s‹stem‹k lupus er‹tematozus etyopatogenez‹nde v‹rüsler

‹st T›p Fak Derg 2005;68: 85-91
J Ist Faculty Med 2005;68: 85-91
www.itfdergisi.com
DERLEME / REVIEW ARTICLE
S‹STEM‹K LUPUS ER‹TEMATOZUS ETYOPATOGENEZ‹NDE
V‹RÜSLER‹N ROLÜ
THE ROLE OF VIRUSES IN THE ETIOPATHOGENESIS OF SYSTEMIC LUPUS
ERYTHEMATOSUS
Bahar ARTIM-ESEN, Murat ‹NANÇ*
ÖZET
Sistemik lupus eritematozus (SLE) çok say›da otoantikor ve farkl› klinik tablolarla karakterize, kronik, inflamatuvar otoimmün bir hastal›kt›r. ‹nfeksiyon ajanlar›ndan virüslerin SLE patogenezinde çevresel tetikleyici etkenler olabilecekleri öne sürülmüfl, kona¤›n immün sistemi ile olan iliflkisi ve flimdiye kadar yap›lan klinik ve laboratuvar çal›flmalarda elde edilen kan›tlar nedeniyle de Epstein Barr virüs (EBV) bu virüslerin en çok ilgi çekeni olmufltur.
EBV infeksiyonunun tüm dünyada yayg›n olmas›, EBV’nin infeksiyondan sonra yaflam boyu konakta varl›¤›n› sürdürebilmesi ve ba¤›fl›kl›k sistemini uyaran sürekli bir kaynak oluflturmas› EBV’nin SLE geliflimi için risk oluflturan özelliklerinden bafll›calar› olarak ileri sürülmektedir. Bu yaz›da virüslerin otoimmünite geliflimindeki rolleri ve
SLE-EBV iliflkisi flimdiye kadar yap›lan önemli çal›flmalar ›fl›¤›nda özetlenmifltir.
ABSTRACT
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease characterized by a broad variety of autoantibodies and different clinical presentations. Viruses have long been accused of being one
of the potential enviromental triggers of SLE and Epstein Barr virus (EBV) has been the most attractive of
these agents based on the evidences obtained from clinical and laboratory studies. Its being ubiquitous in
many populations, ability to produce a life-long latent infection and its ability to stimulate the immune system continuously are the features of EBV considered to be consistent with an etiologic role in SLE. In this
work, the potential mechanisms of virus-induced autoimmunity and SLE-EBV relationship are reviewed in
the context of important papers on this subject.
OTO‹MMÜN‹TE
‹mmün sistem, organizmay› infeksiyonlara ve di¤er d›fl etkenlere karfl› savunmakla görevli özelleflmifl ifllevleri bulunan hücreler ve moleküllerden oluflur. Organizmay› infeksiyondan koruyup yabanc› maddelerin ortadan kald›r›lmas›n› sa¤layan mekanizmalar›n kendisi doku hasar› ve
hastal›k yapt›¤›nda otoimmün hastal›klar ortaya ç›kar. ‹mmün yan›t do¤al ve adaptif olmak üzere iki türlüdür. Do¤al immünitenin ana bileflenleri fiziksel ve kimyasal bariyerler, fagositik hücreler, do¤al katil hücreler, kompleman
gibi kan proteinleri ve sitokinlerdir. Adaptif immün yan›t
ise antijene özgü B ve T lenfositlerinin yan› s›ra lenfosit
aktivasyonu için antijen sunan hücrelerin ve antijenleri ortadan kald›ran efektör hücrelerin varl›¤›na dayan›r. Do¤al
immüniteyi oluflturan elemanlar tekrarlayan infeksiyonlara ayn› yan›t› verirken adaptif immünite antijene özgüdür
ve antijenle tekrarlayan karfl›laflmalar bu özgünlü¤ü art›r›r
(immünolojik haf›za). Patojenlerin ortadan kald›r›lmas›nda do¤al ve adaptif immünite birlikte çal›fl›r. Yabanc› antijenlerin T ve B lenfositleri taraf›ndan tan›nmas› immün
