Slayt 1 - fts kongre
advertisement
ERKEN GEBELİKTE VİTAMİN ve MİNERAL İHTİYACI Prof.Dr.Ferit Saraçoğlu Hücre proliferasyonu Tüp formasyonu FOLİK ASİT • Folik asit B9 vitamini olarak bilinmektedir ve Büyüyen fetüste DNA ve nükleik asit sentezinde öncü maddeler purin ve primidin biyosentezinde koenzimdir. • Gebelikte hızlı fetal büyüme , plasental gelişme ve uterusun büyümesi nedeniyle Folat ihtiyacı çok artmakta ve folat yetersizliği ortaya çıkmaktadır Folik Asitin Trofoblast İnvazyonu ve Plasenta Büyümesine Etkileri • Folik asitin fizyolojik etkileri : – hücre proliferasyonu, – DNA replikasyonu, – Hücrelerde antioksidan koruma, – Trofoblast invazyonu nun regulasyonu – Plasental büyüme, gelişmenin regulasyonu Folik asit in vitro trofoblast hücrelerinin uterusa invazyonunu artırmaktadır (Williams et al. 2011). • Folik asit ekstravillöz trofoblast hücrelerinin proliferasyonun artırmanın yanında 1. trimester plasentasında hücre apoptozisini azaltmakta vasküler dansiteyi (angiogenezis) ve matriks metalloproteinaz yapımını artırmaktadır • Plasental angiogenezis olmazsa kan dolaşımı azalmakta ve erken dönemdeki fetoplasental beslenme, dolayısıyla büyüme yavaşlamaktadır • Folik asit angiogenic growth faktörleri de regule etmektedir. VEGF yapımını artırarak plazma homosistein seviyesinin regulasyonunu sağlamaktadır Folat yetersizliği • Annede anemi • Folik asitin plasentanın implantasyonu , büyümesi, gelişmesi ve normal endotel fonksiyonları üzerinde de önemli etkileri bulunmaktadır • Düşükler , fetal malformasyonlar , NTD, erken doğum, ablasyo plasenta, IUGR ve preeklampsi gibi gebelik komplikasyonlarını artırmaktadır • Plasental pek çok epigenetik mekanizma üzerinde etkilidir • Fetüsün büyümesi mevcut anne folik asit depolarına bağlıdır. Bu nedenle gebelerin gebelik öncesinden başlayarak yeterli folik asit alarak gerekli depoları oluşturmalıdır • Yeterli depolar olsa da, erken 1. trimesterden itibaren folik asit desteğinin başlanması gerekir (Fekete et al. 2010). • Folik asit renal kortikal kan akımını artırarak ve antiangiogenic faktörleri azaltarak kan basıncını da regule etmektedir. (Pushpakumar et al. 2013). • Folik asit eksikliği , gebeliğin ilk 2-3. haftalarında alkol, lithium kullanımı veya hiperhomosisteinemi gibi faktörlerle birlikte ciddi konjenital kalp defektlerine neden olmaktadır • Folik asit eksikliği Wnt e bağlı gen sistemini baskılayarak Wnt sinyal sistemini bozmakta dolayısıyla kardiyomyogenezis bozulmaktadır (Linask 2013). • PE li 50 gebe ve sağlıklı 50 gebede yapılan araştırmada homosistein, folik asit ve B12 vitamini arasındaki ilişki araştırıldığında : • Hiperhomosisteinemi vakalarında folik asit ve B12 eksikliğinin yüksek tansiyonla ilişkili olduğu ve bu grupta PE gelişiminin daha fazla olduğunu ortaya koymuştur (Mujawar et al. 2011). • Fare çalışmalarında folik asit eksikliğine bağlı sperm epigenomunda meydana gelen değişikliklerin kötü gebelik prognozuyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Buda sadece anne folik asit seviyesinin değil baba folik asit seviyesinin de sağlıklı bebek sahibi olmada önemini ortaya koymaktadır (Lambrot et al. 2013) Sağlıklı bebek sahibi olmak isteyen babalara da gebelik öncesi danışmada folik asit desteği başlanmalıdır ? • Aşırı alkol kullananlarda anne ve kordon kanında folik asit seviyesi , alkol almayanlara göre değişmektedir . Alkol alanların % 50 sinden fazLasında fetal/maternal folat oranı 1 dir (Hutson et al. 2012). • Maternal sigara kullanımı erken gebelikte doğrudan folat transferini etkilememektedir (Jauniaux et al. 2007). Perikonsepsiyonel Beslenme , Folik Asit Suplementasyonu ve Gebelik Sonuçları • Anne depoları plasenta üzerinden bebeğe yeterli folatı sağlamaktadır. Dolayısıyla gebelikteki beslenme fetoplasental büyüme ve gelişmeyi belirlemektedir • Anne adayının gebelik öncesi ve ilk trimesterdeki beslenmesi doğrudan bebeğin organogenezisini , büyüme ve gelişmesini etkilemektedir • Perikonsepsiyonel beslenme, NTD lerini engellemek için folik asit alımı dünyada çeşitli bölgelerde farklılıklar göstermektedir (Peake et al. 2013). • Yeni bilgiler , farelerde düşük folatlı diyetlerin farelerde NTD insidansını artırmanın ötesinde protein homosisteinilasyonu ve protein homosisteinlere karşı oto antikorları artırmaktadır. • Maternal folik asit eksikliğinde homocysteinylasyon yeni antijen formasyonuna neden olmaktadır ve bu olay folik asit suplementasyonu ile geri döndürülebilmektedir (Denny et al. 2016). • İrlanda’da , 1. trimesterdeki 587 gebede yapılan gözlemsel çalışma gebelerin % 96 sının folik asit suplementasyonuna gebelikten sonra başladığını göstermektedir. Bunun neden bilgisizlik veya önerilen etkiye güvensizliktir (Cawley et al. 2016a). • Fransa’da 12 646 gebede yapılan benzeri bir çalışmada gebelerin sadece % 14.8 inin gebelikten önce folik asit suplementasyonuna başladığı görülmüştür (Tort