KOLOREKTAL KANSERLİ HASTALARDA SURVİVİN

Kartal Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2.İç Hastalıkları Kliniği
Şef: Prof.Dr.Mustafa Yaylacı
KOLOREKTAL KANSERLİ
HASTALARDA SURVİVİN
EXPRESYONUNUN SAĞKALIM ve
HİSTOPATOLOJİK DEĞİŞKENLERLE
İLİŞKİSİ
Dr.Serap KAYA
Uzmanlık Tezi
2008
Asistanlık sürem boyunca bilgi ve becerilerinden yararlandığım Hocalarım Sayın Prof Dr Mustafa Yaylacı ve Prof Dr Birsel Kavaklı’ya en içten teşekkürlerimi borç bilirim. Yine rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarından dolayı 1.İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Dr Ali Yayla’ya , İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Dr Serdar Özer’e, Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Doç Dr Benan Çağlayan’a, Kartal Koşuyolu Yükses İhtisas Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç Dr Cevat Kırma’ya, Biokimya Klinik Şefi Sayın Dr. Asuman Orçun’a, kliniğimiz Şef Yardımcıları sayın Dr. Selahattin Ertürk ve Sayın Dr. Rahmi Irmak’a, Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı Sayın Doç Dr Mahmut Gümüş ve Dr.Faysal Dane’ye ve tüm Tıbbi Onkoloji Ünitesindeki arkadaşlarıma, Ayrıca 5 yıl boyunca birlikte çalıştığım ve büyük mutluluk duyduğum 2. İç Hastalıkları Kliniği uzman, asistan ve tüm çalışanlarına, Yine bu süre içerisinde desteklerini ve sevgilerini her zaman yanımda hissettiğim sevgili anneme, babama ve kardeşlerime, Teşekkür ederim. 2
İÇİNDEKİLER
Genel Bilgiler…………………………………………………………………….. 4 Gereç ve Yöntemler…………………………………………………………… 36 Bulgular…………………………………………………………………………… 39 Tartışma…………………………………………………………………………... 44 Özet……………………………………………………………………………….. 46 Kaynaklar………………………………………………………………………… 47 3
GENEL BİLGİLER
EPİDEMİYOLOJİ
Tüm kanserlerin %10’undan sorumlu olarak her yıl yaklaşık 800000 yeni
kolorektal kanser vakasının meydana geldiğine inanılır. Yılda tahmin edilen mortalite
yaklaşık 450.000. 1998 de US de yeni vaka sayısı 131.600 ve ölüm sayısı 56.500
dür. Kolorektal kanserler US deki kanser ölümlerinin yaklaşık %11 den sorumludur.
Prevelans tahminleri 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5-%2 invaziv kolorektal
kanser, %1-%1,6 insitu ca, %7-%10 1cm den büyük adenoma ve %25-%40 herhangi
boyuttaki adenoma barındırma ihtimalini göstermiştir.
Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha fazla
etkiler. Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 45–50 yaş üzerinde
dramatik olarak artar. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans oranı kadınlarda
erkeklerden daha düşüktür.1990 da erkeklerdeki kolorektal kanser insidansı
19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000 dir.
Son 10–15 yılda US de kolorektal ca insidansı ve mortalitesinde azalma
olmasına karşın uzamış yaşamla dengelenebilir.
BÖLGESEL DEĞİŞİM
Kolorektal kanser insidansında coğrafik değişim çevresel faktörlerin önemini
vurgular. En yüksek ve en düşük insidans oranları arasında 30–40 kat farklılık
4
görülür. Alaska milletlerindeki insidansı 70/100.000 aşarken Gambiya ve Cezayir’de
2/100.000 den daha azdır. Genel olarak kolorektal ca insidansı ve mortalitesi
gelişmiş batı milletlerinde en yüksektir.
Daha önce belirtildiği gibi US de kolorektal kanser insidansı ve mortalitesinde
son dönemlerde azalma görülmektedir. Diyet ve yaşam tarzı değişiklileri ve koruyucu
ilaçların kullanımına rağmen, polipektomi ile kolonoskopi kullanımının artmasının
önemli bir neden olduğu açıkça görülür.
POPULASYON GRUPLARINDAKİ GÖÇ ÇEŞİTLERİ
Çalışmalar düşük insidanslı alanlardan yüksek insidanslı alanlara göçenlerin
bir kuşak içinde gittikleri ülkenin insidansına ulaştığını gösteriyor.
IRK
Bazı Ashkenazi Yahudi ailelerinde bulunan kalıtsal APC gen mutasyonu,
I1307K kolorektal kanser riskinde artışı gösteriyor. DNA mismatch onarım
genlerindeki kalıtsal mutasyonlar Afrikalı Amerikalılarda daha yaygındır.
SOSYOEKONOMİK FAKTÖRLER
Genel olarak kanser insidansı ve mortalite oranı ekonomik düzeyi yüksek
ülkelerde daha yüksektir. Buna belki yüksek yağ ve kırmızı et tüketimi, obeziteye
neden olan fiziksel aktivite yokluğu ve mortalitededeki değişiklikler neden olabilir.
ANATOMİK DEĞİŞİM
Klasik olarak kolon ca sol kolon ve distal kolon hastalığı olarak bilinir. Bununla
beraber sağ ve proksimal kolon ca insidansı Kuzey Amerika'da ve Avrupa’da
artmaktadır. Asya’da da benzer eğilim görülmektedir. Bu anatomik değişim olasılıkla
5
multifaktöriyel:1)Yaşam
süresinin
uzaması
artıyor.2)Luminal
prokarsinojen
ve
karsinojenlere kolon ve rektumun farklı bölgelerinde cevap değişebilir.3)Genetik
faktörler tercihen mikrosatellite instabilite ile sonuçlanan mismatch repair genlerindeki
defektlerle ilişkili olarak proksimal kolon kanserlere neden olurlar ve kromozomal
instabilite sol kolon ve rektal karsinomlarda üstün olabilir. Bu gelişmeler özellikle
tarama prosedürlerinde, ilaçla korumaya cevapta, kemoterapiye cevapta ve
nihayetinde hastalık spesifik yaşam süresinde muhakkak etkindir.
ETİYOLOJİ
GENETİK PREDİSPOZİSYON
Aile hikayesi yaşam boyu kolorektal kanser riskinin artışında etkindir ama
artmış risk aile hikayesinin doğasına bağlı olarak değişir. Ailesel faktörler birinci
derece, ikinci derece akraba ya da her ikisi ve kolorektal kanserin başlangıç yaşına
bağlı olarak sporadik kolorektal kanser riskine önemli bir şekilde katkıda bulunur. En
az birinci derece yakınlardan bir kişide olması riski iki katına çıkarır(30,31).Böyle bir
yakında 60 yaştan önce saptanması riski daha yükseltir. Benzer şekilde kolorektal
kanserli hastaların birinci derece yakınlarında premalign adenoma ya da kolorektal
ca ihtimali artmıştır(32–36).
Çevresel faktörlere maruz kalmanın derecesine bağlı olarak kolorektal
adenom ve kanserlere kalıtsal duyarlılık ileri sürülür(37,38).Bu duyarlılık faktörleri
nelerdir? Cevabı henüz açıklanmadı. Bununla beraber örneğin Glutathion Stransferase(39),ethylene
tetrahydrofolate
reductase(40,41)
ve
N-
acetyltransferaslar1–2(39,42–44)da bulunan genetik polimorfizmlerin önemi olabilir.
6
Gerçekte genetik polimorfizmler kolorektal kanserin coğrafik değişimi içindede ipucu
verebilen ırksal ve etnik gruplar arasında değişebilir(42,45).
DİYET
TOPLAM KALORİ: Obezite ve toplam kalori alımı kolorektal kanser için
bağımsız risk faktörleri olduğu kohort ve vaka kontrol çalışmaları gösteriyor(46,47).
Artmış vücut kitlesi kolorektal ca da iki kat artışla sonuçlanabilir.
ET, YAĞ VE PROTEİN: Kırmızı et tüketimi artmış kolorektal kanser ile ilişkili
olup(21,45–48) kuvvetli bağımsız risk faktörüdür. Yüksek protein alımı karsinogenezi
artırabilir fakat kesin kanıt mevcut değildir. Kırmızı etin yağlı elemanları tümör
büyümesini artırabilir çünkü yağlar luminal bakteriler tarafından anormal kolon
epitelyum proliferasyonuna neden olabilen karsinojenlere metabolize edilebilir(45,52)
FİBER: Klasik olarak yüksek fiber diyet düşük kolorektal kanser insidansı ile
ilişkili(54) olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiştir(55,56). Yüksek lifli diyetin
fekal karsinojenleri seyrelttiği, kolondan geçiş zamanı kısalttığı ve lümende uygun bir
ortam oluşturduğuna inanılmıştır. Bununla beraber yapılan daha büyük çalışmalar
kolorektal
kanser
ile
fiber
alımı
arsında
ters
bir
ilişki
olduğunu
göstermemektedir(48,57).
SEBZE VE MEYVE: Genel olarak sebze ve meyve tüketiminin kolorektal
kansere karşı koruyucu etkisi olduğuna inanılır(21,45).Daha çok çiğ, yeşil ve
turpgiller türündeki sebzelerde gözlemlenmiştir.
Kalsiyum da koruyucu etkisi olanlara dahil edilmiştir. Kalsiyumun zararlı safra
asitlerine
bağlanabildiği
ve
kolonik
epitel
proliferasyonunu
azalttığı
7
görülebilir(45,61).Bununla beraber popülasyon temelli çalışmaların sonuçları kesin
değildir(21,45).
YAŞAMTARZI: Fiziksel inaktiflik rektal kanserden daha çok kolon kanser ile
ilişkilidir(13.21.45).Mekanizma açık olmamasına rağmen sedanter yaşam tarzı
kolorektal ca için artmış bir risk faktörüdür.
Alkol ve sigara artmış kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.
NSAİD: Çalışmalar Aspirin ve diğer NSAİD ile kolorektal kanser ve adenomlar
arasında ters ilişki olduğunu kuvvetle desteklemektedir(66–69). NSAİD kullanım
süresi önemli ve sağ kolon kanserleri sol kolondan daha fazla yarar görebilir. İlginç
olarak NSAİD türü önemli değildir.
ARTMIŞ İNSİDANS
Yüksek kalorili diyeti
Artmış kırmızı et tüketimi
Fazla pişirilmiş kırmızı et tüketimi
Fazla doymuş yağ tüketimi
Aşırı alkol tüketimi
Sigara
Sedanter yaşam tarzı
Obezite
8
AZALMIŞ İNSİDANS
Antioksidan vitamin tüketimi
Taze meyve ve sebze tüketimi
NSAİD kullanımı
Yüksek kalsiyum diyeti
KOLOREKTAL KANSERİN AİLESEL VE AİLESEL OLMAYAN NEDENLERİ
ADENOMATOZ POLİP SENDROMLARI
APC GEN MUTASYONLARI(1%)
FAP(Familial adenomatoz polipozis)
Turcot sendromu(2/3)
MMR GEN MUTASYONLARI(3%)
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser tip 1 ve2
Muir-Torre sendromu
Turcot sendromu (1/3)
HAMARTOMATOZ POLİP SENDROMLARI(<1%)
Peutz-Jeghers sendromu
Juvenil polipozis
Cowden sendromu
9
Mixt polipozis
DİĞER AİLESEL NEDENLER(20–25%)
Ailesel adenomatoz polip hikayesi
Ailesel kolon kanseri hikayesi
Ailesel kolon-meme kanseri
AİLESEL OLMAYAN NEDENLER
Adenomatoz polip hikayesi
Kolorektal kanser hikayesi
İnflamatuvar barsak hastalığı(Ülseratif Kolit, Crohn hastalığı)
Radyasyon koliti
Üreterosigmoidostomi
Akromegali
Cronkhite-Canada sendromu
FAMİLYAL ADENOMATOZ POLİPOZİS
Tüm kolorektal kanserlerin %1 oluşturur.15–30 lu yaşlarda yüzlerden binlere
ulaşan kolonik polip gelişimi ile karakterize olup kolon opere edilmezse %100 kanser
gelişimi ile sonuçlanır. Kolon dışı bulgular konjenital retinal pigment epitelyum
hipertrofisi, mandibuler osteomlar, fazla sayıda diş, epidermal kistler, adrenal kortikal
adenomlar, desmoid tümörler gibi çeşitli benign durumlar ile tiroid tümörleri, düodenal
ya da ampuller adenokarsinoma neden olabilen gastrik ve ince barsak polipleri ve
10
beyin tümörleri gibi malign durumları içerir(71). Beyin tümörleri Glioblastoma
multiforme ya da medulloblastoma olabilir ve belirli beyin tümörleri ile ilişkili kolonik
polipozis Turcot sendromu olarak adlandırılır(72).