yan›t›n önemli bir bölümünü oluflturur. T hücreleri T hücre reseptörü (TCR) tafl›rlar ve antijen sunan hücrelerin majör histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülleri ile
sunduklar› antijenleri tan›rlar. B hücreleri antijen için B
hücre reseptörü (BCR) görevini yapan yüzey immünoglobulini ile ay›rt edilirler. TCR ve BCR repertuvar› çok genifltir; T ve B lenfositler say›s›z yabanc› antijene karfl› yan›t oluflturabilirler. Bu durum antijenle tetiklendikten sonra geniflleyen bir hücre klonunun organizmaya ait peptidler dahil çok say›da epitopla reaksiyon verebilece¤i anlam›n› tafl›maktad›r (6,7). Normal koflullarda otoantijenlere
karfl› yüksek afiniteli reseptörleri olan hücreler immün repertuvardan ç›kar›ld›klar›ndan ya da aktive edilmediklerinden kiflinin kendi dokular›na karfl› yan›t oluflmaz. Oto-
Dergiye geldi¤i tarih/ Date received: 08.04.2005
*
‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Romatoloji Bilim Dal›, Çapa, ‹stanbul
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 3 • Y›l/Year: 2005
- 85 -
SLE etyopatogenezinde virüslerin rolü
antijenlere karfl› bu seçici cevaps›zl›k “self-tolerans” olarak tan›mlan›r ve normal immün sistemin ana özelliklerinden biri olarak bilinir. Tolerans gelifliminin ana mekanizmalar› apoptoz yoluyla delesyon, fonksiyonel inaktivasyon (anerji) ve düzenleyici T hücreleri ile bask›lanmad›r.
Tolerans bozuldu¤u zaman immün sistem yabanc› ve otoantijen ayr›m›n› yapamaz; otoreaktif lenfositler aktive
olur, klonal ekspansiyona u¤rar ve otoantikor üretirler.
Otoimmün hastal›klar organa özgü ve sistemik olarak s›n›fland›r›ld›¤› gibi otoimmün yan›t›n gelifliminde ön planda otoantikorlar›n veya otoreaktif T hücrelerinin yer al›fl›na göre de yani otoimmün yan›t›n niteli¤ine göre de s›n›fland›r›l›rlar. Otoimmün hastal›klar›n ortaya ç›k›fl›nda genetik faktörlerin yan› s›ra ayn› HLA fenotipini tafl›yan insanlarda hastal›¤›n düflük penetrans› ve klinik bulgular›n›n de¤iflken olmas› nedeniyle çevresel faktörlerin de rol
oynad›¤› düflünülmektedir (22).
Sonuçta otoimmün hastal›k bafllang›c›n›n genetik ve çevresel faktörlerin de kat›l›m›yla otoimmün hücre repertuvar›n›n oluflmas›, otoreaktif hücrelerin aktivasyonu, otoreaktif elemanlar› dengeleme konusunda immün sistemin yetersizli¤ini kapsamak üzere üç basamaktan olufltu¤u söylenebilir.
SLE ETYOPATOGENEZ‹
SLE, genetik yatk›nl›¤› olan bireylerde hormonal ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya ç›kan, aktivasyon ve remisyon dönemleriyle seyreden kronik otoimmün bir hastal›kt›r. SLE’de temel patolojinin otoantikorlar, immün
kompleksler ve T lenfositler taraf›ndan oluflturulan doku
hasar› oldu¤u düflünülmektedir. B lenfositlerde hiperaktivasyon, poliklonal immünoglobulin üretimi; T lenfositlerde say›ca azalma, alt grup oranlar›nda de¤iflme ve fonksiyonlar›nda bozulma söz konusudur. Mononükleer fagositoz fonksiyonu ve apoptoz mekanizmalar›nda defektler,
sitokin profilinde de¤ifliklik immünopatogenezde yer alan
di¤er önemli noktalard›r. SLE’li hastalarda T hücre immün yan›tlar›n› bask›layan, B hücrelerinin ço¤alma ve
farkl›laflmas›n› uyaran IL-10’un artt›¤›, B hücre aktivitesini ve IL-10 üretimini bask›layan TGF-ß’n›n ise azald›¤›
gösterilmifltir (25).
