İnce ve kalın barsak hastalıkları
advertisement
25.02.2015 İB-KB Tümörleri İnce-Kalın Barsak Hastalıkları–3 İnce ve Kalın Barsak Tümörleri Doç. Dr. Mine Güllüoğlu İÜ İTF Patoloji AD Şubat-Mart 2015 Non-neoplastik Polipler • Hiperplastik polipler • Hamartomatöz polipler Neoplastik Epitelyal Tümörler • Benign – Adenom (Adenomatöz polip) – Endokrin tümör (karsinoid tümör) – Jüvenil polipler – Peutz-Jeghers polipleri • İnflamatuar polipler • Lenfoid polipler • Malign – Adenokarsinom – Endokrin karsinom (Malign karsinoid) – Anal zon karsinomları İB-KB Tümörleri • Mezenkimal tümörler • Lenfomalar Kolorektal Tümörler – Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) – Lipom – Nörom – Anjiyom Polip • Polip; barsak lümenine doğru gelişen, mukoza epitelinden kaynaklanan kitle oluşturan lezyonlardır (saplı veya sapsız olabilir) • Non-neoplastik Polip • Neoplastik Polip = Adenomatöz polip = Adenom Polipler • Non-neoplastik polip – Anormal mukozal matürasyon veya inflamasyon sonucu oluşurlar – Malignite potansiyeli yoktur • Neoplastik polip = adenom – Proliferasyon ve displazi sonucu oluşurlar – Karsinom prekürsörleridir • Psödopolip … 1 25.02.2015 Non-neoplastik Polipler • 60 yaş üzerinde popülasyonda %50 saptanır • En sık hiperplastik polipler görülür • İnflamatuar polipler (psödopolipler) ülseratif kolit ve Crohn hastalığında görülür Non-neoplastik Polipler • Hiperplastik polipler • Hamartomatöz polipler – Jüvenil polipler – Peutz-Jeghers polipleri • İnflamatuar polipler • Lenfoid polipler Hiperplastik Polip • Genellikle 5 mm’den küçük • Sıklıkla multiple, %50 rektosigmoid bölgede • Nadiren adenomatöz alanlar içerebilirler, içermeyenlerin malignite potansiyeli yoktur ??? Peutz-Jeghers Polipleri • Peutz–Jeghers sendromunda tek veya multiple olarak saptanan hamartomatöz poliplerdir • Peutz–Jeghers polipleri büyük ve saplıdır Jüvenil Polip • Mukozanın hamartomatöz malformasyonları • En sık rektumda, • Çoğunlukla 5 yaş altı çocuklarda sporadik olarak tespit edilir • 1-3 cm’ye ulaşabilir • Genellikle tek • Malignite potansiyeli yok Histolojik olarak kistik dilatasyon • Juvenil polipozis gösteren glandlar sendromunda ise karsinom gelişme riski Polipte iltihap, yüzeyde erozyon sıktır vardır Peutz- Jeghers Sendromu • 19. kromozomda lokalize STK11 (LKB1) geninde mutasyon vardır • GİS’te multiple hamartomatöz polipler • Dudak çevresinde, oral mukozada, yüzde, genital bölgede ellerde melanotik, mukozal ve kutane pigmentasyon ile karakterize nadir görülen otozomal dominant geçişli bir sendromdur 2 25.02.2015 Peutz- Jeghers Polipleri • Mikroskopi: Peutz- Jeghers Polipleri • Polipler nedeniyle invaginasyon riski artmıştır, önemli mortalite nedenidir – Lamina propriada kas lifleri, – Lifler goblet hücrelerinden zengin intestinal epitel ile döşeli glandları çevreler Peutz- Jeghers Polipleri • Bu hamartomatöz polipler malignite riski taşımazlar, ancak bu sendromlu hastalarda pankreas, meme, akciğer, over ve uterus karsinomu gelişme riski artmıştır Neoplastik Polipler (Adenom) • Küçük çaplı, saplı veya büyük çaplı, sapsız (sesil) intraepitelyal lezyonlar 3 25.02.2015 Adenom • 40 yaşından önce prevalansı %20-30 • 60 yaş sonrası %40-50 – Tubuler adenom (%75’den fazla tubuler yapı) en sık – Villöz adenom (%50’den fazla villöz yapı) %5-10 – Tubulo-villöz adenom (%25-50 villöz yapı) Adenom • Tüm adenomlarda hafif displaziden, karsinoma in situya kadar değişebilen proliferatif displazi bulunur • Adenomlar kolorektal adenokarsinom gelişiminde prekürsör lezyondur Adenom • Bir adenomun çapının 2 katına çıkması