) neden olur.
• Uzun süreli hipotiroidizm’de plazma kollesterolünde artış genellikle ileri
derecede ateroskleroz’la birlikte görülür.
• Tiroid hormonunun kolesterol düzeyini artırma olası mekanizması, karaciğer
hücrelerindeki düşük dansiteli lipoprotein - low density lipoprotein (LDL)
reseptörlerini artırması, bunun LDL’lerin plazmadan hızla uzaklaştırılmasına
yol açması ve sonunda karaciğer hücreleri tarfından lipoproteinlerdeki
kolesterolün salgılanmasıdır.
Vitamin gereksiminin Artması:
• Vitaminler vücutta birçok fizyolojik olayın sürdürülmesi için gereklidir ve bazı
enzim reaksiyonunda koenzim ya da kofaktör gibi rol alırlar.
• Tiroid hormonu birçok enzimin miktarını artırdığı için vitamin ihtiyacını da artırır.
• Bu nedenle tiroid hormonu aşırı salgılandığında, aynı zamanda fazla miktarda
vitamin alınmazsa bir vitamin yetersizliği oluşabilir.
Bazal Metabolik Hızın (BMH) Artması:
• Tiroid hormonu hemen hemen tüm hücrelerinde metabolizmayı artırır.
• Aşırı miktarda hormon, BMH’nı bazen normalin % 60- 100’ü kadar artırır.
• Hiç hormon üretilmediği zaman, BMH normalin % 50’ne kadar düşer.
• BMH’nın çok yüksek olması için aşırı miktarda hormona ihtiyaç vardır.
Tiroid hormonunun (T4 ve T3) günlük salgılanma hızı ile BMR arasındaki ilişki
Vücut Ağırlığında Azalma:
• Tiroid hormon düzeyi ile vücut ağırlığı arasında ters bir ilişki vardır.
• Tiroid hormon düzeyinin çok artması (hipertiroidi) daima vücut ağırlığını
azaltırken tersi durumlarda (hipotiroidi) vücut ağırlığını artırır.
• Ancak bu etki her zaman oluşmaz; çünkü tiroid hormonu iştahı artırır ve bu
da metabolizma hızındaki değişiklikleri fazlasıyla karşılar.
Kalp-Damar istemine Etkisi:
Kan Akımı ve Kalp Debisinde Artma:
• Dokularda metabolizmanın artışına bağlı olarak O2’nin daha fazla kullanımı
ve metabolik son ürünlerin artışına neden olur.
• Bunun sonucu olarak vazodilatasyon’a ve kan akımının artışına neden olur.
• Vücut ısısının artışı, termoregülasyon mekanizmalarını devreye sokar,
özellikle deri kan akımı artar.
• Kan akımındaki artışın bir sonucu olarak kalp debisi artar.
• Hipertiroidizmde kalp debisi % 60 artar.
• Hipotiroidizmde ise kalp debisi % 50 azalır.
Kalp-Damar istemine Etkisi:
Kalp Hızında (Frekans) Artma (Taşikardi):
60-100
• Tiroid hormonu kalp hızını, kalp debisinin
artışından çok daha fazla etkiler.
• Tiroid hormonu, kalbin uyarılma eşiğini
düşürmesine (negatif batmotrop), daha
kolay uyarılmasına ve sonuçta taşikardiye
neden olur.
• Bu bulgu, klinisyenlerin bir hastada
Hipertiroidi veya Hipotiroidi olup
olmadığını saptamak için kullandıkları
duyarlı fiziksel bulgulardan birisidir.
<60
>100
Kalp-Damar istemine Etkisi:
Normal Arteryel Basınç:
• Tiroid hormonu verildikten sonra genellikle ortalama arteryel kan basıncı
değişmez.
• Ancak hipertiroidizmde periferik dokularda kan akımı arttığından sistolik kan
basıncı 10-15 mmHg kadar artar ve diastolik kan basıncı benzer bir miktarda
düşer, nabız basıncı sıklıkla artar.
Solunumda Artma:
• BMH artması O2 tüketimini ve CO2 oluşumunu artırır. Bu etkiler solunumun
derinliğini ve frekansını artıran tüm mekanizmalarını uyarır.