SLE’de çevresel faktörlerin hastal›k immünopatogenezine
B hücrelerinde poliklonal aktivasyona ve otoantikor yap›m›na neden olmak, hücre ölümü yoluyla otoantijenlerin
a盤a ç›kmas›n› sa¤lamak gibi çeflitli yollarla katk›da bulunduklar› düflünülmektedir. Ultraviyole ›fl›nlar›, hormonlar, g›dalar, ilaçlar ve infeksiyon ajanlar› hastal›k patogenezinde rolü oldu¤u öne sürülen çevresel etkenlerdir (18).
‹nfeksiyon ajanlar›ndan virüsler SLE patogenezinde rolleri konusunda en çok araflt›rma yap›lan çevresel etkenlerin
bafl›nda gelmektedirler.
OTO‹MMÜN‹TE GEL‹fi‹M‹NDE
V‹RÜSLER‹N ROLÜ
Hayvan deneyleri ve çal›flmalardan elde edilen indirekt
kan›tlar toplumun %3-5’ini etkileyen otoimmün hastal›klar›n etyopatogenezinde virüslerin önemli bir yeri olabile-
ce¤ini göstermektedir. Virüs-otoimmün hastal›k iliflkisindeki patojenik mekanizmalar tam ayd›nlat›lamam›fl olsa
da bu konuda flimdiye kadar önerilenler bafll›ca iki kategoride incelebilir:
1.Virüsle konak antijenler aras›nda çapraz reaksiyon geliflmesi (moleküler benzeflme)
2.Antijenik benzeflme gerektirmeyen mekanizmalar.
Virüs-otoimmün hastal›k iliflkisi konusunda öne sürülen
patojenik mekanizmalar›n temelinde periferik T hücre havuzunda otoreaktif potansiyeli olan T hücrelerinin bulundu¤u, ancak aktif hale gelmelerinin virüsler gibi tetikleyici bir faktörle mümkün oldu¤u sav› bulunmaktad›r.
Virüs ve konak taraf›ndan paylafl›lan benzer epitoplar›n
varl›¤› moleküler benzeflme olarak tan›mlan›r. Kona¤›n T
hücreleri bu benzerlik nedeniyle yabanc› antijenlerin yan› s›ra endojen moleküllere de reaksiyon verebilir. Konak
antijenlerine karfl› geliflen otoimmün yan›t zamanla farkl›
epitoplar› içerecek flekilde geniflleyebilir; immün yan›t
yelpazesinde yer alan konak antijenlerin say›s› düzenli bir
art›fl gösterir ve sonunda virüsün tetiklemesiyle bafllayan
olay virüs ortadan kald›r›ld›ktan sonra bile konak antijenlerine karfl› sürebilir. Bu fenomen “epitop yay›l›m›” olarak
isimlendirilir (8, 36, 37).