için gereken süre 10 yıldır • Tubuler adenomların çoğu küçük ve saplıdır, saplı olan poliplerin çoğunluğu tubuler adenomdur • Villöz adenomlar, büyük ve sesildir, sesil olan poliplerin çoğu villöz alanlar içerir 4 25.02.2015 Adenom • Bir adenomda malignite gelişme riski ile korelasyon gösteren 3 faktör vardır: – Çap – Histolojik tip – Displazi derecesi • Malignite açısından en riskli olanlar 4 cm’yi geçen villöz adenomlardır, ancak herhangi bir tipte ve çaptaki adenomda da karsinom gelişebilir Tubuler Adenom • %90 kolonda, mide ve İB da görülebilir • Nadiren 2.5 cm’yi geçer • Displazik epitel ile döşeli tubuler yapılardan oluşur Villöz Adenom • 10 cm’ye ulaşabilen, sapsız poliplerdir, en çok rektum ve rektosigmoid bölgede görülür • Parmaksı çıkıntılar oluşturan displazik silendirik epitelden oluşur Tubulo-villöz Adenom • Çapları değişken, saplı veya sesil olabilirler • Karsinom gelişme riski villöz komponentin oranı ile orantılı Adenom Sesil serrated adenom: Hiperplastik polip benzeri özelliklere sahip adenomlar Sesil lezyonlar Sağ kolonda sık Malignite potansiyeli var 5 25.02.2015 Adenom • Adenomun bir alanında intramukozal karsinom bulunabilir, submukozal sap invazyonu var ise invaziv adenokarsinom söz konusudur Adenom • Karsinoma in situ ve intramukozal karsinomlarda metastatik potansiyel yoktur • Tümör, m. mukozayı aşıp submukozaya geçince (invaziv karsinom) metastatik potansiyele kavuşur Familyal Non-familyal Adenomatöz Non-adenomatöz Adenomatöz Nonadenomatöz FAP ve varyantları (Gardner S, Turcot S, atenue FAP) Peutz-Jeghers S. Multiple adenomlar CronkhiteCanada S. Muir-Torre sendromu Juvenil polipozis Serrated Adenomatöz polipozis Hiperplastik polipler Multiple adenomlar RuvalcabaMyhre-Smith S. Lenfoid polipozis Familyal gastrik polipozis Lenfomatöz polipozis Cowden hastalığı Devon ailesi S. 6 25.02.2015 Familyal Adenomatöz Polipozis (FAP) • Herediter prekanseröz sendromların prototipidir • Genetik defekt APC (adenomatöz polipozis koli) genindedir (5q21-22) • APC geninde germline mutasyonlar olur • Hastaların %10-30’da aile hikayesi bulunmaz, spontan yeni mutasyonlar ile meydana gelir FAP • Adenomlar yenidoğanda yoktur, 4. aydan itibaren görülmeye başlar • Hastalarda tüm mukozayı halı gibi kaplayan 500-2500 adet adenom bulunur • FAP tanısı için en az 100 adet adenom bulunmalıdır • Kolon dışında da adenomlar bulunabilir • Attenüe FAP • Çoğu tubuler adenomdur, villöz özellikler de içerirler FAP • Tanı konulduğunda bazı hastalarda invaziv karsinom gelişmiştir (40-50 yaşlarında kanser gelişimi kaçınılmazdır), karsinomlar multifokal olabilir • Tedavisi erken dönemde proflaktik kolektomidir • Bu sendromlu hastalarda kolo-rektal karsinomlar dışında; – Periampuller CA, papiller tiroid CA, sarkomlar, beyin tümörleri ve ince barsak CA görülme sıklığı da artmıştır • Gardner Sendromu • Otozomal dominant • Polipozis + multiple osteomalar (mandibula, kafa, uzun kemikler) + epidermal kistler + fibromatozis • Duodenal ve tiroid karsinomu gelişme riski artmıştır • Turcot Sendromu • Polipozis + SSS tümörleri (gliomalar) Kolorektal Karsinom • %98 adenokarsinom • En sık görüldüğü yaş aralığı 60-79 • Hasta genç ise zeminde; – Ülseratif kolit ya da – Polipozis sendromlarından biri ya da – Lynch sendromu varlığı araştırılmalıdır Adenom-Karsinom Sekansı • Adenomatöz lezyondan karsinom gelişmesine “adenom – karsinom sekansı” denir • Bunu destekleyen bulgular: • Adenom görülme sıklığı yüksek olan populasyonlarda CA görülme sıklığı da yüksektir • Erken dönem karsinomların çevresindeki mukozada