hipertansiyonlu hastalarda diabetes mellitus`un sol ventrikül
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. DAHİLİYE KLİNİĞİ HİPERTANSİYONLU HASTALARDA DİABETES MELLİTUS’UN SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONU ÜZERİNE ETKİSİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. MURAT ARAZ İSTANBUL - 2008 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III. DAHİLİYE KLİNİĞİ HİPERTANSİYONLU HASTALARDA DİABETES MELLİTUS’UN SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONU ÜZERİNE ETKİSİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. MURAT ARAZ Danışman Doç. Dr. HİLMİ ÇİFTÇİ İSTANBUL - 2008 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki ve hayata dair bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan, klinik içi çalışmalarda sorumluk almamızı destekleyerek bizlere mesleki özgüven kazandıran, engin hoşgörüsü ve tevazusu ile bizlerle meslektaşları ve arkadaşları olarak ilişki kuran, yanında çalışmaktan dolayı kendimi şanslı hissettiğim klinik şefimiz, değerli hiocam Sn. Doç. Dr. Hilmi ÇİFTÇİ’ ye, Sürekli eğitim bilincini bizlere aşılayan, her gün bir damla sloganı ile bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşırken yorulmak bilmeyen klinik şef yardımcımız, değerli ağabeyimiz Sn. Uzm. Dr. Nail BAMBUL’ a, Hastane başhekimimiz Sn. Prof. Dr. Hamit OKUR’ a, Değerli hocalarım 2. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Prof. Dr. Aytekin Oğuz’a, 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Yavuz ERYILMAZ’a ve 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi merhum Sn. Uzm. Dr. Durmuş ŞENDAĞ’a, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerini paylaşan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Nail ÖZGÜNEŞ’e, Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp –Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Turan KARAGÖZ’e, Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Klinik Şefi Sn. Uzm. Dr. Asuman ORUÇ’a, Beraber çalışma imkanı bulduğum diğer uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, hemşirelere ve hastane personeline Teşekkür ederim. i KISALTMALAR ABD A1C ADA AT BKI DKB DM dp/dt DZ EF GDM HDL HOMA hsCRP HT IDDM IDF IFG IGT IVGZ JNC : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : LADA LDL MI MIDD MODY MRDM NIDDM NYHA OGTT PVa PVd PVs PW SKB WHO : : : : : : : : : : : : : : : Amerika Birleşik Devletleri Glikozillenmiş hemoglobin American diabetes association Anjiotensinojen Beden kütle indeksi Diastolik kan basıncı Diabetes mellitus Basınç azalmasının zirve hızı Deselerasyon zamanı Ejeksiyon fraksiyonu Gestasyonel diabetes mellitus Yüksek yoğunluklu lipoprotein Homeostasis model assessment High sensitive c reactive protein Hipertansiyon Insulin dependent diabetes mellitus Uluslar arası diabet federasyonu Impaired fasting glucose Impaired glucose tolerance İzovolumetrik gevşeme zamanı Joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure Latent autoimmune diabetes of adult Düşük yoğunluklu lipoprotein Miyokard enfarktüsü Mitochondrial diabetes with deafness Maturity onset diabetes of the young Malnutrition related diabetes mellitus Non insulin dependent diabetes mellitus Newyork heart association Oral glukoz tolerans testi Pulmoner ven akımı Pulmoner ven diastolik dalgası Pulmoner ven sistolik dalgası Pulsed wave Sistolik kan basıncı World health organization ii TABLO LİSTESİ Tablo-1 : Hipertansiyonun sınıflandırılması (JNC-7) .................................................. 4 Tablo-2 : Avrupa Hipertansiyon Derneği-Avrupa Kardioloji Derneği’ne göre erişkinlerde kan basıncı sınıflandırması ....................................................... 4 Tablo-3 : Sekonder hipertansiyon nedenleri................................................................. 8 Tablo-4 : Hipertansiyona neden olabilen bazı ilaç ve toksinler ................................... 9 Tablo-5 : Kardiovasküler majör risk faktörleri........................................................... 10 Tablo-6 : Hedef organ hasarı ...................................................................................... 10 Tablo-7 : Eşlik eden klinik durumlar.......................................................................... 11 Tablo-8 : Hipertansiyonlu hastalarda yapılacak laboratuar testleri ............................ 11 Tablo-9 : Hipertansiyonun prognozunun belirlenmesi için risk gruplandırması........ 12 Tablo-10 : Yeni tanı kriterleri (ADA 2003) ................................................................. 21 Tablo-11 : Metabolik sendrom komponentleri............................................................. 24 Tablo-12 : ADA’ya göre gestasyonel diabetin tanı kriterleri ....................................... 27 Tablo-13 : WHO’ya göre gestasyonel diabetin tanı kriterleri ...................................... 28 Tablo-14 : Metabolik kontrol hedefleri ........................................................................ 28 Tablo-15 : A1C düzeyine denk gelen glisemi değerleri ............................................... 28 Tablo-16 : Değişik diastolik fonksiyon parametrelerinin normalde ve farklı diastolik fonksiyon derecelerinde aldığı değerler arasındaki ilişki ............ 40 iii ŞEKİL LİSTESİ Şekil-1 : Sol ventrikül doluş örneği........................................................................... 36 Şekil-2 : Farklı diastolik fonksiyon derecelerinde transmitral akımlarının karşılaştırılması........................................................................................... 37 Şekil-3 : Grade I diastolik disfonksiyon.................................................................... 37 Şekil-4 : Vakaların yaş dağılımı ................................................................................ 43 Şekil-5 : Diabeti olan ve olmayan gruplara göre cinsiyet dağılımı ........................... 44 Şekil-6 : Diabeti olan ve olmayan guplarda diastolik disfonksiyon.......................... 45 Şekil-7 : Diastolik disfonksiyonu saptanan gruplarda cinsiyete göre dağılım ......... 46 iv İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR....................................................................................................................... i KISALTMALAR.............................................................................................................. ii TABLO LİSTESİ............................................................................................................. iii ŞEKİL LİSTESİ............................................................................................................... iv GİRİŞ VE AMAÇ............................................................................................................. 1 GENEL BİLGİLER .......................................................................................................... 3 HİPERTANSİYON ....................................................................................... 3 DİABETES MELLİTUS ............................................................................. 13 DİASTOLİK DİSFONKSİYON ................................................................. 31 GEREÇ (HASTALAR) VE YÖNTEM.......................................................................... 42 BULGULAR................................................................................................................... 43 TARTIŞMA .................................................................................................................... 47 SONUÇ........................................................................................................................... 51 ÖZET .............................................................................................................................. 52 ABSTRACT.................................................................................................................... 53 KAYNAKLAR ............................................................................................................... 54 v GİRİŞ VE AMAÇ Amerika Birleşik Devletlerinde yıllık olarak 500.000 yeni kalp yetmezliği hastası belirlenmektedir. Epidemiyolojik araştırmalar yeni başlangıçlı kalp yetmezliği için risk faktörleri arasında ileri yaş, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi ve diabetes mellitusun olduğunu göstermektedir(1). 65 yaşın altındaki hastalarda yeni başlangıçlı kalp yetmezliği en sık olarak erkek cinsiyet, iskemik kalp hastalığı ve azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu veya sistolik kalp yetmezliği ile bağlantılıdır. İskemik olmayan dilate kardiomyopatinin genetik ailesel formlarının önemi gittikçe daha fazla fark edilmektedir. Bunun tersine yeni kalp yetmezliği olan 70 yaşından büyük hastaların neredeyse yarısında sol ventrkül ejeksiyon fonksiyonları normaldir (EF>%50) ve bu hastalarda primer kardiak anormallik olarak diastolik kalp yetmezliği tespit edilir(1). Normal sol ventrikül diyastolik fonksiyonu; ventrikülün, istirahat ve egzersiz sırasında,12 mm Hg yi geçmeyen ortalama bir sol atrial basıncın varlığında, normal diastol sonu hacme kadar dolabilme yeteneği olarak tanımlanabilir(1). Sol ventrikül relaksasyon prosesi, kontraksiyondan daha fazla enerjiye bağımlı olduğu için, sol ventrikül diastolik fonksiyon anormallikleri, kalp hastalıklarında, sistolik disfonksiyon ile karşılaştırıldığında daha erken ortaya çıkar(1). Yaşlanma ile birlikte birlikte diastolik kalp fonksiyon anormallikleri artar. Daha yaşlı olan bu hasta grubunda kadın cinsiyet ve hipertansiyon ön plana çıkmaktadır. Bu hastalar egzersiz sırasında dispneden ve azalmış egzersiz kapasitesinden şikayet ederler. Araştırmalar diastolik ve sistolik kalp yetmezliğinin semptomlarının klinik olarak birbirinden ayırtedilemediğini göstermektedir(1). Diastolik kalp yetmezliği olan hastalarda yavaş gevşeyen ve katılaşmış sol ventriküller, ya uygun şekilde distansiyona gelememektedir veya ancak yükselmiş dolum basınçlarında gereken distansiyon düzeyine ulaşabilmektedir. Bu durum, pulmoner konjesyon, atrial aritmiler veya daha hızlı kalp atım hızlarında sol ventrikül 1 atım hacminin artırılamamasına bağlı olarak azalmış egzersiz kapasitesine bağlı ortaya çıkan semptomlar ile sonuçlanmaktadır(1). Diastolik kalp yetmezliği olan hastaların tanınması, bu hastaların neredeyse sistolik kalp yetmezliği olan hastalar kadar kötü prognoza sahip olmaları ve diastolik disfonksiyona sahip asemptomatik hastaların bile istenmeyen kardiovasküler olaylar yönünden artmış risk altında bulunmaları nedeni ile önemlidir(1). Ek olarak sistolik kalp yetmezliği olan hastalarda diastolik disfonksiyon mortalitenin güçlü bir göstergesidir. Diastolik disfonksiyonun en erken dönemlerinde tespit edilmesinde kullanılabilecek güvenilir, invaziv olmayan yöntemler halen incelenmekte ve sol ventrikül diastolik disfonksiyonu saptandığında kullanılabilecek potansiyel tedaviler araştırılmaktadır(1). Belirlenmemiş ve asemptomatik sol ventrikül diastolik disfonksiyonun getirdiği yükün genel toplumda daha sık olduğu gösterilmiştir. Popülasyonun yaşlanması ile birlikte diastolik kalp yetmezliği olan hastaların sayısı artacaktır. Halbuki sistolik kalp yetmezliği ile karşılaştırıldığında klinik uygulamalara klavuzluk yapacak, bu hastalarda kullanılabilecek tedaviler üzerinde yapılmış klinik araştırma sayısı azdır(1). Biz bu çalışmamızda, koroner arter hastalığı olmayan ve EF si normal hipertansif hastalarda, diabetin sol ventrikül diastolik fonksiyonlarını nasıl etkilediğini araştırdık. 2 GENEL BİLGİLER HİPERTANSİYON Hipertansiyon gittikçe önemi artan bir medikal ve halk sağlığı sorunudur. Prevalansı yaşla birlikte artmakta, 60-69 yaş arasınd populasyonun yarısında, 70 yaşının üstünde ise dörtte üçünde hipertansiyon bulunmaktadır (2). Dünya çapında yaklaşık olarak 1 milyar kişide hipertansiyon olduğu ve yılda 7,1 milyon kişinin hipertansiyona bağlı olarak öldüğü tahmin edilmektedir (3). NHANES verilerine göre de ABD’de tedavi edilmesi gereken 50 milyon hipertansif hasta bulunmaktadır (4). Ülkemizde de TEKHARF çalışmasının verilerine göre hipertansiyon prevalansı erkeklerde %36,3, kadınlarda %49,1’dir (5). Son yıllarda hipertansiyonu olduğunun farkında olan, antihipertansif tedavi gören ve an basıncı kontrol altında olan hasta sayısı artmıştır. Bunun sonucunda koroner arter hastalığı, alp yetmezliği ve inme nedeni ile olan ölümler de azalmıştır. Fakat buna rağmen ABD’de hastaların %30’u hipertansiyonu olduğunun farkında değildir. Hipertansif hastaların %40’ından fazlası tedavi altında değildir ve tedavi altındakilerin de üçte biri kontrol altında değildir. Ayrıca koroner arter hastalığı ve inme nedeni ile ölümlerin oranındaki azalma da düşmekte, kalp yetmezliği prevalansı ve kalp yetmezliğine bağlı ölümler de artmaktadır. Son dönem böbrek yetmezliği de gelişimi de artmaktadır (2). Hipertansiyon, sanayileşmiş toplumlarda mortalite ve morbiditenin en önemli nedenleri olan koroner arter hastalığı ve inme için majör risk faktörlerinden biridir (6, 7, 8). 1 milyondan fazla kişiyi içeren çalışmalar, sistolik kan basıncı 115 mmHg’nın, diastolik kan basıncı ise 75 mmHg’nın üzerine çıktıkça iskemik kalp hastalığı ve inme riskinin arttığını göstermiştir. Sistolik kan basıncında her 20 mmHg, diastolik kan basıncında ise her 10 mmHg’lik artış, iskemik kalp hastalığı ve inmeden dolayı mortalite iki kat artmaktadır (2). 3 JNC 7 (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) raporu hipertansiyonu yeniden sınıflandırmıştır. 