HEREDİTER NONPOLİPOZİS KOLOREKTAL KANSER
Tüm kolorektal kanserlerin %3 oluşturur. Göze çarpan özellikleri tercihen sağ
ya da proksimal kolonda yüze yakın kolonik polip varlığını içerir(77).Bu küçük, düz
poliplerden kolorektal kanser progresyonunun ortalama başlangıç yaşı 43tür.Bu tip 1
HNPKK olarak isimlendirilir. HNPKK tip2 mide, ince barsak, safra kanalı, renal pelvis,
üreter, mesane, uterus, over, deri ve pankreastan kaynaklanan extrakolonik
tümörlerden ayırt edilir. HNPKK da yaşam boyu kanser riski kolorektal ca için %80,
endometrial ca için %40 ve tüm diğer kanserler için %10 dan azdır(78). Deri
tümörlerini içeren HNPKK Muir-Torre sendromu olarak isimlendirilir.
HAMARTOMATOZ POLİPOZİS SENDROMLARI
Nadir olup çoğunlukla pediatrik ve adolesan popülasyonu etkiler ve kolorektal
kanserlerin %1 den azını teşkil eder. Peutz-Jeghers sendromu büyük fakat az sayıda
kolonik ve ince barsak polipi içerir ve gastrointestinal kanama, obstrüksiyon ve artmış
kolorektal kanser riski ile kendini gösterir. Polipler düz kas bandı ile submukozada
ayrılırlar. Klinik özellikleri eller, dudak çevresi, yanak mukozası ve periorbital bölgede
lekelenmelerdir. Sinüs, bronşiyal ve mesane polipleri içerirler ve %5–10 hastada sex
cord tümörleri mevcuttur. Hastalarda akciğer ve pankreas adenokarsinoma da
gelişebilir. Bu sendromdan sorumlu olan gen bir serin threonine kinazdır ve LKB1
olarak adlandırılır.
11
FAMİLYAL KOLOREKTAL KANSER
Kolorektal kanserlerin %20–30 unun sendromlardan bağımsız olarak kalıtsal
predispozisyonla uyumlu olduğu tahmin ediliyor(79). Diğer sorumlu genlerin
tanımlanması büyük klinik etkisi olacak. Sporadik ailesel adenomatoz polip hikayesi
olanlar hastalarda artmış adenomatoz polip riski olabilir.
SPORADİK KOLOREKTAL KANSER PATOGENEZİ
Büyük çalışmalar kolorektal kanser progresyonunu kanser biyolojisi ve genetik
için bir paradigma olarak tarif ediyor. Normal kolonik mukozanın adenomatoz polip ve
kolorektal kansere dönüşmesi bir dekadan daha uzun süre alabilir. Araştırmacılar iki
genetik yol tanımladılar. Birincisi adenomatoz poliplerin %80 APC gen mutasyonları
içerir. APC proteini kapı koruyucu görevi olup bu proteinin disfonksiyonu kromozomal
instabiliteye neden olur. APC proteini sitoplazmadaki Beta -katenin onkoprotein ile
ilişkilidir ve glikojen sentazkinaz-3beta ile birlikte indirgenmesi için Betakatenini
transfosforile ederler. APC mutasyonunda Beta-katenin indirgenmeden kaçar ve
transkripsiyonel faktörlerle ilişkili olacağı nukleus içine transloke olur ve c-myc, cyclin
D1 gibi kritik genleri aktive eder.
%40–50 vakada polipler büyüdükçe Ras onkogeninde mutasyon kazanırlar.
Ras aracılı sinyal yolları hücre proliferasyon, büyüme ve transformasyonunda çok ve
can alıcıdır.
Kolorektal kanser oluşumu yaklaşık olarak vakaların %80 inde P53 ve SMAD4
tümör süpresör genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Adenomatoz polip ve kolorektal
kanserlerin %70–80 inde COX–2 overekspresyonu saptanmıştır. COX–2 apoptozi
inhibe eder ve anjiogenezi uyarır.
12
TANI
Kolorektal kanser ile ilişkili belirtiler lokalizasyonuna göre değişmekte, genel
olarak alt gastrointestinal kanama, bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler, tam
lokalize edilemeyen karın ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık ve halsizlik olup özellikle
obstrüksiyon belirtileri alarm vericidir(85). Bununla beraber obstrüksiyon dışındaki
belirtiler muhakkak hastalığın evresi ile ilişkili değildir ya da özel bir tanıyı önceden
haber vermez(80). Yakın takip önemlidir.
Fizik muayene palpabl bir kitle, rektumda taze kanama yada melena (daha az
kanama GGKT ile saptanabilir) gösterebilir. Metastatik hastalık LAP, hepatomegali,
sarılık, ya da pulmoner bulgular ile prezente olabilir. Sigmoid ya da sol kolon
kanserleri obstrüksiyona neden olup abdominal distansiyon ve konstipasyon ile
sonuçlanırken, sağ kolon kanserleri daha sinsi seyirlidir. Kolorektal kanser
komplikasyonları akut GİS kanama, akut obstrüksiyon, perforasyon ve uzak organ
disfonksiyonu yapan metastazlardır.
Laboratuar testleri demir eksikliği anemisi, elektrolit bozuklukları ve KFT
anormallikleri gösterebilir. Karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyi yükselebilir ve
cerrahi sonrası normal seviyeye inmişse takipte en yararlı göstergedir(87).
Endoskopi kolonun tam değerlendirilerek, eşzaman tümör ve poliplerin ortaya
konulmasını sağlar.
Biyopsi kesin tanının konulmasını sağlar.
Radyolojik Görüntüleme tanı konulduktan sonra metastaz şüphesi varlığında
yapılır. Batın ve pelvisin kontrastlı BT ile görüntülenmesi karaciğer ve intraabdominal
metastazı belirler. Gerekli durumlarda MRG tetkiklerinde başvurulabilir.
13
Değerlendirme anamnez, aile hikayesi, fizik muayene, laboratuar testleri,
kolonoskopi ve tüm vücut BT ile yapılmalıdır. Teşhis ve evreleme tamamlandıktan
sonra medikal, radyasyon ve cerrahi onkoloji uzmanların içerdiği tedavi planı yapılıp
yürütülmesi gereklidir.
TARAMA
Tarih boyunca çeşitli tarama yöntemleri önerilmiştir. Bunlar parmakla rektal
muayene, gaitada gizli kan testi, sigmoidoskopi, baryum enema testi ve
kolonoskopiyi içerir. Yaşı 50 nin üzerinde olan erişkinlerde yılda bir kez parmakla
rektal muayene ve GGKT, 5 yılda bir çift kontrast baryum enema testi ve 10 yılda bir
fleksibl kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Tüm pozitif testler kolonoskopi ile
değerlendirilmeli, ailesel kolorektal kanser, polip yada iltihabi barsak hastalığı
hikayesi olanlarda, tarama daha önceye alınmalı ve daha sık test yapılmalıdır.
PATOLOJİ
Kolon karsinomalarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler gösterir.
Sağ taraf tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli kan kaybına
neden olurlar ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol taraf tümörleri
genellikle halka şeklinde gelişirler, hem kanamaya hem de barsak lümeninde
daralmaya yol açarlar (peçete halkası veya elma koçanı). Kolorektal kanserlerin
yaklaşık %38’i çekum ve çıkan kolon, %18’i transvers kolon, %18’i inen kolon ve
%35’i rektosigmoidde saptanır.
Kolorektal kanserlerin neredeyse tamamı değişik düzeylerde glanduler
farklılaşma
gösteren
adenokarsinomalardır;
çoğu
lezyonun
genişlemesi
ve
prognozun kötüleşmesine yol açan musin salgılar. Lezyonlar doğrudan yayılımla
barsak duvarını geçerek perikolik yağ tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu
14
organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik sisteme geçerek lenf nodlarını, venöz sisteme
geçerek portal ven aracılığı ile karaciğeri tutabilir. Kolorektal kanserler periton
boşluğuna yayılabilir veya kan akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine metastaz
yapabilir. Rektal kanserler perirektal yağ dokusu, vajina, prostat, mesane, üreter ve
kemik pelvis gibi komşu dokulara yayılabilir.
HİSTOLOJİK TİPLER
ADENOKARSİNOMLAR
İyi diferansiye
Orta diferansiye
Az diferansiye
MUSİNÖZ ADENOKARSİNOMLAR
Taşlı yüzük hücreli karsinom
Skiröz tip
Lenfangiotik tip
SKUAMOZ DİFERANSİASYON GÖSTEREN KARSİNOM
Adenoskuamöz
Saf skuamöz
Saydam hücre(Clear cell) komponentli karsinom
Bazaloid(cloacogenic) karsinom
KORİOKARSİNOMATÖZ DİFERANSİASYON GÖSTEREN ADENOKARSİNOM
15
NÖROENDOKRİN DİFERANSİASYON GÖSTEREN ADENOKARSİNOM
NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER
İyi diferansiye (karsinoid tm)
Nöroendokrin karsinom
Küçük hücreli karsinom
EVRELEME
Sağkalım ve nüksün tekralamasında pek çok faktör tanımlanmış olmasına
rağmen, prognostik önem açısından hiçbiri hastalığın evresini geçememiştir(104).
Kolorektal kanserlerinin evrelemesi Amerikan Joint Committee on Cancer (AJCC)
tarafından önerilen TNM sınıflaması ve evreleme sistemi kullanılmalıdır(105).
1.Dukes Evrelemesi
A evresi: Mukoza, submukoza, ve muskularis propria tutulmuştur.
B evresi: Mukoza, submukoza,
muskularis propria ve seroza yani tüm duvar
tutulmuştur.
C evresi: Lenf nodu tutulumu vardır.
D evresi: Uzak metastaz mevcuttur.
2.Modifiye Astler-Coller(MAC) evrelemesi
A: Tümör sadece mukozadadır.
B1: Muskularis propria tutulmuştur.
16
B2: Seroza invazedir.
B3: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır.
C1: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C2: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C3: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
3.TNM evrelemesi
T: Primer tümör
Tx: Primer tümörün belirlenememesi
Tis: Karsinoma in situ
T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir.
T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına çıkmamıştır.
T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve adventisya
tutulmuştur), perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna veya organlara
yayılım yada fistül yok
T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu yapmıştır, fistül
vardır.
N: Bölgesel lenf nodu tutulması .
Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş.
N0: Lenf nodu tutulumu yoktur.
17
N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır.