Mide-Barsak Hareketlerinde Artma:
• Tiroid hormonu, iştah ve besin alımındaki artışa ek olarak GIS sıvılarının
salgılama hızını ve mide-barsak kanalının hareketlerini artırır.
• Hipertiroidizm’de sıklıkla ishal (diarrhea), hipotiroidizm’de ise kabızlık
(constipation) görülür.
Merkezi Sinir Sisteminde (MSS) Uyarıcı Etkiler:
• Tiroid hormonu genel olarak doğum öncesi (prenatal) ve doğum sonrası
(postnatal) dönemde beynin gelişim hızını artırır.
• Tiroid hormonu sıklıkla beyin işlevlerinin ayrışmasına neden olurken, eksikliği
bu işlevi azaltır.
• Hipertiroidili kişilerde aşırı sinirlilik, kaygı, endişe ve paranoya gibi birçok
psikonorötik eğilim gelişebilir.
Kas İşlevine Etkisi:
• Tiroid hormonuna hafif artış genellikle kasların cevabını güçlendirir.
• Hipertiroidizm’de aşırı protein katabolizması nedeniyle kaslar güçsüzleşir.
• Hipotiroidizm’de ise kaslar tembelleşir ve kaslar kasıldıktan sonra yavaş
gevşemesine yol açar.
Kas Tremoru:
• Hipertiroidizm’in en tipik belirtilerinden birisi saniyede 10-15 kez oluşan ince
kas tremorudur.
• Bu Parkinson hastalığında görülen kaba tremordan farklıdır.
• Bu fark parmaklar üzerine konulan kağıdın titreşim derecesi izlenerek
görülebilir.
• Bu tremorun, kas tonusunu kontrol eden omurilikte bulunan sinapsların
işlevselliğini artırmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır.
• Tremor düzeyi, tiroid hormonunun MSS üzerindeki etki derecesini
değerlendirmede önemli bir göstergedir.
Uykuya Etkisi:
• Hipertiroidili kişiler tiroid hormonunun kas, sinapslar ve MSS üzerindeki
uyarıcı etkileri nedeniyle sıklıkla sürekli bir yorgunluk hissederler ve
uyumakta güçlük çekerler.
• Diğer taraftan hipotiroidili kişilerde bazen günde 12-14 saat süren aşırı
derecede uyku basması hissi (somnolans) görülebilir.
Diğer Endokrin Bezlere Etkisi:
• Tiroid hormonunun artması, diğer endokrin bezlerin çoğunun salgı hızını
artırması yanı sıra aynı zamanda da dokuların hormon ihtiyacını da artırır.
• Örneğin, T4 salgısının artması tüm vücutta glikoz metabolizmasını artırır ve
buna bağlı olarak ta pankreastan insülin salgısını artırır.
• Tiroid hormonu kemik yapımı ile ilgili birçok metabolik aktiviteyi artırır ve bu
nedenle paratiroid hormon gereksinimi de artar.
• Adrenal glikokortikoidlerin karaciğerde inaktivasyon hızını da artırır.
• Bu, ön hipofizden geribildirim mekanizmasıyla ACTH yapımında artışa ve
adrenal bezden glikokortikoid salgılanma hızının artmasına neden olur.
Tiroid Hormonun Cinsel İşlevlere Etkisi:
• Normal cinsel işlev için tiroid hormon salgısının normal düzeyde olması gerekir.
• Erkeklerde: tiroid hormon eksikliği libido kaybına neden olurken, fazlalığı
ikdidarsızlığa neden olur.
• Kadınlarda: tiroid hormon eksikliği erkeklerde olduğu gibi libido’nun çok
azalmış olması olasıdır.
• Tiroid hormon eksikliği genellikle aşırı (menoraji) ve sık aralıkla (polimenore)
menstrual kanamaya neden olur.
• Tiroid hormon yetmezliği bazı kadınlarda düzensiz adet görmeye neden
olurken, bazı kadınlarda menstrual kanamasının azalması (oligomenore)’ye
veya hiç olmaması (amenore)’ya neden olmaktadır.
Tiroid hormonun gonadlara etkisi:
• Tiroid hormonun gonadlara etkisi özel bir işleve odaklanamaz.