18 yaş ve üstündeki erişkinler için geçerli olan bu sınıflandırmaya göre sistolik kan basıncının 140 mmHg ve/veya diastolik kan basıncının 90 mmHg’nin üzerinde olması hipertansiyon olarak tanımlanmaktadır(2). Tablo-1: Hipertansiyonun sınıflandırılması Sistolik kan basıncı Diastolik kan basıncı Normal <120 mmHg ve <80 mmHg Prehipertansiyon 120-139 mmHg veya 80-89 mmhg Evre-1 HT 140-159 mmHg veya 90-99 mmHg Evre-2 HT >=160 mmHg veya >=100 mmHg Daha önceki sınıflamaya (JNC 6) göre normal (120-129/80-84 mmHg) ve borderline (130-139/85-89 mmHg) olarak tanımlanan gruplar birleştirilerek prehipertansiyon olarak tanımlanmıştır. Yeni sınıflamaya göre prehipertansiyon olarak adlandırılan grup bir hastalık kategorisi değil, hipertansiyon gelişimi için yüksek riskli bireyleri tanımlamaktadır. Çünkü bu grupta yer alan bireylerde yaşam tarzı değişikliği ile kan basıncının hipertansiyon düzeyine ilerlemesinin önleneceği veya geciktirileceği düşünülmektedir. Prehipertansiyon, ilaç tedavisi için bir endikasyon değildir. Ancak eşlik eden diabetes mellitus ve kronik böbrek yetmezliği de bulunan hastalarda yaşam tarzı değişikliği ile kan basıncının 130/80 mmHg’nin altına düşürülememesi durumunda ilaç tedavisi düşünülmelidir (2) Uluslararası yaygın şekilde kabul gören diğer bir klavuz, Avrupa Hipertansiyon Derneği ile Avrupa Kardioloji Derneği nin ortak olarak hazırlamış olduğu kılavuzdur. Tablo-2:Avrupa Hipertansiyon Derneği-Avrupa Kardioloji Derneğine göre erişkinlerde kan basıncı sınıflandırması(9) Sistolik basınç (mmHg) Diastolik basınç(mmHg) Optimal <120 Ve <80 Normal 120-129 Ve 80-84 Yüksek normal 130-139 Veya 85-89 Evre1 hipertansiyon 140-159 Veya 90-99 Evre 2 hipertansiyon 160-179 Veya 100-109 Evre 3 hipertansiyon >180 Veya >110 İzole sistolik hipertansiyon >140 4 <90 Etyopatogenez: Hipertansiyonun patogenezi multifaktöriyeldir. Çeşitli anormallikler hipertansiyon patogenezinden sorumludur. Her hasta için bunlardan biri veya daha fazlası bulunmaktadır. Genetik faktörler hipertansiyon patogenezinde çok önemli rol oynamaktadır. Çevresel faktörler de etyopatogenezde önemli rol oynamakla birlikte tek başına kan basıncı yükselmesine neden olmamakta, fakat genetik faktörlerle birlikte sinerjistik olarak kan basıncını etkilemektedir (10,11) 1. Çevresel faktörler: Artmış tuz alımı, alkol kullanımı, obezite, meslek ve kalabalık yerlerde yaşam gibi çevresel faktörler hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabilir (10). Bu etkiler özellikle hipertansiyona yatkın bireylerde kan basıncı yükselmesine neden olmaktadır. Obezite intravasküler volüm artışı ve kardiak outputta artışa neden olarak kan basıncını yükseltmektedir. Kilo kaybının kan basıncında orta derecede düşmeye neden olmaktadır (11). Alkol alımı ise plazma katekolamin düzeylerini arttırarak hipertansiyona yol açabilir. Sigara kullanımı da kan basıncı üzerine benzer etkiler göstermektedir. Aerobik egzersiz daha önceden sedanter yaşam süren hipertansiflerde kan basıncını düşürmektedir (11). 2. Sempatik sinir sistemi hiperaktivitesi: Özellikle taşikardik genç hipertansiflerde önemlidir (11). Sempatik sinir sisteminin uyarılması ile surrenal bezlerden norepinefrin salgılanır. Bunun sonucunda kalp hızında artış, periferik vazokonstrüksiyon ve kan basıncında yükselme meydana gelir. Böbreklerde afferent arteriollerde vazokonstrüksiyona neden olarak böbrek kan akımını azaltır. Sempatik sinir sistemi ayrıca böbreklerde jukstaglomerüler hücrelerden renin salınımını uyarır. Böylece hem renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aracılığı ile hem de doğrudan böbrek tübüllerinden su ve sodyum tutulumuna neden olur (12-14). Bununla birlikte plazma katekolamin düzeyleri ile kan basıncı arasındaki ilişki zayıftır. Adrenerjik hiperaktivitenin oluşumunda barorefleks mekanizmalarda duyarsızlık rol oynayabilir (11). 5 3. Renin-anjiotensin sistemi: Renin, böbreklerde afferent arteriollerdeki jukstaglomerüler hücrelerde sentezlenen proteolitik bir enzimdir. Azalmış perfüzyon basıncı, azalmış intravasküler volüm, artmış sempatik sistem aktivitesi, artmış katekolamin düzeyleri, artmış arteriolar gerilim ve hipokalemi gibi nedenlerle salınımı uyarılır. Renin, anjiotensin dönüştürücü enzim ile anjiotensin II’ye dönüşen anjiotensin I’in salınımını uyarır (10-12). Potent bir vazokonstriktör ve aldosteron salınımının majör uyarıcısı olan anjiotensin II, etkisini AT1 ve AT2 reseptörleri üzerinden gösterir. AT1 reseptörlerini uyararak vazokonstrüksiyon ve vasküler düz kaslarda hipertrofiye neden olur. Böbreklerde afferent arteriollerde vazokonstrüksiyon sonucu böbrek kan akımını azaltır. Böbrek tübüllerinden sodyum ve su geri emilimini doğrudan ve aldosteron aracılığı ile arttırır (11,15) Hipertansif hastaların yaklaşık %10’unda plazma renin aktivitesi artmış iken %60’ında normal, %30’unda ise supresedir (11). Düşük reninli grupta yer alan hastalar daha fazla intravasküler volüme sahiptir. Bu grupta yer alan hastalarda tanımlananamamış bir mineralokortikoid nedeni ile sodyum retansiyonu ve renin supresyonu olduğu düşünülmemektedir. Bazı çalışmalar ise bu hastalarda surrenal korteksin anjiotensine daha duyarlı olduğunu göstermiştir (10). Nefronlarda iskemiye bağlı heterojenitenin de değişken plazma renin aktivitesine neden olabileceği, iskemik nefronların daha fazla renin salgılayarak anjiotensin II artışına neden olabileceği de ileri sürülmüştür (16). 4. Sodyum atılım bozuklukları: çoğu çalışmada hipertansiyon gelişiminde böbreklerden sodyum atılımında bozukluğun neden olduğu gösterilmiştir. Normal bireyler yüksek kan basıncına ve sodyum-hacim yüklenmesine renal sodyum atılımını arttırarak cevap verirler. Bu duruma basınç diürezi adı verilir. Hipertansif hastalarda ise artmış sodyumun atılımında bozukluk vardır. Yapılan çalışmalarda esansiyel hipertansiyonlu hastalara tuz yüklendiğinde total vücut sodyumunda artış olduğu gösterilmiştir. Bunun altında yatan neden efferent arteriollerde vazokonstrüksiyon, azalmış böbrek kan akımı ve artmış filtrasyon fraksiyonu olabilir. Peritübüler kapillerlerdeki azalmış sodyum ve su, artmış onkotik basınca ve sodyum reabsorbsiyonuna neden olarak daha fazla kan hacmi ve kan basıncına neden olabilir (11,17). 6 Bazı hastalarda fonksiyon gören nefronlarda ve dolayısı ile filtrasyon yüzeyinde azalma, artmış kan basıncına neden olabilir (16). Normotansiflerde ve 40 yaşın altındaki hipertansiflerde tuz kısıtlamasının fazla etkili olmaması ve yaşlı hipertansiflerde tuza duyarlılığın artması, bu görüşü desteklemektedir. 5. İntraselüler sodyum ve kalsiyum: Esansiyel hipertansiyonda hücre içi sodyum miktarı artmıştır. Bu, Na-K exchange ve diğer sodyum transport mekanizmalarındaki anormalliklerden kaynaklanıyor olabilir. İntraselüler sodyum artışı, intraselüler kalsiyum artışına neden olur. Böylece esansiyel hipertansiyon için karakteristik olan vasküler düz kas hücrelerinde tonus artışı meydana gelir (11). İntraselüler kalsiyum artışı, genelikle obez hipertansiflerde görülür (18). 6. İnsülin direnci: Hipertansiyon, obezlerde ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda normal popülasyona göre daha sık görülmektedir. Her iki durumda da insülin direnci mevcuttur. Hiperinsülinemi, birkaç şekilde hipertansiyona neden olur. Hiperinsülinemi böbrek sodyum reabsorbsiyonunu ve sempatik aktiviteyi arttırır. İnsülin mitojenik etkisi ile vasküler düz kas hücrelerinde hipertrofiye neden olur. Bu etkiye anjiotensin II, endotelin ve vazopressin aracılık etmektedir. İnsülinin diğer bir etkisi ise intraselüler kalsiyum düzeyini arttırarak vasküler tonusu arttırmasıdır (10,19). Hipertansif hastanın değerlendirilmesi: Hipertansif hastanın değerlendirilmesinde üç basamak yer alır: (2) 1. Sekonder hipertansiyon nedenlerinin belirlenmesi (tablo-3 ve tablo-4) 2. Yaşam tarzı ve diğer kardiovasküler risk faktörlerinin belirlenmesi (tablo-5) 3. Hedef organ hasarı olup olmadığının belirlenmesi (tablo-6) 7 Tablo-3:Sekonder hipertansiyon nedenleri(20) Sistolik ve diastolik hipertansiyon Sistolik hipertansiyon • Renal Renal parenkimal hastalık Akut glomerulonefrit Kronik glomerulonefrit Polikistik böbrek hastalığı Diabetik nefropati Hidronefroz Renovasküler Renal arter stenozu İntrarenal vaskülit Renin salgılayan tümörler Primer sodyum retansiyonu Liddle sendromu Gordon sendromu • Endokrin Akromegali Hipo ve hipertiriodizm Hiperkalsemi (hiperparatiroidizm) Sürrenal Korteks Cushing sendromu Primer aldosteronizm Konjenital hiperplazi Medulla Feokromasitoma Sürrenal dışı kromafin tümörler Karsinoid sendrom Eksojen hormonlar Östrojen Glukokortikoidler Mineralokortikoidler Sempatikomimetikler Tiamin içeren besinler Monamin oksidaz inhibitörleri • Aorta koarktasyonu • Gebelik toksemisi • Nörolojik hastalıklar Kafa içi basıncını artıran hastalıklar Beyin tümörü Ensefalit Uyku apne sendromu Akut porfiri Guillain barre sendromu Ailevi disotonomi • Akut stres(cerrahi dahil) Hipoglisemi,yanık,pakreatit vd. • Intravasküler hacim artışı • Artmış kalp debisine bağlı olanlar Aort yetersizliği Arteriovenöz fistül Patent ductus arteriosus Tirotoksikoz Paget kemik hastalığı Beriberi Hiperkinetik dolaşım • Aort duvarının sertleşmesine bağlı Ateroskleroz Yaşlılık 8 Tablo-4:Hipertansiyona neden olabilen bazı ilaç ve toksinler (20) • Non-steroidal anti inflamatuar ilaçlar • Eksojen hormonlar Östrojen ve analogları Kotikosteroidler Sempatikomimetik aminler • Metilksantinler Teofilin Kafein Teobromin • Siklosporin • Kokain • Nikotin • Fensiklidin • Bitkisel ecstasy(ephedra içeren maddeler) Hipertansiyonda kardiovasküler risk belirlemesi Framingham çalışması, kadında ve erkekte değişik kan basıncı seviyelerinde ek olarak diğer kardiovasküler risk faktörlerinin sayısı ne kadar fazla ise ise, gelecek 10 yıl zarfında kardiovasküler olayların o nispette fazla olacağını göstermiştir. Bu nedenle hipertansiyonlu bir hastanın ilk değerlendirmesinde, bireysel tedavi ve prognoz tayini için hastanın kardiovasküler risk durumunun tayininin önemi büyüktür. Tüm hipertansiyon klavuzlarında yalnız kan basıncı düzeyine bakarak değil, onunla birlikte major kardiovasküler risk faktörleri, hedef organ hasarı ve birlikte bulunan hastalıklar dikkate alınarak bireysel bir yaklaşım tavsiye edilmektedir.(9) Avrupa Hipertansiyon Derneği ve Avrupa Kardioloji Derneği nin 2003 yılında yayınlanmış kılavuzunda hastalarda prognozun belirlenmesi amacıyla toplam kardiovasküler olay riskini, Framingham Çalışması nın verilerinden yararlanarak düşük, orta, yüksek ve çok yüksek risk gruplarına ayırmıştır. Bu risk gruplarında 10 yıllık kardiovasküler hastalık riski; sırası ile < %15, %15-20, %20-30 ve > %30 dur. Risk grupları kardiovasküler risk faktörlerinin sayısına, hedef organ hasarının, diabetes mellitusun ve eşlik eden klinik durumların-hastalıkların belirlenmektedir(9). 9 varlığına göre Hipertansiyonlu hastaların yaklaşık %2 sini düşük riskli hastalar, %60 ını orta riskli hastalar ve yaklaşık olarak üçte birini de yüksek riskli (çok yüksek riskli) hastalar oluşturmaktadır(9). Tablo-5:Kardiovasküler major risk faktörleri(9) • • • • • • • • • • • • Sistolik ve diastolik kan basıncı düzeyleri Erkek >55 yaş Kadın >65 yaş Sigara Dislipidemi Total kolesterol >250 mg/dl LDL kolesterol >155 mg/dl HDL kolesterol − Erkekte <40 mg/dl − Kadında <48 mg/dl Ailede erken kardiovasküler hastalık öyküsü − Erkek <55 yaş − Kadın <65 yaş Abdominal obezite Karın çevresi − Erkekte >102 cm − Kadında >88 cm C reaktif protein >1 mg/dl Tablo-6: Hedef organ hasarı(9) • Sol ventrikül hipertrofisi • Elektrokardiografi: Sokolow-Lyons >38 mm Cornell >2440mm*ms • Ekokardiografi: Sol ventrikül kitle indeksi Erkekte >125 g/m2 Kadında >110 g/m2 • Ultrasonda arteriel duvar kalınlaşması (karotis intima-media kalınlığı >0.9 mm) veya aterosklerotik plak • Serum kreatinin düzeyinde hafif yükselme Erkekte 1.3-1.5 mg/dl Kadında 1.2-1.4 mg/dl • Mikroalbüminüri: 30-300 mg/24 saat 10 Tablo-7: Eşlik eden klinik durumlar(9) • Diabetes mellitus • Serebrovasküler hastalık • İskemik inme, beyin kanaması, geçici iskemik atak • Kalb hastalığı • Myokard infarktüsü, angina, koroner revaskülarizasyon, konjestif kalp yetmezliği • Böbrek yetersizliği • Diabetik nefropati Serum kreatinini Erkekte >1.5 mg/dl Kadında > 1.4 mg/dl Proteinüri >300 mg/ 24 saat • Periferik damar hastalığı • İerlemiş retinopati (kanama, eksüdalar, papilla ödemi) Hipertansiyon saptanan her hastada rutin testler olan hemogram, serum elektrolitleri, serum kreatinini, serum glukoz, ürik asid, lipid profili, idrar tahlili ve elektrokardiogram yapılmalıdır. Hipertiroidi yahut hipotiroidi şüphesi varsa hsTSH istenmeli, labil hipertansiyon, beyaz gömlek hipertansiyonu yahut hekim muayenehanesinde ölçülen kan basıncı ile dışarıda ölçülen kan basınçları arasında farklılıklar bulunan hastalarda ambulatuar kan basıncı incelemeleri yapılmalıdır. Avrupa Hipertansiyon Derneği – Avrupa Kardioloji Derneği nin klavuzuna göre hipertansif hastalarda önerilen testler: Tablo-8: Hipertansiyonlu hastalarda yapılacak laboratuar testleri (9) Rutin testler • Açlık plazma glukoz düzeyi • Serum total kolesterol düzeyi • Serum HDL kolesterol düzeyi • Açlık serum trigliserid düzeyleri • Serum ürik asid düzeyi • Serum kreatinin düzeyi • Serum potasyum düzeyi • Hemoglobin ve hematokrit • İdrar tahlili (dipstick ve sediment) • Elektrokardiografi Önerilen testler • Ekokardiografi • Karotis (ve femoral) ultrasonografisi • hsCRP düzeyi • Mikroalbüminüri (diabetiklerde zorunlu) • Kantitatif proteinüri (dipstick ile pozitif ise) • Fundoskopi (ağır hipertansiyonda) Genişletilmiş değerlendirme (uzmanlar için) • Komplike hipertansiyon:serebral, kardiak ve renal fonksiyon testleri • Sekonder hipertansiyon için araştırmalar:renin, aldesteron, kortikosteroidler, katekolaminler, arteriografi, renal ve sürrenal ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi, beynin MR görüntülemesi 11 Tablo-9: Hipertansiyon prognozunun belirlenmesi için risk gruplandırması(9) Kan basıncı (mmHg) Normal SKB120-129 Veya DKB 80-84 Yüksek normal SKB 130-139 Veya DKB 85-89 Evre 1 SKB 140-159 Veya DKB 90-99 Başka risk faktörü yok Ortalama risk Ortalama risk Düşük ek risk 1-2 risk faktörü Düşük ek risk Düşük ek risk Orta derecede ek risk Evre 2 SKB 160-179 Veya DKB 100-109 Orta derecede ek risk Orta derecede ek risk Evre 3 SKB >180 Veya DKB >110 Yüksek ek risk Çok yüksek ek risk >3 risk faktörü veya Orta derecede Çok yüksek ek Yüksek ek risk Yüksek ek risk Yüksek ek risk hedef organ hasarı ek risk risk veya diabet Çok yüksek ek Çok yüksek ek Çok yüksek ek Çok yüksek ek Eşlik eden klinik Yüksek ek risk risk risk risk risk durumlar Prognoz Artan kan basıncı ile kardiovasküler mortalite arasındaki ilişki direkt, sürekli ve diğer kardiovasküler risk faktörlerinden bağımsızdır. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) çalışmasında, hipertansif hastalarda kan basıncı düşük olanlara nispetle yaşa uyarlanmış konjestif kalp yetersizliği riskinin erkeklerde 2.3 misli, kadınlarda 3 misli fazla olduğu bulunmuştur. Koroner kalp hastalığı mortalitesi için rölatif riskin de hafif-şiddetli hipertansiflerde normotansiflere oranla 2.3-6.9 misli fazla olduğu saptanmıştır. MRFIT çalışmasına dahil olan hastaların uzun süreli takipleri sırasında elde edilen bulgular, 61 prospektif gözlemsel çalışmada yer alan yaklaşık bir milyon erişkinde kan basıncı ile kardiovasküler mortalite arasındaki ilişkiyi inceleyen bir meta-analiz tarafından da doğrulanmıştır. Sistolik kan basıncında her 20 mmHg lık bir yükselmenin yahut diastolik kan basıncında her 10 mmHg lık yükselmenin, inmeden ölüm oranını iki katından fazla ve koroner arter hastalığından ölüm oranını da iki kat artırdığı saptanmıştır. Tedavi görmeyen hipertansiyonluların yaklaşık %50 si koroner arter hastalığı yahut konjestif kalp yetersizliğinden, %33 ü inmeden ve %10-15 i böbrek yetersizliğinden ölmektedirler. Framingham kohortu da dahil bir çok prospektif takip çalışmasını içeren ‘the Pooling Project’ verilerine göre, diastolik kan basıncı 80-87 mmHg arasında olan beyaz ırktan erkeklerde 8.6 yıl periyodunda majör bir koroner olay geçirme riski, diastolik kan basıncı 80 mmHg nın altında olanlardan %52 oranında daha fazla bulunmuştur. Bu rölatif risk artışı, mutlak risk artışı olarak ifade edilirse 8.6 yıllık 12 periyodda %3.5 erkek hastanın majör bir koroner olay geçirmesi anlamına gelmektedir. Hipertansif popülasyonun büyüklüğü göz önünde bulundurulursa , hipertansiyona bağlı kardiovasküler olayların ne kadar büyük bir sosyal problem olduğu anlaşılır. Yaş ilerledikçe kan basıncı örneğinin değişmesi, yani sistolik kan basıncının yükselmesi ve diastolik kan basıncının düşmesi, esas itibari ile büyük kapasitans arterlerin aterosklerotik rijiditesini yansıtır. Sistolik kan basıncını yükselmesi ve diastolik kan basıncının düşmesi, sonuçta nabız basıncının genişlemesi kardiovasküler riskin önemli bir prognostik indikatörü olarak bildirlmiştir. Bununla beraber yukarıda da bahsedilen 61 prospektif çalışmadaki yaklaşık bir milyon erişkinin analizi, inme ve koroner arter hastalık mortalitesini öngörmekte sistolik kan basıncının diastolik kan basıncından daha anlamlı olduğunu ortaya koymuştur. DİABETES MELLİTUS Diyabetes mellitus, insülin hormon sekresyonunun ve /veya insülin etkisinin mutlak ve göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır(21). Bu bozukluklara kronik ve sürekli maruz kalmanın sonucunda; mikrovasküler komplikasyonlar (retinopati, nefropati, nöropati) ve makrovasküler komplikasyonlar (miyokard infarktüsü, inme, periferik arter hastalığı) sıklıkla eklenir(22). Diyabetes mellitus; glukoz intoleransının ortak payda olduğu genetik ve klinik olarak heterojen bir grup bozukluğu içermektedir(21,22). Bu nedenle diyabet tüm vücut enerji metabolizmasını etkilese de tanısı spesifik olarak plazma glukoz anormallikleriyle konur(23). Epidemiyoloji Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) tahminlerine göre, dünya diyabetli nüfusu halen 200 milyon civarındadır ve bu sayının 2025 öngörülmektedir(24). 13 yılında 300 milyona ulaşacağı Tip1 diyabetin epidemiyolojisi ile ilgili çalışmalar hızla artmakla birlikte, dünya nüfusunun %5’ine ait veriler mevcuttur(24,25,26). Pek çok çalışma kuzey yarıkürede, özellikle Avrupa ve Kuzey Amerika’da yapılmıştır. Hastalık bazı etnik gruplar dışında her kıtada, hemen tüm toplumlarda gözükebilmektedir(26,27). Bununla beraber Tip 1 DM insidansı ve riski toplumdan topluma çok büyük değişiklikler göstermektedir. Önceleri hastalığın en sık İskandinav ülkelerinde görüldüğü ve kuzeyden güneye gidildikçe sıklığının azaldığının bildirilmesi nedeniyle, bu epidemiyolojik durum basit bir coğrafi gradyan ile açıklanmaya çalışılmış, ancak daha sonra Avrupa’nın güneyinde Sardunya’da da Tip 1 diyabet insidensinin yükseldiği anlaşılmıştır. 1990’lı yıllarda yapılmış çok uluslu Who-Diamond, Eurodiab, Ace ve Deri çalışmalarına dayanarak Avrupa’da 0-15 yaş grubundaki Tip1 diyabet insidensinin Finlandiya ve Sardunya’da 30-35/100.000 çocuk/yıl gibi çok yüksek rakamlara ulaştığı, buna karşılık eski Doğu Bloğu ülkelerinde her 100.000 çocuk için yılda 4- 5, Makedonya’da ise sadece 2-3 yeni vaka ortaya çıktığı görülmektedir. Tip 1 DM daha çok kış aylarında ortaya çıkan bir hastalıktır. Bu mevsimsel ilişki hemen tüm yaş gruplarında fark edilmekle birlikte, hastalık küçük yaş gruplarında her mevsimde görülebilir. Tüm diyabet olgularının %90-95’i tip 2 diyabetlidir. Yaşam tarzındaki hızlı değişim ile birlikte gelişmiş ve gelişmekte olan toplumların tümünde diyabet prevalansı hızla artmaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve bu ülkelerden gelişmiş ülkelere göç eden topluluklarda diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Dünya’da tip 2 diyabet prevalansının önümüzdeki on yıl içinde yaklaşık olarak %40 artarak 150 milyondan 210 milyona ulaşması beklenmektedir(25). Thrifty (tutumlu) genotip hipotezinde ileri sürülen genlerin modern yaşam tarzının gerektirdiği şartlara adapte olamaması ya da thrifty fenotip teorisinde ileri sürüldüğü gibi intrauterin malnütrisyon ortamına göre ayarlanmış metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin beslenme tarzına adapte olamaması veya basitçe enerji alımının enerji tüketimini aşması bu epidemiden sorumlu olduğu sanılan başlıca mekanizmalardır(25,26,27). Ülkemizde 1997-98 yıllarında 270 köy ve 270 mahalle merkezinde gerçekleştirilen ve random olarak seçılmiş 20 yaş üzerinde 24788 kişiyi kapsayan TURDEP çalışmasının sonuçlarına göre Tip 2 diyabet prevalansı %7.2, IGT sıklığı 14 %6.7’dir(28). Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayımına göre ülkemizde 2.6 milyonun üzerinde diyabetli ve 2.4 milyon civarında IGT’ linin yaşadığı tahmin edilmektedir(28). Sınıflandırma Geniş ölçüde kabul gören ilk diabetes mellitus sınıflaması 1980 yılında WHO tarafından yayınlanmış ve 1985 yılında yapılan değişikliği takiben yakın zamana kadar geçerliliğini korumuştur. 1980 WHO Uzmanlar Komitesi, diabetes mellitusu IDDM veya tip 1 ve NIDDM veya tip 2 olarak adlandırdıkları iki grupta toplamayı uygun bulmuştur. 1985 Çalışma Grubu Raporu nda(9) tip 1 ve tip 2 terimlerinden vazgeçilmiş buna karşın IDDM ve NIDDM terimlerinin kullanımı sürdürülmüş; ayrıca malnütrisyona bağlı diabetes mellitus (Malnutrition Related Diabetes Mellitus,MRDM) adı altında farklı bir diabet tipi de sınıflamaya dahil edilmiştir. Hem 1980 hem de 1985 sınıflamalarında diğer diabet tipleri, IGT ve GDM grupları da yer almaktadır. Yaygın olarak kullanılmış olan 1985 sınıflaması spesifik sebebi ve etyolojisi bilinmese bile, bireysel olguları klinik açıdan gruplandırmada yararlı olmuştur. 1997 yılında ADA Uzmanlar Grubu tarafından önerilen değişiklikler, WHO tarafından gözden geçirilmiş ve yeni sınıflama WHO-1999 Konsültasyon Raporunda yer almıştır(10). 1. Tip 1 Diyabetes Mellitus (B hücre yıkımı, çoğunlukla mutlak insülin eksikliği) • İmmunolojik • İdiopatik 2. Tip 2 Diyabetes Mellitus (İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu) 3. Diğer spesifik tipler a. B hücre fonksiyonundaki genetik defekt • Kromozom 12, HNF alfa (MODY3) • Kromozom 7, glukokinaz (MODY2) • Kromozom 20, glukokinaz (MODY1) 15 • Mitokondriyal DNA • Diğerleri b. İnsülin etkisinde genetik defekt • Tip A insülin resistansı • Leprechaunism • Lipoatrophic diabet • Rabson-Mendenhall sendromu • Diğerleri c. Ekzokrin pankreas hastalıkları • Pankreatit • Travma • Neoplazm • Kistik fibrozis • Hemakromatozis • Fibrokalküloz pankreatit • Diğerleri d. Endokrinopatiler • Akromegali • Cushing sendromu • Glukagonoma • Feokromasitoma • Hipertirodizm • Somatostatinoma • Diğerleri e. İlaç ve kimyasallara bağlı • Vakor • Pentamidin • Nikotinik asit • Glukokortikoidler • Tiroid hormonu • Diazoksid • B-adrenerjik agonistler 16 • Tiazidler • Dilantin • Proteaz inhibitörleri • Atipik antipsikotikler • Alfa-Interferon • Diğerleri f. Enfeksiyonlar • Konjenital rubella • Sitomegalovirüs • Diğerleri g. İmmun-aracılıklı diyabetin nadir formları • Stiff-man sendromu • Anti-insülin antikorları • Diğerleri h. Diyabetle birlikteliği olan genetik sendromlar • Down sendromu • Klinefelter sendromu • Turner sendromu • Wolfram sendromu • Laurence-moon-biedel sendormu • Miyotonik distrofi • Prader-willi sendromu • Diğerleri 4. Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM) 5. Pre-diyabet 17 Etyopatogenez Tip 1 DM(insüline bağımlı diabetes mellitus) Tip 1 diyabetin gelişiminde en önemli etyopatogenetik neden otoimmun destruksiyondur. Organizmanın savunma sisteminin kendi pankreas beta hücrelerine karşı başlattığı immun saldırı, sağlam beta hücresi %20’lere ininceye kadar semptomsuz seyreder. İşlev gören beta hücre sayısı bu oranın altına indiğinde kompansatuar mekanizmalar yetersiz kalır ve tip 1diyabet semptomları ortaya çıkar(31). Sağlıklı insanlarda immun sistem efektör hücreleri kendi hücrelerini tanır. Fakat hücresel bütünlüğü bozan birçok faktör immun toleransın bozulmasına ve otoimmunitenin aktivasyonuna neden olur. Bu etkenlerin başında virüsler, toksinler ve bazı gıda maddeleri gelir(32). Virüsler beta hücresini infekte ederek ya da infekte etmeden moleküler benzerlik yoluyla destrüksiyona uğratabilirler. Virüs ya da toksinlerle doğal yapısı bozulan beta hücreleri salgıladığı sitokinlerle ya da antijenik peptidlerle immun sistem elemanlarını uyarır(32,33). Aktive olan T-lenfositleri destrüktif insülitisi başlatır. Destrüksiyon hızını etkileyen birçok faktör vardır. Hastalığın başlangıç yaşı küçük olanlarda, puberte döneminde, sekonder enfeksiyonlarda ve kız çocuklarında daha hızlıdır(33,34). Sağlam beta hücre oranının %20 civarına inmesi ve mutlak insülin yetersizliğinin gelişmesi klinik dönem tip 1 diyabetin başlamasına neden olur. Bu dönemde halen az da olsa C-peptid mevcuttur. Birinci yılın sonunda C-peptid düzeyleri sıfıra yakın noktaya geriler ve eksojen insüline ihtiyaçduyulur(32,33). Tip 2 DM Heterojen bir hastalık olan Tip 2 diyabetin patogenezinden beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur(35). Hepatik glukoz üretimi artışının primer defekt olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl 18 nedeni oluşturur. Fakat tip 2 diyabetin ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon bozukluğundan veya insülin direncinden hangisinin primer sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur(35,36). Normal glukoz toleransından bozulmuş glukoz toleransına ve hafif tip 2 diyabete geçildiğinde hiperinsülinemi oluşur. Açlık plazma glukoz düzeyi 80mg/dL’den 140mg/dL’ye yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2.5 kat artar. Açlık glukoz düzeyi 140mg/dL’yi geçtiğinde ise beta hücreleri insülin salgılamasını daha fazla arttıramaz ve açlık hiperglisemisi arttıkça insülin salgılanması da kademeli olarak azalmaya başlar. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etyolojik faktörler aşağıda sıralanmıştır(36). 1. İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar 2. İnsülin salgılanmasında kalitatif bozukluklar a. Birinci faz insülin salgılanmasının bozulması b. Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması 3. Proinsülin salgılanmasındaki anormallikler 4. Düşük doğum ağırlığı 5. Glukoz toksisitesi 6. Amilin (Adacık Amiloid polipeptid) 7. Kalsitonin-Gen-Related-Peptid 8. İnkretinler (GLP 1, GİP, Galanin) 9. Lipotoksisite 10. İnsülin salgılama bozukluğunda genetik defektler Diabet gelişiminde dört klinik dönem gözlenir: 1. Preklinik diyabet dönemi (Normoglisemik hiperinsülinemik dönem): Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu dönemde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve post prandiyal şekerleri normal sınırlar içinde tutulur. 19 2. Glukoz intoleransı dönemi (postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem): Periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücrelerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücre bitkinliğine ve insülin salgısında azalmaya neden olunca glukoza intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde postprandiyal glisemi yükselir. 3. Erken klinik diyabet dönemi(hiperglisemik hiperinsülinemik dönem): İnsülin direncinin giderek artması ile kompasasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. 4. Klinik diyabet dönemi(hiperglisemik hipoinsülinemik dönem): İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan glisemi insülin salgı artışıyla kompanse edilemediği için glukoz toksisitesi nedeniyle beta hücreleri insülini daha az salgılamaya başlarlar. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anormallikler insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir(35). Moleküler genetikten elde edilen sonuçlarda insülin eksikliği veya insülin direncinden sadece birisinin primer bir neden olabileceği konusunda belirsizlik gözlenmektedir(37,38). Sözgelimi insülin reseptörü ve insülin reseptör substrat-1 gibi genlerdeki mutasyonlar insülin direncine, insülin ve glukokinaz gibi genlerdeki mutasyonlar ise insülin eksikliğine yol açıyor gibi görünmektedir(38). Tanı kriterleri (ADA 1997) DM tanısı üç şekilde konulabilmektedir.(39) 1. Diyabet semptomları ve rastgele plazma glukoz konsantrasyonu ≥200mg/dL (≥11.1mmol/l). Rastgele kelimesi günün en son alınan yemeği göz önüne katmadan günün herhangi bir zamanı olarak tanımlanmıştır. Diyabetin klasik semptomları olarak poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı anlaşılmıştır. Veya 2. Açlık plazma glukozu(AKŞ) ≥126mg/dL Açlık en az 8 saat süren gıda alımının olmadığı süreyi belirtmektedir. Veya 20 3.Oral glukoz tolerans testi (OGTT) 2. saat plazma glukozu ≥200mg/dL. Veya Test Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün belirttiği gibi üç günlük yeterli karbonidrat alımından sonra açlık durumunda su içinde çözündürülmüş 75gr glukoz eşdeğeri kullanılarak yapılmalıdır. Akut dekompansasyonla birlikte anlamlı hipergliseminin olmadığı durumlarda bu kriterler başka bir günde testin tekrarı ile teyit edilmelidir. Açlık plazma glukozu 110mg/dL ile 126 mg/dl arasındaki değerler IFG olarak tanımlanır. IGT ise açlık plazma glukozu 110mg/dL’nin altındadır fakat OGTT uygulandığında 2.saat plazma glisemi düzeyi 140-199 arasındadır. Açlık plazma glukoz düzeyi 110mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belli aralıklarla OGTT yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır. Her yıl toplanan Diabetes Mellitus Tanı ve Sınıflaması için Uzmanlar Komitesi 2003 yılı raporunda, ADA 1997 önerilerinin yayınlanmasından bu yana gerçekleştirilen çalışmaları ve yapılan yorumları dikkate alarak, IFG alt sınırının 100 mg/dl ye çekilmesini önermiştir(40). Tablo-10: Yeni tanı kriterleri (ADA 2003) Açlık plazma glukozu OGTT 2. saat plazma glukozu Normal < 100 mg/dl < 140 mg/dl IFG 100-125 mg/dl IGT 140-199 mg Diabet* >126 mg/dl >200 mg/dl *test bir başka gün tekrarlanarak diabet tanısının doğrulanması gerekir. Her iki test yapıldığında:ancak diğer test tanı açısından uygun tanı değilse IFG veya IGT tanısı konulabilir. IFG ve IGT nin karşılaştırılması 2001 yılında Uluslararası Diabet Federasyonu (IDF) tarafından düzenlenen ve dünyanın önde gelen diabet uzmanlarının katıldığı uzlaşma toplantısında IGT ve IFG nin ‘Prediabet’ olarak kabul edilmesi kararlaştırılmış ve kardiovasküler hastalık riski açısından önemleri, mevcut bilgiler ışığında gözden geçirilmiştir.(41) Bu toplantı sonunda yayınlanan kararlara göre; 1. Açlık ve OGTT de 2. sat plazma glukoz düzeyleri ni yükselten mekanizmalar biribirinden farklıdırlar. Açlık plazma düzeyinin yükselmesinden hepatik glukoz 21 üretimini artması ve erken faz insülin sekresyonundaki defekt sorumludur. Buna karşın OGTT de 2. saat hipeglisemisinin arkasında periferik insülin direnci vardır. Bu nedenle IFG ve IGT konkordansının sınırlı olması hiç te şaşırtıcı görünmemelidir. Bu güne değin yapılmış prevalans çalışmalarında IFG li vakaların %50 ye yakın bir kısmı aynı zamanda IGT li iken, IGT li vakaların yalnızca %20-30 u aynı zamanda IFG li görünmektedir. 2. İncelenen toplumların büyük çoğunluğunda IGT IFG den daha yaygındır. Bozulmuş glukoz regülasyonunun bu iki kategorisi fenotip ve cinsiyet bakımından da biribirinden farklıdır. - IFG erkeklerde daha sık görülmektedir. IGT ise kadınlarda biraz daha yaygındır. - IFG prevalansı orta yaşlarda plato çizer. Buna karşın IGT prevalansı ileri yaşlarda artar. - IFG obezlerde, IGT ise obez olmayanlarda daha yaygındır. 3. Gerek IGT gerekse IFG de diabet riski yüksektir. Hem IGT hem de IFG bulunan vakalarda risk çok daha yüksektir. Retrospektif incelemelere dayanarak 5 yıl içinde diabet gelişen bireylerin %60 ında başlangıçta IGT veya IFG bulunduğu,%40 ında ise başlangıçta glukoz toleransının normal olduğu görülmüştür. 4. İstatistiksel kaba analizlerde hem IGT hem de IFG kardiovasküler ve total mortalite ile ilişkili bulunmuştur. - DECODE meta analiz çalışmasında(4 2. saat plazma glukozunun mortalite ile sürekli ve diğer faktörlerden bağımsız biçimde ilişkili olduğu,buna karşılık açlık plazma glukozu ancak 126 mg/dl yi aştığında mortalite ile ilişkili bulunmuştur(42). - Glikozillenmiş Hb (HbA1c, A1C) düzeyleri, kardiovasküler ve total mortalite ile diğer kardiovasküler risk faktörlerinden bağımsız biçimde ve sürekli ilişkili bulunmuştur. 22 5. A.B.D., Kanada, Batı Avrupa Ülkeleri, Finlandiya ve Çin gibi dünyanın çeşitli toplumlarında yapılan diabet prevansiyon çalışmaları, yaşam tarzının değiştirilmesi (zayıflama ve fizik aktivitenin artırılması) ile IGT li kişilerde tip 2 diabet riskinin düşürülebileceğini ortaya koymuştur. IFG için ise henüz yeterli veri bulunmamaktadır. 6. Bugüne kadar yayınlanmış sınırlı sayıdaki araştırmalara dayanarak gerek izole IGT gerekse izole IFG nin birbirine benzer şekilde kardiovasküler risk faktörleri ile (hipertansiyon, dislipidemi vb.) ilişkili oldukları görülmektedir. Tip 2 diabetes mellitusun klinik formları Tip 2 DM heterojen bir hastalıktır. İnsülin direncinin ön planda olduğu obez hastalar daha sık görülmekle birlikte; tip 2 diabetlilerin %15-20 sini zayıf, insülin noksanlığı bulunan, ama insüline de duyarlı olan hastalar oluşturmaktadır. Bu tür hastaların büyük çoğunluğunda tanının yanlış konduğu, gerçek tanının geç başlangıçlı tip 1 DM (latent autoimmune diabetes of adult, LADA) olduğu sanılmaktadır. Metabolik sendrom Tip 2 diabetli olguların yaklaşık olarak %70 inde metabolik sendromun (insulin rezistans sendromu,ya da sendrom-X) çeşitli komponentleri mevcuttur. Bu sendromun çeşitli komponentleri için insülin direncinin ortak etyolojik paydayı oluşturduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda makrovasküler hastalık riski yüksektir. Tip 2 diabetlilerin %85 inde ölüm nedeni makrovasküler olaylardan kaynaklanmaktadır. WHO ya göre tip 2 diabetli veya IGT li bir kişide aşağıdaki kriterlerinden ikisinin bulunması metabolik sendrom tanısı için yeterlidir. Buna karşılık glukoz toleransı normal olan bir kişide metabolik sendrom tanısı için iki kritere ek olarak insülin direnci varlığının gösterilmesi gerekir. İnsülin direncini göstermek için insülin duyarlılığının 25. persantilin altında olması gerekir. İnsülin duyarlılığı, öglisemik klemp sırasında insülin ile uyarılan glukoz 23 kullanım hızı veya HOMA (Homeostasis Model Assessment) insülin rezistans indeksi ile ölçülür. Hiperürisemi, koagülasyon bozuklukları, plazminojen aktivatör inhibitör-1 artışı gibi faktörler de metabolik sendromun komponentleri arasında sayılmakla beraber, tanı için bunların bulunması şart değildir. Tablo-11: Metabolik sendrom komponentleri: 1. Bozulmuş glukoz regülasyonu veya tip 2 diabet 2. İnsülin direnci 3. Hipertansiyon (tedavi altında veya kan basıncı ≥140/90) 4. Dislipidemi • Plazma trigliserid düzeyi ≥150 mg/dl ve/veya • HDL kolesterol erkekte < 35 mg/dl kadında < 39 mg/dl 5. Santral obezite • Bel/kalça oranı erkekte >0.90 ve/veya • Beden kütle indeksi ≥30 mg/dl kadında > 0.85 6. Mikroalbuminüri • Üriner albumin sekresyon hızı ≥ 20 ug/dak veya • Albumin / kreatinin ≥ 30 mg/g Genç yaşta başlayan tip 2 diabet formları: Çocuk ve adolesanlarda tip 2 diabet Kilolu; yaşına ve cinsiyetine göre beden kütle indeksi(BKİ)>85. persantilde ve boyuna göre kilosu >85. persantilde olan, ya da boyuna göre kilosu ideal vücut ağırlığının > %20 si olan çocuklarda aşağıdaki risk faktörlerinden herhangi birisi varsa diabet araştırması yapılmalıdır: 1. Birinci veya ikinci derece akrabalarından birinde diabet bulunması diabet riski yüksek etnik gruplara mensup olmak 24 2. İnsülin direnci bulguları ya da insülin direnci ile ilişkili başka sağlık sorunlarının bulunması (örneğin polikistik over hastalığı, akantozis nigrikans, dislipidemi, veya hipertansiyon) Çocuklarda diabet araştırmasının 10 yaşından itibaren veya puberte erken başlamış ise puberte başlangıcında yapılması önerilir. Araştırma sıklığı iki yılda bir olmalıdır. Yöntem olarak açlık plazma glukoz ölçümü tercih edilmelidir. OGTT yapılması gerekiyorsa, glukoz yükleme dozu 1.75 g/kg (maksimum 75 gr) olmalıdır. Polikistik over sendromu Puberte çağından itibaren genç hanımlarda ortaya çıkan, hiperinsülinemi ve insülin direnci ile ilişkili bir sendromdur. Hiperandrojenizm ve kronik anovulasyon ile sendromun insülin direncine bağlı olarak geliştiği sanılmaktadır. Kardinal klinik bulguları amenore, hirsutizm, obezite ve infertilite olan bu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, kilo kaybı sağlanması ve insülin duyarlılığını artıran metformin veya tiazolidinedion grubu ilaçlar ile sendromun gerileyebileceği gösterilmiştir. MODY ve MIDD Erken yaşta (genellikle 40 yaş öncesi) ortaya çıkan ve tip 2 diabet gibi seyreden MODY (maturity-onset diabetes of the young), klinik ve genetik olarak heterojen, ailevi diabet formlarını kapsar. Mitokondrial defekt nedeni ile ortaya çıkan ve işitme kaybı ile seyreden MIDD (mitochondrial diabetes with deafness) ise daha çok anneden geçiş gösterir. MODY ve MIDD erken yaşta ortaya çıkan ailevi diabet olgularının %15-20 sini teşkil eder. Tip 2 Diabet için araştırılması gereken riskli durumlar(43): 1. Obez veya kilolu (BKI>25 kg/m2) olan, özellikle santral obezite bulunan kişilerde 45 yaşından itibaren AKŞ ölçülmeli normalse 3 yılda bir tekrar edilmelidir 2. Ayrıca BKI>25 kg/m2 olan kişilerin aşagıdaki risk faktörlerinden birine mensup olmaları durumunda, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık taranmaları gerekir: • Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar 25 • Diyabet prevelansı yüksek etnik guruplara mensup kişiler (Afroamerikalılar, Latinler, Nativ Amerikalılar, Asya-Amerikalılar, Pasific adaları yerli halkı) • İri bebek (>4 kg) doğurma veya daha önce GDM tanısı almış olanlar • Hipertansif bireyler (≥140/90) • Dislipidemiler (HDL <35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl) • Polikistik over sendromu olan kadınlar • İnsülin rezistansıyla ilişkili diğer klinik durumlar (akantozis nigrikans) • Daha önce IFG veya IGT saptanmış olan bireyler • Vasküler hastalık hikayesi (koroner, periferik veya serebral) • Düşük doğum tartılı olan kişiler • Sedanter yaşam süren veya fiziksel aktivitesi düşük olan kişiler doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar • Şizofreni hastaları • Atipik antipsikotik ilaç kulanan kişiler Gestasyonel diabetes mellitus İlk kez gebelik sırasında başlayan veya tanı konulan karbonhidrat intoleransı ve hiperglisemiyi ifade etmek için kullanılır. Prospektif çalışmalar,GDM tanısı konulmuş kadınların %30-50 sinde ileride tip 2 diabet geliştiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle birçok araştırıcı GDM yi tip 2 diabetin önemli bir risk faktörü olarak görmektedir. Sağlıklı gebelerde, gebeliğin 1. trimestrinde veya ilk yarısında açlık ve postprandial glukoz düzeyleri gebe olmayan kadınlardakinden daha düşüktür. Bu dönemde açlık veya post prandial glukoz düzeylerinin yüksek bulunması, diabetin muhtemelen gebelikten önce başlamış olduğunu düşündürür. Gestasyonel diabet araştırmasının gebeliğin 24.-28. gebelik haftalarında yapılması gerekir. Ancak GDM riski yüksek ise bu dönemi beklemeden araştırma yapılması önerilmektedir. 26 Aşağıdaki durumlarda GDM riski yüksektir: • Gebe yaşının 25 ten büyük olması • Gebelik öncesinden itibaren normal kilonun üzerinde olmak • Birinci derece akrabalarda yoğun diabet öyküsü • Diabet riski yüksek etnik gruplardan birine mensup olmak • Daha önce makrozomik bebek, spontan abortus ya da obstetrik sorunlu doğum yapmış olmak • Daha önce glukoz intoleransı veya GDM tanısı almış olmak • Gebelik sırasında açlık ya da rastlantısal kan glukoz düzeyinin yüksek bulunması Gebelikte DM tarama testi olarak 50 gram glukoz yüklemesinden 1saat sonra plazma glukoz ölçümü kullanılmaktadır. Tarama testleri genelde gebeliğin 24-28. haftaları arasında yapılmalıdır ve glukoz yüklemesinden 1 saat sonra 140 mg/dl’yi geçen değerler tam diagnostik test (açlık durumunda 100 gram ile 3 saatlik OGTT) ihtiyacını doğurur(43). ADA son yıllarda 100 gr glukoz yerine 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını da önermektedir. 75 gr ile OGTT’de açlık ve glukoz sonrası 1. ve 2. saat plazma glukoz düzeylerinden en az ikisinin eşik değerini aşması tanı için yeterlidir. Ancak 75 gr glukozlu testin validasyonu, 100 gr glukozlu OGGT’deki kadar iyi yapılamamıştır. Buna karşılık WHO ise özel bir test yapılmasına gerek olmadığını, 75 gr glukozlu OGTT yapılmasını ve gebe olmayan erişkindeki gibi değerlendirilmesini yeterli görmektedir(43). Tablo-12: ADA ya göre gestasyonel diabetin tanı kriterleri(43) Açlık 1.saat 2.saat 3.saat 100 gr glukoz ile OGTT (≥ 2 değer tanı koydurur.) 95 180 155 140 75 gr glukoz ile OGTT (≥ 2 değer tanı koydurur.) 95 180 155 - 27 Tablo-13: WHO ya göre gestasyonel diabetin tanı kriterleri(43) 75 gr glukoz ile OGTT (≥ 2 değer tanı koydurur.) Açlık 2.saat ≥126 ≥200 Tablo-14: Metabolik kontrol hedefleri • • • • • A1C (HbA1c) Preprandial plazma glukozu Pik postprandial plazma glukozu LDL kolesterol HDL kolesterol • • Trigliserid Kan basıncı < %7 90-130 mg/dl 140-180 < 100 mg/dl > 40 mg/dl (erkekte) > 50 mg/dl (kadında) < 150 mg/dl < 130/80 mmHg A1C diabetli hastada son 2-3 aylık metabolik kontrolün izlenmesi açısından yararlı ve pratik bir laboratuar parametresidir. İyi bir metabolik kontrol için A1C düzeyinin %7 nin altında tutulması yeterli görülürse de, son yıllarda A1C nin %6-6.5 sınırına çekilmesini öneren örüşler ağırlık kazanmaktadır. Aşağıda A1C düzeyine denk gelen glisemi değerleri görülmektedir. Tablo-15: A1C düzeyine denk gelen glisemi değerleri A1C (%) 6 7 8 9 10 11 12 ortalama glukoz düzeyi(mg/dl) 135 170 205 240 275 310 345 UKPDS çalışmasının sonuçlarına göre, tip 2 diabette A1C yi %1 düşürmekle aşağıdaki risklerin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir.(44) • Diabete bağlı ölüm -%25 • Tüm nedenlere bağlı mortalite -%7 • MI riski -%18 • Mikrovasküler komplikasyon riski -%35 28 Glukolize serum proteinlerinden fruktozamin, serum proteinlerinden başlıca albüminin nonenzimatik glikolizasyonu sonucu ortaya çıkar. Genelde 1-3 hafta gibi kısa sürelik glisemi seviyelerini yansıtır. Fruktozaminin normal sınırı 1.5-2.7mmol/L’dir. Rutin laboratuar incelemeleri kapsamında: • A1C (3-6 ayda bir) • Açlık lipid profili (6-12 ayda bir) • Mikroalbuminüri (tanıdan itibaren her yıl) • Kreatinin (her yıl) • Tiroid stimulan hormon (gerekirse) • Elektrokardiogram (her yıl) • İdrar incelemesi (her vizitte) yapılır. Diabetes mellitusun komplikasyonları 1. Akut (metabolik) komplikasyonlar (45) • Hiperozmolar non-ketotik koma • Diyabetik ketoasidoz • Laktik asidoz • Hipoglisemi 2. Klinik (dejeneratif) komplikasyonlar (46, 47) A. Mikrovasküler komplikasyonlar • Diyabetik nefropati • Diyabetik retinopati • Diyabetik nöropati B. Makrovasküler komplikasyonlar • Hipertansiyon • Koroner arter hastalığı • Serebrovasküler hastalık C. Diğer kronik komplikasyonlar • Gastrointestinal (gastroparezi, diyare) • Genitoüriner (üropati, seksüel disfonksiyon) • Dermatolojik • Kemik ve mineral metabolizma bozuklukları 29 • Diyabetik ayak • Psikolojik ve psikiyatrik problemler Yeni tanı koyulmuş tip 2 diyabetlilerde %20-30 oranında diyabetik retinopati, %10-20 mikroalbuminüri (%40’ında hiperfiltrasyon),%30-40’ında HT, %50-80’ninde dislipidemi ve %80-100’e yakın oranlarda vasküler disfonksiyon görülmektedir. Bu nedenle erken tanı ve tedavi önemli yer tutmaktadır.(48) Makrovasküler komplikasyonlar Diabetin makrovasküler komplikasyonları ilerlemiş ateroskleroza sekonder olarak olarak gelişirler. Diyabet ateroskleroz için bir risk faktörüdür. Nondiabetiklerde de gözlenen kardiovasküler değişikliklerden farklılık göstermezler. Fakat bu kardiyovasküler değişiklikler diabetik hastalarda daha erken yaşlarda ortaya çıkar daha süratli ve agresif ilerler. Tip 2 diabetiklerde makrovasküler ölümlerin %80 nedenidir ve bunların da %60 koroner kalp hastalığındandır. Özellikle insülin rezistansının bulunduğu Tip 2 DM’da hiperinsülinemi, muhtemelen düz kas hücresi proliferasyonunu stimüle ederek, makrovasküler hastalık oluşumunda etkili olmaktadır. Hipertansiyon prevelansı tip 2 diabetiklerde en az 2 kat daha fazladır. Çünkü bu hastalarda obezite ve insülin rezistansı sıklıkla diabete eşlik eder. Bu hastalarda hipertansiyon iyi bir şekilde tedavi edildiği takdirde makrovasküler komplikasyonlara ait morbitide ve mortalitenin önemli derecede azaldığı gösterilmiştir (45). Diabetin makrovasküler komplikasyonları başlığı altında 3 ana patoloji incelenmektedir: 1) Diabetik kalp hastalığı (koroner arter hastalığı, dilate kardiomyopati, kardiak otonom nöropati) 2) Periferik arter hastalığı (kladikasyon, iskemi, amputasyon) 3) Serebrovasküler hastalık (iskemik, Hemorajik) 30 DİASTOL VE DİASTOLİK DİSFONKSİYON Diastolün değişik tanımlamaları yapılmakla beraber, klinik olarak genellikle aort kapaklarının kapanmasından mitral kapakların kapanmasına kadar olan dönem diastol olarak tanımlanmaktadır. Sol ventrikülün normal diastolik fonksiyonu, kalbin istirahatte ve egzersizde normal diastol sonu volümünü, diastolik basıncı artırmadan (12 mmHg ‘nın üzerine çıkarmadan sağlayabilmesi olarak tanımlanır.(49) Diastolik disfonksiyon için değişik tanımlamalar vardır. a) ventrikülün doluş kapasitesinin sol atriyum basıncında kompansatuar artış olmadan sağlanamaması. b) ortalama pulmoner kapiller basıncının 12 mmHg ‘nın altında olması durumunda ventrikül doluşunun bozulmasına bağlı kardiyak debide azalma. c) bir veya her iki ventrikülün doluşuna rezistans varlığı ile birlikte basınç-volüm eğrisinin yukarıya doğru kayması. (aynı volümün dolması için daha yüksek basıncın gerekmesi.) Bu tanımlamaların ortak özelliği, ventrikül doluşunun engellenmesi ve ventrikül içi basıncın artarak konjesyona neden olmasıdır. Diastolik disfonksiyon ventrikülün gevşemesinin bozulması (erken diastolü kapsar), kompliansın azalması (erken ve geç diastol boyunca doluşu etkiler) ve perikardiyal sınırlama ile olmaktadır.(50) SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Diastolik fazlar: İzovolümik gevşeme fazı: Sistolün geç ejeksiyon fazında, ventrikül içinde hızla basınç düşmesi olur. Ventrikül içi basınç aort sistolik basıncının altına indiğinde aortik kapak kapanır. Ancak bu esnada ventrikül içi basınç hala sol atriyum basıncından yüksek olduğu için mitral kapak kapalıdır. Ventrikül içi hacim sabit kalırken miyokardın relaksasyonu ile basınç azalması devam eder ve bir süre sonra ventrikül içi basınç sol atriyum basıncının altına düşüp mitral kapağın açılmasına neden olur. Aort kapağının kapalı olduğu ve mitral kapağın açılmasına kadar devam eden bu döneme izovolümik veya izovolümetrik gevşeme fazı denir. 31 Mitral kapağın tam açılmasına kadar süren bu dönem normal insanlarda 90110 msn arasındadır. Hızlı doluş fazı: Erken diastolik hızlı doluş fazı mitral kapak açılması ile başlar ve ventrikül içi basınç sol atriyum basıncına eşitlendiğinde veya bunu geçtiğinde sona erer. Mitral kapağın açılması ile birlikte sol ventriküle hızla kan doluşu olur. Bu dolum bir kaç mmHg atriyoventriküler basınç farkı ile pasif olarak gerçekleşir. Ancak atriyoventriküler kan akımının hızı; atriyoventriküler basınç farkı yanında, her iki boşluğun kompliyanslarına/esneyebilirliğine ve ventrikül gevşemesine bağlıdır ve bu faktörler sol ventrikül erken diastolik doluşunda sol atriyum basıncından çok daha önemli yere sahiptir. Her ne kadar pasif doluş fazı olarak adlandırılsa da ventrikül gevşemesi enerji gerektiren bir süreçtir . Sol atriyum basıncı kanın sol ventriküle geçmesi ile azalır ancak ventrikül gevşemesi sayesinde, ventrikül basıncı da kan doluşunun başlamasının hemen sonrasında birkaç mmHg düşer, en düşük değerlerine ulaşır ve hızlı doluş devam ettirilir. Kan sol ventriküle geçtikçe ventrikül içi basınç artmaya başlar. Başlangıçta dengelenebilen basınç değeri miyokard gevşemesinin de azalması ile hızla yükselmeye başlar. Sol atriyum basıncındaki düşüş, sol ventrikül basıncındaki artış sonucunda atriyoventriküler basınç farkı ve dolayısıyla kanın sol ventriküle doluşu giderek azalır. Normalde sol ventrikül diyastolik doluşunun yaklaşık olarak %80’ i bu safhada olmaktadır. Diyastazis: Bu fazda sol atriyum ve sol ventrikül basınçları hemen hemen eşittir, atriyoventriküler basınç farkı ortadan kalkmıştır ve pulmoner venlerden sol atriyuma gelen kanın sol ventriküle akması ile ilave sol ventrikül doluşu gözlenir. Bu faz, diastolik doluş periyodu nisbi olarak uzun ise görülür ve özellikle egzersizde olduğu gibi yüksek kalp hızlarında ortadan kalkar. Geç dolum fazı: Sinüs ritminde sol atriyal elektriksel uyarısı sonrası sol atriyal kasılma oluşur. Atriyal kasılma yeni bir transmitral basınç farkı oluşturup, diyastazis fazında yarı açık konuma gelen mitral yaprakçıkları tekrar açarak, geç diyastolde kanın atriyumdan ventriküle geçişini sağlar. Bu dönem geç dolum fazı olarak adlandırılır ve 32 normal kalplerde tüm sol ventrikül doluşunun %15-20’ si bu dönemde gerçekleşir. Atriyum kasılmasının olmadığı atriyal fibrilasyon varlığında bu katkı ortadan kalkar. SOL VENTRİKÜL DİASTOLİK FONKSİYONLARININ EKOKARDİYOGRAFİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ Sol Ventrikül Relaksasyonunun Değerlendirilmesi İzovolumetrik gevşeme zamanı(IVGZ):IVGZ, sol ventrikül hacminin sabit kaldığı aort kapağın kapanmasından mitral kapağın kapanmasına kadar geçen süredir.Dolayısıyla IVGZ aort kapağın kapanması ve mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir.(51) Basınç azalmasının zirve hızı (-dp/dt):İnvaziv bir gösterge olan ve kateter sırasında ölçülebilen –dp/dt birim zamandaki basınç azalmasını verir. Peak –dp/dt değeri, gevşeme sırasında sol ventrikülün basınç azalmasının aldığı en yüksek değerdir ve bu aort kapağının kapanması sırasında ya da hemen öncesinde olur. Sol venrtikül gevşeme hızının azaldığı durumlarda azalırken, gevşeme hızının arttığı durumlarda artar. Peak – dp/dt relaksasyon süresince sadece bir anı yansıtması ve sol ventrikül ve aort basınçlarından etkilenmesi en önemli dezavantajıdır ve ventrikül yüklenme durumundan güçlü bir şekilde etkilenmesi nedeniyle bir miktar sınırlıdır (52,53). Son zamanlarda iki yeni teknik PW doppler doku görüntüleme ile miyokardiyal veya mitral annüler hareketin değerendirilmesi ve sol ventrikül kavitesi içinde renkli M-mod propagasyon velosite yöntemi sol ventrikül diastolik fonksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Doku doppleri miyokardiyal relaksasyon miyokardial velosıte dinamiklerini değerlendirmesi nedeniyle avantajlıdır (54,55). Oysa renkli M-mod sol ventrikül relaksasyonunun intraventriküler basınç gradiyenteri üzerine etkisini ve sol ventrikül kavitesi içinde kan akımı propogasyonunu ölçer (56). Mitral inflow ve pulmoner ven dopplerinden farklı şekilde, doku doppleri ve renkli M-mod relatif olarak yükten bağımsızdır. 33 Sol Ventrikül Doluş Gradyentlerinin Pulsed –Wave Doppler ile İncelenmesi Doluş basınçlarının ölçülmesinde en doğru sonuçların alındığı standart yöntem kalp kateterizasyonudur. Bu yöntemin girişimsel olması ve her hastaya uygulanamaması, zor ve pahalı bir işlem oluşu takip amacıyla tekrarının mümkün olmayışı gibi nedenlerle pratikte kullanım alanı kısıtlı kalmıştır. Ekokardiografi ise kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir, güvenilir ve zararsız oluşu ile gerek tanı gerekse takipte kullanılabilir. Pulsed wave (PW) doppler kullanılarak transmitral akım hızlarının kaydı ile sol ventrikül diastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi ilk kez 1982 de Kitabake ve ark. tarafından uygulanmıştır(57). Ventriküler doluş esnasında intraventriküler gradyentler ve doppler velosite değişiklikleri arasındaki ilişki invazif olarak sol ventrikül basınç ölçümleri ile aynı anda doppler ölçümleri yapılarak gösterilmiştir(58). Şekil-1‘de erken diyastol esnasında sol ventrikül basınç değişikliklerini, PW doppler mitral inflowu ve miyokardiyal doku doppler paternini göstermektedir. İzovolumetrik gevşeme zamanı (IVGZ) esnasında, miyokardiyumun depolarizasyonondan önce dış miyokard duvarının aktif relaksasyonuna ve hızlı sol ventrikül basınç değişiminin başlamasına yol açar. IVGZ ölçümü sample volümü mitral yaprakçıkların uçlarına yerleştirip sol ventrikül çıkış yoluna doğru, aort kapağın kapanması tespit edilene kadar kaydırmakla yapılabilir. Ayrıca continious wave doppler ile eş zamanlı aort ve mitral akım kayıtları alınarak hesaplanabilir.Aort ileri akımının bittiği nokta ile mitral diastolik akımının (E) başladığı nokta arasıdır. IVGZ genellikle deselerasyon zamanıyla (DZ) paralellik gösterir. Aort kapağın kapanması ile mitral kapağın açılması üzerine etkili bütün faktörlerden etkilenir (59). Düşük aort diastolik basıncı veya yüksek sol atriyum basıncı gevşeme hızından bağımsız olarak bu süreyi etkileyerek kısaltır. IVGZ uzaması sol atriyal doluş basıncı artmadan, 65-90 ms, 50 yaş üstünde 70-110 ms gibi değerler normal kabul edilir. Ventriküler kan kütlesi sabit olurken sol ventrikül diastolik volümünde artma kavite basıncında ani ve mutlak bir azalmaya neden olur.Miyokardiyal duvar relaksasyonu ve intraventriküler basınç düşmesi devamlılık gösterdiğinden sol ventrikül basıncının sol atriyal basınçtan daha düşük hale gelmesini sağlar ve böylece IVGZ 34 biterek mitral kapak açılır. Sol atriyum- sol ventrikül basınç gradiyenti ve IVGZ ‘yi takiben emme etkisi erken sol ventrikül oluşuna (E dalgası) olanak sağlar. Erken diastolde E velositesinin azalma hızı (DZ) ventrikül basıncındaki artma hızına bağlıdır. Bu süre E dalgasının tepesi ile bitimine kadar olan süredir. DZ mitral kapak açıldığındaki sol atriyum –sol ventrikül basınç gradienti, sol atriyum kompliyansı, sol ventriküler kompliyansı (60), gevşeme hızı (61) ,miyokard vizkoelastik güçleri, perikardial sınırlama - gerilme ve sol –sağ ventrikül etkileşimi gibi birçok kuvvetin kombinasyonu ile belirlenir (62). Basınçlar middiyastolde eşitlendiği anda inersiyal güçler nedeni ile içeri doğru akım devam eder. Sonrasında sol atriyal kontraksiyon tekrar sol atriyal- sol ventrikül gradyentine yol açarak geç sol ventrikül doluşuna neden olur. (A dalgası). Sol atriyum kasılması genellikle sol ventrikül gevşemesini tamamladıktan sonra oluşması nedeniyle peak velosite ve süre sol ventriküler boşluk kompliyansı, atriyal volüm ve atriyal kontraktiliteye bağlıdır. Mitral inflow, PW doppler örnek volümünün mitral yaprakçıklarının uçları arasına yerleştirilerek kayıt edilir. Mitral inflow E/A oranı yaşa bağlıdır ve dört majör paterni mevcuttur (Şekil-2). Normal mitral inflow 60 yaşa kadar sağlıklı insanlarda E/A oranı >1.0 (63). Diyastolik disfonksiyonun erken evrelerinde relaksasyon süresi mid yada geç diyastolde uzamıştır ve böylece sol ventrikül basıncında daha yavaş bir azalmaya neden olur. Bununla beraber normal sol ventrikül ve sol atriyum kompliansı ile atriyal ve ventriküler basınçları normal seviyede kalır. Küçük E dalgası, uzamış İVGZ ve DZ ve E/A oranının ters dönmesi yüksek rezidüel atriyal preload ve normal atriyal kontraktiliteden kaynaklanır. Sol ventrikül hipertrofisinin derecesi ile mitral inflow A dalgası (64) arasında yakın bir ilişkinin olması atriyal katkının sol ventrikül hipertrofisinin artışıyla daha önemli hale geldiğini göstermektedir. Sağlıklı bireylerin aksine ki bu kişilerde atriyal kontraksiyon kardiyak output‘a 20%oranında katkıda bulunur, anormal relaksasyon lu hastalarda kardiyak outputa 35%katkı yapacak şekilde sol atriyal kontraksiyona sahip olabilirler (65). İleri evrelerdeki hastalarda ise artmış miyokardial stiffness diastolik doluş esnasında boşluk kompliyansında azalma ile sonuçlanır. Sonuç olarak sol atriyum basıncının artışı bozulmuş sol ventrikül relaksasyonunu aşar ve altta yatan sol ventrikül relaksasyon anormalliğini gizleyerek psödonormal mitral inflowa neden olur (66). Transmitral akım velositesinin önyüke ve 35 sol ventrikül relaksasyonuna bağımlılığı mitral inflow akımı ile invazif olarak sol ventrikül diastolik özellikleri arasında ki kötü korelasyona neden olur (67). Valsalva manevrası, nitrogliserin veya diüretik uygulaması gibi önyük azaltan girişimler E/A oranında azalmaya (0.5 den daha fazla bir değişim ile beraber), DZ uzamasına neden olan psödonormal mitral inflow akımı anormal relaksasyon veya hatta normal inflow paternine dönüşebilir (grade 2 diastolik disfonksiyon)(68).Ventrikül kompliyansındaki ciddi anormalliklerde belirgin E dalga velositesindeki artış ile karakterize ileri diastolik disfonksiyon gelişir. Nonkompliyan ventrikülde sol ventrikül ve sol atriyum basınçlarının erken diastolik doluşu takiben hızla eşitlenmesi nedeni ile DZ oldukça kısalır. Kötü sol atriyal fonksiyon ve sol ventrikül diastolik basınç yükselmesi sonucunda sınırlı geç diastolik sol atriyum –sol ventrikül basınç gradyenti olması nedeni ile A dalga amplitüdü küçülür. Başlangıçta restriktif mitral akım paterni valsalva manevrası, nitrogliserin veya diüretik uygulaması ile önyük azalmasına cevap olarak düzelebilir. Ancak sonuç olarak önyük azaltılması dönüşümsüz.restriktif patern oluşur. Şekil-1: Sol ventrikül doluş örnegi. 