et al. 2013). • Avrupa’da perikonsepsiyonel folik asit supplementasyonu etik nedenlerle, uzun süreli sonuçlar bilinmediğinden ya da bilgi eksikliğinden az sayıda gebede uygulanmaktadır (Cawley et al. 2016b, Mortensen et al. 2016; Czeizel et al. 2015; Cueto et al. 2016). • Ancak İrlanda’da NTD sayısındaki artış tüm ülkelerde folik asit suplementasyon rehberlerinin geliştirilmesine neden olmuştur Gebelikte B12 Vitamini Verilmesi • B12 vitamini pek çok metabolik olayda rol alan bir kofaktördür. Eksikliğinde megaloblastik anemi ve bazı nörolojik rahatsızlıklar ortaya çıkmaktadır • B12 vitamini folik asitle birlikte bir karbon metabolizmasını regule eden bir mikrobesindir. • Prokaryotlardan farklı olarak insanlar ve diğer memeliler B12 vitaminini sentezleyemezler. B12 nin çekirdeği, merkezinde bir kobalt iyonu bulunan bir korin halkasından oluşur (Nielsen et al. 2012). • B12 vitamini sitozolik methionin sentaz vasıtasıyla homosisteinin methionine dönüşümünde ve mitokondrial methylmalonyl-CoA mutaz vasıtasıyla methylmalonyl-CoA nın succinyl-CoA ya dönüşümünde kofaktör olarak rol alır • Birinci reaksiyon folik asit metabolizmasıyla ilişkilidir çünkü homosisteine transfer edilen metil grubu için 5 MTHF ın tetrahidrofolata dönüşümü gerekmektedir • Tetrahidrofolat DNA sentezinin öncü maddeleri purin ve primidinlerin sentezi için gereklidir • Uzamış B12 eksikliklerinde 5-MTHF birikimi ve DNA sentezinde bozulma söz konusudur • B12 vitamini eksikliğinde gelişme bozuklukları, maturitede gecikme, NTD gelişimi, doğumsal sakatlıklar, adipozite, koroner arter hastalığı, otizm ve gelişimsel nörolojik bozukluklar geliştiği bildirilmektedir. • B12 eksikliği infertilite , düşük ve tekrarlayan gebelik kayıplarına da neden olmaktadır . Gebeliğe eksik B12 ile başlamak sakatlık ve preterm doğum riskini artırmaktadır (Molloy et al. 2008). • B12 vitamini kısıtlananlarda kontrol grubuna göre yavrular daha düşük ağırlıklı olmaktadır. • Vitamin B12 eksikliği büyüme ve metabolizma yollarını olumsuz etkilemektedir. • Hayvan deneylerinden elde edilen bilgiler B12 eksikliğinin hayati iki lipid metabolizması yolu olan yağ asitleri oksidasyonu ve PPAR yollarını kontrol eden proteinlerin ekspresyonunu bozduğunu göstermektedir. Böylece B12 eksikliğinde sistemik enerji regulasyonu yağ depolanması lehine değişmektedir. Böylece obezite artmaktadır (Ahmad et al. 2013). • PPAR gamma lipid metabolizmasındaki ana yoldur. Uzun zincirli yağ asitleri de (LCFA) bu yolla metabolize olur. Dolayısıyla Vit B12 eksikliği LCFA metabolizmasını da bozmaktadır • Plasentadaki VitB12 seviyesi ile trofoblast invazyon markeri olan matrixmetalloproteinazlarla (MMP) ilişkilidir. 75 term, 73 preterm gebede plasentada yapılan araştırmada MMP ve folat, vit B12 seviyeleri karşılaştırılmıştır • Preterm plasentalarda MMP, folik asit ve vit B12 arasında pozitif bir ilişki bulunmuştur. • MMP ler trofoblast invazyonunda aktif bir rol almaktadır. Dolayısıyla vit B12 ve folik asit bu enzimleri regule ederek plasentasyon üzerinde etkili olmaktadır (Sundrani et al. 2013). • Sebze, meyve ağırlıklı , Akdeniz diyetinin yenildiği ülkemizin Ege bölgesinde gebelikte ve yenidoğan döneminde B12 ve folat eksikliğine sık rastlanmaktadır. (Balci et al. 2014). • 72 annede ve 72 bebek kordon kanında yapılan araştırmada annelerin % 70.8 inde , bebeklerinse % 83.9 unun kordon kanında, folat eksikliği olmamasına rağmen B12 vitamini eksikliği görülmüştür (<200 pg/mL). • Bu bulgular göstermektedir ki tüm annelerin prenatal taramalarının yapılması, tümüne B12 vitamin suplementasyonu verilmesi va hayvansal gıdalardan zengin beslenilmesi Annenin B12 vitamini seviyesini yeterli hale getirebilecektir. B12 B12 vitamini plasebo B12 Desteği plasebo Methyl Malonik Asit Maternal plazma B12 plasebo B12 Homosistein Daha İyi Bir Gebelik Sonucu Elde Etmek İçin Tek Vitamin mi Multivitamin mi Verilmelidir ? • Konsepsiyondan itibaren, implasntasyon, invazyon , plasenta ve fetüsün gelişimi sırasında tüm mikrobesinlere ihtiyaç bulunmaktadır. • Ancak gebenin beslenme durumuna göre ihtiyaç olan mikrobesinlerin optimal dozları, tipleri ve kombinasyonları tam olarak bilinmemektedir • İyi beslenen kadınlarda multivitamin desteğinin preeklampsi gelişimini (Catov et al. 2009; Bodnar et al. 2006), IUGR ve preterm doğumu engellemede (Catov et al. 2007, 2011), muhtemelen erken plasenta gelişimi ve fonksiyonlarını destekleyerek etkili olduğunu göstermiştir. • Kısa süre önce yayınlanan , 35 914 gebedeb oluşan Danimarka ulusal doğum kohortunda yapılan çalışmada multivitamin supplementasyonunun muhtemel yan etkileri endüstrileşmiş ülkelerde rutin her gebeye verilmesine karşı tartışma yaratmıştır. • Gebelikten 12 hafta önceden itibaren folik asitli ve folik asitsiz multivitamin alan gebelerde yapılan çalışma , folat içeren multivitaminleri alanların suplementasyon almayan kadınlara göre erken