Familyal hiperkolesterolemi
advertisement
DİSLİPİDEMİSİ OLAN ÇOCUK Doç. Dr. F. Tuba Eminoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Dislipideminin aterosklerozdaki rolü Çocuklarda dislipideminin en sık karşılaşılan tipleri Çocukları dislipidemi açısından ne zaman taranmalı? Dislipidemisi olan çocuklarda tedavi yaklaşımı Total kolesterol (TK), Düşük-dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), Trigliserit Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL-K) Ailede (+) kardiyovasküler hastalık öyküsü İlerleyen yaş Erkek cinsiyet Hipertansiyon Lipidler/dislipidemi Diyabet Metabolik sendrom İnflamasyon Hareketsiz/ sedanter yaşam tarzı Diyet/yeme alışkanlığı Obezite Sigara Ateroskleroz çocuklukta başlar, erişkin dönemde bulgu verir ! Sonuçlar: Aterosklerozun yaygınlığı ve ilerlemesi direkt olarak bilinen risk faktörlerinin sayısı ve şiddeti ile ilişkilidir Arteriyal yağ çizgileri çocukluk çağında oluşmaya başlar Serum lipid düzeyleri ile arteriyal yağ birikimi arasında doğrusal korelasyon saptanmıştır National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) Cardiovascular Risk in Young Finns Study Bogalusa Heart Study Muscatine Study Beaver County Lipid Study Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study Princeton Study Minnesota Children’s Blood Pressure Study Fels Longitudinal Study National Growth and Health Study (NGHS) …. Karotid arterlerde intima-media kalınlığını artıran risk faktörleri (cIMT): • • • • • • Artmış LDL-K Artmış apolipoprotein B Artmış fibrinojen, homosistein, and C-reaktif protein Düşük HDL-K Hipertansiyon Erken miyokard infarktüsü için aile öyküsü Davis et al. Carotid Intimal-Medial Thickness Is Related to Cardiovascular Risk Factors Measured From Childhood Through Middle Age: The Muscatine Study. Circulation 2001 Çocukluk ve adölesan dönemde, serum lipid seviyelerinin istenilen düzeylerde seyretmesi aterosklerozun gelişimi ve ilerlemesini önleyebilir !! Epidemiyolojik çalışmalarla çocuklar için normal lipid dağılımları saptanmıştır Yaşa ve cinse göre persentil değerleri Erkek Kadın 5-9 yaş 10-14 yaş 15-19 yaş 5-9 yaş 10-14 yaş 15-19 yaş 153 168 183 186 161 173 191 201 152 168 183 191 164 177 189 197 159 171 191 205 157 176 198 208 Trigliserid, mg/dl 50. Persentil 75. Persentil 90. Persentil 95. Persentil 48 58 70 85 58 74 94 111 68 88 125 143 57 74 103 120 68 85 104 120 64 85 112 126 LDL, mg/dl 50. Persentil 75. Persentil 90. Persentil 95. Persentil 90 103 117 129 94 109 123 133 93 109 123 130 98 115 125 140 94 110 126 136 93 110 129 137 HDL, mg/dl 50. Persentil 75. Persentil 90. Persentil 95. Persentil 38 43 49 55 37 40 46 55 30 34 39 46 36 38 48 52 37 40 45 52 35 38 43 51 Total Kolesterol, mg/dl 50. Persentil 75. Persentil 90. Persentil 95. Persentil Çocuk ve Adolesanlarda Plazma Lipid Dağılımı(mg/dL) KABUL