N2: Perikolik veya perirektal 4 yada daha fazla lenf nodu tutulumu vardır.
M: Uzak metastaz
Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilemesi.
M0: Uzak metastaz yoktur.
M1: Uzak metastaz vardır.
AJCC evreleme grupları:
Evre 0: Tis, N0, M0
Evre 1: T1, N0, M0
T2, N0, M0
Evre 2: T3, N0, M0
T4, N0, M0
Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0
Herhangi bir T, N2, M0
Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir.
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
18
REZEKSİYON SINIRLARINDA REZİDÜEL TÜMÖR( R EVRESİ)
Tümüyle çıkarılan tümörler histolojik olarak negatif sınır olup R0 olarak
sınıflandırılır. Tümüyle çıkarılan fakat mikroskopik pozitif sınırları olan tümörler R1 ve
tam çıkarılamayan pozitif sınırları olan tümörler R2 rezeksiyon olarak sınıflandırılır.
R0, R1 ve R2 tayini kuvvetli prognostik anlamlar taşır.
Rezeksiyonun proksimal ve distal sınırlarının tanımlanması iyi anlaşılır. Daha
kompleks ve sıklıkla yanlış anlaşılan rezeksiyon sınırı sirkümferensiyal radial
sınır(CRM) dir. Her üç sınır (proksimal, distal ve CRM) prognostik önemleri nedeniyle
patoloji raporunda yorumlanmalıdır. CRM cerrahi kesilmiş bir yüzeydir.Tümörün
enderin penetrasyonuna enyakın kesilmiş retroperitoneal yada perineal yumuşak
doku sınırı olarak tanımlanır. Pozitif CRM yüksek olasılıkla lokal rekürrensin habercisi
olup adjuvan tedavi acil olarak değerlendirilmelidir.
HİSTOLOJİK GRADE(DİFERANSİASYON DERECESİ)
Histolojik grade in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu
değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur, ve grade belirlenmesi
için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(104). Evreleme sistemlerinin
çoğunluğu tümörleri Grade 1(iyi diferansiye), grade 2(orta derece diferansiye), grade
3(az diferansiye), grade 4(undiferansiye) olarak ayırırlar. Pek çok çalışmada düşük
grade (iyi ve orta derece diferansiye) ve yüksek grade (az yada undiferansiye) olarak
değerlendirilir. Greene et al. bu iki sıralı ayrıma göre belirlenen grade in prognostik
önemini göstermiştir(110).
19
LENF NODU METASTAZI
Wrong et al. 196 kolorektal vakanın patolojik özelliklerini analiz etti ve yeterli
güvenilir evreleme için en az 14 lenf nodunun değerlendirilmesi gerektiği sonucuna
vardı(112). 2768 nod(+) ve 648 nod(-) hasta üzerinde yapılan çok değişkenli
araştırmada rapor edilen lenf nodlarının median sayısı 11(1-87). Sağkalımın(tüm,
kanser spesifik,ve hastalıksız) tutulan lenf nodu sayısının artması ile azaldığı
saptandı(p=,0001 tüm üç yaşam süresi için son noktalar). Bununla beraber rapor
edilen
toplam
lenf
nodu
sayısı
(pozitif+negatif)
ile
sağkalımın
arttığı
saptandı(p=,0001). CAP konsensüsü nod negatifliğini belirlemek için en az 12-15 lenf
nodunun incelenmesi gerektiğini önerdi (109). Bundan dolayı daha az sayıdaki lenf
nodu prognoz açısından rölatif yüksek risk faktörü olarak kabul edilmeli ve adjuvan
tedavi için değerlendirmeye alınmalıdır.
KAN DAMARI YADA LENFATİK İNVAZYON
Literatürde çekişmeli kayıtlar bulunmasına rağmen, CAP konsensüs kan
damarı
ve
lenfatik
invazyonun
daha
kötü
prognoz
göstergeleri
olarak
değerlendirildi(109). Neyazik ki, damar invazyonunu inceleme ve rapor etmek için
metadolojide önemli heterojenisite mevcuttur. Damar invazyon bulguları incelenen
kesitlerin sayısı ile artmakta, ve postkapiller venüllerin lenfatiklerden ayrımı sıklıkla
mümkün olmamaktadır. Kesin olarak venül yada lenfatik olarak yorumlanamayan
damarlar anjiyolenfatik damarlar olarak rapor edilmelidir.
HİSTOLOJİK TİP
Kolorektal kanserin çeşitli histolojik tipleri spesifik bağımsız prognostik anlam
taşırlar. Taşlı yüzük hücreli karsinomalarda, hücrelerin %50 den çoğu intrasellüler
20
musin birikiminin nükleus ve sitoplazmayı hücrenin periferine doğru yerdeğiştirdiği
taşlı yüzük morfolojisi gösterirler. Bu histolojik tip kötü prognoz gösterir(129,130).
Musinöz karsinom (%50 den fazla musin) bulgularının prognostik önemi
halen tartışmalıdır. Bazı raporlar musinöz tipi kötü histolojik özellik olarak
listelemesine rağmen bu devamlı olarak kanıtlanmamıştır. Musinöz histolojik tiple
kötü prognoz bulguların çoğunluğu univariate analize dayanmaktadır. Kötü
prognostik sonuç bulgusu olan multivariate analiz prezentasyonu obstruksiyon olan
musinöz tümörler üzerinde yapılan çalışmaya dayandırılmıştır. Bazı raporlarda
musinöz ve taşlı yüzük hücreli tümörlerin birlikteliği negatif bir prognostik faktör olarak
bulunmuştur. Bununla beraber, bu basitçe taşlı yüzük hücreli tümörlerin negatif
etkisini yansıtıyor olabilir.
Küçük hücreli(ekstrapulmoner oat cell) açıkça kötü prognostik özellikleri olan
yüksek grade nöroendokrin tümörlerdir. Fokal nöroendokrin diferansiasyonun
prognostik önemi açık değildir. Verilerin çoğu yaygın nöroendokrin diferansiasyonun
kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterir(131).
Medüller karsinom undiferansiye olarak sınıflanan ayırt edici büyüme paterni
olan ve salgı bezlerin yokluğu ile karakterize bir subtiptir. Tipik olarak lenfositlerin
anormal birikimi mevcuttur. Bu histolojik tip daha iyi prognoza sahiptir(132).
Taşlı yüzük hücreli, küçük hücreli,ve medüller karsinom dışındaki histolojik
tipler patoloji raporunda rutin olarak belirtilir. Bununla beraber diğer histolojik tiplerin
çoğunluğu bağımsız prognostik bir önem taşımazlar.
21
MICROSATELLİTE INSTABILITE(MSI)
Daha önceden tartışıldığı gibi sporadik kolorektal patogenezinde iki ayrı
mutasyonel yol bulunur. MSI ve kromozomal instabilite yolu. Microsatellitler kısa
ardışık nükleotidlerin (en sık dinükleotidler) birçokkez tekrar edildiği DNA
bölümleridir(133). MSI mikrosatellitin tekrarlayan birimler kazanıp yada kaybederek
boyutunda değişiklik oluştuğu ve çerçeve değişikliği mutasyonları yada bazçiftlerinin
yer değiştirmesi yada herikisi sonuçlandığı bir durumdur. Kolorektal kanserlerin
yaklaşık %15 bu mutasyonları gösterirler. Genetik stabilizasyon bozukluğunun bu tipi
genellikle defektif DNA eşleşme ve onarım bozukluğu fonksiyonları ile ilişkilidir.
18 Q ALEL KAYBI(DCC GEN KAYBI)
18q kromozom kolu alel kaybı kolorektal kanserlerin yarısı yada daha
çoğunda bulunur. 18q alel kaybı tipik olarak DCC(deleted in colorektal cancer) geni
ile ilişkilidir. Bununla beraber bu bölgede SMAD2 ve SMAD4 gibi diğer genlerde
kolorektal kanser gelişimi ile ilişkili olabilir. Çoksayıda kolorektal karsinomunda DCC
ekspresyonu çok azalmış yada yoktur ve DCC kaybı metastaz ve kötü prognozla
ilişkilidir(143).
Netrin-1
reseptörün
gösterilmiştir.
Patolojik
olmayan
DCC geninin spesifik
durumda
bu
reseptör
bir ürünü olduğu
nöronal
axonların
yerdeğişikliğini idare eder. Netrin-1 bağlanmasının olmadığı durumda DCC apoptoza
neden olur. Netrin-1 DCC bağlanması apoptozi engeller(144). 18q alel kaybı sonucu
olarak
DCC kaybı daha fazla
kemoterapi direnci ile sonuçlanan apoptoz
bozukluğuna neden olması beklenir. Bu önemli bir hipotez olmasına rağmen 18q alel
kaybında nekadar mesafeye kadar DCC nin aktif kısım olduğu açık değildir. Bir
multivariate analizde, 18q alel kaybının hem hastalıksız hemde genel sağkalımda
önemli bağımsız bir prognostik faktör olarak gösterilmiştir(145).
22
LENFOİD CEVAP
Lenfositik
infiltrasyon
olumlu
bir
prognostik
faktör
olarak
olarak
tanımlanmıştır. Fakat bağımsız bir faktör olduğu açık değildir.
TÜMOR SINIR KONFİGÜRASYONU
Tümör sınır konfigürasyonu bağımsız bir prognostik öneme sahip olduğu
gösterilmiştir. Multivariate analizlerde düzensiz, infiltre eden sınırlı tümörlerin düzgün,
iten sınırlı tümörlerden daha kötü prognoza sahip olduğu gösterilmiştir.
KARSİNOEMBRİYONİK ANTİJEN (CEA)
Operasyon öncesi yükselmiş CEA düzeyi kanser rekürrensi için kötü bir
prognostik faktördür. Potansiyel küratif cerrahi sonrası yüksek CEA düzeyinin normal
seviyeye inmediği hastalar özellikle yüksek risktedir. CEA nın bağımsız prognostik
faktör olduğunu gösteren kanıtlar sunulmuştur. Küratif cerrahi yapılan nodnegatif
kolon kanserli 572 hasta ile yapılan çalışmada(146), ünivariate ve multivariate
analizde
preoperatif CEA düzeyi ve hastalığın evresi ile yaşam süresi tahmin
edilmiştir. Kolorektal kanser nedeni ile opere edilecek tüm hastalara operasyon
öncesi CEA düzeyi ölçmeyi tavsiye etmek uygundur.
Kolorektal kanserde güvenilebilir prognostik yada prediktif
başka hiçbir
serum markırı kanıtlanmamıştır. Pankreas kanserinde yaygın olarak kullanılan
Karbonhidrat antijen(CA19-9) un rutin kolorektal kanser idaresinde rolü yoktur.
23
OBSTRUKSİYON VE PERFORASYON
Kolon karsinomunun obstruksiyon yada perforasyonla komplike olmuş bir
şekilde prezente olması kötü bir prognostik faktördür. Obstruksiyonun etkisi sağ
kolonda olduğu zaman daha belirgindir. Çıkan kolonun tamamıyle bloke olması için
tümör boyutunun daha büyük olması gereklidir ve inen kolonda yerleşen tümörlere
kıyasla büyümek ve yayılmak için daha uzun zamana ihtiyaç vardır. Massachusetts
General Hospital kayıtlarını gözden geçirilmesinde küratif rezeksiyon yapılan
obstruksiyon ve perforasyonla başvuran hastalar kontol grubu ile karşılaştırıldılar. 5
yıllık sağkalım obstruksiyonla başvuran hastalarda %31, kontrol grubunda %59,
lokalize
perforasyonda
Grubu(GİTSG)
yaptığı
%44
bulunmuştur.
multivariate
analizde
Gastrointestinal
Dukes
Tümör
evresinden
Study
bağımsız,
obstruksiyon önemli bir prognostik faktör, barsak perforasyonu ise sadece hastalıksız
sağ kalımda kötü bir prognostik faktör olarak bulunmuştur.