haftalarda düşük riskinin orta derecede arttığı bulunmuştur (Nohr et al. 2014) Multivitamin kullanmayan Kullanmayanlar Multivitamin kullananlar • Konsepsiyondan 4-6 hafta önce folik asitli multivitamine başlayanlar , geç başlayanlara göre daha erken haftealarda düşük yapmaktadır • Farklı olarak sadece folik asit kullananlarda fetal ölümler artmamaktadır • Multivitaminlerden sonra fetal ölümlerin nedeni ? • İçerikteki A vitamini suçlansa da kullanılan dozlar çok düşüktür. • LBW riski düşmektedir. Ancak gebelik sonucununun daha iyi olduğuna dair bulgu yoktur (Poston 2014) D Vitamini ve Fetal Erken Gelişmedeki Rolü • D Vitamini kemik ve kalsiyum metabolizmasında , immün fonksiyonlarda, enfeksiyonlara cevapta pek çok hücresel ve metabolik işlemde biyolojik rolü bulunmaktadır • İhtiyaç olan D vitaminin yaklaşık % 90 ı güneş ışığınaki ultraviyole (UV-B) yardımıyla alınmaktadır. Vitamin D3 (cholecalciferol) diyetle balık yağı, güçlendirilmiş süt ve süt ürünlerinden alınmakta ya da güneş ışığından sentezlenmektedir. • 7-dehydrocholesterol döngüsüyle üretilecek D vitamini miktarı UV ışınlarının şiddetiyle ilişkilidir, yine kıyafetin, hava kirliliğinin, mevsimin, bulunulan eylemin, ve diğer faktörlerin de etkisi olmaktadır (Christakos et al. 2013). • Vitamin D vit-D bağlayan proteine bağlanarak kandan karaciğere geçmektedir. Karaciğerde D vit hidroksillenerek 25-hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3) meydana gelir • 1 alfa hidroksilaz (1alpha-OHase) enzimi parakrin ve otokrin aktivatör olarak D vitamininin aktif formu olan 1,25-dihydroxyvitamine D(3) [1,25(OH)(2)D(3)] dönüşümü sağlar • 1 alfa hidroksilaz pek çok dokuda bulunmaktadır. Trofoblastlarda ve çok daha yoğun olarak desiduada da bulunduğu saptanmıştır. • 1 alfa hidroksilaz ın ekspresyonunu sağlayan (mRNA) seviyesi gebelik boyunca değişmektedir. Plasenta ve desiduada 1. trimesterde oldukça yüksektir (ortalama, 9.1) , ikinci trimesterde (ortalama, 14 ) 3. trimesterde ise (ortalama, 39.3 ) Arash H, Michael FH. Mayo Clin Proc. 2013 Vitamin D, plasenta gelişimi, programlanma Arash H, Michael FH. Mayo Clin Proc. 2013 D Vitamini İhtiyacı Arash H, Michael FH. Mayo Clin Proc. 2013 • Benzeri olarak Aktif vitamin D reseptörlerinin ekspresyonu ilk trimesterde çok yüksekken gebelik boyunca fazla değişmemektedir (Zehnder et al. 2002). • Aktif Vit D 1,25(OH)2D3 erken gebelikte önemlidir. Trofoblastların uygun biçimde uterusa invazyonu için 1,25(OH)2D3 ün annenin immünsüpresif etkisinin devreye girememesi önemlidir. İlk trimesterde desidudan izole edilen natural killer hücrelerin 1,25(OH)2D3 e cevap olarak tümör nekroz faktör, IL6 gibi sitokinlerin yapımını azaltır (Evans et al. 2006). • Bu sonuçlar 1,25(OH) 2D3 ün plasentanın doğuştan immünitesini aktive ettiğini düşündürtmektedir. • 1α(OH)ase enzim ekspresyonunun upregulasyonu plasentada fetomaternal yüzde artmış 1,25(OH)2D3 biyoyararlanımı ve katabolik 24(OH)ase enzim aktivitesinin azalmasına da bağlıdır. • Tüm bu bilgiler D vitamininin plasentada hem edinsel hemde doğumsal immünite üzerinde etkilidir. 1,25(OH)2D3 plasental gelişmenin (implantasyon, sitokin yapımı ve anne bebek immün etkileşimi ) immünregulasyonunda da etkilidir. (Shin et al. 2010) • 1. trimesterde primer insan ekstravillöz trofoblastlarında (EVT) izole edilen aktif vitamin D metaboliti 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25-D3 ün , 1,25-D3 tedavisi sonrası vitamin D ye cevap veren genlerin (24-hydroxylase (CYP24A1), ve cathelicidin) mRNA larını indüklemektedir • In vitro 1,25-D3 and 25-D3 ün etkisiyle EVT invazyonu ve aynı anda MMP2 ve MMP9 sekresyonu artmaktadır (Chan et al. 2015). • Mevcut bulgular D vitaminin fetüste nöronal farklılaşmayı, endokrin fonksiyonları, fetal beyinde büyüme ve gelişmeyi etkilediğini göstermektedir • Hayvanlarda D vitamini eksikliğinde fetüste beyin gelişiminin bozulduğu gösterilmiştir • >30 hafta , 850 gebede yapılan çalışmada anne (D 25(OH)) vitamin durumu , bebeklerin 22 yaşına kadar nörolojik gelişimleri incelenmiştir. Seçilen beyin aktivitesi parametreleriyle D vitamini arasındaki ilişki gösterilememiştir (Strom et al. 2014). • Maternal D vit eksikliği plasenta damarlanmasında bozulmalara yol açarak IUGR a neden olmaktadır • Plasentanın incelenmesinde çeşitli patolojiler (ayrılma, infarkt, hipoksi, vaskülopati, tromboz vb) gözlenen 240 gebede , patolojilerle D vit ilişkisi araştırılmıştır • Maternal 25 (OH)D düşüklüğü ( <30 nmol/L ) ve patolojiler arasına paralel bir ilişki ve doğum kilosunun düşüklüğü saptanmıştır (Gernand et al. 2013). • Maternal D vitamini eksikliği plasentada yapılan D vitamini reseptörlerini azaltarak gestasyonel diabet mellitusa neden olmaktadır • Sağlıklı (n=40) ve gestasyonel diabetli (n=20) gebe kadınlarda yapılan küçük bir pilot çalışmada Normal gebelerin % 27.5 unda , gestasyonel diabetllilerin ise % 85 inde D