Guncel Pediatri 2011-1

Olgu Sunumu/Case Report
Homozigot D409H Mutasyonlu Gaucher Hastas›nda Arkus Aorta,
Aort ve Mitral Kapak Kalsifikasyonu; Olgu Sunumu
Arcus Aorta, Aortic and Mitral Valve Calcifications in a Patient with Gaucher’s
Disease Homozygous for the D409H Mutation; Case Report
Ali Baykan, Sertaç Hanedan Onan,
Sadettin Sezer, Fatih Kardafl*,
Mustafa Kendirci*,
Duran Arslan**, Ertu¤rul Mavili***,
Kaz›m Üzüm, Nazmi Narin
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk
Kardiyoloji Bilim Dal›, Çocuk
Metabolizma Bilim Dal›*,
Çocuk Gastroenteroloji Bilim Dal›**,
Radyoloji Anabilim Dal›***
Kayseri/Türkiye
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence
Sertaç Hanedan Onan
Köflk Mah. S›rdar Sk. Hisar Sitesi / 4. Daire:8,
Melikgazi, Kayseri, Türkiye
Tel: +90 352 437 49 37/25036
Faks: +90 352 437 52 73
E-posta: hanedansertac@hotmail.com
Gelifl Tarihi/Received: 16.08.2009
Kabul Tarihi/Accepted: 19.01.2011
© Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yay›nevi
taraf›ndan bas›lm›flt›r.
© The Journal of Current Pediatrics, published
by Galenos Publishing.
ÖZET
Girifl: Gaucher Hastal›¤›nda kardiyovasküler tutulum nadirdir. Aort ve mitral kapak
kalsifikasyonu bulunan Gaucher hastalar›nda homozigot D409H nokta mutasyonu
tan›mlanm›flt›r.
Olgu Sunumu: Bu yaz›da; Gaucher hastal›¤› tan›s› ile izlenmekte iken önemli mitralaort kapak ve aorta kalsifikasyonu geliflen, korneal tutulumlu, homozigot D409H
mutasyonlu, iki kardeflinde kalp kapak hastal›¤› öyküsü bulunan, enzim replasman
tedavisi alt›nda izlenmekte olan ve kardiyovasküler cerrahi için yüksek riskli bulunan 17 yafl›nda k›z hasta sunulmufltur.
Tart›flma: Gaucher Hastal›¤›’nda nadir görülen, ancak yaflam belirleyici olan
kardiyovasküler tutuluma ve bu olgular›n korneal opasite ve D409H mutasyonu birlikteli¤ine dikkat çekilmifltir. (Güncel Pediatri 2011; 9: 44-6)
Anahtar kelimeler: Gaucher hastal›¤›, kalp, kalsifikasyon
SUMMARY
Introduction: Cardiovascular involvement in Gaucher disease is infrequent. D409H point
mutation has been defined in patients with aortic and mitral valve calcifications.
Case Report: In this case report, a 17 year-old girl with Gaucher disease, having
homozygous D409H point mutation is presented, who has mitral-aortic valve and
aortic calcifications with corneal involvement. Her two siblings also had died
according to valvular heart disease. Because of having high cardiovascular surgery
risk, she is under enzyme replacement therapy.
Conclusion: We aimed to point out the rare but important and vital prognostic cardiovascular involvement associated with corneal opacity and D409H mutation in
Gaucher disease. (Journal of Current Pediatrics 2011; 9: 44-6)
Key words: Gaucher disease, heart, calcification
Girifl
Gaucher hastal›¤› (GH); dokularda glukosilseramid
birikimi ile karakterize otozomal resesif kal›t›lan multisistemik bir lipidozdur. Klinik tabloyu s›kl›kla hematolojik
sistem, iskelet sistemi bulgular›, nadiren ise yaflam süresi ve yaflam kalitesini büyük ölçüde etkileyecek olan
di¤er organ tutulumlar› belirler (1,2).