EDİLEBİLİR SINIR ANORMAL TK <170 170−199 >200 LDL-K <110 110−129 >130 Non-HDL-K <120 120−144 >145 TG 0−9y: <75 10−19y: <90 75−99 90−129 >100 >130 HDL >45 40−45 <40 Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics ; 2011;5:213–56 Primer mi? YOKSA Sekonder mi? Edinsel (İkincil Dislipidemiler) Ekzojen • Alkol • İlaç tedavisi Kortikosteroidler İsoretinoin Beta-blokürler Bazı oral kontaseptifler Bazı kemoterapatik ilaçlar Bazi antiretroviral ilaçlar Hipotiroidizm/hipopituitarizm Diyabet Hamilelik Polikistik over sendromu Akut intermitant porfiri Renal • Kronik renal hastalık • HUS • Nefrotik sendrom Hepatik • Obstrüktif karaciğer hastalığı/kolestaz • Bilier siroz • Alagille sendromu İnflamatuar hastalıklar • SLE • JRA Depo hastalıkları • • • • Endokrin/metabolik • • • • • Glikojen depo hastalığı Gaucher hastalığı Niemann-Pick hastalığı Juvenil Tay_Sachs hastalığı Diğer • • • • Kawasaki hastalığı Anoreksiya nervoza Solid organ transplantasyonu sonrası Çocukluk çağında kanser tanı/tedavi ile izlenen hastalar • Progeria • İdiyopatik hiperkalsemi • Klinefelter sendromu Süt çocukluğunda en sık karşılaşılan ikincil nedenler Glikojen depo hastalığı, biliyer atrezi Çocukluk çağında en sık karşılaşılan ikincil nedenler Hipotiroidizm, diabet, nefrotik sendrom, obezite Sık gözlenen ekzojen nedenler L-asparajinaz, steroidler, alkol Familyal Hiperkolesterolemi Familyal Kombine Hiperlipidemi Familyal Hipoalfalipoproteinemi Ateroskleroz Familyal Hipertrigliseridemi Familyal Şilomikronemi Pankreatit Primer Genetik Hastalıklar Genetik defekt Klinik Bulgular Familyal Hiperkolesterolemi LDL-R, OD geçiş, azalmış LDL-klerensi Heterozigotlar: el ve ayakların ektensör yüzeylerinde ksantom, korneal arkus and prematür KVH; TK: 250-500 mg/dL, LDL-K normalin 2-3 katı Homozigotlar: ksantomlar ve çok erken yaşlarda KVH; TK: 600-1200 mg/dL, LDL-K normalin 4-8 katı Familyal Kombine Hiperlipidemi Poligenik, multifaktoriyel Erken KVH, Yükselmiş ApoB düzeyi; TK: 250-500 mg/dl; TG: 250-750mg/dl Polijenik Hiperkolesterolemi Bilinmiyor, çok sayıda bozukluk ve mekanizma Erken KVH; TK: 250-350 mg/dl Familyal Hipertrigliseridemi Poligenik, multifaktoriyel TG: 500-1000 mg/dl (nadiren>1000 mg/dl diyet ve alkol ile birlikte); VLDL yüksek; tekrarlayan pankreatit atakları ile beraber veya izole karın ağrısı ataklaları, hepatosplenomegali, lipemi retinalis ve erüptif ksantomlar Lipoprotein Lipaz Eksikliği ve Apo-CII Eksikliği Tam veya kısmi LPLeksikliği OR geçiş TG>750 mg/dl; LPL tam eksikliğinde TG: 5.000-10.0000 mg/dl, şilomikronlar belirgin yüksek, Pankreatit atakları, hepatosplenomegali, lipemi retinalis ve erüptif ksantomlar; Hipoalfalipoproteinemi Poligenik, multifaktoriyel Erken KVH; HDL: 15-35 mg/dl Familyal hiperkolesterolemi Kombine hiperlipidemi Familyal Şilomikronemi Familyal Hipertrigliseridemi