PERİNÖRAL İNVAZYON
Primer tümörün 10 cm kadar uzaktaki perinöral alanlara kolorektal
kanserlerin istila etme kabiliyeti tanımlanmıştır. Erken raporlar perinöral invazyon
bulunan hastalarda, artmış hastalık rekürrens hızının ve 5 yıllık sağkalım süresinin
daha kötü olduğunu öne sürmüşlerdir. Çokdeğişkenli analizlerde bu bulgunun
prognostik önemi gösterilememiştir.
TÜMÖR BÜYÜKLÜĞÜ VE KONFİGÜRASYONU
Çalışmalar kolorektal kanserde primer tümör büyüklük ve konfigürasyonun
prognostik bir önem taşımadığını göstermiştir. Tümör büyüklüğü ile 5 yıllık sağkalım
arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Tümör konfigürasyonu, ekzofitik, ülseratif,
yaygın infiltratif(linitis plastika), yada anuler olarak tarif edilir. Çalışmaların çoğu bu
24
konfigürasyonlardan herhangi birinin bağımsız bir prognostik anlamı olduğunu
gösterememiştir. Linitis plastika kötü prognozla ilişkilidir, bununlaberaber bu, taşlı
yüzük hücre yada tümörlerin bu morfoloji ile ilişkili diğer yüksek grade özelliklerinden
dolayı olabilir.
HEMORAJİ YADA REKTAL KANAMA
Kanama ile prezente olan tümörlerin daha erken saptandığı ve buyüzden
daha iyi bir prognoza sahip olabileceği düşünülmüş fakat bu verilerle konfirme
edilmemiştir. GITSG nun yaptığı çok değişkenli analizde, melena veya rektal
kanamanın varlığı sağkalımın uzamasına doğru bir trend göstermesine rağmen
istatistiksel anlama ulaşamamıştır(p=,08). Büyük bir çalışmada kanamanın ünivariate
analizde iyi bir prognostik faktör olarak bulunmasına rağmen multivariate analizde
gösterilememiştir. Kanama ile başvurunun anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
PRİMER TÜMÖRÜN LOKALİZASYONU
Büyük
retrospektif
verilerin
yeniden
değerlendirmelerinde
sağkolon
kanserlerinin sol kolondakilerden daha kötü prognoza sahip olduğu öne sürülmekle
beraber sol kolon hastalarının da daha kötü prognozu olduğu rapor edilmiştir. Çeşitli
araştımacılar primer tümör lokalizasyonun bir farkı olmadığını saptamışlardır. GİTSG
kolon kanserinde tümör lokalizasyonunun düşük prognostik değeri olduğunu
göstermiştir.
ONKOGENEZ VE MOLEKÜLER BELİRTEÇLER
Araştırılan markırların hiçbirisi halen rutin klinik uygulamada kullanılabilecek
düzeyde geçerliliğe ulaştırılamamıştır. Bununla beraber moleküler markırların
25
kolorektal kanser gelişmesi ve tedavisinin anlaşılmasında çalışmalar ilerleyerek
devam etmektedir.
Timidilat sentetaz(TS) büyük bir araştırma alanı olmaya devam ediyor.TS ın
prognostik önemi konusundaki veriler çelişkili, bununla beraber, başlangıç çalışmaları
yüksek TS düzeylerinin 5-FU esaslı tedavilere direnç için prediktif olabileceğini ileri
sürmektedirler(149).
17p kromozom kolunda yerleşen p53 geni iyi bilinen bir tümör süpressör
genidir. Anormal p53 kolorektal karsinogenezde geç bir olay olarak görülmektedir. Bu
mutasyon birçok genetik değişiklikli büyüyen tümörün hücre siklus arresti ve
apoptozu engellemesine neden olur. Evre2 ve evre3 opere edilen 141 kolon kanserli
hastanın verilerinin retrospektif değerlendirilmesinde, p53 mutasyonunun ölüm riskini
evre2 kolonkanserli
hastalarda 2,82 kat, evre3 hastalarda 2,39 kat artırdığı
bulunmuştur. P53 ün prognostik bir değişken olarak yararlılığı konusundaki veriler
tartışmalı olup pratikte halen kullanımı mevcut değildir.
GENETİK POLİMORFİZMLER
Geniş kapsamlı ilk çalışmalar kemoterapinin etkinliği ve toksisitesi anlamında
genetik polimorfizmlerin önemli prediktif manası olduğunu göstermektedirler. Örneğin
UGT1A1 polimorfizmi irinotecan (CPT-11) toksisitesi ile ilişkilidir. Bununla beraber
standart uygulama için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır(151).
VÜCUT KİTLE İNDEKSİ (VKİ)
Obezitenin kolom kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu bilinmektedir.
VKİ nin uzun dönem sonuçlar ve tedavi ile ilişkili toksisite üzerindeki etkisi bir grup
kolon kanserli hasta üzerinde araştırılmıştır. Yüksek riskli evre2 ve evre3 kolon
26
kanserli 3759 erkek ve kadından oluşan büyük randomize kohort çalışması
yürütülmüştür.
Kolon
kanserli
obez
kadınlar
daha
yüksek
mortaliteye
sahipken(hazard ratio 1,34), VKİ erkeklerde uzun dönem sonuçlarda ilişkili
bulunmamıştır.
DİYABETES MELLİTUS (DM)
Aynı hasta populasyonu DM nin sonuçlar üzerindeki etkisini belirlemek için
çalışılmıştır. 5 yıllık hastalıksız sağ kalım DM lü hastalarda %48, DM olmayan
hastalarda %59 (p=0,0001) olarak bulunmuştur. Diyabetik hastalarda genel sağkalım
ve rekürrenssiz sağkalım da daha kötü bulunmuştur. Ortalama yaşam süresi
diyabetik hastalarda 6,0 yıl, diyabetik olmayan hastalarda 11,3 yıl olarak
saptanmıştır(147).
KAN TRANSFÜZYONU
Bazı
araştırmacılar
transfüzyon
ihtiyacı
olan
hastalarda
hastalıksız
sağkalımın daha kötü olduğunu rapor ettiler. Bununla beraber bir büyük prospektif
çalışmadaki multivariate analizde sağkalımda transfüzyonun negatif etkisi olmadığı
gösterildi, ve operasyon döneminde kan transfüzyon ihtiyacının negatif bir prognostik
değer taşımadığı görüldü. Evre 2 ve evre 3 kolorektal adenokarsinoma nedeni ile
Mayo Klinikte küratif cerrahi ile tedavi edilen 1051 hasta değerlendiren retrospektif
analiz kan elemanlarının rekürrens üzerinde büyük olasılıkla bir anlamı olmadığını
göstermiştir, ve transfüzyonun belgelenen ters etkisi muhtemelen diğer değişkenlere
yada transfüzyon ihtiyacı olan altta yatan hastalığa bağlıdır(148).
27
APOPTOZ İNHİBİTÖR GEN AİLESİ (IAP)
Apoptoz inhibitör gen(IAP) ailesinin üyeleri tüm çok hücreli organizmaların
genlerinde bulunurlar, ve yapısal olarak yaklaşık 70 aminoasit çinko katının 1-3
kopyasının varlığı ile karakterize Baculovirüs IAP tekrarı(BIR) olarak belirtilir. Viral
enfeksiyona konağın intihar yanıtına engel olma kabiliyetleri için orijinal olarak
Baculovirüste tanımlanmışlardır. Çeşitli apoptoz inhibitörleri memeli hücrelerinde
endojen kaspaz inhibitörü gibi davranarak hücre ölümünü bloke ettikleri açıktır.
Kaspazlar sınırlı proteoliz ile katalitik olarak aktif hale getirilen hücreiçi sistein
proteazlardır, ve hücre iskelet bütünlüğü, onarım süreci ve enerji üretimini kapsayan
hücresel substratların bölünmesini sağlayarak apoptozisde görev alırlar. Apoptoz
inbitörü bağımlı hücre korumasının yapısal ihtiyaçları ayrıntılı olarak açıklanmıştır ve
enzimin katalitik aktivitesi ve/yada proteolitik maturasyonunun supresyonu ile
sonuçlanan IAP leri ve efektör kaspazlar arasındaki kompleks oluşumu ile ilişkilidir.
IAP ler apoptoz yolunu bloke etme yetenekleri ile birlikte ekstrinsik (ölüm reseptörü)
yada intrinsik (mitokondrideki) apoptotik yollarla başlayan birçok hücre ölüm
stimulusunu
baskılarlar.
IAP-bağımlı
hücrekoruması,
apoptoz
sırasında
Smac/DİABLO içeren mitokondriden salınan proteinlerin apoptoz inhibitörlerine
bağlanması ve bağlı kaspazların kutarılması ile antagonize edilir(şekil 1).
28
Şekil 1: Major apoptotik extrinsik ve intrinsik(mitokondrial) yolların şematik gösterimi
Zaffaroni N et al. J. Cell. Mol. Med. Vol 9, No 2, 2005 pp. 360-372
Belli IAP leri hücre bölünmesinin düzenlenmesinde ayrı hücresel fonksiyon da
geliştirmişlerdir. Maya ve nematod C elegans tomurcuklanma ve bölünmesinde,
genetik delesyon yada RNA müdahelesi ile IAP proteinlerin ablasyonu anormal hücre
ölüm yolu ile sonuçlanmadı fakat anormal kromozomal ayırım, tamamlanmamış
metafaz spindl uzaması, başarısız sitokinez, multinükleasyon, ve polipoidi içeren
multipl hücre bölünme bozuklukları ile sonuçlandı.
SURVİVİN YAPI VE FONKSİYONU
Survivin yapısal ve fonksiyonel olarak sadece bir BIR(Baculovirüs IAP repeat)
bölgesi ve uzamış –COOH terminal alfa-helix sarmal bölgesi içeren, solusyonda bir
dimerik organizasyon, ve mitozda pik yapan hücre siklusu ile düzenlenmiş
ekspresyonu olan IAP gen ailesinin tek üyesidir. Survivin geni insan kromozomunun
17q25 üzerinde bulunur, ve16,5 KD proteini kodlar(A1). İnsan genomunun
29
hibridizasyon ve filtrasyon yolu ile Altieri tarafından Yale Üniversitesinde elde
edilmiştir(A5). İnterfazda survivin ubiquitinasyon ve proteazom bağımlı destruksiyon
ile ayrılır, ve daha sonra ekspresyonu hücre siklus perodisitesine katkıda bulunur.
G2/M de >40 kat gen ekspresyonu ile survivin mitotik aparatın değişik bölümlerine
lokalize olur. Bunlar mikrotübül organize merkezleri olarak ta adlandırılan
sentrozomlar, metafaz ve anafaz spindl(iğ) mikrotübülleri, ve mitotik aparatın
kalıntıları(örneğin telofazda midbodiler)dir. Son zamanlarda, hücresel survivin
havuzunun Aorora B kinaz ile ilişkili olarak metafaz kromozomların kinetokorlarına
ve merkezi spindl ortabölgesine lokalize olduğu gösterilmiştir. Çeşitli hücresel
survivin havuzları biyokimyasal olarak farklıdır ve epitop erişilebilirliğini ayarlayan
post-translasyonel modifikasyonlar ve matür proteinlerin hücreiçi gelişgidişini
yansıtırlar. Bununlaberaber daha önceki bulgular ile varılan anlaşmada baskın
survivin havuzunun kinetokorlardan ziyade spindl mikrotübülleri ile ilişkili olduğu, ve
metafaz progresyon kontrolünü sağladığı bulunmuştur. Survivinin sitoplazmik
lokalizasyonu ile bağıntılı –cooh terminal alfa-heliksi kapsayan CRM1 aracılı nükleer
export yolu gösterilmiştir. Survivinin iki izoformu, alternatif exon ilavesi ile survivin-2B,
yada exon3 uzaklaştırılması ile survivin-∆Ex-3 üretilmiştir. Sadece survivin ve
survivin-∆Ex-3 ün apoptozdan engellenmesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Survivin∆Ex-3 te, çerçeve yerdeğiştirmesi ile üretilen tek –COOH terminal dizisinin iki parçalı
nükleer sınırlı dizi içerdiği yakın dönemlerde gösterilmiş olup survivinin bu
izoformunun nükleer birikiminin engellenmesine aracılık eder.