36 ile düzelmeyen geri Şekil -2: Farklı diyastolik fonksiyon derecelerinde transmitral akımlarının karşılaştırılması Bir arada incelemek gerekirse anormal doppler örnekleri yukarıdaki şekilde sınıflanabilir. Uzamış relaksasyon(grade 1):Uzamış gevşemeye neden olan tipik örnekler; sol ventrikül hipertrofisi, hipertrofik kardiyomiyopati ve miyokard iskemisidir. Uzamış gevşeme örneğinde İVGZ ve DZ uzar. E hızında azalma A hızında artma olur ve E/A oranı 1 den küçük olur(Şekil-3). A hızındaki artma atriyum katkısının arttığının göstergesidir. E/A oranı 1 den küçük olduğunda daima bozulmuş ve uzamış gevşeme vardır. Ancak ileri yaş için fizyolojiktir. Uzamış gevşeme örneğinde pvd (pulmoner ven diastolik dalgası), E hızı ile benzerdir ve azalır, pvs(pulmoner ven sistolik dalgası) artar pvs/pvd oranı artar. Pva dalga hızı ve süresi genellikle normaldir, ancak sol ventrikül diastol sonu basıncı yükseldiğinde artmaya başlar. Kalp kateterizasyonu ile eş zamanlı yapılan çalışmalarda, sol ventrikül diastol sonu basıncı normal değerlerde bulunmuştur. Uzamış gevşeme örneği grade 1 diastolik fonksiyon bozukluğunda izlenir. Şekil-3: Grade 1 diyastolik disfonsiyon 37 Psödonormal patern (grade 2): Uzamış gevşeme örneğinin görüldüğü grade 1 diastolik fonksiyon bozukluğundan daha ileri diastolik fonksiyon bozukluklarına geçişte, transmitral akım pulsed wave doppler analizinde, normal diastolik doluş örneğine benzeyen kayıtların alındığı bir dönemle karşılaşılır. E/A oranı 1 ile 1,5 arasındadır ve DZ (deselerasyon zamanı) normaldir (160- 200). Bu durum sol atriyum basıncındaki orta düzeyde olan artışın, gevşeme bozukluğuna eklenmesi ile oluşur. Burada yalancı normal örnekte doluş basıncı normalin üst sınırlarını aşmış olup genelde bu değer 15 mmHg nın üstü olarak belirlenmiştir (69). Yalancı normal örnegin birbirinden ayrılması oldukça önemlidir. Bu noktada en önemli yardımcılardan biri pulmoner ven akımı PW doppler eğrisidir. Sol atriyum doluş basıncındaki artma durumunda PVs dalga hızı azalır, PVd dalga hızı artar ve PVs/PVd oranı tersine döner. PVa dalga hızında artma ve süresinde uzama olur. Hastalarda sol ventrikül anormal boyutları, sistolik fonksiyon bozukluğu veya artmış duvar kalınlığı ile birlikte tespit edilen normal E/A oranı sol atriyum basıncı ile maskelenen bozulmuş gevşemeden şüphelenmemizi sağlayabilir. İlave olarak ayırımın yapılabilmesi için ön yükü düşürücü veya yükseltici çeşitli testler geliştirilmiştir. Valsalva manevrası ve nitrogliserin, yalancı normal örnekte altta yatan sol ventrikül gevşeme bozukluğunu ortaya çıkarabilir. E hızında anlamlı derecede düşme olur, A hızında düşme olmaz veya artma vardır ve sonuçta E/A oranı < 1.0 olur. Böylece yalancı normal örnek uzamış gevşeme örneğine döner. Oysa ki gerçek normal örnekte E ve A hızlarında birlikte, orantılı bir düşüş meydana gelir. E/A oranı 1-2 arasında seyreder. Geri dönüşümlü restriktif patern (grade 3): Restriktif diastolik doluş terimi veya restriktif fizyoloji, restriktif kardiyomyopati’den ayrılmalıdır. Restriktif fizyoloji sol ventrikül kompliyansında azalma ve sol atriyum basıncında belirgin artış yapan herhangi bir kalp hastalığı sonucu görülebilir. Dekompanse konjestif kalp yetersizliğine ilerlemiş restriktif kardiyomiyopati, ciddi koroner arter hastalığı, akut ciddi aort yetersizliği örnek sayılabilir. Sol atriyum basıncında meydana gelen artış sonucunda mitral kapak daha erken açılır, İVGZ kısalır ve büyük bir başlangıç transmitral basınç farkı ile yüksek E hızı gelişir. Erken diastolik doluş, esneyemeyen sol ventriküle olduğundan erken diastolik basınç hızlı bir artış gösterir, sol atriyum ve sol ventrikül 38 basınçları çabuk eşitlenir ve bu da kısa bir DZ ‘ye neden olur. Atriyal kasılma sol atriyum basıncını arttırır, ancak A hızı ve süresi kısadır, çünkü sol ventrikül basıncı önceden hızlı bir şekilde yükselmiştir. Sol ventrikül diastolik basıncı belirgin yükseldiğinde, diastol ortasında veya atriyal gevşeme anında diastolik mitral kaçak görülebilir. Sonuçta restriktif fizyoloji; artmış E hızı (> 1 m/sn), azalmış A hızı (A<E) ve kısalmış DZ (< 160) ve İVGZ (<70 msn) ile karakterizedir (Tablo-16). Tipik olarak E/A oranı > 2 dir ve bazen 5 den büyük olabilir.Bu dönemdeki bulgular testlerle geri çevrilebilir olduğundan geri dönüşümlü restriktif örnek olarak adlandırılır ve grade 3 diastolik fonsiyon bozukluğunu gösterir (Şekil-2). Geri dönüşümsüz restriktif patern (grade 4): Mevcut kalp hastalığının ilerlemesi, sol ventrikül kompliyansının daha da azalması ve sol atriyum basıncındaki artış neticesinde saptanan bulgular testlere cevap vermez hale gelir. Geri dönüşümsüz restriktif örnek olarak adlandırılan bu dönem grade 4 diastolik disfonksiyon bozukluğunu gösterir. Bu bulgu sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğuna bağlı olmaksızın kötü prognozun işaretidir. Fonksiyonel kapasite NYHA sınıf 4 ile uyumludur. Restriktif örnekte doluş basıncı çeşitli çalışmalarda 25 mmhg ‘nın üzerinde tespit edilmiştir (70). Geri dönüşümsüz restriktif örnekte, yüksek sol atriyum basıncı belirgin olarak azalmış sol ventrikül kompliyansında hızlı ve kısa süreli doluşa neden olur ve yükselen sol ventrikül basıncı A hızının ileri derecede azalmasına neden olur.Aynı zamanda artmış art yük nedeniyle PVa ters akım kaybolması da izlenir. Bu dönemde atriyum fibrozuna bağlı atriyum fonsiyon bozukluğu ve atriyal sistolik yetersizlik tespit edilmiştir. Bazen sağlıklı gençlerde hızlı gevşeme ve hızlı emme nedeniyle yüksek sol ventrikül doluş basınçlı restriktif örneği taklit eden normal örneklere rastlanabilir. 39 Tablo-16: Değişik diastolik fonksiyon parametrelerinin normalde ve farklı diastolik fonksiyon derecelerinde aldığı değerler arasındaki ilişki gösterilmiştir. Normal 160-240* 70-90 1-2 Grade 1 >240 >90 <1.0 A >PVa veya A < PVa*** PVs2>>PVd DZ(msn) İVGZ(msn) E/A A süresi-Pva A >PVa Süresi ilişkisi PVs2-PVd ilişkisi PVs2 > PVd* Ortalama sol N N-+ Atrium basıncı * özellikle gençler bazen DZ < 160 ve PVs2 < PVd olabilir. ** önyük düşürücü uygulamalar ile E / A < 1 olur. *** sol ventrikül diyastol basıncına göre değişir. Grade 2 160-200 <90 1-1.5** Grade 3-4 <160 <70 <1.5 A < PVa A < PVa PVs2 < PVd PVs2<<PVd ++ +++ Ventrikül diastol fonksiyonlarının değerlendirilmesi yanında, sol atrial doluş basıncının bilinmesi gereken her durumda pulmoner ven akımı doppler analizinin yararlı olduğu bildirilmiştir. Doku doppler ekokardiografi: Doku doppler görüntüleme tekniği, konvansiyonel pulsed doppler’in modifiye şeklidir ve miyokardiyal hızları analiz ederek kardiyak fonksiyonların araştırılmasını sağlar. İlk olarak 1989’da tarif edilmiştir (71). Konvansiyonel doppler tekniğinde, kalp içerisinde yüksek hız ve düşük amplitüd ile hareket eden kanın akım hızı elde edilirken, düşük hız ve yüksek amplitüdü olan duvar hareketleri filtre edilmektedir. Doku doppler görüntüleme tekniğinde bu filtrasyon en alt düzeye indirilerek ve kazanç ayarı kan akım sinyalleri kaybolana kadar düşürülerek, miyokarda ait olan yüksek amplitüd ve düşük hızlı hareketler görüntülenmektedir (72). Temelde aynı prensip olmasına rağmen doku doppler görüntüleme tekniği iki ayrı kategoride incelenir: 1. Renkli doku doppler : İki boyutlu ve renkli M-mod doku doppler olmak üzere iki farklı şekilde kullanılmaktadır. Bu tekniklerde duvar hareketleri hız ve yönlerine göre farklı renklerle kodlanırlar. Transdusere doğru hareket eden kardiyak dokular kırmızı, transduserden uzaklaşan dokular ise mavi renkle kodlanır. Elde edilen görüntünün kaydı yapılarak daha sonra post-processing tekniği ile doku hızları kantitatif olarak değerlendirilir(73). Renkli M-mod doku doppler özellikle endokardiyal ve epikardiyal hızların farklılığını ortaya koymada kullanım alanı bulmuştur (74). 40 2. Pulsed wave doku Doppler : Sample volüm miyokardda incelenecek segment üzerine yerleştirilerek kayıt yapılır. Sistolde ve diastolde miyokardın hareket yönüne göre pozitif veya negatif doppler dalgaları elde edilir. Yüksek temporal rezolüsyon elde etmek için sample volüm genişliği 2 ile 5 mm aralığına ayarlanmalıdır. Miyokardiyal hızlar düşük olduğundan dolayı Nyquist limitleri –20 cm/sn ile +20 cm/sn aralığına ayarlanmalıdır. Monitör hızının 50-100 mm/sn olması, hızların spektral ayrışımının optimal olmasını sağlayacaktır. Elde edilen veriler sadece sample volümün yerleştirildiği bölgeye ait olduğu için miyokardın sistolik ve diastolik fonksiyonları her segment için ayrı ayrı değerlendirilebilir. Doppler dalgalarının ölçümü yapılarak miyokardın hareketi kantitatif olarak değerlendirilebilir (74). 41 GEREÇ (HASTALAR) ve YÖNTEM Bu çalışma Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi yerel etik kurulu tarafından onanmış olup, hastalardan ayrıca bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Temmuz 2007-temmuz 2008 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 7. ve 8. dahiliye polikliniklerine başvuran ≥ 40 yaş, bilinen koroner arter hastalığı olmayan, hipertansiyonu ( JNC-7’e göre ≥140/90 ) veya hipertansiyon ve diabeti ( ADA 2003’e göre açlık kan şekeri > 126 mg/dl veya 2. saat OGTT >200 mg/dl ) olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Efor testi (+) saptanan ve/veya transtorasik ekokardiografisinde EF ≤ %50 olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 40-81 yaşları arasındaki ortalama yaşları 60.78 (Std. Dev.:10.627) olan, 42 si erkek (%38.2) 68 si kadın (%61.8), toplam 110 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya alınanlardan sadece hipertansiyonu olanlar 62 (%56.4), hipertansiyonu ve diabeti birlikte olanlar 48 (%43.6) kişi idi. Tüm ekokardiografiler G.E. Vivid 3 pro marka Eko cihazı ile transtorasik olarak yapıldı. Hastalar sol lateral dekübit pozisyonunda olacak şekilde, parasternal uzun, kısa aks, apikal dört boşluk, beş boşluk görüntüleri eşliğinde iki boyutlu, M Mode, C- Doppler ve akım doppleri kullanılarak ölçümler yapıldı. Amerikan Ekokardiografi Birliği nin önerileri doğrultusunda; tüm ekolar aynı kişi tarafından ve sirkadyen değişikliklerin diastolik fonksiyona olan etkisini ortadan kaldırmak için gün ortasında yapıldı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken istatistiksel analizler için SPSS 12.0 (Statistical Package for Social Sciences) programı kullanıldı. Verilerin karşılaştırılmasında Chi Square testi kullanıldı. Anlamlılık p < 0.05 düzeyinde değerlendirildi. 42 BULGULAR Vakaların yaşları 40-81 arasında değişmekte olup, yaş ortalaması 60.78 (Std.Dev. 10.627) idi. 20 Frekans 15 10 5 0 40 50 60 70 yaş Şekil-4: Vakaların yaş dağılımı 43 80 90 Sadece hipertansiyonu olan 62 vakanın 25’i erkek,37’ si kadın; hipertansiyon ve diabeti birlikte olan 48 vakanın 17’si erkek,31’i kadın idi. dm 70 VAR YOK 60 Percent 50 40 30 20 10 0 E K cins Şekil-5: Diabeti olan ve olmayan grublara göre cinsiyet dağılımı 44 Sadece hipertansiyonu olan 62 vakanın 39’unda diastolik disfonksiyon saptandı, 23’ünde saptanmadı; hipertansiyon ve diabeti birlikte olan 48 vakanın 39’unda diastolik disfonksiyon saptandı, 9’unda saptanmadı. Her iki grup arasında diabetik vakalarda istatistiksel olarak diastolik disfonksiyonda anlamlı artış saptandı. (p < 0.05) diyas 80 VAR YOK Percent 60 40 20 0 VAR YOK dm Şekil-6: Diabeti olan ve olmayan gruplarda diastolik disfonksiyon 45 Diastolik disfonksiyon saptanan sadece hipertansif 39 hastanın 16’sı erkek, 23’ü kadın; hem hipertansif hem de diabetik olan 39 hastanın 14’ü erkek, 25’i kadın idi. Her iki grup arasında diastolik disfonksiyon varlığında cinsiyete göre istatistiksel fark saptanmadı. (p > 0.05) diastolik disfonksiyon:var dm 25 VAR YOK vaka sayısı 20 15 10 5 0 E K cins Şekil-7: Diastolik disfonksiyonu saptanan gruplarda cinsiyete göre dağılım 46 TARTIŞMA Tip 2 diabetes mellitus kardiovasküler olaylar ve kalp yetmezliği gelişimi için risk faktörüdür(75). 