Gaucher hastal›¤›nda kardiyak tutulum nadir olup,
aortan›n, aort kapa¤›n›n, mitral kapa¤›n kalsifikasyonu,
perikardiyal kalsifikasyon, konstriktif perikardit, miyokard›n diffuz Gaucher hücresi ile infiltrasyonuna ba¤l› kardiyomiyopati ve pulmoner tutuluma sekonder pulmoner hipertansiyon fleklinde olabilir (3,4). Akraba evlilili¤i ve
D409H mutasyonu bulunan olgular›n kardiyak tutulum
aç›s›ndan yüksek riskli oldu¤u belirtilmektedir (5). Kardiyak bulgular yan›nda, göz hareket bozukluklar›, korneal
GüncelPediatri
44
Baykan ve ark. Gaucher Hastas›nda Yayg›n Kardiyak Kalsifikasyon
Güncel Pediatri 2011; 9: 44-6
opasiteler ve geç geliflen nörolojik tutulum ile birlikte
olan bu hastal›k formu Tip IIIc olarak tan›mlanm›flt›r (4,5).
Bu yaz›da; GH tan›s› ile izlenmekte iken önemli mitral-aort kapak ve aorta kalsifikasyonu geliflen, homozigot D409H mutasyonu saptanan, Tip IIIc Gaucher olgusu sunulmufltur.
Olgu Sunumu
Anne-babas› 2. derecede akraba olan olgu; 10 yafl›ndayken kar›n a¤r›s›, atefl flikayeti ile baflvurdu¤unda; büyüme
gerili¤i, mezokardiyak odakta II/VI° sistolik üfürüm, splenomegali mevcuttu. Ekokardiyografisinde; mitral valv prolapsusu ve hafif mitral yetmezlik saptanm›flt›. Befl y›l önce, kardefllerinde kalp hastal›¤› olmas› nedeniyle yap›lan tüm pediatrik ve kardiyolojik incelemelerinin normal bulundu¤u ö¤renilen olguda geçirilmifl romatizmal kardit d›fllanamad›¤›ndan depo penisilin profilaksisi baflland›. Lökosit içi Glukosylceramidaz düzeyi düflük saptanarak GH tan›s› alan olgunun, kendisinden büyük iki kardefli (biri 16 yafl›nda, di¤eri 20
yafl›nda iken) kalp kapak hastal›¤› nedeniyle kaybedilmiflti.
‹lk göz muayenesi normal bulunan olgunun 11 yafl›nda
göz muayenesinde kornea stromas›nda bilateral depo hücreleri görüldü, punktal keratit saptand›. GH tan›s› ile izlenen
hastan›n kapak tutulumunun dört y›l içinde ikinci derece
aort ve mitral yetmezli¤e progresyonu GH’e sekonder olarak düflünüldü, penisilin profilaksisi sonland›r›ld›. 16 yafl›nda
ciddi vertebral osteopeni saptand›. Halen 17 yafl 4 ayl›k olan
fiekil 1. Olgunun toraks BT’sinde koronal kesitte yayg›n kardiyak,
aortik kalsifikasyon
hastada; NYHA (New York Heart Association)’ya göre s›n›f
II kalp yetersizli¤i bulgular› mevcut. Ekokardiyografide aort
kapa¤›nda hiperekojen görünüm, ikinci derecede aort yetmezli¤i, aort kapa¤› düzeyinde 50 mmHg bas›nç fark›, mitral
kapakta kal›nlaflma, deformite, mitral anulusta daralma,
ikinci derece mitral yetmezli¤i, mitral stenoz, sol ventrikül
kas kitlesinde hafif hipertrofi ve sol ventrikül ç›k›fl›nda hafif
daralma izlendi. Bilgisayarl› tomografisinde aort-mitral kapaklarda, arkus aortada truncus brachiocephalicusun ostiumunu da içeren yayg›n kalsifikasyon saptand› (fiekil 1,2).
Korneal tutulum devam etti. Okuler motor anomali
yoktu. Nörolojik muayenesi normal s›n›rlardayd›. Kranial MR anjiografide serebral damarlar normal bulundu.
Mutasyon analizinde; c.84-85insG, IVS2, N370S,
V394L, L444P, A456P, R463C, D409H, R496H, V460V araflt›r›ld›. D409H mutasyonu homozigot bulundu.
Mitral, aort kapaklar›na prostetik kapak replasman› ve
kalsifik aortaya aortoplasti için cerrahi uygulamas› yüksek
riskli bulunan hastaya rekombinant Glukosylceramidaz enzim replasman tedavisi (ERT) baflland›. Halen izlemdedir.