HÜCRE ÖLÜMÜNDE SURVİVİNİN ROLÜ
Survivinin apoptoz inhibisyonundaki rolü üç farklı deneysel kanıt yolu
desteklenir. Birincisi, hücre kültür sistemlerinde rekombinant survivin ekspreyonunun
ekstrinsik yada intrinsik yolla hücre ölümünü baskıladığı gösterilmiştir. İkincisi,
30
survivinin anti-apoptotik fonksiyonu genetik olarak düzenlenen hayvanlar kullanılarak
in vivo gösterilmiştir. Sitokeratin-14 düzenleyici kontrolü altında epidermisin bazal
tabakasında survivin ekspresyonu keratinosit diferansiasyon yada proliferasyonunda
değişiklikle sonuçlanmamıştır ama in vivo ultraviyole radyasyonun neden olduğu
apoptoz inhibisyonu ve in vitro izole edilmiş keratinositler ile sonuçlanmıştır. Fare p53
ile çaprazlaştırıldığında, ultravioleB ile indüklenen apoptozun azalmasına katkıda
bulunur ve ikinci p53 alel kaybının yerine geçerek apoptoz direncinin yaklaşık olarak
tamamlanmasına destek olur. Üçüncü olarak, survivin moleküler antagonistlerinin
yolu, anlamsız oligonükleotidler yada baskın negaf mutantlar (ör, Cys84→Ala) in vitro
spontan Kaspaz bağımlı apoptoz ve hayvan modellerinde tümör büyümesi ile
sonuçlandı. Survivinin apoptozu inhibe etme fonksiyonu Drosophilada survivin
homoloğu Deterin ile devam eder. Deterin sineklerde apoptozu bloke eder. Ayrıca,
survivin ve Deterin fonksiyonel olarak memeli ve böceklerde apoptoz inhibisyonunda
birbiri ile yerdeğiştirebilir. Survivin ve kaspazlar arasında fonksiyonel bir ilişki ileri
sürülmüş olsada, in vitro survivinin kaspaz-3 aktivitesini inhibe etme yeteneğinin
fizyolojik anlamlılığı araştırıldı. Ek olarak, survivinin kristal yapısının diğer IAP lerde
kaspaz bağlanmasına aracılık eden “çengel” bölgesine sahip olmaması, survivinkaspaz
koplekslerinin
kendine
özgü
yapısal
gereksinimleri
içerdiğini
düşündürmektedir.
HÜCRE BÖLÜNMESİNDE SURVİVİNİN ROLÜ
Spontan apoptoza ilave olarak, kanser hücrelerinde survivinin supresyonu
normalden fazla sentromerler, sitokinezin başarılaması, multipolar mitotik spindl
formasyonu ve çok hücreli hücrelerin üretimi ile karakterize anormal mitoz
progresyonuna neden olur. Survivinin mitozdaki kritik rolü gelişimsel olarak zaruridir.
Farelerde embriyonik 3,5 günün başlangıcında survivin geni delesyonu, mitotik spindl
31
yokluğu ile mikrotübüllerin toparlanmasında katastrofik bir bozukluk, multinukleuslu
hücrelerin oluşumu, ve 4,5 günde %100 embriyonik öldürücülükle sonuçlandı. Benzer
şekilde, C. Elegans ve tomurcuklanan ve bölünen mayada survivin benzeri IAP
moleküllerinin ablasyonu sonrası mayotik ve mitotik bozukluklar gözlendi. Bununla
beraber, C.elegans ve mayada IAP proteinlerinin gerçekten sürvivinin fonksiyonel
ortologu olup olmadığı gösterilememiştir. Aslında, IAP proteinlerden farklı olarak,
sitokinez fazında olmayıp, hücre bölünmesinin daha erken fazlarında rol aldığı
gösterilmiştir. Survivinin spindl mikrotübülde baskın lokalizasyonu ile bağıntılı olarak,
antikorların survivine mikroenjeksiyonu, spindl oluşumu ve anormal metafaz
progresyonunda hayati bozukluklar ortaya çıkarmıştır. Bu kardeş kromatidlerin erken
ayrılması ve mikrotübül zehirlerine yanıtta spindl denetim noktası aktivasyonunda
düzenleme buzukluğuna neden olur. Ayrıca, immünokimyasal olarak farklı tüm
survivin havuzlarını tanıyan bir antikorun mikroenjeksiyonu, sıklıkla apoptozun takip
ettiği uzamış ve güçlendirilmiş metafaz arresti ile sonuçlanmıştır. Survivine
mikroenjekte edilen antikorlu hücreler mikrotübüllerin tükendiği kısa mitotik spindller
gösterirken,
GFP-survivin
aşırı
ekspresyonu
spindl
mikrotübül
dinamiklerini
değiştirmişlerdir. Benzer gözlemler survivinin retroviral ekspresyonunun apoptozu
önlediği ve spindl zehirlerine karşı mikrotübül bütünlüğünü koruduğu endotel
hücrelerindede rapor edilmiştir.
SURVİVİNİN KANSERDE SEÇİCİ EKSPRESYONU
Survivinin en önemli özelliklerinden bitanesi normal dokulara karşı
kanserdeki
ayırıcı ekspresyonudur.
“onko-fetal” antijenlerin
benzeri,
survivin
embriyonik ve fetal organlarda kuvvetle eksprese olurken, normal diferansiye olan
dokuların çoğunda saptanamaz. Erişkin normal dokulardan timus, düşük seviyelerde
CD34+ kemik iliğinden türetilen stem hücreleri, ve kolon bazal epitelinde survivin
32
ekspresyonu rapor edilmiştir. Aksine, survivinin dramatik aşırı ekspresyonu akciğer,
meme, kolon, mide, ösefagus, pankreas, karaciğer, uterus, over tümörleri, büyük
hücreli Non-Hodgkin Lenfoma, lösemiler, nöroblastoma, yumuşak doku sarkomları,
melanoma, ve melanoma dışı deri kanserlerinde gösterilmiştir. Genom kapsamlı
araştırmalarda, survivin kolon, akciğer, beyin, meme ve melanomada eksprese olan
fakat aynı organların normal dokularında saptanamayan yada çok düşük miktarlarda
bulunan, en üst dördüncü “transkriptom” olarak tanımlanmıştır.
Survivinin mitozdaki rolüne rağmen, tümörlerde aşırı ekspresyonu sadece
daha fazla sayıda çoğalan hücre varlığını yansıtmaz. Meme kanser modellerinin
immunohistokimyasal analizi ile belgelendiği gibi survivin tipik olarak tümör
hücrelerinin çoğunluğunda gözlenmiştir. Benzer sonuçlar survivin ekspresyonunun
düşük yada yüksek mitotik indekse sahip vakalar arasında farksız olduğu
melanomada elde edilmiştir. Ayrıca, son zamanlarda kanser-spesifik survivin gen
ekspresyonu in vitro ve in vivo gösterilmiştir. Hepsi birlikte, bu veriler survivin gen
ekspresyonunun kanserde global olarak regülasyonunun bozulduğunu, sadece
mitozda değil, hücrenin tüm siklus fazlarında aynı tarzda arttığını öne sürmektedir .
Kanserde
yaygın
ekspresyonuna
moleküler
katkıda
anormallikler,
bulunabilir.
regülasyonu
Birincisi,
bozuk
nöroblastomada
survivin
survivin
gen
aşırı
ekspresyonu 17q25 üzerindeki survivin lokusunun büyümesi ile ilişkilir, ve kromozom
17q elde edilmesi nöroblastomada görülen en yaygın genetik anormalliktir. İlave
olarak, survivin exon 1 dizileri normal overlerde metilasyon ile bastırılmşılardır, ama
over kanserlerinde metile edilmediği için transkripsiyonel olarak aktif olup survivin
eksprese edilir. Ayrıca, son dönemlerde survivin p53 tarafından suprese edilen hedef
genlerden birtanesi olarak tarif edilmiştir. Survivin gen transkripsiyonunun p53
supresyonu için direk yada indirek mekanizmayı hesaba katmadan, survivin
33
ekspresyonu kuvvetle p53-bağımlı apoptozu etkisiz hale getirirken , en azından bir
kısımda p53 nedeni ile olan survivin kaybı p53 bağımlı apoptoza katkıda bulunur.
Kanserde en yaygın genetik anormalliklerden bir tanesi p53 kaybı olduğu halde, bu
çalışmalar birçok farklı tümör çeşitinde, survivin aşırı ekspresyonunun nedenini
açıklamada potansiyel bir iskelet oluştururlar. Son olarak, Wnt/ß-catenin signal yolu
ile aktive edilen survivin hedef gen olarak önerilmişti, ve survivinin kolorektal
kanserde fazla düzenlenmesi, APC mutasyonlarının sonucu ve ß-catenin sinyalinin
anormal stabilizasyonu ile olduğu düşünülmüştür.
SURVİVİN VE KANSERİN MOLEKÜLER TANISI
Retropektif çalışmalarda, survivin ekspresyonu olan hastalarda, hastalık
progresyonun olumsuz markırları, artmış rekürrens hızı, ve tedaviye artmış direnç ile
ilişkili olarak kısalmış yaşam süresi gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, survivin
ekspresyonu bcl-2 yada düşük apoptotik indeksle ilişkili bulunmuştur. Bundan dolayı,
survivin proteinin immunohistokimyasal yada tümör örneklerinde RT-PCR ile
saptanması agresif hastalığın başangıç göstergesi olabilir, daha ayrıntılı takip
protokolleri yada alternatif tedavi rejimlerini onaylayabilir.
Kanser tanısında survivin kullanımı için ilave bir strateji, kanser hastalarında
survivine karşı potansiyel immün cevap değerlendirmesini içerir. Tümörlerde seçici
ekspresyonundan dolayı, kanser hastaları survivini yabancı bir protein gibi tanıyabilir
ve ona bir immün cevap başlatabilir. Gerçekten, survivine karşı dolaşan antikorlar,
gastrointestinal ve akciğer kanserli hastalarda gösterilmiştir, ama normal gönüllülerde
gösterilmemiştir. Bu bulgularla bağlantılı olarak, T hücrelerinin in vitro ve in vivo,
survivin peptidlerine güçlü sitolitik cevap başlattıkları gösterilmiştir, ve survivin
peptidlerine karşı HLA sınıf-1 kısıtlı sitolitik Thücreleri in vivo meme kanseri, lösemi
34
ve melanoma hastalarında bulunur. Bu veriler survivine kanser spesifik immün
yanıtın, hem moleküler tanı hemde kanserin immün tedavisinde kullanılabilme
ihtimalini, daha da ötede otoimmün etkilerin risklerini en aza indirgeyebileceğini akla
getirmektedir.