• Bu etki olasılıkla gonadlar üzerindeki doğrudan metabolik etkileri ve cinsel
işlevleri kontrol eden ön hipofiz hormonları aracılığı ile ortaya çıkan uyarıcı ve
baskılayıcı geri bildirim etkilerinin birlikte çalışması sonucudur.
Soğuğun Etkisi:
• Soğuğun çok güçlü bir uyaran olduğu, hipotalamus’ta bulunan vücut ısının
kontrol eden merkezi uyardığı, buradan THR ve buna bağlı olarakta ön
hipofizden TSH salgı hızını artırdığı bilinmektedir.
• Birkaç hafta şiddetli soğuğa maruz bırakılan sıçanlarda tirodi hormon
salınımı % 100’den fazla, BMH ise % 50 kadar arttığı gözlemlenmiştir.
• Kutup bölgesine göç eden kişilerinde BMH’ları % 15-20 arttığı gözlemlenmiştir.
Çeşitli Duygusal Reaksiyonların Etkisi:
• Çeşitli Duygusal durum değişiklikleri TRH ve TSH serbestlenmesini etkileyerek
dolaylı olarak tiroid hormonlarının salgılanma düzeyini ve hızını değiştirebilir.
• Sempatik (Adenerjik) sinir sistemini uyaran (heycan, endişe, korku, iğrenme)
koşullar TSH salgısında akut bir azalmaya neden olur.
• Bu durum muhtemelen metabolik hızda ve vücut ısısında artışa yol açarak ısı
kontrol merkezinde zıt bir etki oluşturmaktadır.
Soğuk (Aktive)
Sıcak ve Stres (İnhibe)
• Vücut sıvılarında tiroid hormonunun artması, ön
hipofizden TSH salgısını azaltır.
Dopamin, Somatostatin
ve Glikokortikoid artışı
TSH yapımını (kısmen
inhibe) eder
• Salgı hızı normalden 1.75 kat arttığında TSH salgı hızı
hemen sıfıra düşer.
• Ön hipofiz hipotalamus’tan ayrıldığı zaman bile bütün
baskılayıcı geribildirim (feedback) etkisinin neredeyse
tamamı oluşmaya devam eder.
• Artan tiroid hormonun TSH salgısını, asıl esas olarak
ön hipofize doğrudan etki ederek baskılaması olasıdır.
Geri bildirimde
sadece serbest
(T4 ve T3)
hormonlar
rol oynar.
• Bu geri bildirim mekanizması ile tiroid
hormonlarının vücut sıvılarındaki düzeyleri
sabit tutlmaktadır.
• Tiroid salgısını baskılayan ilaçlar “Antitiroid Maddeler” olarak adlandırılır.
• Bu maddelerden en iyi bilinenleri “Tiyosiyanat, Propiltiyourasil” ve yüksek
konsantrasyonlardaki “İnorganik İyodürler”dir.
• Bunların her birinin tiroid salgısını engelleme mekanizması farklıdır.
Tiyosiyanat İyonları İyodür Tututulmasını Azaltır.
• İyodür iyonlarını tiroid hücrelerine pompalayan aktif pompa NIS,
tiyosiyanat, perklorat ve nitrat iyonlarını da pompalayabilir.
• Bu maddelerden herhangi birinin yüksek konsantrasyonda verilmesi,
hücrelere iyodürün taşınması ve tutulması mekanizmalarının yarışmalı olarak
baskılanmasına neden olur.
• Glandüler hücrelere iyodür sağlanmasındaki
azalma TG oluşumunu durdurmaz, sadece
oluşan TG’in iyotlanmasını ve böylece tiroid
hormonlarının oluşmasını önler
• Tiroid hormonlarının bu yetersizliği de ön
hipofizden TSH salgısını artırır ve bu da tiroid
bezinin fazla büyümesine yol açar.
• Tiroid salgısını engelleyen tiyosiyanatlar ve
diğer bazı iyonların kullanımı “guatr” olarak
adlandırılan tiroid bezinin fazla büyümesine
neden olabilir
Propiltiyourasil, Tiroid Hormon Oluşumunu Azaltır.
• Propiltiyourasil, metimazol ve karbimazol gibi iyodürler, tirozinden tiroid
hormon oluşumunu engeller.