Hipoalfalipoproteinemi Otozomal dominant geçişli LDLR sentez veya fonksiyonunda bozukluk mevcut LDL-K plazmadan uzaklaştılamaz Total kolesterol ve LDL-kolesterol (doğumdan itibaren) Heterozigotlarda En sık gözlenen tek gen hastalığı (1:300-500) LDLR aktivitesi az TK düzeyi 270-500mg/dl LDL kolesterol normalin 2-3 katı Homozigotlarda Sıklık 1: 1.000.000 LDLR aktivitesi TK düzeyi 600-1200 mg/dl LDL kolesterol normalin 4-8 katı Sekonder nedenlere bağlı açıklanamayan ağır hiperkolesterolemi Ailede erken aterosklerotik hastalık öyküsü Tendon ksantomları Koroner arter hastalığı • Heterozigotlarda 4-5.dekadda • Homozigotlarda 2-3.dekadda Korneal arkus Ksantelezma Familyal Hiperkolesterolemi Familyal Kombine hiperlipidemi Familyal Şilomikronemi Familyal Hipertrigliseridemi Familyal Hipoalfalipoproteinemi Genetik olarak heterojen - poligenik Sıklık 1/50 Etkilenen bireylerde LDL-K ve TG > %97 veya LDL-K veya TG > %97 Klinik bulguları az, cilt ve göz bulgusu yok Tanı 3. dekada kadar gecikebilir Erken koroner arter hastalığının %10-20 sinden sorumlu Hasta ve ailesinde değişken lipid profilleri gözlenebilir Erişkin yaşta metabolik sendrom ile ilişkilendirilmiş Familyal Hiperkolesterolemi Familyal Kombine hiperlipidemi Familyal Şilomikronemi Familyal Hipertrigliseridemi Familyal Hipoalfalipoproteinemi Otozomal resesif geçişli Lipoprotein lipaz , apolipoprotein C-II eksikliği Şilomikronlar , nadiren VLDL Hipertrigliseridemi (5000-10000 mg/dl) Tüpün üst kısmında kaymak gibi plazma Kolik nedeniyle başvuru Pankreatit atakları Hepatosplenomegali Erüptif ksantomlar, Lipemi retinalis Familyal Hiperkolesterolemi Familyal Kombine hiperlipidemi Familyal Şilomikronemi Familyal Hipertrigliseridemi Familyal Hipoalfalipoproteinemi Düşük penetranslı OD, poligenik, heterojen kalıtım Sıklığı 1/100-1/50 TG veya TG ve VLDL-K artar Açlık TG 200-500 mg/dl Tokluk TG 1000 mg/dl Ksantomlar, tekrarlayan karın ağrıları, pankreatit atakları Familyal Hiperkolesterolemi Familyal Kombine hiperlipidemi Familyal Şilomikronemi Familyal Hipertrigliseridemi Familyal Hipoalfalipoproteinemi HDL-K < %5 ve normal LDL-K ve TG seviyesi Prematür ateroskleroz ile ilişkili Oligenik?? Bazı ailelerde OD geçiş tanımlanmış Çocuk Hekiminin Rolü Teşhis etmek / Tedavi…. Erken koroner kalp hastalığını Tekrarlayan pankreatit ataklarını önlemek Tek başına kolesterol düzeyine bakmak yeterli değil En az 8 saat, ideali 12-14 saat açlık Akut değişiklikler (hastalık,hospitalizasyon...) Anormal sonuç elde edildiğinde 2 hafta sonra testin tekrarı Yapmalı mıyız ? Kime? Ne zaman? Nasıl ? Kaskat (Kademeli) Tarama Vaka tespit edildikten sonra aile taraması • Hollanda, Norveç, İngiltere • Maliyet açısından en uygun yöntem Ailede dislipidemi öyküsü (+) Kan kolesterol düzeyi≥ 250mg/dl Ailede KVH öyküsü (+) Erkeklerde 55 yaştan önce Kadınlarda 65 