Tart›flma
D409H mutasyonunu homozigot tafl›yan Gaucher olgular›n›n, aortik tutulum, hidrosefali ve okulomotor tutulum gibi göz hareket bozukluklar› ile birlikteli¤ine dikkat
çekilmifltir. Söz konusu mutasyonun heterozigot varl›¤›nda bile belirgin göz hareket kusurlar› ile iliflkisi üze-
fiekil 2. Olgunun toraks BT’sinde sagital kesitte yayg›n kardiyak,
aortik kalsifikasyon
GüncelPediatri
45
Güncel Pediatri 2011; 9: 44-6
Baykan ve ark. Gaucher Hastas›nda Yayg›n Kardiyak Kalsifikasyon
rinde durulmufltur (4,6,7). Kardiyak tutulumlu GH, yaflam› tehdit eden bir GH varyant›d›r.
Gaucher hastal›¤› 1. kromozomun k›sa kolunda yer
alan glukoserebrosidase geninin heterozigot ya da homozigot farkl› mutasyonlar› sonucu oluflur (6,7). GH’da en s›k
bildirilen mutasyonlar N370S ve L444P’dur. Türkiye’de iki
farkl› bildiride D409H, s›ras›yla %4,3 ve %10,7 oranlar› ile
üçüncü s›rada yer alan mutasyon olarak saptanm›flt›r (7,8).
Gaucher hastal›¤›n›n üç klinik flekli mevcuttur: Tip 1,
en s›k görülen, nonnöronopatik hastal›k; Tip 2 akut nöronopatik hastal›k; Tip 3 nörolojik bulgular›n geç bafllad›¤›
kronik seyirli, subakut nöronopatik hastal›k fleklidir (1).
Abrahamov ve ark. okulomotor apraxi ve hafif klasik
hastal›k bulgular› ile prezente olan yafllar› 2-20 y›l olan
12 Gaucher hastas›n› içeren serilerinde, tüm olgularda
kardiyak tutulum ve homozigot D409H nokta mutasyonu
saptam›fllard›r. Bu olgulardan aortik kapak replasman›
yap›lan iki olgu ve 16 yafl›nda bir kardefl aniden kaybedilmifltir (9). Benzer fenotipik özellikte hastalar olgu bildirileri fleklinde yay›nlanm›fl ve daha sonra bu tablo GH
Tip IIIc olarak tan›mlanm›flt›r (4,6).
Tip IIIc olgularda bildirilen hidrosefali, ek bir nörolojik tutulum ve okulomotor apraxi hastam›zda saptanmad›. D409H mutasyonu homozigot bulunan olgumuzun
kardefllerinde sinir sistemi tutulumunu düflündürtecek
klinik tariflenmiyordu ancak ayr›nt›l› nörolojik de¤erlendirmeleri yap›lmam›flt›. Olgumuz; hafif klasik hastal›k
bulgular› yan›nda ciddi kardiyak kalsifikasyon, korneal
opasitesi ile nörolojik tutulum ve okulomotor apraxi bulunmayan ya da ilerleyen y›llarda nörolojik tutulumu geliflecek bir Tip IIIc olgusu olarak tan›land›.
George ve ark. iki kardefli valvuler kalsifikasyon ve kalp
yetersizli¤i ile kaybedilmifl 17 yafl›nda, mitral-aort kapaklar
ve arkus aortada yayg›n kalsifikasyon klini¤i, korneada
santral opasitesi ile olgumuza oldukça benzer bir Gaucher
hastas›n› bildirmifllerdir. Serebral incelemeleri normal bulunan olguya ERT bafllanm›fl, aortik ve mitral kapak replasman›, ascendan aorta replasman›, koroner arterlere greft
uygulanarak baflar› ile tedavi edilmifltir (3).