Mekanizması:
• Tirozinin iyotlanması için gerekli “Tiroid Peroksidaz” enzim aktivitesini
inhibe eder.
• Tirozin veya T3’in oluşturmak üzere iyotlanmış iki tirozinin birleşmesini
engeller.
• Propiltiyourasil, tiyosiyanat gibi TG oluşumunu engellemez.
• Bu nedenle TG’de tirozin ve T3 yokluğu, ön hipofizden geribildirim ile TSH
salgısını artırır.
• Sonuçta tiroid bezinin gelişmesini uyararak “guatr” oluşumuna neden olur.
Yüksek Miktarda İyodürler, Tiroid Bezinin Büyüklüğünü ve Aktivitesini Azaltır.
Kanda yüksek miktarda bulunan iyodürler, diğer antitiroid ajanların çoğunun etki
mekanizmalarının tersine, tiroid aktivitesinin tüm safhalarını etkiler:
• Kanda iyodürler normal plazma düzeyinin 100 katı bulunduğunda tiroid bezinin
bir çok aktivitesi birkaç hafta süreyle azalır.
• İyodürün tutulma ve tirozinin iyotlanma “organifikasyon” hızını azaltır.
• Depolanmış kolloid’de bulunan tiroid hormonların folikül hücrelerine
endositozunu engeller. Bu olay tiroid hormonunun kana salgılanmasında ani bir
kesilmeye neden olur.
• Tiroid bezinin büyüklüğünü ve kanlanmasını azaltır.
• Bu nedenle tiroid bezinin cerrahi olarak çıkartılması planlandığında, 2-3 hafta
önceden özellikle cerrrahi kanamayı azaltmak için hastalara iyodür verilir.
Tiroid Hormonunun Sentezi ve Salgılanması
ORGANİFİKASYON
DAG+IP3
PLC
AC
iyodinaz
Pendrin
NIS cAMP
Tiyosiyanat
Propiltiyourasil
Perklorat
Nitrat
Katepsin B
Propiltiyourasil
Metimazol
Karbimazol
Cl- TPO
Megalin
MIT
Na+
Yüksek
Miktarda
İyodürler
Tiroid bezinin
kanlanmasını
azaltır
Yüksek
Miktarda
İyodürler
Organifikasyon
hızını azaltır
rT3
Yüksek
Miktarda
İyodürler
Endositozu
Engeller
DIT
rT3
(Tyrosine + I2 → MIT)
(MIT + I2 → DIT)
(MIT + DIT → T3; reverse rT3)
(DIT + DIT → T4 )
I-= İyodür; I2= İyot; MIT= Monoiyodotirozin; DIT= Diiyodotirozin; T3= Triiyodotirozin; T4= Tiroksin; TPO= Tiroid Peroksidaz
Hipertiroidi Sıklığı:
Kadınlar: % 1,9 – 2,7,
Erkekler: % 0,16 – 0,23,
Kadın / Erkek oranı = ∼ 10 kat
>60 yaş: >%15
Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı):
Hipertiroidizm’li hastaların çoğunda tiroid bezi normalin 2-3 katına kadar büyür:
• Çok fazla hiperplazi; follilüllerin hücre içine katlantılarında artış nedeniyle
hücre sayısında artış bezin büyüklüğünden birkaç kat daha fazla olur.
• Salgılama hızında artış; her hücre salgılama hızını birkaç kat artırır.
Radyoaktif iyot tutulması ile ilgili yapılan çalışmalarda hiperplastik bezlerin
bazılarının normalin 5-15 katı kadar tiroid hormonu salgıladıkları görülmüştür.
Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı):
• Tiroid bezindeki değişiklikler, aşırı TSH salgısı ile oluşturulanlara benzer.
• Ancak, hemen hemen tüm hastalarda plazma TSH düzeyi artmaz, tersine
normalin altında hatta sıfıra yakındır.
• Diğer taraftan tüm hastaların plazmasında TSH’ya benzer etkilere sahip bir
immunoglobulin antikoru bulunur.
• Bu antikorlara tiroid uyarıcı immunoglobulinler - thyroid stimulating
immunoglobulins (TSI) denir ve TSH’ın aynı reseptörüne bağlanır cAMP
sisteminde sürekli bir aktivasyona başlatır ve hipertiroidizme neden olur.