Bu konuda yap›lm›fl en iyi hayvan modellerinden biri
pankreas adac›k hücrelerinde lenfositik koryomenenjit virüsünün (LCMV), nükleoprotein (NP) veya glikoproteininin (GP) ekspresyonudur. Spontan diabet gelifltirmeyen
farelerde, LCMV infeksiyonu sonras› diabet geliflti¤i gözlenmifltir. Viral infeksiyonun bu modelde tolerans› k›rd›¤›
ve viral antijenler ile benzer epitoplar› bulunan beta hücrelerinin y›k›m›na neden olan T hücrelerini tetikledi¤i ileri sürülmüfltür (32). Obez olmayan diyabetik farelerde diyabetin klinik bafllang›c›ndan önce pankreas adac›k antijeni glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ve ›s› flok proteini
60 gibi adac›k antijenlerine otoreaktif yan›tlar gözlenmifltir. Coxsackie virüs CB4 suflunun glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ile molekül benzerli¤i gösteren bir aminoasit
dizinine sahip oldu¤u gösterilmifl ve bu benzerli¤in duyarl› kiflilerde insüline ba¤›ml› diabetes mellitus (IDDM) geliflimine yol açabilece¤i öne sürülmüfltür (14). Virüslerin,
otoimmün hastal›k geliflimini moleküler benzeflme d›fl›nda
mekanizmalarla da tetikleyebilece¤i öne sürülmüfltür. ‹nfeksiyonun konak protein yap›s›n› de¤ifltirerek onu antijenik hale getirmesi, normalde sadece çekirdek ve sitoplazmada bulunan sakl› otoantijenleri a盤a ç›karmas›, sessiz
olan bir genin ekspresyonuna neden olmas›, rejeneratif kapasitesi olmayan hücrelerin immün y›k›m›na neden olmas› ve normal hücre fonksiyonu ile etkileflmesi bu mekanizmalar aras›nda yer almaktad›r.
Mikroorganizmalardan kaynaklanan süperantijenlerin patojenik T hücre klonlar›nda TCR V_ ile etkileflerek otoimmüniteye yol açabilece¤i öne sürülmüfltür. Hastal›¤›n›n
bafllang›c›nda olan IDDM’lu bir hastadan elde edilen
pankreas dokusundaki T lenfositlerin büyük k›sm›ndaki
TCR V_’n›n virüs kaynakl› süperantijen özelli¤i gösteren
bilinmeyen bir yap› ile aktive edildi¤inin gösterilmesi bu
düflünceyi desteklemifltir (14, 27).
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 3 • Y›l/Year: 2005
- 86 -
The viruses in the ethiopathogenesis of SLE
Tablo 1. SLE etyopatogenezinde rolü oldu¤u öne sürülen virüsler
• HCV
• Parvovirüs B19
• JC Polyoma virüs
• Retrovirüsler
• CMV
• EBV
Tablo 2. EBV’nin otoimmünite gelifliminde rolü oldu¤unu düflündüren özellikleri
• EBV infeksiyonunun toplumdaki yüksek insidans›
• Primer olarak B lenfositlerde infeksiyon yapmas› ve bu hücrelerin proliferasyonunu indüklemesi
• Yaflam boyu latent infeksiyona yol açmas›
• Kronik immün stimulasyona neden olmas›
• ‹nfekte etti¤i B lenfositlerde apoptoza direnç gelifltirmesi
• Otoantijenlerle çapraz reaksiyon veren antikor oluflumuna yol açmas›
SLE ETYOPATOGENEZ‹NDE V‹RÜSLER‹N ROLÜ
SLE’nin patogenezinde birçok virüs potansiyel tetikleyici
etken olarak öne sürülmüfltür. Bunlar aras›nda kona¤›n
immün sistemine olan etkileri nedeniyle retrovirüsler, sitomegalovirüs (CMV) ve Epstein-Barr virüs (EBV) en
çok ilgi çekenleri olmufltur (Tablo 1).
Virüslerin direkt izolasyonu kolay sa¤lanamad›¤› için retrovirüslerin SLE ile iliflkisinin incelenmesi daha çok indirekt yöntemlere dayanmaktad›r. Yap›lan çal›flmalarda çok
say›da hastada retrovirüs gag proteinlerine karfl› antikorlar
belirlenmifl, bu antikorlardan p24 ve p30’a karfl› geliflenlerin s›ras›yla Sm ve RNP proteinleri ile çapraz reaksiyon
verdi¤i gösterilmifltir (11, 13).