adenomatöz değişiklikler saptanır • Karsinom gelişme riski adenom sayısı ile doğru orantılıdır • Adenomların erken dönemde rezeksiyonuna imkan veren tarama programları ile kolorektal CA insidensi azalmıştır 7 25.02.2015 Adenom-Karsinom Sekansı Moleküler Karsinogenez 1. APC/β-catenin yolağı 2. Microsatellite Instabilite yolağı – DNA mismatch tamir genlerinde bozukluk Moleküler Karsinogenez • Adenomatöz polipozis koli (APC) (tümür supresör gen) – Genin protein ürünü hücrenin migrasyonu ve adezyonunda rol alır – APC genindeki mutasyon sonucu APC ile beta-cateninin birbirine afinitesini azaltır, bir yandan hücreler arası bağlantılar zayıflar, diğer yandan beta-catenin TcfLef proteinleri ile bağlanır, bu da Ca gelişimine neden olacak süreci başlatır Moleküler Karsinogenez • DCC (Deleted in colon cancer) (18q21): Genin protein ürünü normal kolon mukozasında eksprese edilen bir hücre adezyon molekülüdür, kolon karsinomlarının %70-75’de ekspresyonu az veya hiç yoktur • P53: 17. kromozomdaki p53 geninde mutasyon kolon karsinomlu hastaların %70-75’de saptanır, p53 gen mutasyonlarının kolon karsinogenezinde geç dönemde ortaya çıktığı düşünülmektedir Moleküler Karsinogenez Moleküler Karsinogenez Metilasyon anormallikleri • Kolon tümörlerinde erken dönemde saptanan bir değişiklik DNA’da hipometilasyondur K-ras • Adenomlarda ve kolon kanserlerinde en sık aktive olan onkogen (12p12) Microsatellite Instabilite yolağı • Sporadik karsinomların %10-15’i ve Herediter nonpolipozis kolon karsinomu (HNPCC) – DNA’nın tamirinden sorumlu 4 genden birinde olan herediter mutasyonlar sonucu meydana gelir – İnsan mismatch tamir genleri: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 8 25.02.2015 Kolorektal KarsinomEtiyopatogenez Herediter Non-polipozis Kolo-rektal Kanser (HNPCC) (Lynch Sendromu) • Otozomal dominant geçişli familyal sendrom • 45 yaş • Sağ kolon lokalizasyonu • Multiple • Bol müsin sekresyonu • İnce barsak karsinomları • Kolon dışı CA; endometriyum CA, üretelyal CA, mide CA • • • • • • Kanserlerin kolondaki dağılımı: • Sağ kolondaki tümörler polipoidekzofitik kitleler şeklinde – – – – Çekum & çıkan kolon %38 Transvers kolon %18 İnen kolon %8 Sigmoid kolon %35 Diyet Fazla enerji alımı Liften fakir, K.H zengin diyet Kırmızı et Koruyucu faktörlerin az alımı (A,C,E vit.) • Çoğunlukla sporadik • %1-3’ü familyal sendrom (FAP veya HNPCC) veya İBH zemininde • Sol kolondakiler anüler tarzda gelişir, barsakta peçete halkası şeklinde daralmaya neden olur • Mikroskopik bulguları farklılık göstermez • Tümörlerin çoğu müsin salgılar, müsin sekresyonu barsak duvarı katmanlarında disseksiyona neden olarak tümör hücrelerinin yayılmasını kolaylaştırır, prognozu kötüleştirir 9 25.02.2015 Prognostik Parametreler • Tanı anında tümörün evresi • Tümörün diferansiyasyonu, histopatolojik tipi – Tümör ne kadar az adenoid yapı oluşturuyorsa o kadar az diferansiyedir • Lenf nodu metastazı Submukoza invazyonu Tunika müskülaris invazyonu Subseroza invazyonu 10 25.02.2015 T4a Peritoneal yüzey invazyonu Klinik Bulgular T4b Çevre organ invazyonu Klinik Bulgular • Kolorektal karsinomlar gerek direkt yayılım ile komşu dokulara, gerekse lenfatik ve kan damarları ile metastaz yaparlar • En çok bölgesel lenf nodlarında, KC, AC ve kemik metastazları görülür • Çekum – sağ kolon tümörleri: halsizlik, Fe eks. anemisi • Sol kolon tümörleri: gizli kanama, barsak alışkanlığında değişiklik, sol alt kadran ağrısı • Rektosigmoid tümörler daha infiltratif olduklarından prognozları daha kötüdür • Yaşlı erkeklerde Fe eks. anemisi aksi ispatlanana