Basedow-Graves Hastalığı
TSH tiroid bezi üzerinde 1 saat, TSI ise 12 saat etki gösterirken aynı zamanda
ön hipofizin TSH salgısını da baskılar.
Hipertiroidizm’in nedenleri (Toksik Guatr,
Tirotoksikoz, Graves Hastalığı):
• Hipertiroidizme neden olan antikorlar,
tiroid dokusuna karşı oluşan
otoimmünitenin sonucu olarak gelişirler.
• Büyük olasılıkla kişinin hayatının herhangi
bir döneminde “tiroid hücre antijeni”
serbestlenmiş ve bu da tiroid bezinin
kendisine karşı antikorların oluşmasına
neden olmuştur.
Tiroid Tümörü (Adenomu):
• Hipertiroidizm, bazen tiroid dokusunda gelişen ve büyük miktarda tiroid
hormonu salgılayan bir tümör (adenom)’un sonucudur.
• Bu, daha sık görülen hipertiroidizmden farklıdır ve genellikle otoimmün
hastalık ile ilgili değildir.
• Adenom, büyük miktarda tiroid hormonu
salgılamaya devam ettiği sürece tiroid
bezinin geri kalan kısmının salgı işlevinin
neredeyse tamamen baskılanır.
• Çünkü adenom tarafından salgılanan tiroid
hormonu, ön hipofizden TSH yapımını
baskılamaktadır.
Premenstrüel Sendrom (PMS)
Ekzoftalmi:
• Hipertiroidizmli hastaların yaklaşık 1/3’ünde
“ekzoftalmi” olarak adlandırılan göz
kürelerinde değişik derecelerde dışarıya
doğru çıkma gözlenir.
• Bazen bu durum o kadar ileri düzeyde olur ki
gözün dışarı fırlaması optik siniri gerip
görme yeteneğini bozacak dereceye ulaşır.
• Çoğu zaman uyku sırasında göz kapağı
kapanmadığı için gözün epitel yüzeyi kurur
ve sıklıkla enfekte olur ve bu da korneada
ülser gelişmesine yol açar.
Ekzoftalmi:
• Göz fırlamasının nedeni, orbita arkasındaki dokuların ödemi ve ekstraoküler
kaslarda dejeneratif değişikliklerdir.
• Bu hastaların çoğunun kanında göz kaslarını etkileyen yüksek miktarda tiroid
uyarıcı immunoglobulinler - thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) bulunur.
• Bu bulgular ekzoftalminin, hipertiroidizm
gibi otoimmün bir hastalık olduğunu ve
tedavi sonucu bu bulguların önemli
derecede düzeldiğini göstermektedir
Hipertiroidizm İçin Tanı Testleri:
• Bazal Metabolik Hız (BMH) Ölçümü: Ağır hipertiroidizmde BMH genellikle,
+30 ile +60’a kadar yükselir.
Genel bir hipertiroidizm olgusu için en doğru tanı testi, uygun Radyoimmün
analiz - Radioimmunoassay (RIA) test yöntemleri kullanılarak plazmada
“serbest T4, bazan T3, TSH ve TSI” düzeylerinin doğrudan ölçülmesidir.
• TSH Ölçümü: Tirotoksikoz’un sık görülen tipinde, ön hipofizden salgılanan
TSH, plazmada yüksek miktarda dolaşan T4 ve T3 tarafından o kadar
baskılanır ki, plazmada hemen hemen hiç TSH bulunmaz.
• TSI ölçümü. Tirotoksikoz’da sıklıkla yüksek, tiroid adenomunda ise düşük
düzeydedir.
Hipertiroidizm Tedavisinin Fizyolojisi:
• Hipertiroidizmin en doğru tedavi yöntemi tiroid bezinin bir kısmının cerrahi
olarak çıkartılmasıdır.
• Çağdaş cerrahi yöntemler gelişmeden önce, trioid ameliyatı sonrası meydana
gelen kanamalar nedeniyle ölüm oranları 1/25 iken günümüzde bu oran 1/1000’e
kadar düşmüştür.
• Günümüzde ameliyat planlanan
hastaya BMH normale dönünceye
kadar “propiltiyourasil “ verilir.