1954 te Lundbaek(76) tarafından ilk kez diabetik kardiomyopati tanımlandı ve bundan sonraki epidemiyolojik çalışmalar da diabetik kardiomyopatinin başlı başına ayrı bir durum olduğunu ortaya koydu(77). Diabetik kardiomyopati diabetik hastalarda kalp yetmezliğinin yüksek oranda görülmesi anlamında kullanılabilir. Diabetik kardiomyopati 1982 de Rubler ve arkadaşları(78) tarafından kalp kapak hastalığı, hipertansiyonu ya da koroner arter hastalığı ve kardiomyopati oluşturabilecek diğer nedenlerin olmadığı konjestif kalp yetmezlikli 4 diabetik hastada tanımlanmıştır. Farklı araştırıcılar diabetik hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin klinik manifestasyonu olmaksızın bile yaygın olarak sol ventrikül diastolik fonksiyon anormalliklerini göstermişlerdir(79). Bu anormallikler kalpte mikroanjiopatik etkiye ve metabolik anormalliklere bağlı düşünülse de hala açıklanmış değildir. İnsan ve hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda diabetik kalplerde morfolojik değişiklikler saptanmıştır. Bunlar myosit hipertrofisi, perivasküler fibrosis ve matrix kollagen miktarının artması olarak sıralanabilir. Glikozilasyonun son ürünlerinin myokardda birikmesi sonucu kalbin gevşemesinin bozulduğu tip 2 diabetli bu hayvan modelinde gösterilmiştir(80). Deneysel kanıtlar alloxanın indüklediği diabetli köpeklerde myokardial glikoprotein depositlerinin, hipertansiyon yokluğunda, sol ventrikül end-diastolik basınç/volüm oranını bozduğunu göstermiştir(81). Jain ve arkadaşları (82), hipertansif hastalarda yüksek açlık hiperglisemisinin myokard katılığının artması ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Strong Heart Study e göre, kötü glisemik kontrol, bağımsız olarak sol ventrikül abnormal relaxasyonu ile ilişkilidir(83). Diastolik disfonksiyon kalp yetmezliğinin habercisidir(84) ve tanısı ekokardiografi ile non invasive olarak konulabilir. Klinik olarak kardiak hastalığı olmayan iyi kontrollü tip 2 diabetli hastalarda diastolik disfonksiyon sık görülür. 46 47 asemptomatik, diabetik komplikasyonları Olmayan iyi kontrollü tip 2 diabet hastasında yapılan bir çalışmada diastolik disfonksiyon görülme oranı %60 olarak bulunmuş(85). Risk faktörleri yokluğunda (sol ventrikül hipertrofisi, arteriel hipertansiyon, koroner arter hastalığı, obesite ve diabetes mellitus gibi) diastolik anormallikler ve diastolik disfonksiyon yaşlı hastalarda bile nadir görülür. 25-75 yaş arası 1274 kişilik bir grupta yapılmış çalışma verilerine göre risk faktörleri yokluğunda diastolik anormallik %4.3, diastolik disfonksiyon %1.1; 50 yaşın üzerindekilerde yapılan değerlendirmede diastolik anormallik %4.6, diastolik disfonksiyon %1.2 saptanmış. Aynı çalışmada diastolik anormallik erkeklerde kadınlara göre anlamlı olarak yüksek saptanmış (erkeklerde %13.8, kadınlarda %8.6)(86). Koroner arter hastalığı olmayan, sol ventrikül sistolik fonsiyonları normal saptanan 59 u diabetik, 20 si hipertansif, 27 si hem hipertansif hem de diabetik ve 22 si de kontrol grubundan oluşan bir çalışmada, dobutamin stres ekokardiografi ve doku doppler ekokardiografi ile myokard fonksiyonlarının değerlendirildiği bir çalışmaya göre hipertansiyona diabet eklendiğinde sol ventrikül sistolik ve diastolik fonksiyonları üzerine aditif zararlı etki oluşur(87). Strong Heart Study nin normotansif ve hipertansif erişkinlerde diabetin sol ventrikül doluş paterni üzerine etkisini araştırdığı 616 sı diabetik, 394 ü hipertansif, 671 i hipertansif ve diabetik ve 730 u normotansif –non diabetik olan çalışmaya göre; diabete bağlı abnormal sol ventrikül relaxasyonunun ciddiyeti, iyi bilinen hipertansiyonun bozulmuş relaxasyon ile ilişkisi ile benzerdir. Diabet ve hipertansiyon kombinasyonunda her iki grubun tek başına durumundan daha ciddi abnormal sol ventrikül relaxasyonu görülür(83). Hipertansif hastalarda diabetin sol ventrikül diastolik fonksiyonları üzerine etkisinin araştırıldığı, 315 i hipertansif, 124 ü hipertansif ve diabetik 439 kişilik bir grupta; diabeti olanlarda (%80.6) diabeti olmayanlara (%69.2) göre diastolik disfonksiyon daha yüksek saptanmış. Üstelik diabeti olanlarda diastolik disfonksiyon derecesi de daha ciddi bulunmuş. Hipertansiyonlu hastalarda yapılan bu araştırmada cinsiyete özel analize göre diabetin diastolik fonksiyon üzerine etkisi erkeklerde (p < 48 0.003) belirgin olarak fazla saptanmışken kadınlarda (p < 0.624) istatististiksel olarak anlamlı fark saptanmamış(88). Liu ve arkadaşlarının(83) bulgularına göre de diabet, diastolik fonksiyonu geleneksel risk faktörlerinden (yaş, sol ventrikül kitle indexi gibi) bağımsız olarak bozar. Yine LİFE çalışma grubunun ekokardiografik çalışmalarında da diabetin hipertansif hastalarda ventriküler fonksiyon üzerine yan etkileri gösterilmiştir(89). Kardiak fonksiyon üzerindeki diabetin etkisinde, kadın ve erkekler arasında fark olduğuna dair çeşitli çalışmalarda verilere rastlanır. Geçmişte Rutter ve arkadaşları (90) glukoz intoleransı ve diabetin sol ventrikül kütlesine etkisinde her iki cinsiyet arasındaki farkları tarif etmişlerdir. Dahası değişik hayvan deneylerinde cinsiyetin kalbe özel fenotipler üzerindeki etkileri gösterilmiştir.(91,92) Buna göre erkek kalbi değişkenlere karşı bayan kalbinden daha hassas bulunmuştur. Diğer yandan Framingham çalışmasına göre diabetik bayanlarda, diabetik olmayanlara göre kalp yetmezliği riski 5 kat fazladır. Erkeklerde ise bu oran 2 kattır(75). CHARM kalp yetmezliği programının geçmişte yapmış olduğu çalışmalarda erkek cinsiyetin ve diabetin morbidite ve mortalite üzerine bağımsız belirleyici risk faktörleri oldukları gösterilmiştir(93). Diabetin hipertansif hastalarda sol ventrikül diastolik fonksiyonu üzerindeki etkisinin araştırıldığı çalışmamıza göre, diğer çalışmalarla uyumlu olarak diabetli hastalarda diastolik disfonksiyon anlamlı olarak fazla saptanmıştır. Cinsiyet üzerine yapılan değerlendirme de ise, diğer çalışmalardan farklı olarak her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Çalışmaya alınan hasta sayısının diğer çalışma gruplarına göre daha az olması, geniş ölçekli yapılmış diğer büyük çalışmalardan farklı olarak, bizim çalışmamızda, sadece diabeti olanların alınmamış olması ve kontrol grubunun olmaması çalışma sonuçlarını değerlendirmek için sınırlandırıcı olmuştur. 49 Çalışma dizaynında koroner iskeminin ekarte edilmesinde efor testi kullanılmıştır, ancak efor testinin duyarlılığının %70 ler seviyesinde olması koroner iskeminin tespitinde sınırlandırıcı olmuştur. Diastolik disfonksiyon için iyi bilinen bir risk faktörü olduğundan koroner iskemiyi değerlendirmek için myokard sintigrafisi veya koroner anjiografi yapılması sonraki çalışmalar için daha az sınırlandırıcı olabilir. İyi glisemik kontrol diabetiklerde normal diastolik fonksiyonun sürdürülmesinde yardımcı olabilir. Strong Heart Study’ de gösterilmiştir ki glisemik kontrolün niteliği, diastolik fonksiyonun ekokardiografik bulguları ile ilişkilidir(83). Bizim çalışmamızda glisemik kontrolün belirteçleri olan HbA1c ve açlık glisemi seviyeleri değerlendirmeye alınmamıştır. Çok değişkenli analizlerin yapıldığı Strong Heart Study çalışmasında göre ACE inhibitörleri ve AT2 reseptör blokerlerinin diastolik disfonksiyon üzerine olumlu etkileri bulunmuşken, beta blokerler ve diüretikler de ise ilişki saptanmamıştır(83). Diastolik disfonksiyon üzerine yapılacak çalışmalarda ilaç etkileri de göz önünde bulundurularak eğerlendirme yapılması çalışmanın sınırlılığını azaltacaktır. Strong Heart Study nin yaptığı bir başka çalışmaya göre tip 2 diabetlilerde albuminuri, sol ventrikül sistolik ve diastolik disfonksiyonu ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuş(94). Bu yüzden çalışmalarda özellikle diabetlilerde renal fonksiyonları değelendirmek için sadece üre ve kreatinin değerlerine bakmak yeterli değildir. İdrarda kalitatif veya kantitatif olarak proteinüri bakmak daha yararlı olacaktır. 50 SONUÇ Hipertansif hastalarda diabetes mellitusun sol ventrikül diastolik fonksiyonu üzerine etkilerini araştırdığımız çalışmamızda: 1. Sadece hipertansiyonu olan 62 hastanın 39’ unda (%62.9) diastolik disfonksiyon saptandı. Diastolik disfonksiyon saptanan hastaların 16’ sı erkek (%41.1), 23’ ü kadın (%58.9) idi. 2. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu birlikte olan 48 hastanın 39’ unda (%81.25) diastolik disfonksiyon saptandı. Diastolik disfonksiyon saptanan hastaların 14’ ü erkek (%35.9), 25’ i kadın (%64.1) idi. 3. Diabetes mellitusu ve hipertansiyonu olan grupta, sadece hipertansiyonu olan gruba göre, diastolik disfonksiyon, istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek saptandı. 4. Diastolik disfonksiyon saptanmış hastalar cinsiyete göre değerlendirildiğinde, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 51 ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı; hipertansif hastalarda diabetin sol ventrikül diastolik fonksiyonu üzerine etkisini araştırmaktır. Metod: 62 si (%56.4) hipertansiyon, 48 si (%43.6) hipertansiyon ve diabeti olan toplam 110 hasta çalışmaya alındı. Yaş ortalaması 60.78 (Std dev. 10.627) idi. Diastolik fonksiyon transtorasik ekokardiografi ile değerlendirildi. Bulgular: Diastolik disfonksiyon diabetiklerde (%81.25), diabetik olmayanlarla (%62.9) karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek sıklıkta saptandı (p < 0.05). Erkeklerde, DM(+) grupta %35.9 ve DM(-) grupta %41.1; kadınlarda, DM(+) grupta %64.1 ve DM(-) grupta %58.29 diastolik disfonksiyon vardı. Cinsiyete göre yapılan değerlendirmede kadın ve erkek arasında anlamlı fark saptanmadı (p > 0.05). Sonuç: Hipertansiyona diabet eklendiğinde sol ventrikül diastolik fonksiyonları olumsuz olarak etkilenir. Bu etki, kadınlarda ve erkeklerde benzer görünmektedir. Anahtar kelimeler: diabetes mellitus, diastolik disfonksiyon, hipertansiyon 52 THE IMPACT OF DİABETES ON LEFT VENTRİCULAR DİASTOLİC FUNCTİON İN PATİENTS WİTH ARTERİAL HYPERTENSİON ABSTRACT Objective: The aim of this study was to analyse the ımpact of diabetes on left ventricular diastolic function in patients with arterial hypertension. Method: A total 110 patients were included in the analysis. Of these, 62 patients had hypertension without diabetes and 48 patients had diabetes and hypertension. Mean age was 60.78 (std. Dev. 10.627). Transthoracic echocardiography was used to asses the diastolic function. Results: Diastolic dysfunction was significantly more prevalent in diabetes (81.25 %) than in without diabetes (62.9 %) (p < 0.05) . In men, 35.9 %in the DM(+) group and 41.1 %in the DM(-) group had diastolic dysfunction; In women, 64.1 %in the DM(+) group and 58.29 %in the DM(-) group had diastolic dysfunction. The difference between men and women was not significant (p > 0.05). Conclusion: The addition of diabetes to hypertension has a negative effect on left ventricular diastolic function. This effect appears similar in men and women. Key words: diabetes mellitus, diastolic dysfunction, hypertension 53 KAYNAKLAR 1. Christopher PA. Diastolic heart function. In: Murphy JG, Lloyd MA (eds), Mayo Clinic Cardioloji Concise Textbook (third ed.) Mayo Clinic Scientific Pres. 2008: 1087-8. 2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Gren LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Rochella EJ. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003,42:1206-52. 3. Guilbert JJ. World Health Report 2002: Reducing risks, promoting healthy life. Educ Health (Abingdon). 2003,16:230. 4. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, Brown C, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995,25:305-13. 5. Onat A, Sansoy V, Soydan İ, Tokgözoğlu L, Adalet K. TEKHARF, oniki yıllık izleme deneyimine göre Türk erişkinlerinde kalp sağlığı. İstanbul Türkiye.2003:12-4. 6. Hernandez-Hernandez R, Armas-Padilla MC, Velasco M, Carvajal AR, de Hernandez MJA, Guerrero-Pajuelo J, Pacheco B. Effects of amlodipin and enalapril on platelet function in patients with mild to moderate hypertension. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999,37:323-31. 7. Nadar S, Blann AD, Lip GY. Platelet morphology and plasma indices of platelet activation in essential hypertension: effects of amlodipine-based antihypertensive therapy. Ann Med. 2004,36:552-7. 54 8. Yamanishi J, Sano H, Saito K, Furuta Y, Fukuzaki H. Plasma concentrations of platelet specific proteins in different stages of essential hypertension: interactions between platelet aggregation, blood lipids and age. Thromb Haemost. 1985,54:539-43. 9. Guidelines Committee: 2003 Europan Society of Hypertension-Europan Society of Cardiology guidelines for the management of arteriel hypertension . J Hypertens. 2003,21: 1011-53. 10. Williams GH. Hypertensive vascular disease. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine (Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL ed). 15th edition. McGraw Hill. 2001: 1414-30. 11. Massie BM, McPhee SJ. Systemic Hypertension. In: Current Medica Diagnosis and Treatment (Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA ed). 44th edition. McGraw Hill.2005: 404- 29. 12. Kayaalp SO. Antihipertansif ilaçlar. Tıbbi Farmakoloji. 9.baskı. HacettepeTAŞ.2000: 421- 59. 13. Adamopoulos S, Rosano GM, Ponikowski P, Cerquetani E, Piepoli M, Panagiota F, Collins P, Poole-Wilson P, Kremastinos D, Coats AJ. Impaired baroreflex sensitivity and sympathovagal balance in syndrome X. Am J Cardiol. 1998, 82:862-8. 14. DiBona GF, Kopp UC. Neural control of renal function. Physiol Rev. 1997, 77:76-197. 15. Myers BD, Deen WM, Brenner BM. Effects of norepinephrine and angiotensin II on the determinants of the glomerular ultrafiltration and proximal tubule fluid reabsorption in the rat. Circ Res. 1975, 37:101-10. 16. Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM, Pecker MS, Sommers SC, Laragh JH. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant 55 renin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstrictionvolume relationship. J Hypertens. 1988,6:763-77. 17. Rudd P, Osterberg LG. Hypertension: Context, Pathophysiology, and Management. Textbook of Cardiovascular Medicine (Topol EJ ed). 2nd edition. Lippincott Williams Wilkins.2002: 91-122. 18. McCarron DA, Reusser ME. Finding consensus in the dietary calcium-blood pressure debate.J Am Coll Nutr. 1999,18:398-405. 19. Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, Jacob S, Yki-Jarvinen H. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Hypertension. 1997,30:1144-9. 20. Kaplandan değiştirilerek;braunwald:heart disease:a textbook cardiovasculer medicine, 7thed., W.B. Saunders Company. 2005:445. 21. Lebovitz HE: Diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. In: Lebovitz HE, Ed, Therapy for Diabetes mellitus and related disorders. American Diabetes Association clinical Education series, Third edition, Virginia.1998:4-7. 22. National Diabetes data group. Classification and diagnosis of Diabetes mellitus and categories of glocose tolerance.Diabetes. 1999,28:1039-57. 23. The expert commitee of the diagnosis and classification of the Diabetes mellitus: Report of the expert commitee on the diagnosis and clasification of Diabetes mellitus. Diabetes Care, 1997,20:1183-97. 24. Zimmet P. Challenges in Diabetes epidemiology –from west to the Rest.Diabetes Care 1992, 15:232-52. 25. Zimmet P, Dowse G, Finch C, King H. The epidemiology and natural history of NIDDM– lessons from South Pasific.Diabetes Metabo Rev. 1990, 6:91-124. 56 26. Zimmet P, Taft P, Thoma K, et al. The high prevalence of Diabetes mellitus on a central Pasific Island. Diabetologia .1997,13:111-5. 27. Zimmet PZ .Diabetes epidemiology as a tool to trigger Diabetes research and care. Diabetologia.1999,13:111-115. 28. Satman İ, Şengül AM, Uygur S, Salman S, Baştar İ, Sargın M, Tütüncü Y, Karşıdağ K, Dinççağ N, et al. The TURDEP group. Diabetologia 2000 supp11-1. 29. World Healt Organization: Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. Technical Report Series 727, Geneva, 1985. 30. World Healt Organization, Department of Noncommunicable Disease Surveillance: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation, WHO Publ., Geneva. 1999. 31. Eisebbarth GS: Type 1 diabetes mellitus; a chronic autoimmune disease. N Eng J Med .1986, 314:1360-8. 32. Busehard K, Danisbo P, Röpke C. Activated CD4 + and CD8+T lymphocyet in newly diagnosed Diabetes mellitus. N Eng J Med. 1986, 315:1360-8. 33. Harrison LC, Campell IC, Alison J, Miller JEAP (1989): MHC molecules and B cell destruction.İmmune and non immune mechanism .Diabetes. 1989,38:815-8. 34. Mitrakou A, Kelly D, Mokan M, Venman T, et al. Role of reduced supression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Eng J Med. 1992, 326:22-9. 35. Efendis S, Östensen C. Hormonal response and future treatment of NIDDM. J Inter Med. 1993,243:127-38. 57 36. De Fronza RA, Ferrainni E, Simonsen DC. Fasting hyperglycemia in NIDDM: Controbutions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism. 1989, 38:387-95. 37. Kahn SE, Prigeon RL, McCullock DK, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and B cell function in human subjects:evidence for a hyperbolic function. Diabetes. 1993, 42:1642-63. 38. Ludwing DS, Vidalpuig A, O’Brien RM, et al. Examination of the phospoenolpyruvate carboxycinose gene promoter in patients with NIDDM. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81:503-6. 39. Okubo M, Watanebe H,Fujikawa R, Kawamura T, Egusa G, Yamakido M: Reduced prevalence of diabetes according to 1997 American Diabetes Association criteria. Diabetologia. 1999, 42:1168-70. 40. 40.The expert commitee of the diagnosis and classification of the Diabetes mellitus: Report of the expert commitee on the diagnosis and clasification of Diabetes mellitus. Diabetes Care.2003, 26: 5-20. 41. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, and Alberti KGMM(Writing committee for ‘İnternational Diabetes Federation IGT/IFG Consensus Statement . report of an Expert Consensus Workshop 1-4 August 2001, Stoke Poges, UK’): Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention . Diabetes UK. Diabetic Medicine. 2002, 19:708-23. 42. The DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Is Fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from Europan studies. Diabetologia. 1999, 42: 647-54. 43. Satman İ. DM tanı ve izleminde yeni kriterler. Türkiye klinikleri Journal of ınternal Medical Sciences. 2007, 3:1-15 58 44. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): Intensive blood glucose control with sulphnylurea and insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes . Lancet. 1998, 352:837-53 . 45. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, İç Hastalıkları, Güneş kitapevi. 2003:2311-31 46. İmamoğlu Ş.Diabetes Mellitus. Ed. Dolar E, İç Hastalıkları, Nobel&Güneş Tıp Kitabevi İstanbul. 2005: 692-7 47. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Diabetes Mellitus. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri, 15. edisyon. Çev. ed: Sağlıker Y. Nobel Tıp Kitabevleri. 2004, 2: 2109-38. 48. Satman İ. DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Türkiye Klinikleri Journal of Internal Medical Sciences. 2007, 3:1-15 49. Litwin SE, Grossman w. Diastolic dysfunction as a cause of heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993,22:49-55. 50. Lnihan DJ, Gerson MC, Hoit BD, Walsh RA. Mechanisms, diagnosis and treatment of diastolic heart failure. Am Heart J. 1995,130:153-66. 51. Oh JK, Appleton CP, Hatle LK, et al . The non invasive assesment of left ventricular diastolic dysfunction with two dimensional and doppler echocardiogarpy. J Am Soc Echocardiography. 1997,10:271-92. 52. Ishida Y, meisner Js,tsujioka k,et al. Left ventricular filling dynamics; influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure. Circulation. 1986,74:187-9. 53. Choong CY, Harrmann HC, Weyman AE, Fifer MA. Preload dependency of doppler derived indices of left ventricular diastolic function in humans. J Am Coll Card.1987,10:800-8. 59 54. Fleming AD,Xia X, Mc dicken WN, et al. Myocardial velocity gradients detected by doppler imaging .Br J Radiol. 1994,67:679-88. 55. Rashinghani A, Danoghey L, Nozaki S,et al. New approaches to evaluation of LV function;Assesment of transmural myocardial velocity gradients and diastolic relaxation rates by doppler tissue imaging.Circulation. 1994,90:320-7. 56. Pakla P,Lange A,Fleming AD, et al .differences in myocardial velocity gradients measured throughout teh cardiac cycle in patients with hypertrophic cardiomyopathy ,athletes and patiennts with left ventricular hypertrophy due to hypertension. J Am Coll Card.1997,30:760-8. 57. Uematsu M,Miyataker K,Tanaka N,et al.Myocardial velocity gradient as anew ndicator of regional left ventricular contraction;detection by two dimensional tissue doppler imaging technique. J Am Coll Card.1995,26:217-23. 58. Brun P,Triboilloy C, Duval AM,et al.left nentricular flow propogation during early filling is related to wall relaxation;a colr M mod doppler analysis J Am.cool. af cardiology. 1992,20:420 –32. 59. Kitabake A;Inoue M,Asao M,Tanouchi J,Masuyanma T,Abe H,Morita h, Seanda S,Transmitral blood flow reflecting diastolic behaviourof the Left ventricle in the health and disease study by pulsed doppler technique.Jpn Circ J. 1982,46: 92. 60. Appleton CP, Hatle L,Popp RL .Relation of transmural velocity patterns to left ventricular diastolic dysfunction;new sights from a combined hemodynamic and doppler echocardiographic study. J Am Coll Card.1988,12:426-40. 61. Little WC,Ohno M,Kitzman DW,etal.Determination of left ventricular chamber sttiffness from the time for deceleration filling.Circ.1995,92:1933-9. 60 of early left ventricular 62. Courtois M,Kovasc SJ,Ludbrook PA,transmitral pressure flow velocity relation;importance of regional pressure gradients in the left ventricule during diastole .Circ.1988,78:661-7. 63. Thomas JD,Weyman AE,Echocardiordiographic doppler evaluation of left ventricular diastolic dysfunction;phsysics and physiology.Circ.1991,84:990-7. 64. Miyatake K,Okomoto M;Kinosito N et al.Augmentation of left atrial contribution of left ventricular inflow with aging as assessed by intrtacardiac doppler flowmetry. J Am Coll Card.1984,53:586-9. 65. Naqvi TZ, Neyman G, Broyde A,etal.Comparison of myocardial tissue doppler wih conventional transmitral doppler in lef ventricularhypertrophy. J Am Soc Echo. 2001,14:1153-60. 66. Matsuda Y,Tomöa Y;Moritani K,et al.Assessment of left atriyal function in patients with hypertensive heart disease.Hypertension .1986,65:779-89. 67. Courtois M, Verrd Z, Barzilai B et al.The transmitral pressure –flow velocity relation;effect of abrupt preload reduction .Circ. 1988,78:459-68. 68. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ,et al . Assessment of mitrl annular velocity by doppler tissue imagingh in evaluation of left ventricular diastolic dysfunction .J Am Coll Card.1997,30:760-8. 69. Brunnazzi MC,Chirillo F, Pasquillani M, et al. Estimation of lef ventricular diastolic pressures from precordial pulsed wave doppler analysis of pulmonary venous and mitral flow.Am Heart Jour. 1994,128:293. 70. Nishimura RA, Abel MD, Hatle HK, Tajik J, Relation of pulmonary vein to mitral flow velocities by transesophagial doppler echocardiogarhy;Effect of different loading condition. Circ.1990,81:1488. 61 71. Isaaz K, Thompson A, Ethevenot G, Cloez JL, Brembilla B, Pernot C. Doppler echocardiographic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. Am J Cardiol. 1989, 64: 66-75. 72. Sutherland GR, Stewart MJ, Groundstroem KW, et al. Color Doppler myocardial imaging: a new technique for the assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiography. 1994, 7: 441-58. 73. McDicken WN, Sutherland GR, Moran CM, Gordon LN. Color Doppler velocity imaging of the myocardium. Ultrasound Med Biol. 1992, 18: 651-4. 74. Waggoner AD, Bierig SM. Tissue Doppler imaging: a useful echocardiographic metod for the cardiac sonographer to assess systolic and diastolic ventricular function. J Am Soc Echocardiography. 2001, 14: 1143-52. 75. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestih heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol .1974,34:29-34. 76. Lundbaek K. Diabetic angiopathy; a vasculer spesific disease. Lancet .1954,266:377-9. 77. Galderisi M, Anderson KM, Wilson PW, Levy D. Echocardiographic evidence for the xistence of a distinct diabetic cardiomyopathy,The Framingham Heart Study. Am J Cardiol. 1991,68:85-9. 78. Rubler S, Dlugash J, Yuceoğlu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A:New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol. 1972,30:595-602. 79. Shapiro LM, Howat AP, Calter MM:Left ventriculer function in diabetes mellitus. Br Heart J. 1981,45:122-32. 62 80. Schafer S, Huber J, Wihler C, Rutten H, Busch AE, Linz W. Impaired left ventricular relaxation in tip 2 diabetic rats is related to myocardial accumulation of N(epsilon)-(carboxymetil)lysine.Eur J Heart Fail. 2006,8:2-6. 81. Regan TJ, Ettinger PO, Khan MI, et al. Altered myocardial function and metabolism in chronic diabetes mellitus without ischemia in dogs. Circ Res. 1976,35:222-37. 82. Jain A, AvendanoG, Dharamsey S, et al. Left ventricular diastolic function in hypertension and role of plasma glucose and insulin. Comparison with diabetic heart. Circulation .1996,93:1396-402. 83. Liu JE et al. The ımpact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults:The Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2001,37:1943-9. 84. Schannwell CM, Schneppenheim N, Perings S, Plehn G, Strauer BE. Left ventrcular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy. Cardiology. 2002,98:33-9. 85. Poirier P, Bogaty P, Garneau C, Marois L, Dumesnil JG. Diastolic dysfunction in normotensive men with well controlled type 2 diabetes: importance of manoeuvres in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care. 2001,24:5-10. 86. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in the community . Europan Heart Journal. 2003,24:320-8. 87. Govind S et al. Impaired myocardial functional reserve in hypertension and diabetes mellitus without coronary arter disease: Seaching fort he possible link with congestive heart failure in the Myocardial Doppler in Diabetes (MYDID) Study 2. AJH. 2006,19:851-7. 63 88. Watcher R et al .Impact of diabetes on left ventricular diastolic function in patients with arterial hypertension.Eur J Heart Fail. 2007,9:469-76. 89. Hildebrant P, Wachtell K, Dahlof P, et al. Impairment of cardiac function in hypertensive patients with type 2 diabetes; a LIFE study. Diabet Med. 2005,22:1005-11. 90. Rutter MK, Parise H, Benjamin EJ, et al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function; sex related difference s in the Framingham Study. Circulation. 2003,107:448-54. 91. CrossHR, Lu L, Steenbergen C, et al. Overexpression of the cardiac Na/Ca exchanger increases susceptibility to ischemia/reperfusion injury in male, but not female, transgenic mice. Circ Res. 1998,83:1215-23. 92. Du XJ, Samuel JS, Gao XM, Zhao L, Parry LJ, Tregear GW. Increased myocardial collagen and ventricular diastolic dysfunction in relaxin deficient mice:a gender-spesific phenotype. Cardiovasc Res. 2003,57:395-404. 93. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 2006,27:65-75. 94. Liu JE, et al. Association of albuminuria with systolic and diastolic left ventricular dysfunction in type 2 diabetes . The Strong Heart Study . J Am Coll Cardiol. 2003,41:2022-8. 64