Üçüncü strateji, kanser hastalarının bitolojik sıvılarında survivinin direk
olarak saptanmasıdır. Bu hipotez, yüksek rekurrens hızı(>%80) ve optimalden az
takip protokolleri olan mesane kanserinde onaylanmıştır. Survivin yeni yada rekurren
mesane kanserli tüm hastaların idrarında saptanırken(%100 spesifiklik), gönüllüler ve
neoplastik olmayan genitoüriner hastalık yada mesane dışı genitoüriner kanserli
hastaların idrarında survivin negatif test edilmiştir. İlave çalışmalar, hastalardan
toplanan diğer biyolojik sıvılarda(ör, balgam yada serum) survivin pozitifliğini
belirleme yolundadır(149).
35
YÖNTEM ve GEREÇLER
Ocak 2005- Mart 2006 arasında Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma
hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğine başvuran küratif amaçla opere edilmiş 36
ardışık kolorektal kanserli hasta çalışmamızda değerlendirildi. Hastalar performans
durumlarına ve operasyon sonrası histopatolojik verilerine göre değerlendirildi.
Patolojik bulguları sonucu TNM sınıflamasına göre evre III hastalığı olanlara
oxaliplatin içeren adjuvant tedavi rejimleri (FLOX ( Oxaliplatin 85 mg/m2, folinik asit
200 mg/m2 ve 5-FU 500 mg/m2 1.,3,ve 5. hafta, folinik asit 200 mg/m2 ve 5-FU 500
mg/m2 2.,4. ve 6. hafta 6 hafta tedavi 2 hafta tedavisiz şekilde 8 haftada bir 3 kür
olarak)) uygulandı. Evre II hastalığı olup perforasyon, obstruksiyon ve benzeri acil
durumlar nedeniyle elektif olmayan şartlarda opere olan hastalara ve yeterli lenf nodu
örneklemesi yapılamayan (<12 lenf nodu) hastalara adjuvant olarak 5-florouracil ve
folinik asit içeren FUFA rejimi (folinik asit 20 mg/m2 ve 5-FU 425 mg/m2 28 günde 5
gün 6 kür olarak) uygulandı. Düşük riskli evre II ve daha düşük evredeki
hastalarımıza adjuvant kemoterapi uygulanmadı.
Hastalarımızın adjuvant tedavilerinin tamamlanmasından sonra 3 aylık
aralıklarla kliniğimiz izlem kurallarına göre izlendi. Bu izlem süresinde lokal nüks veya
uzak metastaz gelişen hastalarda metastazektomi veya irinotekan ve oxaliplatin
temelli metastatik hastalık tedavileri uygulandı.
Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek hastalıksız sağkalım ve
genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi, tanı tarihinden itibaren
36
lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar geçen süre olarak hesapandı. Genel
sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden exitus zamanına kadar geçen süre veya
halen yaşamakta olan hastalarımız için verilerin güncelleştirildiği Ocak 2008 tarihine
kadar geçen süre olarak hesaplandı.
Hastalarımızın patoloji kayıtları incelenerek tümör boyutu, t evresi, nodal
tutulum durumu, vasküler/lenfatik ve perinöral invazyon durumu, lokalizasyon, tümör
gradı v.b parametreler kaydedildi. Ayrıca hastalarımıza ait yaş, cinsiyet gibi
demografik veriler belirlendi.
Hastalara ait hematoksilen-eosin boyanmış preparatlar tekrar patolog
tarafından değerlendirildi. Rutin deparafinizasyon ve rehidratasyon uygulamaları ile 4
mikron kalınlığında örnekler elde edildi. İmmunhistokimyasal boyama için 1:200
oranında sulandırılmış survivine karşı monoklonal antikor (Santa Cruz Inc.USA)
kullanıldı. İmmunhistokimyasal inceleme Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji
Anabilim Dalı laboratuarında hastaların klinik-patolojik özelliklerini bilmeyen bağımsız
farklı bir patalog tarafından değerlendirildi.
Survivin boyanması daha önce tanımlandığı gibi (150) sitoplasmik ve/veya
nükleer olarak boyanan tümöral hücre oranına göre derecelendirildi. Boyanma
olmayan veya %5’ten az boyanan hücreler negatif (skor 0), %5-25 arası(+), % 25-50
arası (++), % 50-75 arası (+++) ve % 75 üzeri boyanma (++++) olarak kabul edildi.
Skor 0,1 ve 2 negatif-düşük pozitif, skor 3 ve 4 kuvvetli pozitif boyanma olarak ayrıca
kategorize edildi.
Survivin boyanma yoğubluğu ise hafif (-/+), orta (++) ve şiddetli (+++)
boyanma olarak sınıflandırıldı. Hafif boyanma düşük-expresyon, orta ve şiddetli
boyanma ise over-expresyon olarak kategorize edildi.
37
Kategorik verilerin karşılaştırılmasında chi-square testi, sayısal verilerin
karşılaştırılmasında non-parametrik Mann-Whitney U ve sağkalım analizlerinde
Kaplan-Meier testi kullanıldı.
38
BULGULAR
Çalışmamıza 10’u kadın 26’sı erkek 36 hasta alındı. Median yaş 59 (28-80) yıl
idi. Median izlem süresi ise 28 (3-41) aydı. Hastaların survivin immunhistokimyasal
boyanma yaygınlığı ve yoğunluğuna göre demografik ve histopatolojik parametrelerle
karşılaştırılması Tablo 1 ve 2’de verilmiştir.
Hasta grubumuzda median hastalıksız sağkalım 41 ay ve 2 yıllık hastalıksız
sağkalım oranı ise % 63.4 olarak bulundu. Survivin boyanma yaygınlığının negatif
olduğu grupta median hastalıksız sağkalım 41 ay olarak bulundu ve bu boyanmanın
pozitif olduğu grupta ise median hastalıksız sağkalıma ulaşılmadı (p= 0.830).
Survivin
boyanma
yoğunluğunun
düşük
olduğu
grupta
median
sağkalıma
ulaşılamazken, boyanma yoğunluğunun yüksek olduğu grupta median hastalıksız
sağkalım 41 ay olarak bulundu (p= 0.874). (Şekil 2).
Median genel sağkalım ise tüm hasta grubunda 41 ay ve 2 yıllık genel
sağkalım oranı ise % 83.3 olarak bulundu. Survivin boyanma yaygınlığının negatif
olduğu grupta median genel sağkalım 41 ay olarak bulundu ve bu boyanmanın pozitif
olduğu grupta ise median genel sağkalıma 31 ay olarak bulundu (p= 0.594). Survivin
boyanma yoğunluğunun düşük olduğu grupta median genel sağkalım 41 ay iken,
boyanma yoğunluğunun yüksek olduğu grupta median genel sağkalıma ulaşılmadı
(p= 0.564). (Şekil 3).
39
Tablo 1: Survivin boyanma yaygınlığı ile demografik ve histopatolojik bulgular arasındaki ilişki
Özellikler
Hasta sayısı
Negatif-düşük
pozitif
(n)
Kuvvetli pozitif
Yaş
p
0.021*
<60
19
14
5
>60
17
6
11
Cinsiyet
0.244
Kadın
10
4
6
Erkek
26
16
10
T evresi
0.956
T2
4
2
2
T3
30
17
13
T4
2
1
1
Nodal tutulum
0.086
Nod (-)
19
8
11
Nod(+)
17
12
5
Evre
0.228
Evre 1
5
2
3
Evre 2
14
6
8
Evre 3
17
12
5
Lenfatik İnv
0.549
Lenfatik inv(-)
16
8
8
Lenfatik inv(+)
20
12
8
Vasküler inv
0.332
Vasküler inv(-)
17
8
9
Vasküler inv(+)
19
12
7
Perinöral inv
0.023*
Perinöral inv(-)
15
5
10
Perinöral inv(+)
21
15
6
Grade
0.353
Grade 1
2
2
0
Grade 2
26
13
13
Grade 3
8
5
3
* p<0.05
40
Tablo 2: Survivin boyanma yoğunluğu ile demografik ve histopatolojik bulgular arasındaki ilişki
Özellikler
Hasta sayısı
Zayıf expresyon
Over-expresyon
p
(n)
Yaş
0.021*
<60
19
9
10
>60
17
2
15
Cinsiyet
0.394
Kadın
10
2
8
Erkek
26
9
17
T evresi
0.811
T2
4
1
3
T3
30
9
21
T4
2
1
1
Nodal tutulum
0.042*
Nod (-)
19
3
16
Nod(+)
17
8
9
Evre
0.123
Evre 1
5
1
4
Evre 2
14
2
12
Evre 3
17
8
9
Lenfatik İnv
0.169
Lenfatik inv(-)
16
3
13
Lenfatik inv(+)
20
8
12
Vasküler inv
0.112
Vasküler inv(-)
17
3
14
Vasküler inv(+)
19
8
11
Perinöral inv
0.058
Perinöral inv(-)
15
2
13
Perinöral inv(+)
21
9
12
Grade
0.023*
Grade 1
2
2
0
Grade 2
26
5
21
Grade 3
8
4
4
* p<0.05
41
1,0
survivin yoğun
boyanma-düşük
survivin yoğun
boyanma yüksek
Cum Survival
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
Hastalıksız sağkalım (ay)
_
Şekil 2: Survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağklaım üzerine etkisi
42
1,0
0,8
Cum Survival
Survivin
yaygınlıkNEGATİF
Survivin
yaygınlıkPOZİTİF
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
Genel sağklaım (ay)
1,0
0,8
Cum Survival
survivin
yoğunluğu düşük
survivin
yoğunluğu yüksek
0,6
0,4
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
Genel sağkalım (ay)
Şekik 3: Survivin yaygınlık ve yoğunluğunun genel sağkalım üzerine etkisi
43
TARTIŞMA
Kanser oluşumu ve gelişiminde apoptoz mekanizmasındaki bozukluklar önemli rol
oynamaktadır. Apoptozis, değişik aktive ve inhibe edici faktörler tarafından sıkı
kontrol altında tutulan önemli bir olaydır. Kanserde ise antiapoptotik proteinler
aracılığıyla apoptozisin inhibisyonu söz konusudur. Survivin, bcl-2 ve diğer apoptozis
inhibe eden proteinlerin (IAP) aksine farklılaşmasını tamamlamış normal yetişkin
dokularda belirlenemeyen, ancak çeşitli kanser tiplerinde eksprese edilen bir
proteindir. Diğer apoptozisi inhibe eden proteinlerde de (IAP) bulunan BIR
(baculovirus IAP repeat) bölgesi ile kaspazlara bağlanarak etkisini göstermektedir.
Yapılmış birçok çalışmada çeşitli solid tümörlü hastalardaki kötü prognozun survivin
ekspresyonu ile ilişkili olduğu iddia edilmektedir.
Yapılan çeşitli çalışmalarda survivin over expresyonu ile çeşitli kanser türleri
ve kolorektal kanserli hastalarda kötü prognozla ilişkisi gösterilmiştir (149). Fakat biz
çalışmamızda survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağkalım ve genel
sağkalım üzerine etkisini gösteremedik. Bu konuda daha önce yapılan çalışmaların
konfirmasyonu niteliğinde survivin over expresyonu ile kötü prognoz arasında anlamlı
bir ilişki ortaya konması durumunda bu bulgular hipotezimizin desteklenmesine
katkıda bulunacaktır. Fakat elde ettiğimiz bulguların bu hipotezi desteklememesi
44
durumunda aradaki ilişkiyi reddetmeksizin daha geniş örneklem büyüklüğüne sahip
çalışmaların yapılması kaçınılmazdır.