• Daha sonra bezin küçülmesi ve
kanlanmasının azaltılması için 1-2
hafta süreyle yüksek miktarda
iyodür verilir.
Hiperplastik Tiroidi Bezinin Radyoaktif İyot İle Tedavisi:
• Hastaya enjekte edilen iyodürün %80-90’ı bir gün içerisinde hiperplastik toksik
tiroid bezi tarafından alınır.
• Genellikle hastaya 5 miliküri radyoaktif iyot verildikten sonra bunun tiroid bezi
salgı hücrelerinin çoğunu tahrip ettiği gözlenir.
• Hasta birkaç hafta sonra tekrar değerlendirilir. Eğer hasta hala hipertiroidi ise,
troid bezi normale dönünceye kadar ek dozlar uygulanmaya devam eder.
• Hipotiroidizmin etkileri genelde hipertiroidizmin etkilerinin tam tersi olmakla
birlikte, bazı özgül fizyolojik mekanizmalar söz konusudur.
• Hipotiroidizm nedeni, hipertiroidizmde olduğu gibi tiroid bezi dokusuna karşı
oluşan otoimmün bir yanıt ile ilgili olabilir (Hashimoto tiroiditi).
• Ancak bu immün yanıt, uyarıcı olmaktan öte tahrip edicidir.
• Hastaların çoğunda tiroid bezinde önce “tiroid inflamasyonu - tiroidit”, oluşur.
Bu bezin giderek fibrozuna yol açar, tiroid hormonu salgısı azalır veya durur.
Tiroid bezlerinde büyümeyle birlikte seyreden “Tiroid Guatr”ı denilen birçok
hipotiroidi tipleri vardır.
Besinsel İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr:
• Sağlıklı bir insanın yerli miktarda tiroid hormonu oluşturması için 50 mg/yıl
iyot alması gerekir.
• Dünyanın bazı bölgelerinde (İsviçre
Alpleri, And’lar, ABD’nin büyük göller
bölgesi) toprakta ve yiyeceklerde
yeterince iyot bulunmaz.
• İyotlanmış sofra tuzu kullanmadan
önce bu bölgelerde yaşayan bir çok
kişide “endemik guatr” görülürdü.
Besinsel İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr:
Büyük endemik guatrların gelişme mekanizması şöyledir:
• Besinler ile alınamayan iyot yokluğunda, T4 ve T3 yapımı
engellenir.
• Plazma T4 ve T3 konsantrasyonları çok düştüğünden ön
hipofizden aşırı miktarda TSH salgılanmasına yol açar.
• TSH’da tiroid hücrelerinin folliküllerinde büyük miktarda
TG kolloidi salgılanmasına neden olur ve bez gittikçe
büyür.
• Ancak iyot yokluğu nedeniyle, TG’de T4 ve T3 oluşumu
gözlenmez ve bu yüzden ön hipofizden TSH yapımı
baskılanamaz.
• Folliküller aşırı boyutlara ulaşır ve tiroid bezi normalin 1020 katı kadar büyür.
İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr:
• İyot eksikliği olmayan kişilerde de sıklıkla endemik kolloid guatr’a benzer
şekilde tiroid bezi büyüyebilir.
• Bu guatr’lı bezler normal düzeyde tiroid hormonu salgılayabilir, ancak daha
sık olarak endemik guatr’daki gibi, hormon salgısı baskılanmıştır.
• İdyopatik kolloid guatrlı hastalarda tiroid bezinin büyümesinin asıl nedeni
bilinmemektedir, ancak bu hastaların çoğun hafif “tiroid inflamasyonu tiroidit” belirtileri gösterirler.
• Tiroidit’in hafif hipotiroiditi oluşturduğu ve bunun da TSH salgısını artırdığı ve
bezin inflamasyonsuz kısımlarında ilerleyici büyümeye yol açtığı ileri
sürülmektedir.
• Bu düşünce, bu bezlerin neden genellikle nodüler olduğunu, bir kısmı
büyürken diğer kısımlarının tiroidit nedeniyle haraplandığını açıklayabilir.
İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr:
Kolloid guatrlı bazı kişilerin tiroid bezinde, tiroid hormonlarının oluşumu için
gerekli enzim sisteminde bir bozukluk bulunur.