yaştan önce Aile öyküsü bilinmiyorsa veya güvenilir değilse Diğer risk faktörleri (+) ise Aşırı kilo Obezite Hipertansiyon Sigara Diyabet Özellikle aile öyküsü ve +/- obeziteye göre yapılan seçici tarama ile %30-60 olgu tanımlanamıyor Aile öyküsü güvenilir değil ve genellikle alınamıyor yaş ortalaması 9.03 yaş, 2096 okul çağındaki çocuğun lipit profili, demografik bulgu ve aile öyküleri değerlendirilmiş TK ≥200 mg/dl %8.1 LDL-K düzeyini ≥130 mg/dl %5 %64.4’ünde pozitif aile öyküsü bulunmakla birlikte, aile öyküsü ile serum lipit seviyeleri arasında ilişki kurulamamış Aile öyküsü dikkate alınmaksızın 5 yaş üzeri tüm çocukların hiperlipidemi açısından taranması önerilmekte 2011 NHLBI- 2012 AAP İki yaş öncesi tarama yapılmamalı 2−9 yaş: seçici tarama 9-11 yaş: genel tarama açlık gerekmeksizin non-HDL-K 12−17 yaş: seçici tarama 17-21 yaş: genel tarama açlık gerekmeksizin non-HDL-K YENİ TARAMA TESTİ Non-HDL-K = TK – HDL-K Tüm aterojenik ApoB-içeren lipoproteinlerin kombine ölçümü Tokluk ölçümleri de doğru sonuç veriyor! LDL-K’e göre KVH için daha iyi bir gösterge Non-HDL-K dislipidemi taramasında güvenilir bir test Kan alma anksiyete nedeni Sonucun normal çıkması «kolesterolüm normal her şeyi yiyebilirim» algısını doğuruyor Ekonomik bir yük Gereğinden fazla tanı-tedavi? İlacın yan etkileri Hastalıklı damgası yemesinin psikolojik sorunları: anoreksiya ve diğer yeme bozuklukları, her gün ilaç alma stresi Yaşam tarzı değişikliği Diyet İlaç tedavisi LDL-K yüksekliği için yaklaşım Açlık lipid profili x 2 LDL-K >250 mg/dL →METABOLİZMA UZMAN DANIŞIMI LDL-K >130, <250 mg/dL → Hedef LDL-K İkincil nedenlerin dışlanması, aile öyküsü? Diğer risk faktörlerinin araştırılması 1-2. Basamak diyet başlanması + yaşam tarzı değişikliği, 6 ay süre ile Açlık lipid profili LDL-K >130–189 mg/dL Aile öyküsü (-) Diğer risk f. (-) → 2.Basamak diyet devam 6 ayda bir açlık lipid profili, aile öyküsü, risk faktörlerinin gözden geçirilmesi LDL-K >190 mg/dL → statin tedavisi LDL-K <130 mg/dL (=HEDEF) → Diyete devam → 12. ayda açlık lipid profili LDL-K >160–189 mg/dL Aile öyküsü (+) veya 1 yüksek RF veya >2 orta RF (+)liği → statin tedavisi LDL-K >130–159 mg/dL + 2 yüksek RF veya 1 yüksek + >2 orta RF → statin tedavisi → LDL-K hala >130 mg/dL, TG <200 mg/dL, safra asit sekestranları veya ezetimibe?* METABOLİZMA UZMAN DANIŞIMI *Statin tedavisi 10 yaş üzeri çocuklarda Hipertrigliseridemi için yaklaşım TG 500 >mg/dL, →METABOLİZMA UZMAN DANIŞIMI Açlık lipid profili x 2, TG>100, <500 mg/dL* → Hedef TG İkincil nedenlerin dışlanması, aile öyküsü? Diğer risk faktörlerinin araştırılması 1-2. Basamak diyet başlanması + yaşam tarzı değişikliği, 6 ay süre ile Açlık lipid profili TG ≥ 100-200mg/dl (<10 y) TG ≥ 130-200 mg/dl (>10 y) 1-2. basamak diyet 6-12 ay + yaşam tarzı değişikliği Diyetteki balık miktarını artırmak, Her 6 ayda açlık lipid profili TG<100 mg/dl (<10 y) veyaTG<130mg/dl(>10y) (= HEDEF) → Diyete devam → 12. ayda açlık lipid profili TG ≥ 200-499 mg/dl 1-2. Basamak diyet 6-12 ay + yaşam tarzı değişikliği. 