Yine survivin expresyonunun kolorektal kanserli hastalarda diğer histopatolojik
parametrelerle ilişkisi gösterilmiştir. Çalışmamızda hem survivin boyanma yaygınlığı
hem de boyanma yoğunluğu istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde 60 yaş üstü
hastalarda daha fazla bulunmuştur.
Survivin boyanma yaygınlığı beklenenin tersine olarak perinöral invazyonu
olmayan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Survivin boyanma yoğunluğu ise yine
aynı şekilde nod tutulumu olmayan hastalarda ve grade’ düşük hastalarda daha
yüksek olarak bulunmuştur. Literatürdeki verilerle bu olağandışı ilişkiyi açıklamak
mümkün görükmemektedir. Daha büyük hasta gruplarında bu ilişkiyi belirlemek için
yapılacak çalışmalar uygun olacaktır. Bu çalışmalar sonucunda bu antiapoptotik
protein ekspresyonundaki artışın invaziv fenotip, daha ileri hastalık ve kısa sağkalım
ile ilişkili olduğunun gösterilip, apoptotik düzenleyicileri hedef alan tedavilerin kanser
için umut verici bir seçenek olabileceği düşünülmektedir ve bu konuda çalışmalar
hızla devam etmektedir.
45
ÖZET
Ocak 2005- Mart 2006 arasında Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma
hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğine başvuran küratif amaçla opere edilmiş 36
ardışık kolorektal kanserli hasta çalışmamızda değerlendirildi. Hastalarımızın patoloji
kayıtları incelenerek tümör boyutu, t evresi, nodal tutulum durumu, vasküler/lenfatik
ve perinöral invazyon durumu, lokalizasyon, tümör gradı v.b parametreler kaydedildi.
Ayrıca hastalarımıza ait yaş, cinsiyet gibi demografik veriler belirlendi. Daha
sonrasında hasta örneklerindeki survivin boyanma yaygınlığı ve over-expresyonun
bir göstergesi olan boyanma yoğunluğu ile histopatolojik ve demografik verilerin
ilişkisi ve survivin expresyonunun hastalıksız ve genel sağkalım üzerine etkisi
araştırıldı.
Çalışmamızda survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağkalım ve
genel sağkalım üzerine etkisini gösteremedik. Ayrıca histopatolojik parametrelerle
survivin arasında da literatürde gözlenen ilişki saptanmadı. Çalışmamızda hem
survivin boyanma yaygınlığı hem de boyanma yoğunluğu istatistiksel olarak anlamlı
bir şekilde 60 yaş üstü hastalarda daha fazla bulunmuştur.
Daha büyük hasta gruplarında bu ilişkiyi belirlemek için yapılacak çalışmalar
uygun olacaktır. Bu çalışmalar sonucunda bu antiapoptotik protein ekspresyonundaki
artışın invaziv fenotip, daha ileri hastalık ve kısa sağkalım ile ilişkili olduğunun
gösterilip, apoptotik düzenleyicileri hedef alan tedavilerin kanser için umut verici bir
seçenek olabileceği düşünülmektedir.
46
KAYNAKLAR
1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33.
2. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J Clin
1998;48:6.
3. Rickert RR, Auerbach O, Garfinkel L, Hammond EC, Frasca JM. Adenomatous lesions of
the large bowel: an autopsy survey. Cancer 1979;43:1847.
4. DiSario JA, Foutch PG, Mai HD, Pardy K, Manne RK. Prevalence and malignant potential
of colorectal polyps in asymptomatic, average-risk men. Am J Gastroenterol 1991;86:941.
5. Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, et al. Use of colonoscopy to screen asymptomatic
adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J Med
2000;343:162.
6. Rex DK, Sledge GW, Harper PA, et al. Colonic adenomas in asymptomatic women with a
history of breast cancer. Am J Gastroenterol 1993;88:2009.
7. Seifeldin R, Hantsch JJ. The economic burden associated with colon cancer in the United
States. Clin Ther 1999;21:1370.
8. Brown MO, Lanier AP, Becker TM. Colorectal cancer incidence and survival among
Alaska Natives, 1969–1993. Int J Epidemiol 1998;27:388.
9. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different
countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975;15:617.
10. Henderson MM. International differences in diet and cancer incidence. J Natl Cancer Inst
Monogr 1992;599.
11. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Determination of factors responsible for the declining
incidence of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1999;42:741.
12. Staszewski J, Haenszel W. Cancer mortality among the Polish-born in the United States.
J Natl Cancer Inst 1965;35:291.
47
13. Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M, et al. Diet, physical activity, and colorectal
cancer among Chinese in North America and China. J Natl Cancer Inst 1990;82:915.
14. McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: extending the descriptive
epidemiological data. Cancer Res 1988;48:751.
15. Kune S, Kune GA, Watson L. The Melbourne colorectal cancer study: incidence findings
by age, sex, site, migrants and religion. Int J Epidemiol 1986;15:483.
16. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due
to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79.
17. Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli
Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology 1999;116:54.
18. Weber TK, Chin HM, Rodriguez-Bigas M, et al. Novel hMLH1 and hMSH2 germline
mutations in African Americans with colorectal cancer. JAMA 1999;281:2316.
19. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Time trends in distal colorectal cancer subsite location
related to age and how it affects choice of screening modality. J Surg Oncol 1998;69:235.
20. Nelson RL, Dollear T, Freels S, Persky V. The relation of age, race, and gender to the
subsite location of colorectal carcinoma. Cancer 1997;80:193.
21. Wilmink AB. Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum
1997;40:483.
22. Obrand DI, Gordon PH. Continued change in the distribution of colorectal carcinoma. Br
J Surg 1998;85:246.
23. Fleshner P, Slater G, Aufses AH Jr. Age and sex distribution of patients with colorectal
cancer. Dis Colon Rectum 1989;32:107.
24. Kemppainen M, Raiha I, Sourander L. A marked increase in the incidence of colorectal
cancer over two decades in southwest Finland. J Clin Epidemiol 1997;50:147.
25. Thorn M, Bergstrom R, Kressner U, et al. Trends in colorectal cancer incidence in
Sweden 1959–93 by gender, localization, time period, and birth cohort. Cancer Causes
Control 1998;9:145.
48
26. Ji BT, Devesa SS, Chow WH, Jin F, Gao YT. Colorectal cancer incidence trends by
subsite in urban Shanghai, 1972–1994. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:661.
27. Thibodeau SN, French AJ, Cunningham JM, et al. Microsatellite instability in colorectal
cancer: different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLH1. Cancer Res
1998;58:1713.
28. Fink D, Nebel S, Norris PS, et al. The effect of different chemotherapeutic agents on the
enrichment of DNA mismatch repair-deficient tumour cells. Br J Cancer 1998;77:703.
29. Karnes WE Jr, Shattuck-Brandt R, Burgart LJ, et al. Reduced COX-2 protein in colorectal
cancer with defective mismatch repair. Cancer Res 1998;58:5473.
30. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and
the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669.
31. Rozen P, Fireman Z, Figer A, et al. Family history of colorectal cancer as a marker of
potential malignancy within a screening program. Cancer 1987;60:248.
32. Pariente A, Milan C, Lafon J, Faivre J. Colonoscopic screening in first-degree relatives of
patients with 'sporadic' colorectal cancer: a case-control study. The Association Nationale
des Gastroenterologues des Hopitaux and Registre Bourguignon des Cancers Digestifs
(INSERM CRI 9505). Gastroenterology 1998;115:7.
33. Guillem JG, Forde KA, Treat MR, et al. Colonoscopic screening for neoplasms in
asymptomatic first-degree relatives of colon cancer patients. A controlled, prospective study.
Dis Colon Rectum 1992;35:523.
34. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al. Risk of colorectal cancer in the families of
patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med
1996;334:82.
35. Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Family history of colorectal adenomatous
polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998;128:900.
36. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, Caan BJ, Edwards SL. Risk of colon cancer
associated with a family history of cancer or colorectal polyps: the diet, activity, and
reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157.
49
37. Burt RW, Bishop DT, Cannon LA, et al. Dominant inheritance of adenomatous colonic
polyps and colorectal cancer. N Engl J Med 1985;312:1540.
38. Ponz de Leon M, Scapoli C, Zanghieri G, et al. Genetic transmission of colorectal
cancer: exploratory data analysis from a population based registry. J Med Genet
1992;29:531.
39. Harris MJ, Coggan M, Langton L, Wilson SR, Board PG. Polymorphism of the Pi class
glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics
1998;8:27.
40. Welfare M, Monesola Adeokun A, Bassendine MF, Daly AK. Polymorphisms in GSTP1,
GSTM1, and GSTT1 and susceptibility to colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 1999;8:289.
41. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, et al. A methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphism and the risk of colorectal cancer. Cancer Res 1996;56:4862.
42. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, et al. A prospective study of N-acetyltransferase
genotype, red meat intake, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:3307.
43. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:1098.
44. Vineis P, McMichael A. Interplay between heterocyclic amines in cooked meat and
metabolic phenotype in the etiology of colon cancer. Cancer Causes Control 1996;7:479.
45. Potter JD. Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl Cancer Inst
1999;91:916.
46. Singh PN, Fraser GE. Dietary risk factors for colon cancer in a low-risk population. Am J
Epidemiol 1998;148:761.
47. Slattery ML, Potter J, Caan B, et al. Energy balance and colon cancer—beyond physical
activity. Cancer Res 1997;57:75.
48. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relation of meat, fat, and
fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med
1990;323:1664.
50
49. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians:
detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr
1999;70:516S.
50. Probst-Hensch NM, Sinha R, Longnecker MP, et al. Meat preparation and colorectal
adenomas in a large sigmoidoscopy-based case-control study in California (United States).
Cancer Causes Control 1997;8:175.
51. Caderni G, Palli D, Lancioni L, et al. Dietary determinants of colorectal proliferation in the
normal mucosa of subjects with previous colon adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 1999;8:219.
52. Burnstein MJ. Dietary factors related to colorectal neoplasms. Surg Clin North Am
1993;73:13.
53. Howe GR, Aronson KJ, Benito E, et al. The relationship between dietary fat intake and
risk of colorectal cancer: evidence from the combined analysis of 13 case-control studies.
Cancer Causes Control 1997;8:215.
54. Burkitt DP. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. 1971. Dis Colon Rectum
1993;36:1071.
55. Trock B, Lanza E, Greenwald P. Dietary fiber, vegetables, and colon cancer: critical
review and meta-analyses of the epidemiologic evidence. J Natl Cancer Inst 1990;82:650.
56. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of
cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control
studies. J Natl Cancer Inst 1992;84:1887.
57. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. Dietary fiber and the risk of colorectal
cancer and adenoma in women. N Engl J Med 1999;340:169.
58. Schatzkin A, Lanza E, Corle D, et al. Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the
recurrence of colorectal adenomas. Polyp Prevention Trial Study Group. N Engl J Med
2000;342:1149.
59. Alberts DS, Martinez ME, Roe DJ, et al. Lack of effect of a high-fiber cereal supplement
on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians'
Network. N Engl J Med 2000;342:1156.
51
60. Wargovich MJ. New dietary anticarcinogens and prevention of gastrointestinal cancer.
Dis Colon Rectum 1988;31:72.
61. Bostick RM, Fosdick L, Wood JR, et al. Calcium and colorectal epithelial cell proliferation
in sporadic adenoma patients: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial.
J Natl Cancer Inst 1995;87:1307.
62. Seitz HK, Simanowski UA, Garzon FT, et al. Possible role of acetaldehyde in ethanolrelated rectal cocarcinogenesis in the rat. Gastroenterology 1990;98:406.
63. Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al. Cigarettes and alcohol as independent risk
factors for colonic adenomas. Gastroenterology 1989;97:660.