• İyodür tutulma mekanizmasında yetersizlik. Tiroid hücrelerine yeterince iyot
pompalanamaması.
• Peroksidaz enzim yetersizliği. İyodürlerin iyoda okside edilememesi.
• TG molekülünde, iyotlanmış tirozinlerin bağlanmasının yetersizliği. Tiroid
hormonları son haline dönüşememesi.
• Deiyodinaz enzim yetersizliği. İyotlanmış ancak tiroid hormonu oluşturmak
üzere bağlanmamış tirozinlerden, iyodun açığa çıkışını engelleyen deiyoinaz
enziminin yetersizliği sonucu iyot eksikliğinin gelişmesi.
İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr:
• Son olarak, bazı besinler tiyosiyanat, izotiyosiyanat, goitrin, nitril ve propiltiyourasil
tipinde antitiroid etkiye sahip “guatrojenik maddeler” içerirler ve tiroid bezinin TSH
uyarısı ile büyümesine yol açarlar.
• Bu tip guatrojenik maddeler özellikle bazı şalgam ve lahana türlerinde bulunur.
Miksödem:
Miksödem, tiroid hormon işlevlerinin hemen
hemen hiç olmadığı hastalarda gelişir. Bu tür
hastalarda göz altlarında torbalanma ve yüzde
şişme görülür.
• Bu hastalarda nedeni bilinmeyen bir şekilde,
proteine bağlı “kondritin sülfat ve hiyalüronik
asit” artışı,
• İnterstisyel alanda aşırı miktarda “doku jeli”
oluşumuna ve ödeme neden olur.
• Oluşan ödem parmak ile bastırınca ödem
çukuru yapmayan tiptedir.
Hipotirodizmde Ateroskleroz:
• Tiroid hormonu yokluğu, yağ ve kolesterol metabolizmasındaki değişiklik ve
KC’den safra ile uzaklaştırılan kolesterolün azalması nedeniyle kan kolesterol
miktarı artar.
• Bu artış genellikle ateroskleroz
oluşumu ile ilişkilidir.
• Bu nedenle, hipotiroidili hastaların
çoğunda özellikle miksödem
olanlarda ateroskleroz gelişir.
• Bu da, periferik damar hastalığı,
sağırlık ve sonunda erken ölüme
yol açan koroner arter hastalığı ile
sonuçlanır.
Hipotiroidizmde Tanı Testleri:
Hipertiroidizm tanısı için tanımlanan testler hipotiroidizmde tam tersi sonuçlar
verirler
• Kandaki serbest T4 seviyesi düşüktür.
• Miksödem’de BMH -30 ile -50 arasındadır.
• Bir test dozunda TRH verildiğinde, ön hipofizden salgılanan TSH genellikle çok
artar.
• Ancak nadir hipotiroidizmli olguların ön hipofizi TRH’a karşı duyarsız olabilir.
Hipotiroidizmin Tedavisi:
Şekilde, T4’in BMH’na etkisinin bir aydan
daha uzun süreli olduğunu göstermektedir
• Sonuçta, günde bir veya daha fazla T4
tabletinin oral yolla alınması ile vücut tiroid
hormon aktivitesi sabit düzeyde tutulması
kolaylıkla sağlanır.
• Hipotiroidili hastanın uygun şekilde tedavisi o kadar başarı sağlar ki, önceden
miksödemli olan hastaların 50 yıldan uzun süreli tedavi ile 90’lı yaşlara kadar
yaşaması mümkündür.
Kretinizm:
Kretinizm, fetal, bebeklik veya çocukluk
dönemindeki aşırı hipotiroidizm sonucu gelişir.
• Bu hastalık özellikle büyümede yetersizlik ve
zihinsel gerilik ile tanımlanır.
• Tiroid bezinin doğumsal yokluğu (Konjenital
kretinizm): Tiroid bezinde genetik bir
bozukluk nedeniyle yeteri miktarda tiroid
hormonu yapılamaması.
• Diyette iyot eksikliğine bağlı (endemik
kretinizm): Coğrafik olarak toprağında iyot
eksikliği bulunan endemik bölgelerde yaşayan
toplumlarda ortaya çıkar.