vitamini eksiklği (<20 ng/ml ) saptanmıştır • Gestasyonel diabette plasentada D vitamini ve CYP24A1 enzim aktivitesinin azalması annedeki D vitaminin azalmasının sonucudur (Cho et al. 2013). • Preeklamptik gebeliklerde plasentada artan oksidatif strese bağlı olarak D vitamini metabolizması bozulmaktadır • Preeklamptik plasentalarda VDBP, CYP2R1 ve VDR downregule olur, CYP27B1 ve CYP24A1 upregule olrak D vitamininin metabolik aktivitelerinin azalmasına neden olur (Ma et al. 2012). • 424 gebede yapılan prospektif bir çalışmada 19 . Haftadan itibaren düşük maternal 25 hidroksi vştamin D femoral metaphysial kesit alanının daha büyük olmasına neden olmaktadır • Annede 19. haftadan itibaren Vitamin D seviyesinin düşük olması hem fetal femoral kemik gelişimini bozmaktadır hem de ileride kemik sağlığının bozuk olmasına yol açmaktadır (Mahon et al. 2010). • Annede D vitamini seviyesinin düşüklüğü ile preeklampsi, gestasyonel diabet, tekrarlayan gebelik kayıbı, preterm doğumlar arasında ilişki klinik çalışmalarda gösterilmiştir (Mithal ve Kalra 2014). • Gebelikte ve emzirme döneminde D vitamini eksikliği tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da kadınlarda % 80 D vitamini eksikliği olduğu bulunmuştur • Gebelikte Vitamin D ihtiyacı , immün sistemi düzenleyici etkisi nedeniyle 2. ve 3. trimesterde daha da artmaktadır • 1,25(OH)2D seviyesiyle 25 OH Vit D seviyesi arasında doğrudan bir ilişki yoktur. Aktif metabolitlerdeki yükselme , artmış intestinal kalsiyum absorpsiyonu, artan fetal kalsiyum ihtiyacı (3. trimesterde 250 mg/gün) gebelikte D vitamininin biyolojik önemini göstermektedir • 25 OH Vitamin D eksikliği (< 30 .0 ng/ml) hem şehirlerde hem de kırsal alanlardaki yetişkinlerde, gebelerde, postmenapozal kadınlarda , çocuklarda ve adolesanlarda sık görülmektedir (Jani et al. 2014) • Birinci trimesterde D vitamini düşüklüğü yüksek gestasynel diabet gelişmesi riskiyle birliktedir (Lacroix et al. 2014 • İlk trimesterde 25 OH-Vit D seviyesinin düşük olması gestasyonel diabet gelişmesi için bağımsız bir risk faktörüdür, ikinci trimesterde ise insulin direncini artırmaktadır • Fare deneylerinde diyette D vitamini eksikliği hem preeklampsiye neden olmaktadır, hem de plasental ve fetal büyüme bozulmaktadır (Liu et al. 2013). • Tüm bu bilgiler gebelikte D vitamini eksikliğinin plasental fonksiyonlar ve fetal büyüme üzerindeki önemini açıkça ortaya koymaktadır • Mevcut yayınlar , D vitamini eksikliği olan gebelerde 6 aydan fazla , günde 4000 IU D vitamini suplementasyonu yapılmasının etkinliğini ve güvenirliğini göstermektedir (Hollis et al. 2011). • Yapılan suplementasyonun anne D vitamini seviyesi ve doğum kilosuyla ilişkisi yoktur • Vit D supplementasyonuyla ilgili hiçbir yan etki izlenmamiştir. • D vitamini eksikliği olan bölgelerde gebeliğin 12. haftasıdan itibaren üç gruba randomize olarak 400 İU (kontrol grubu) , 2000 ve 4000 İU D vit verilmiştir s (Dawodu et al. 2013) • Yeni Zelanda’da yapılan çalışmada gebeliğin 27. haftasından sonra günde 2000 IU/gün D vitamini verilmesinde sorun yaşanmamıştır(Grant et al. 2014). • D vitaminine ek olarak Omega 3 yağ asiti suplementasyonu kognitif fonksiyonların gelişmesini , beyin rahatsızlıklarının daha iyi seyretmelerini sağlamıştır • Beyinde serotonin yapımı, salınımı, fonksiyonalrı D Vitamini ve Omega3 yağ asitleri tarafından , özelliklede eicosapentaenoic asit (EPA) ve docosahexaenoic asit (DHA) tarafından düzenlenmektedir. • Gebelerde dahil olmak üzere toplumda >% 70 D vitamini ve Omega 3 yağ asiti eksikliği görülmektedir • Bu beyinde suboptimal serotonin yapımına neden olmaktadır • Serotonin beyinde , tryptophan hydroxylase 2 enzimiyle tryptophandan yapılmaktadır. Tryptophan hydroxylase 2 D vitamini tarafından aktive edilmektedir. • Gebelikte erken dönemde Vitamin D ve Omega 3 yağ asitlerinin eksikliği serotonin aktivasyonunun bozulmasına , dolayısıyla beyin fonksiyonlarının gelişmesinde değişikliklere neden olur (Patrick and Ames 2015). A Vitamini ve Gelişim Yolları • A Vitamini (retinol) “retinoid” ailesinden olup biyolojik olarak aktif olan retinol (ROH) ve aktivitesi olsun ya da olmasın çeşitli sentetik analoglarını içerir • Pro-vitamin A ise retinol ün diyetle alınan formu olup carotenid ( esas olarak βcarotene) şeklinde alınır. • Carotenoidler sebzelerde bulunur. Önceden oluşmuş uzun zincirli yağ asitleri olan retinil esterleri palmitat, oleat, stearat ve linoleat) ise hayvanların etlerinde bulunur (Blomhoff 1994). • Memelilerde retinoidler kanda iki şekilde taşınır ; • 1- retinil eterleri ve carotenoidler olarak şilomikronlara veya LD Lipoproteinlere bağlanarak (Debier and Larondelle 2005). • 2-Transthyretin ile bağlanmış olan Retinol bağlayıcı proteine (RBP) bağlanarak • Oluşan üçlü kompleks hem küçük RBP-retinol ün glomeruler filtrasyonunu engeller hem de RBP nin retionole afinitesini artırır • İnsan fetüsleri de