kadar GİS malignitesi olarak değerlendirilir İnce Barsak Tümörleri • Tüm GİS tümörleri içinde %3-6 • GİS’in malign tümörleri içinde %1 İnce barsakta • Adenokarsinom = endokrin tümör lenfoma sarkomlar 11 25.02.2015 İnce Barsak Adenomları • Benign tümörlerin %25’ini oluşturur • En çok ampulla Vateri lokalizasyonludur • Özellikle familyal polipozis koli sendromlu hastalarda görülür ampulla Vateri adenomu İnce BarsakAdenokarsinom • Büyük çoğunluğu duodenumda görülür, makroskopik özellikleri kolon karsinomları ile benzerdir (ekzofitik, peçete halkası) • Ampulla Vateri lokalizasyonlu olanlar erken dönemde obstrüktif sarılığa neden olabilir • Tanı konulduğunda genellikle ileri evrededir • Geniş rezeksiyon ile 5 yıllık sürvi %70’dir GEP Endokrin Tümörler • Bu tümörler gastrointestinal sistemin “diffüz nöroendokrin sistem (DNES) hücrelerinden” kaynaklanır • İyi diferansiye olanları karsinoid tümör olarak adlandırılırlar İnce BarsakAdenokarsinom • Risk faktörleri – – – – – – Crohn hastalığı Çölyak hastalığı FAP HNPCC Peutz-Jeghers sendromu Sigara, alkol kullanımı DNES • Diffüz nöroendokrin sistem, gastrointestinal sistem mukozasındaki ve pankreas adacıklarındaki spesifik nöronal ve endokrin özellikleri taşıyan hücrelerden oluşur 12 25.02.2015 Nöroendokrin tümörler • Kolorektal malignitelerin %2’den azını, ince barsak malignitelerinin %50’sini oluştururlar • Klinik bir sendroma neden oluyor ise o isim ile tanımlanabilir (gastrinoma, somatostatinoma, insülinoma) • En sık ince barsak, appendiks sonra rektum, mide (multisentrik), kolon • Apendiksin en sık tümörü • İntramural, submukozal kitle şeklinde görülür, yüzeydeki mukoza intakt veya ülsere olabilir, kesit yüzünün solid, sarıkahverengi görünümü karakteristiktir Sinaptofizin • Histolojik olarak monoton hücrelerden oluşan adacıklar, diziler, trabeküller • EM’de sitoplazmada sekretuar granüller KRG A Klinik Bulgular Gastrointestinal Lenfoma • Asemptomatik (rektum, appendiks) • Karsinoid sendrom (serotonin fazlalığı) • Vazomotor rahatsızlıklar (flushing, siyanoz) • İntestinal hipermotilite (diyare, B, K, kramplar) • Astmatik bronkokonstrüktif ataklar (öksürük, dispne) • Hepatomegali (metastaz) • Sistemik fibrozis (kardiyak, retroperitoneal) • Serotonin (5-HT) KC’de 5-HIAA yıkıldığı için GİS karsinoidlerinde karsinoid sendrom gelişmesi için KC metastazı olmalıdır • GİS malignitelerinin %1-4’ü lenfomalardır • Primer GİS lenfoması olarak tanımlanabilmesi için, tanı anında karaciğer, dalak, kemik iliği tutulumu olmamalıdır, bölgesel lenf nodu tutulumu olabilir 13 25.02.2015 Gastrointestinal Lenfoma Sporadik Lenfoma (Batı Tipi) • MALT’ın B hücrelerinden köken alır • Erken dönemlerinde fokal tümörlerdir, cerrahi olarak çıkarılabilir • Nüksler yine GİS’te görülür • Genotipik özellikleri nodal lenfomalardan farklıdır : t (11;18) • En çok midede(%50-60), ince barsak (%25-30), kolon (%10) • H. pylori tedavisi ile tümörde regresyon meydana gelebilir Gastrointestinal Lenfoma Sprue ile ilişkili Lenfoma • Uzun süreli malabsorbsiyon zemininde gelişir • Sıklıkla ince barsağın proksimalinde, T hücreli lenfomalar • Prognoz kötü • Akdeniz Lenfoması • Nadir görülen B hücreli intestinal lenfoma • Kronik mukozal diffüz plazmasitozis zemininde gelişir, plazma hücreleri anormal Ig A zinciri sentezlerler Gastrointestinal Lenfoma • Morfoloji • Erken dönemde mukoza ve submukozada plak şeklinde kalınlaşmalar, ilerleyince tüm duvarı tutabilir, yüzeyde normal mukozal pililerde silinmeye ve ülserasyona neden olur • Bazen polipoid, ülserovejetan kitlelere neden olur 14