6 -12ay 0mega-3 balık yağı tdv başla Özellikle Hedef LDL-K ulaşmak için uzman danışımı Yüksek Risk Faktörü Hipertansiyon Sigara içmek VKİ> %97 Yüksek risk durumları Orta Risk faktörü İlaç tedavisi gerektirmeyen HT VKİ≥ %95-< %97 HDL< 40 mg/dl Orta risk durumları • Diyabet Tip 1 ve Tip 2 • Kawasaki hastalığı (düzelmiş koroner anevrizmalı) • Kronik böbrek hastalığı/son dönem böbrek • Kronik inflamatuar hastalık (SLE, JRA) yetmezliği/postrenal transplant • HIV • Post-ortotopik kalp transplant. • Nefrotik sendrom • Anevrizma (+) Kawasaki hastalığı Günde en az 60 dakika fiziksel aktivite Ekran önünde 2 saatten az vakit geçirme İdeal vücut ağırlığına ulaşma (yaş ve cinsiyete göre VKİ ≤85p) 1. basamak 2. basamak Total yağ (% kalori) %30 %20-30 Doymuş yağ (%) %10 %7 Poliansature yağ (%) %10dan fazla olmayacak Aynı Monounsature yağ (%) Geri kalan total yağ kalorisi Aynı Trans yağ asitleri (%) %1 Aynı Kolesterol (mg/gün) Karbonhidrat (% kalori) <300mg %55 <200mg Aynı Protein(% kalori) Kalori %15-20 Normal büyüme gelişmeyi sağlayacak ideal kiloyu koruyacak /ideal kiloya inmeyi sağlayacak Aynı Aynı Dengeli kalori alımı, daha fazla meyve, sebze, balık, tahıl tüketimi ve düşük yağlı süt ürünleri tüketimi Total yağ oranını değiştirmeden sature yağları poliansature yağlarla değiştirme LDL de %15 düşüş Aşırı kilolu ve obez çocuklarda (TG, HDL) : primer tedavi kilo kontrolü: 2. basamak diyet ve egzersiz • Tatlandırılmış, şeker bazlı içeceklerin elimine edilmesi • Basit karbohidratların azaltılması, • Diyetin omega-3 içeriğinin arttırılması İyi yönlendirilmeden ve izlenmeden verilen yağ ve kolesterol kısıtlı diyet karbonhidrat alımını arttırarak: HDL düşüklüğü ve trigliserid yüksekliğine neden olur 7 ay-18 yaş arasında yapılan çalışmalarda Normal ve hiperkolesterolemili çocuklarda Düşük doymuş yağ ve kolesterol içeren diyet ile İzlemlerde daha düşük TK ve LDL-K düşük kan basıncı daha az insülin direnci 4 ay ile 19 yıllık izlem sonrası yan etki gözlenmemiş Simell O, Niinikoski H, Rönnemaa T, et al. STRIP Study Group. an Infancy-onset Dietary and Life-style Intervention Trial. Int J Epidemiol. 2009;38(3):650–655 %1’den az olguda ilaç tedavisi gerekli Hangi yaşta başlamalı ? Hangi ilaç ? Kanıta dayalı veri az Hangi yaşta aterosklerotik olaylar hızlanıyor bilinmiyor Yaşla fibröz plak sıklığı artıyor Hiperlipidemi Tedavisinde Kullanılan İlaçlar İlaç HMG-CoA Redüktaz inh Statin Safra asit sekestranları Kolestramin Kolestipol Nikotinik asid Fibrik Asit Türevleri Gemfibrozil Balık Yağı Kolesterol Emilim İnh Ezetimib Etki Mekanizması Endikasyon Doz Yan Etki ↓Kolesterol ve VLDL Sentezi ↑ Hepatik LDL