novo retinoid yapamadıklarından tamamen anneden gelen A vitaminine bağımlıdır • Fetüse Vitamin A geçişi sınırlı ve çok kontrollü bir plasetal transferle olmaktadır. Fetüse sağlanan retionol anne depoları boşalıncaya kadar süreklidir • Anneden embryoya retinol geçişinin ilk adımı retinolün fetal RBP e bağlanmasıdır. Fetal RBP anneye geçemez , anne dolaşımına giremez. Bu nedenle RBP den ayrılarak plasentanın maternal yüzündeki kendi reseptörüne bağlanır • Organogenezisin erken evrlerinde plasenta retinil ester içeriği embryoda bulunandan 8 kat fazladır • Gebelik sonunda fetal retinil ester miktarı plasentadakinin 4 katıdır • Embryonik ve plasental retinil ester depolarının değişimdeki bozukluklar IUGR ile ilgilidir (Marceau et al. 2007). • A Vitaminin fazlası da , eksik olması da embryonun gelişimini bozmaktadır. Moleküler Temeli • A vitamininin aktif formları, RA ler etkilerini • 1-Transkripsiyon faktörlerine bağlanarak gösterirler • 2-RA DNA içerisindeki anatomik gelişmeyi sağlayan, yaklaşık 180 baz çiftinden oluşan (homeobox gene clusters) gen kümelerinin ekspresyonununda değişikliklere neden olur • Erken hayatta , Fetüsün gelişmesinin kritik dönemindeki Prenatal malnutrisyon, özellikle A vitamini eksikliği sensorinöral işitme kayıplarının önemli bir nedenidir (Emmett and West 2014). • Elde edilen sonuçlar iç kulak gelişimi için A vitamininin aktif metaboliti olan retinoik asitin (RA) zorunlu olduğunu ortaya koymaktadır • RA arka beyinin (hindbrain) gelişiminde farklılaşmayı sağlayan faktör olarak rol alır, iç kulak gelişimi için zorunlu bir downstream faktördür • A vitamini eksikliği olan bir toplumda ne miktarda A vit suplementasyonu yapılması gerektiği ise bilinmemektedir (Institute of Medicine Panel on Micronutrients 2001). • Diyetle yüksek oranda önceden oluşmuş A vitamini alınması ise teratojeniktir (Rothman et al. 1995). • Retinoik asit (13-cis ve 13-trans) ve bir A vitamini prekürsörü olan retinolün teratojenik olduğu bilinmektedir (Rothman et al. 1995). • Rothman ve ark. 1995 yılında , ilk trimesterde günlük > 10000 IU den fazla A vitamini alımının özellikle santral sisir sisteminde teratojenik etkileri olduğunu yayınladılar • In vitro çalışmalarda , gebelik sırasında A vitamini verilmesi fibrozisi azaltarak, transfoming growth faktör beta yı (TFG-beta) artırarak yara iyileşmesini hızlandırmaktadır • Enfeksiyonlar sırasında A vitamini antikor yapımını ve natural killer cell (NK hücreleri) miktarını artırarak immün sistemi güçlendirici bir etki göstermektedir • Pro-vitamin A olan beta caroten gebelikte antioksidan etki göstererek endotel hücre hasarını azaltmakta, nitrik oksidin vazodilatatör etkisini kolaylaştırmaktadır. Bu preeklamptik gebeliklerde daha iyi sonuçların alınmasını sağlamaktadır • A vitaminin doğrudan veya dolaylı olan bu etkileri sadece obstetrik kanama, gebelikteki anemi , gebelikteki hipertansiyonlar ve enfeksiyonlarla sınırlıdır (Faisel and Pittrof 2000). • A vitaminin hangi sınırdan sonra teratojenik etki gösterdiği henüz epidemiyolojik çalışmalarla ortaya konulmamıştır • Bulgular yüksek dozlarda teratojenik olduğunu ancak günlük 3000 μg (10,000 IU)/gün dozların altının güvenilir olduğunu göstermektedir • Bazı çalışmalar ise, erken gebelikte A vitamininin günlük 9000 μg (30,000 IU)/gün e kadarki alımlarının da emniyetli olabileceğini göstermektedir (Miller et al. 1998; Hartmann et al. 2005). • Norveç’te 535 A vitamini alan gebe ve 693 almayan kontrolde, orofasiyal kleft oluşmasını karşılaştıran çalışmada A vitamin alımının yarık damak oluşumunu azalttığını ve en yüksek A vitamini alan % 5 lik kadın grubunda da yarık damak riskinin artmadığını göstermiştir (Johansen et al. 2008) . • Bu sonuç yarık damak patogenezinde A vitaminin yeni bir rolünü, önleyici etkisini göstermektedir • Besin desteği olarak gebelere , özellikle erken dönemde A vitamini verilirken teratojenite yönünden dikkatli olunmalıdır • Diyet ve suplementasyon olarak anne retinol alımı 4500 μg ve 1500 μg olan gruplar teratojenite açısından kaşılaştırıldığında kranial nöral krest dokusu (Embriyo’da, nöral kordon’un her iki dışyan tarafında şerit şeklinde uzanan, ileride spinal sinirlerin duyusal ganglion hücreleriyle bazı kafa sinirlerinin duyusal ganglion hücrelerini oluşturacak olan hücre kümesi) bozuklukları toplam retinol alımının 1/3 den fazla suplemntasyon alanlarda daha fazla görülmüştür (Johansen et al. 2008). • Gebelikte annenin A vitamini suplementasyonu gece körlüğünü , gebeliğe bağlı mortaliteyi ve gece körlüğüne eğilimli gebelerde bebek mortalitesini azaltmaktadır • Nepal’de , kötü beslenen bir grupta yapılan , randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada gebelik öncesinden başlayarak bir grup doğum sonrası 3.5 yıla kadar haftalık A vitamini suplementasyonu (7000 μg retinol eşdeğeri) ve plasebo alan kadınlar karşılaştırıldığında 10-13 yaşlarında