64. Rosenberg L, Werler MM, Palmer JR, et al. The risks of cancers of the colon and rectum
in relation to coffee consumption. Am J Epidemiol 1989;130:895.
65. Hartman TJ, Tangrea JA, Pietinen P, et al. Tea and coffee consumption and risk of colon
and rectal cancer in middle-aged Finnish men. Nutr Cancer 1998;31:41.
66. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal
cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994;121:241.
67. Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in
women. N Engl J Med 1995;333:609.
68. Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon
cancer. N Engl J Med 1991;325:1593.
69. Rosenberg L, Louik C, Shapiro S. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced
risk of large bowel carcinoma. Cancer 1998;82:2326.
70. Smalley W, Ray WA, Daugherty J, Griffin MR. Use of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and incidence of colorectal cancer: a population-based study. Arch Intern Med
1999;159:161.
71. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J
Med 1994;331:1694.
72. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N
Engl J Med 1995;332:839.
52
73. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the APC gene: an attenuated form of
familial polyposis. Cell 1993;75:951.
74. Powell SM, Petersen GM, Krush AJ, et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous
polyposis. N Engl J Med 1993;329:1982.
75. Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to adult-onset
cancer. The process and content of informed consent. JAMA 1997;277:1467.
76. Giardiello FM. Genetic testing in hereditary colorectal cancer. JAMA 1997;278:1278.
77. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome:
genetics and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560.
78. Marra G, Boland CR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the
genes, and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 1995;87:1114.
79. Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:793.
80. Garcia-Ruiz A, Milsom JW, Ludwig KA, Marchesa P. Right colonic arterial anatomy.
Implications for laparoscopic surgery. Dis Colon Rectum 1996;39:906.
81. Chen Y, Liu ZY, Li RX, Guo Z. Structural studies of initial lymphatics adjacent to gastric
and colonic malignant neoplasms. Lymphology 1999;32:70.
82. Canter RJ, Williams NN. Surgical treatment of colon and rectal cancer. Hematol Oncol
Clin North Am 2002;16:907.
83. Colquhoun PH, Wexner SD. Surgical management of colon cancer. Curr Gastroenterol
Rep 2002;4:414.
84. Shatari T, Fujita M, Nozawa K, et al. Vascular anatomy for right colon lymphadenectomy.
Surg Radiol Anat 2003;25:86.
85. Stein W, Farina A, Gaffney K, et al. Characteristics of colon cancer at time of
presentation. Fam Pract Res J 1993;13:355.
86. Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT. How does colorectal cancer present? Symptoms,
duration, and clues to location. Am J Gastroenterol 1999;94:3039.
53
87. Rocklin MS, Senagore AJ, Talbott TM. Role of carcinoembryonic antigen and liver
function tests in the detection of recurrent colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum
1991;34:794.
88. Stotland BR, Siegelman ES, Morris JB, Kochman ML. Preoperative and postoperative
imaging for colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:635.
89. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al. Identification of ras oncogene mutations in
the stool of patients with curable colorectal tumors. Science 1992;256:102.
90. Smith-Ravin J, England J, Talbot IC, Bodmer W. Detection of c-Ki-ras mutations in fecal
samples from sporadic colorectal cancer patients. Gut 1995;36:81.
91. Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, et al. Identification of subjects at risk for colorectal
carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool. Gastroenterology
1996;110:1346.
92. Eguchi S, Kohara N, Komuta K, Kanematsu T. Mutations of the p53 gene in the stool of
patients with resectable colorectal cancer. Cancer 1996;77:1707.
93. Nollau P, Moser C, Weinland G, Wagener C. Detection of K-ras mutations in stools of
patients with colorectal cancer by mutant-enriched PCR. Int J Cancer 1996;66:332.
94. Hara AK, Johnson CD, Reed JE, et al. Detection of colorectal polyps by computed
tomographic colography: feasibility of a novel technique. Gastroenterology 1996;110:284.
95. Hara AK, Johnson CD, Reed JE, et al. Detection of colorectal polyps with CT
colography: initial assessment of sensitivity and specificity. Radiology 1997;205:59.
96. Ahlquist DA, Hara AK, Johnson CD. Computed tomographic colography and virtual
colonoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1997;7:439.
97. Dachman AH, Kuniyoshi JK, Boyle CM, et al. CT colonography with three-dimensional
problem solving for detection of colonic polyps. AJR Am J Roentgenol 1998;171:989.
98. Fenlon HM, Nunes DP, Schroy PC 3rd, et al. A comparison of virtual and conventional
colonoscopy for the detection of colorectal polyps. N Engl J Med 1999;341:1496.
54
99. Rex DK, Vining D, Kopecky KK. An initial experience with screening for colon polyps
using spiral CT with and without CT colography (virtual colonoscopy). Gastrointest Endosc
1999;50:309.
100. Sonnenberg A, Delco F, Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost-effective option to
screen for colorectal cancer? Am J Gastroenterol 1999;94:2268.
101. Johnson CD, Ahlquist DA. Computed tomography colonography (virtual colonoscopy):
a new method for colorectal screening. Gut 1999;44:301.
102. Morrin MM, LaMont JT. Screening virtual colonoscopy—ready for prime time? N Engl J
Med 2003;349:2261.
103. Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, et al. Computed tomographic virtual colonoscopy to
screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003;349:2191.
104. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press,
2002:247.
105. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott–
Raven, 2002:113.
106. Wolmark N, Fisher B, Wieand HS. The prognostic value of the modifications of the
Dukes' C class of colorectal cancer. An analysis of the NSABP clinical trials. Ann Surg
1986;203:115.
107. Jass JR. Lymphocytic infiltration and survival in rectal cancer. J Clin Pathol
1986;39:585.
108. Deans G, Heatley M, Anderson N, et al. Jass' classification revisited. J Am Coll Surg
1994;179:11.
109. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.
College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med
2000;124:979.
110. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage
III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002;236:416.
55
111. Ratto C, Sofo L, Ippoliti M, et al. Accurate lymph-node detection in colorectal
specimens resected for cancer is of prognostic significance [Discussion]. Dis Colon Rectum
1999;42:143;154.
112. Wong JH, Severino R, Honnebier MB, Tom P, Namiki TS. Number of nodes examined
and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2896.
113. Joseph NE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Accuracy of determining nodal negativity
in colorectal cancer on the basis of the number of nodes retrieved on resection. Ann Surg
Oncol 2003;10:213.
114. Tepper JE, O'Connell MJ, Niedzwicki D, et al. Final report of INT 0114-Aduvant therapy
in rectal cancer: analysis by treatment, stage and gender. Program/Proc ASCO
2001;20:123a(abst 489).
115. Liefers GJ, Tollenaar RA, Cleton-Jansen AM. Molecular detection of minimal residual
disease in colorectal and breast cancer. Histopathology 1999;34:385.
116. Liefers GJ, Cleton-Jansen AM, van de Velde CJ, et al. Micrometastases and survival in
stage II colorectal cancer. N Engl J Med 1998;339:223.
117. Jeffers MD, O'Dowd GM, Mulcahy H, et al. The prognostic significance of
immunohistochemically detected lymph node micrometastases in colorectal carcinoma. J
Pathol 1994;172:183.
118. Hermanek P, Hutter RV, Sobin LH, Wittekind C. International Union Against Cancer.
Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Cancer 1999;86:2668.
119. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic
mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392.
120. Canavese G, Gipponi M, Catturich A, et al. Sentinel lymph node mapping in early-stage
breast cancer: technical issues and results with vital blue dye mapping and radioguided
surgery. J Surg Oncol 2000;74:61.
121. Esser S, Reilly WT, Riley LB, Eyvazzadeh C, Arcona S. The role of sentinel lymph node
mapping in staging of colon and rectal cancer[discussion]. Dis Colon Rectum 2001;44:850.
122. Waters GS, Geisinger KR, Garske DD, Loggie BW, Levine EA. Sentinel lymph node
mapping for carcinoma of the colon: a pilot study[discussion]. Am Surg 2000;66:943.
56
123. Paramo JC, Summerall J, Poppiti R, Mesko TW. Validation of sentinel node mapping in
patients with colon cancer. Ann Surg Oncol 2002;9:550.
124. Saha S, Wiese D, Badin J, et al. Technical details of sentinel lymph node mapping in
colorectal cancer and its impact on staging. Ann Surg Oncol 2000;7:120.
125. Turner RR, Nora DT, Trocha SD, Bilchik AJ. Colorectal carcinoma nodal staging.
Frequency and nature of cytokeratin-positive cells in sentinel and nonsentinel lymph nodes.
Arch Pathol Lab Med 2003;127:673.
126. Feig BW, Curley S, Lucci A, et al. A caution regarding lymphatic mapping in patients
with colon cancer. Am J Surg 2001;182:707.
127. Warner EE, Evans SR. The sentinel node biopsy and colon cancer revisited. Cancer J
2002;8:435.
128. Bilchik AJ, Saha S, Wiese D, et al. Molecular staging of early colon cancer on the basis
of sentinel node analysis: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2001;19:1128.
129. Cusack JC, Giacco GG, Cleary K, et al. Survival factors in 186 patients younger than
40 years old with colorectal adenocarcinoma. J Am Coll Surg 1996;183:105.
130. Messerini L, Palomba A, Zampi G. Primary signet-ring cell carcinoma of the colon and
rectum. Dis Colon Rectum 1995;38:1189.
131. de Bruine AP, Wiggers T, Beek C, et al. Endocrine cells in colorectal adenocarcinomas:
incidence, hormone profile and prognostic relevance. Int J Cancer 1993;54:765.
132. Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the
colon: clinicopathologic study of 11 cases. Hum Pathol 1999;30:843.
133. de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003;349:209.
134. Boland CR, Sato J, Saito K, et al. Genetic instability and chromosomal aberrations in
colorectal cancer: a review of the current models. Cancer Detect Prev 1998;22:377.
135. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop
on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of
international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer.
Cancer Res 1998;58:5248.
57
136. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal
colon. Science 1993;260:816.
137. Jass J. Diagnosis of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Histopathology
1998;32:491.
138. Jass JR, Do KA, Simms LA, et al. Morphology of sporadic colorectal cancer with DNA
replication errors. Gut 1998;42:673.
139. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in
young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:69.
140. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant
chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001;344:1196.
141. Carethers JM, Chauhan DP, Fink D, et al. Mismatch repair proficiency and in vitro
response to 5-fluorouracil. Gastroenterology 1999;117:123.
142. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a
predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl
J Med 2003;349:247.
143. Fearon E, Cho K, Nigro J, et al. Identification of a chromosome 18q gene that is altered
in colorectal cancers. Science 1990;247:49.
144. Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas S, et al. The DCC gene product induces apoptosis by
a mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 1998;395:801.
145. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q allelic loss and prognosis in
stage II and III colon cancer. Int J Cancer 1998;79:390.
146. Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperative carcinoembryonic antigen
predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572
patients. J Am Coll Surg 1997;185:55.
147. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes
in patients with colon cancer. J Clin Oncol 2003;21:433.
58
148. Donohue J, Williams S, Cha S, et al. Perioperative blood transfusions do not affect
disease recurrence of patients undergoing curative resection of colorectal carcinoma: a
Mayo/North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol 1995;13:1671.
149. Dario C. Altieri. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer.
Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 447-452, (2003)
150. Lo Muzio L, Pannone G, Staibano S, Mignogna MD, Rubini C, Mariggio MA, Procaccini
M, Ferrari F, De Rosa G, Altieri DC: Survivin expression in oral squamous cell carcinoma.
Br J Cancer 2003, 89(12):2244-2248.
59