resp LDL yüksekliği 5-80 mg/ gün yatmadan önce Miyalji ↑ KCFT ↑ Safra ve ekskresyon LDL yüksekliği ↓Hepatik VLDL sentezi LDL yüksekliği TG yüksekliği LPL VLDL TG yüksekliği VLDL TG yüksekliği İntestinal kolesterol emilimi LDL yüksekliği 4-32 gr/gün 5-40 gr/gün 100-2000mg /gün konstipasyon, kramplar ve gaz Yüzde kızarma ↑ KCFT, ürik asit 600 mg/ gün Miyalji, Safra taşı ↑ KCFT 3-10 gr/gün Dispepsi 10 mg/gün Miyalji KCFT ?? Farmakolojik Tedavi Tedavi TK LDL HDL TG Tolerasyon 19-37% 25-50% 4-12% 14-29% İyi 13% 18% 1% 9% Safra asit sekestranları 7-10% 10-18% 3% - Kötü Nikotinik asid 10-20% 10-20% 14-35% 30-70% Orta…Kötü 19% 4-21% 11-13% 30% İyi Statin* Ezetimibe Fibrat * Statinler için 40 mg/ gün doz için geçerli İyi Hiperkolestoreleminin Farmakolojik Tedavisi Çocuklarda farmakolojik tedavide 1. seçenek STATİNLER >10y veya erkeklerde tanner evre 2 ve kızlarda menarş sonrası FDA tarafından çocukluk çağında kullanımı onaylı statinler Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Lipitor, Ator Lescol Mevacor Pravachol Praxal Lipovas Simvakol Zocor Zovatin Çocuklardaki çalışmalar sıklıkla ailevi hiperkolesterolemili olgularda • Kolesterol düşürücü etkisi %20-40 • Karotid intima media kalınlığını azalttığı gösterilmiş Yan etki: KCFT , CK Miyalji, kramplar ve rabdomiyoliz Günde tek doz en düşük dozdan başlanır Büyüme (VA, Boy, VKİ ), seksüel gelişim izlenmeli Cochrane review; 8 tane randominize plasebo-kontrollü çalışma; 897 FH’li çocuk olguda • Büyüme ve maturasyonda olumsuz etkisi yok • KCFT, CK düzeylerinde önemli değişiklik yok Ancak, tüm bu çalışmalar kısa süreli Uzun dönem güvenirliliği halen ??? Çocuklar ve Adolesanlar için Tarama ve Tedavi Kriterleri Yıl Organizasyon 1992 2008 NCEP AAP NHLBI-AAP Hedef kitle Aile öyküsü (+) Aile öyküsü ve obezite (+) Genel Tarama İlk tarama > 2 yaş Belirtilmemiş 9-11 yaş Sonraki tarama Belirtilmemiş Belirtilmemiş 17-21 yaş İlk basamak tedavi Diyet değişikliği Diyet değişikliği Diyet danışmanlığı Gerekli ise kilo verme önerisi İlaç başlama kriteri Yaş ≥ 10 yaş LDL ≥ 190 6m-1y diyet tedavisine rağmen Yaş≥ 8 yaş LDL ≥ 190 veya ≥ 160 eğer aile öyküsü varsa veya 2+ risk faktörü(+) veya ≥ 130 diyabetikse Yaş ≥ 10, ısrarlı LDL≥ 190, ≥ 160 eğer aile öyküsü (+) veya 1+ risk faktör; Yaş< 10 yaş, sadece özel durumlarda* *Ağır primer hiperlipidemi (homozigot ailevi hiperkolesterolemi), yüksek riskli bir durum veya belirgin kardiovasküler hastalık varlığı; daima konunun uzmanı bir merkez izleminde Lipid düzeyleri çocukluk çağından itibaren izlenmeli Aile öyküsü ve obezite dislipidemi ile ilişkili Yaşam tarzı değişikliği, diyet, ve ilaçlar lipid profilini değiştirmede etkili İlaçların yan etkisi Etkili tarama stratejileri neler? Tarama ve tedavi KVH önleme veya başlangıç yaşını geciktirmede etkili mi? Statin tedavisinin uzun dönem güvenirliliği?