kognitif ve motor fonksiyonlarda bir değişiklik bulunmamıştır (Buckley et al. 2013). • Hindistan’da 100 kadında yapılan kesitsel bir çalışmada, eşleşen anne-bebek çiftlerinde A vitamini düzeyi ölçülmüştür • A vitamini düşük yenidoğanlarda prematurite ve IUGR daha çok görülmüştür. Şüphesizki antenatal bakımın olmaması, maternal anemi, plasenta ağırlığının düşüklüğü vb de diğer nedenlerdir (Agarwal et al. 2008). • Gebelikte A vitamini kullanımıyla ilgili daha fazla çalışmaya gerek vardır • Yeni bir çalışmada gebelikte plasenta ağırlığının A vitamini eksikliğinin muhtemel bir belirtisi olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür (Gomes et al. 2010). • 262 gebe ve puerperal kadında yapılan çalışmada annede, kordon kanında ve plasentada ölçülen retinol seviyesi ile carotenoid kullanan kadınlar ve çocuklar arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır E Vitamini • Vitamin E üreme için elzem bir faktör olarak keşfedilmiştir • Kimyasal olarak bir alkoldür ve tocopherol olarak isimlendirilir. Latince “tocos “(doğum) ve “pherin” (taşımak), “ol” ise kimyasal olarak alkol anlamına gelmektedir • E vitamininin 8 izomeri vardır, α-, β -, γ-,ve δtocopherol ve α-, β -, γ-, ve δ- tocotrienol doğal olarak RRR-stereoisomerler olarak oluşur • E vitaminin antioksidan etkisi iyi bilinmektedir. Genellikle E vit eksikliğinde lipid peroksidasyonu olur ve oksidatif zincirleme reaksiyonlarla serbest radikaller açığa çıkar ve bunlar fonksiyonel ve yapısal bileşiklerle nonspesifik reaksiyonlara girer • Antioksidatif reaksiyonlarda E vitamini glutathione peroxidase enzim sistemiyle benzeri etki yapar. Ancak bu iki sistem değişik subsellüler lokasyonlarda etki gösterir. Glutathione peroxidase cytosol içinde etki gösterirken E vitamini etkisini hücre membranında gösterir (Veen and Grimbergen 1975) • Diğer yağda eriyen vitaminler olan A,D ve K vitaminine göre E vitamini vücutta en az biriken vitamindir. • Gebelikte PUFA dan zengin diyet alındığında E vitamini ihtiyacı artmaktadır. • LBW bebekler PUFA dan zengin diyet aldıklarında da E vitamini ihtiyacı artmaktadır. Yağda eriyen vitaminlerin fetal dokularda birikmesi çoğunlukla son trimesterde olmaktadır. • Yağda eriyen vitaminler çoğunlukla erken gebelikte fetoplasental ünitenin optimum beslenmesinde kullanılmaktadır (Orzalesi and Colarizi 1982). • α-TTP cytosolic bir protein olup çoğunluğu karaciğerde bulunur ve özel olarak α-tocopherol e bağlanır (Dutta-Roy 1997). • İmplantasyondan sonra α-TTP ekspresyonu artmaktadır. Mevcut bilgiler uterin α-TTP nin E vitamini sağlamada çok önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. α-TTP(-/-) gebe farelerin plasentalarında bir anti oksidan olan E vitaminin yetersizliği nedeniyle trofoblastların büyümesi bozulmaktadır. • α-tocopherol fazlalığı plasental yetmezliğe engel olmakta, full term bebeklerin doğmasını sağlamaktadır (Jishage et al. 2001). • α-TTP insan plasentasında sitoplazmada, trofoblast nucleusunda (çoğunlukla) ve fetal kapiller endotelinde yer alır • α-TTP farelerde infertiliteye neden olmaktadır ve şiddetli E vitamini eksikliğinde görülen semptomlara neden olmaktadır (Muller-Schmehl et al. 2004). • Vitamin E konsepsiyondan postnatal gelişmeye kadarki erken gelişme evresinde mutlak lazım olan bir vitamindir • E Vitamininin vücuda alınışı muhtemelen anne ve plasentadaki lipoprotein metabolizmasıyla ilişkilidir • α-TTP E Vitamininin plasentadan geçişinde özel bir rol oynar. • α-TTP fetal dolaşımda anne dolaşımındaki seviyesinden çok daha düşük bulunur • Colostrumda yüksek seviyede E bulunur. Bu nedenle vit E yeni doğanda oksijen toksisitesine karşı zorunlu bir defans gibi çalışır • E vitamini fetüste esas olarak son trimesterde depolanmaya başladığından preterm bebekler oksidatif strese karşı daha duyarlıdır ve α-tocopherol birikimi term bebeklere göre daha uzun zaman alır • Diğer taraftan preeklampside tedavi edici etkinliği olan E vitamininin başka yararlı bir etkisi saptanmamıştır (Debier 2007). • E vitamininin gebe koyunların plasentalarında angiogenesis ve vaskülogenesis üzerindeki etkileri incelendiğinde muhtemelen VEGF ekspresyonu üzerinden olduğu anlaşılmıştır • VEGF teki azalmaya bağlı olarak vaskülogenezis ve angiogenesisin bozulması plasental iskemiye, serbest radikallerin artmasına ve fetüsün beslenmesini bozarak fetüste E vitamini eksikliğine yol açmaktadır • Artmış VEGF nedeniyle gebe koyunlara E vitamini suplementasyonu yapıldığında plasental angiogenesis ve vaskülogenesis artmaktadır (Kasimanickam et al. 2010 Maternal K Vitamini Eksikliği ve Fetal Gelişimin Değişmesi • Gebe kadınlarda K vitamini eksikliği yenidoğan bebekte de eksik olduğundan riskler getirmektedir. Hem bebekte depolar eksiktir hem de anne sütündeki miktar yetersiz olmaktadır • K Vitamini koagulasyon faktörlerinden VII, IX, X ve protrombinin aktive olabilmesi için şarttır • Tüm