Enzim replasman tedavisinin; tip I GH olgular›nda retiküloendotelyal sistem, iskelet sistemi bulgular› ve büyüme
üzerine olumlu etkisi yan›nda yaflam kalitesini iyilefltirici etkisi bilinmektedir. Tedavinin tip 2, 3 GH’da nörolojik progresyonu durdurmad›¤›, a¤›r organ tutulumu olan Tip 3 GH’da
seçilmifl olgularda yüksek dozlarda kullan›labilece¤i belirtilmektedir. Kardiyak komplikasyonlar› önlemedeki etkileri ise
henüz kesin olarak bilinmemektedir. Ancak; literatürde olgumuza benzer kardefl tutulumlar› olan, kardiyak kalsifikasyonlarla giden olgularda ERT verildi¤i görülmüfltür (3,9). Olgumuzun kardiyak tutulumu ciddi düzeyde ve iki kardefli
benzer tabloda kaybedilmifl oldu¤undan, etkilenmifl doku-
nun cerrahi sütüre edilebilirli¤inin yüksek riski nedeniyle
kapak replasman› ve aortoplasti cerrahisi yap›lamad›¤›ndan, ilerlemenin durdurulmas› amac›yla ERT bafllanm›flt›r.
Gaucher hastal›¤› tan›s› öncesi hastam›z›n kapak
yetmezlikleri geçirilmifl muhtemel bir romatizmal kalp
hastal›¤›na sekonder olarak düflünülmüfltü. GH tan›s›
sonras› kapak tutulumu etyolojisi kesinleflmifl oldu. Vakan›n kardefllerinin de muhtemel Gaucher hastas› oldu¤u ve GH’›n kardiyak tutulumu nedeniyle kaybedildikleri
düflünülmüfltür. GH gibi depo hastal›klar›n›n nadir de olsa çocukluk yafl grubunda nonromatizmal kapak patolojilerinin alt›nda yatabilece¤i unutulmamal›d›r.
Sonuç olarak; GH’da kardiyak tutulum nadir ancak yaflam belirleyici bir klinik oluflturur. Tip IIIc GH olgular›nda,
homozigot D409H mutasyonu, korneal opasite birlikteli¤i belirgindir. Bu fenotipin bir özelli¤i olarak bildirilmifl olan okuler hareket kusurlar›, nörolojik tutulumun efllik etmedi¤i olgular bulunabilir. Hastal›¤›n erken tan›nmas› önemlidir ve
hayat› tehdit eden kardiyovasküler komplikasyonlar› önlemede ERT’nin yeri konusunda çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
GüncelPediatri
Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Vale D, Editors. The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease. New York:
McGraw-Hill; 2001.p.3635-68.
Mankin HJ, Trahan CA, Barnett NA, Laughead J, Bove CM,
Pastores GM. A questionnaire study for 128 patients with
Gaucher disease. Clin Genet 2006;69:209-17.
George R, McMahon J, Lytle B, Clark B, Lichtin A. Severe
valvular and aortic arch calcification in a patient with
Gaucher’s disease homozygous for the D409H mutation. Clin
Genet 2001;59:360-3.
Bohlega S, Kambouris M, Shahid M, Al Homsi M, Al Sous W.
Gaucher disease with oculomotor apraxia and cardiovascular
calcification (Gaucher type IIIc). Neurology 2000;55:741-2.
Brautbar A, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Elstein D,
Zimran A. Gaucher disease in Arab patients at an Israeli
referral clinic. Isr Med Assoc J 2008;10:600-2.
Pasmanik-Chor M, Laadan S, Elroy-Stein O, Zimran A,
Abrahamov A, Gatt S et al. The Glucocerebrosidase D409H
Mutation in Gaucher Disease. Biochem Mol Med 1996;59:125-33.
Emre S, Gürakan F, Yüce A, Rolf A, Scott R, Özen H.
Molecular analysis of Turkish Gaucher disease patients:
Identification of novel mutations in glucocerebrosidase
(GBA) gene. Eur J Med Genet 2008;51:315-21.
Ezgu F, Hasanoglu A, Okur I, Biberoglu T, Eminoglu T, Dogan
H. Rapid screening of 10 common mutations in Turkish
Gaucher patients using electronic DNA microarray. Blood
Cells Mol Dis 2008;40:246-7.
Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, Farber B, Glaser Y,
Hadas-Halpern I, et al. A new Gaucher disease variant
characterized by progressive calcification of heart valves
and an unique genotype. Lancet 1995;346:1000-3.
46