dünyada K vitamini eksikliği ve kanama sorunları önemli bir problemdir • Eksiklik bebekte intrakranial kanamada dahil olmak üzere çeşitli kanama sorunları oluşturmaktadır. Eksiklik doğumdan sonra yapılan tek bir İM enjeksiyonla giderilebilmektedir • Verilecek dozla ilgili bazı şüpheler olmakla birlikte yapılmış çalışmalar bu korkuları gidermektedir (McCarthy 2014; Gosai et al. 2014; Arya et al. 2015). • Hiperemezis gravidaruma (HG) bağlı gelişen K vitamini eksikliklerinde burun kemiğinin basık olduğu özel bir yüz tipi oluşmaktadır (düz yüz) (Lane et al. 2015). • Gebe kadınlarda K vitamini eksikliğine bağlı olarak karaciğer fonksiyonları değişmekte protrombin zamanı uzamaktadır • HG a bağlı K vitamini eksikliği embryopatisini engelleyebilmek için K vitamini durumunun gebelikten önce değerlendirilmesi gerekmektedir (Chraibi et al. 2015). • Karaciğer hastalığı olan gebelerde K vitamini eksikliğine çok sık rastlanmaktadır • Annede yağda eriyen vitamin eksikliği bebekte kısa bağırsak sendromuna bağlı fetal anomalilere yol açmaktadır (Grabosch et al. 2013). • Vücut havuzu yaklaşık 1500 mg • % 3-4 ü (veya % 90/ay) atılır veya metabolize olur • Fetüste termde anne havuzundan bağımsız olarak 140 mg C Vitamini vardır • Gebelikte anne havuzunn % 20 si (yaklaşık 300 mg) bebeğe geçmektedir. Bu bebeğin toplam C vitaminin % 25 / gün üdür • Emzirmede bebek annesinden günde 35 mg almaktadır • Diyetle daha fazla C vit alımına ihtiyaç vardır Vitamin C ve Plasentasyon • C Vitamini (askorbik asit) redoks homeostazını sağlayarak antioksidan etki göstermektedir • Beyin matür olmadığında, antioksidan enzimlerin eksikliği , oksijen tüketiminin yüksek olduğu, oksidasyona eğimli PUFA lar olduğunda gelişmekte olan beyin oksidatif hasra daha duyarlıdır • C Vitamini beyinde nörotransmitterlerin oluşumu ve geri alımında (reuptake) bir kofaktör olarak rol almaktadır. • Gebelikte C vitamini eksikliği preeklampsi , preterm doğum , PROM ve fetal doğum ağırlığında azalmaya neden olmaktadır • Yakın zamanda C vitamini eksikliğinin başta beyin gelişimi olmak üzere fetal gelişmeyi bozduğu gösterilmiştir • Hayvan modellerinde, gebelikte C Vitamini eksikliğinde hippocampus volümü azalmakta, nöronların migrasyonu bozulmaktadır • Değişik etiyolojiler olmakla birlikte PROM da preterm doğumların önemli bir nedenidir ve yaklaşık % 40 ını oluşturu • C Vitamini eksikliğinde çeşitli MMP ların yapımında ve yıkımındaki dengenin bozulmasına bağlı olarak kollajen sentezi bozulmaktadır (Casanueva et al. 2005); • C vitamini MMP 9 ve diğer MMP ların regülasyonunu yaparlar ve preterm doğumlarda artmış olarak bulunurlar (Sundrani et al. 2013). Mineral Besin Desteğinin Plasentasyon Üzerindeki Muhtemel Etkileri • Gebe kalmaktan doğuma kadar bebek tamamıyla annenin plasenta kanalıyla geçen besinlerine bağımlıdır • Bu nedenle demir-folik asit ve çok sayıdaki mikrobesin desteğiyle suplementasyon gerekmektedir (Mason et al. 2014). • Demir eksikliği tüm dünyada gebe kadınların % 30 unda ve onların çocuklarında görülmektedir • Demir eksikliği gebelikte obstetrik problemlere, preterm doğumlara, IUGR ve LBW e neden olmakta, anne ve bebek mortalitesini artırmaktadır • Gebelik ve emzirmede pozitif denge sadece artmış biyoyararlılığa (ortalama % 10) bağlıdır • Gebe olmayan ve adet gören bir kadınla karşılaştırıldığında gebeliğin ikinci yarısında demir döngüsü 4 kat artmaktadır • Artan absorbsiyon oranı ihtiyacı kısmen gİdermektedir, diyetle ek demir alınmasına ihtiyaç vardır • Gebelik öncesi demir depoları maksimuma çıkarılmalıdır • Emzirme döneminde gebeliktekine göre daha az demir kaybedilmektedir ( aylık demir depolarının % 0.3 /ay) • Emzirmede menstruasyonun uzun süre olmaması bu kayıbı dengelemektedir • Doğumdan sonrada ekstra demir alınmalıdır • Gebelikte artan eritrosit kütlesi ve fetoplsental büyüme için demir ihtiyacı artmaktadır • Ülkemizde Akdeniz tipi diyetle, taze meyve , sebze ile beslenen 201 gebe kadında yapılan çalışmada demir eksikliği anemisinin yaygın olduğunu göstermektedir (Karabulut et al, 2011) • Demir eksikliği fetal büyümenin bozulmasına neden olmaktadır. Demir suplementasyonu fetal ağırlığı artırmakta prematuriteyi azaltmaktadır • Mevcut bilgiler demir eksikliğinin fetal gelişmenin bozulması dışında yetişkinlikte mental problemlere de neden olmaktadır (McArdle et al. 2011). • Erken gebelikte diyetle veye suplementasyon olarak alınan toplam demirle doğum ağırlığı arasında pozitif bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir • Birinci trimesterde diyet ve suplementasyon olarak alınan demirin vejeteryanlarda ve sosyoekonomik seviyesi yüksek gebelerde daha fazla bulunmuştur • Hindistan’da, 366 gebede yapılan bir çalışmada gebelerin % 30 unda anemi (Hb < 11.0 g/dL), % 40 ında demir eksikliği (ferritin < 12 saptanmıştır. (Finkelstein et al. 2014). Daha iyi bir denge için • Daha etkili Ca absorbsiyonu • Daha az Ca atılımı • Daha fazla Ca alımı (%40) - Bunların tümü için yeterli Vit D gerekmektedir - Türkiye’de kadınlarda % 80 Vit D eksikliği bulunmaktadır - Gebelikte 3. aydan itibaren 1200 iu D Vit desteği verilmektedir • Kalsiyumun kas fonksiyonları, kan damarlarının dinamikleri ve sinirlerde sinyallerin taşınmasında önemli bir rol almaktadır • Normal kan pıhtılaşması için de kalsiyuma ihtiyaç vardır • Gebelikte kalsiyum eksikliği sık rastlanan bir durum değildir • İnsanlarda, gebelikte 30 g a kadar Kalsiyum [Ca (2+)] aktif olarak trofoblastlardan geçebilmektedir • Büyüyen fetüsün kas gelişiminde kalsiyum aktif bir rol oynamaktadır • Plasental fonksiyonlar için Kalsiyum, ikinci bir messenger olarak hücre içerisinde gen transkripsiyonu, proliferasyonu, değişimi ve siyal iletim yollarının oluşumunda önemli bir rol oynar • Ca2+ dalgaları oositin fertilizasyonunu indüklemektedir • İntracelluler kalsiyumun konsantrasyonu blastosist implantasyonu ve normal plasenta gelişimi ve fonksiyonları için ana faktör olduğu gösterilmiştir (Baczyk et al. 2011) • Magnesium çeşitli biyokimyasal yolakta enzimlerin kofaktörü ve aktivatörü olarak rol almaktadır • Annedeki magnezyum eksikliği fetüste fetal büyüme ve gelişmeyi bozan hipokalsemiye neden olmaktadır • Çinko antioksidan fonksiyonlarına ek olarak immün sistemi de desteklemektedir • Embryogenez ve normal fetal gelişim için çinko zorunlu bir mineraldir • Gebeliklerde birinci trimesterde çinko eksikliği preeklampsi gelişimi açısından bir risk faktörüdür • Selenium hümoral ve hücresel immünitede ve üremede önemli rolü olan, antioksidan bir mineraldir • Yeni, prospektif bir çalışma birinci trimesterde diyetle selenyum alınmasının gestasyonel hipertansiyonu önlemektedir (Tande et al. 2013). • Erken dönemde çinko desteğinin de gebelikte hipertansiyonu engellediği de göz önüne alındığında erken dönemin plasental ve fetal gelişim için çinko ve selenyum desteğinin elzem olduğu görülmektedir • Daha sonra preeklampsi gelişen Tip 1 DM lu gebelerde ilk trimesterde bakır/çinko oranı yüksek bulunmaktadır ve bu antioksidatif stresi artırmaktadır (Basu et al. 2015). • Düşük yapan kadınlarda antioksidan durum değişmektedir. Düşük yapan birinci trimesterdeki 83 kadında serum antioksidan durumu 35 gebeden oluşan kontrol grubuyla karşılaştırıldığında toplam antioksidan ve bakır seviyesi düşük, Mn yüksek bulunmuştur (Omeljaniuk et al. 2015) • Gebelikte erken dönemde bozulan oksidatif stres, antioksidan dengesini düzeltmek için antioksidan supplementasyonunun verilmesinin üreme performansını artırmakta, infertilite ve düşükleri engellemekte , DM a bağlı sakatlıkları azaltmakta ve preeklampsiyi önlemekte etkili olmaktadır • Erken dönemde sadece C ve E vitamini suplementasyonu preeklampsi gelişimini engelleyememektedir. Antioksidan vitaminlerle birlikte selenyum ve statinlerle kombine edilen güçlü bir formülün gebelikten öncesinden itibaren verilmesine gerek vardır (Poston et al. 2011). • Yeni çalışmalar göstermektedirki gebelikte düşük doğum ağırlığını, SGA bebek oranını, diğer obstetrik komplikasyonları azaltmada sadece demir ve folik asit verilmesi yeterli değildir. Bu amaçla multipl mikrobesin içeren preparatların verilmesi gerekir (Zerfu and Ayele 2013). SONUÇ • Vitamin ve mineraller mikrobesinler olup hücre metabolizmasında , yaşamının devamında ve büyümesinde önemli rolleri vardır • Eksiklikleri uzun dönemde hastalıklara neden olmaktadIr • Mikrobesinler bazı enzim ve transkripsiyon faktörünün de ana komponentidir • Mikrobesinler daha ovulasyonda, plasentasyonda fetüsün anne karnındaki gelişiminde önemli rol almakatadır • • Mikrobesinlerin hem eksikliği hem de fazlalığı , annedeki subklinik eksikliği pek çok fetal dokuda ve organda uzun süreli etkilere neden olmaktadır. • Gelişmekte olan fetüste mikrobesin dengesizlikleri o anda bir bulgu vermese de genlerde meydana getirdiği değişikliğin etkisiyle ileriki yaşamda kendini göstermektedir (Hovdenak ve Haram 2012). • Erken beslenme bozukluğunu etkileri gebeliğin daha sonraki dönemlerinde veya doğum sonrası düzeltilmesi ile geri döndürülememekte ya da kısmen geri döndürülebilmektedir • Sağlık açısından perikonsepsiyonel suplementasyon ve doğum sonrası doğru beslenme insan sağlığı açısından son derece önemlidir. • Mikrobesin yetersizliği gelişmedeki sinyal yollarını kontrol eden enzimler ve transkripsiyon faktörleri üzerinden anne ve fetüs metabolizmasını etkileyerek fetal gelişmeyi bozarlar • Gelişmedeki bozukluk , plasenta ve hangi dokuları, ne derecede etkilediği, prekonsepsiyon ve peri konsepsiyonun hangi evresinde olduğuna bağlıdır • Gebelikte feto-plasental büyüme ve gelişmede özellikle suda eriyen vitaminlerin ( folik asit, C vitamini , B12 vitamini ) , yağda eriyen vitaminlerin ( A, D, E ve K vitaminleri) demir , iyot, çinko ve bakırın büyük önemi bulunmaktadır. Dinlediğiniz için Teşekkür Ederim