SLE’li hastalarda CMV seropozitifli¤inin kontrollere göre
daha yüksek oldu¤unun saptanmas› CMV’nin SLE patogenezinde önemli bir rolü olabilece¤ini düflündürmüfltür
(31). CMV infeksiyonunun SLE’li hastalarda interstisyel
pnömoni, trombositopeni, hepatit ve vaskülit gibi hastal›k
seyrinde ortaya ç›kabilecek patolojilere neden oldu¤u olgular bildirilmifltir (16, 10). Baz› olgularda ise SLE aktivasyonu aktif CMV infeksiyonu ile
iliflkilendirilmifltir
(12). Virüs ve konak proteinleri aras›ndaki moleküler benzeflmenin SLE indüksiyonuna neden olabilece¤i öne sürülmüfltür (31).
EBV
fiimdiye kadar yap›lan çal›flmalar›n say›s› ve ulafl›lan sonuçlar›n tutarl›l›¤› dikkate al›n›rsa SLE ile iliflkisi araflt›r›lan virüsler aras›nda EBV’nin özel bir yeri oldu¤u söylenebilir. Bu nedenle EBV ile ilgili bilgilerin gözden geçirilmesi yerinde olacakt›r.
Epstein, Achong ve Barr taraf›ndan 37 sene önce Burkitt
lenfomal› dokudan elde edilen hücre kültürünün elektron mikroskopisi ile incelenmesi s›ras›nda keflfedilen
EBV, herpesvirüs ailesi içinde yer alan ve lymphocryptovirus genusuna ait zarfl›, çift sarmall› bir DNA virüsüdür. ‹mmün sisteme olan önemli etkileri EBV’nin otoimmünite patogenezinde yer alabilece¤ini düflündürmüfltür (Tablo 2).
Orofarengeal epitel hücrelerini ve B lenfositleri CR2 ve
CD21 reseptörlerini kullanarak infekte eden EBV, latent
ve litik olmak üzere iki tip infeksiyona neden olur.
EBV’nin MHC II’yi kofaktör olarak kullan›p infekte etti¤i B lenfositlerdeki infeksiyon ço¤unlukla latenttir ve
lenfoproliferasyonla sonuçlan›r. Normalde eriflkinlerde
her bir milyon B lenfositten 1-50 tanesi EBV ile infektedir. EBV taraf›ndan infekte edilen B lenfositlerinin
proliferasyonu EBV-spesifik sitotoksik T hücreleri taraf›ndan kontrol alt›nda tutulur. Viral replikasyon latent
olarak infekte olan B hücrelerinin küçük bir yüzdesinde
oluflur. Epitel hücrelerinin infeksiyonu ise genelde sitolizle sonuçlanan viral replikasyona neden olur (litik infeksiyon) (5, 9).
Lineer bir DNA molekülü olan EBV genomu de¤iflik ifllevleri olan ve infeksiyonun farkl› formlar›nda ekspresyonlar› yap›lan yaklafl›k 100 viral protein kodlamaktad›r.
Latent infeksiyonda ve kona¤›n immün yan›tlar›n›n kontrol alt›na al›nmas›nda önem tafl›yan EBV proteinleri Tablo 3’de görülmektedir.
EBV ile infeksiyon, virüse karfl› hem hücresel hem de humoral immünite geliflimi ile sonuçlan›r. EBV infeksiyonunun kontrolünde hücresel immün yan›t daha önemlidir.
EBV infeksiyonu tan›s›nda virüsün yap›sal proteinlerine
karfl› geliflen antikorlar›n gösterilmesi gereklidir.
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 3 • Y›l/Year: 2005
- 87 -
SLE etyopatogenezinde virüslerin rolü
Tablo 3. Latent infeksiyonda ve kona¤›n immün yan›tlar›n›n kontrol alt›na al›nmas›nda önem tafl›yan
EBV proteinleri (5, 9)
EBNA-1
EBNA-2
EBNA-3
LMP-1
LMP-2
BHRF-1
BARF-1
BCRF-1
EBV genomunun B hücresindeki varl›¤›n›n devam›
B hücre proliferasyonu, immortalizasyonu, LMP 1 ve 2’nin ekspresyonunun artt›r›lmas›
B hücre proliferasyonu, EBNA-2’nin LMP-2 üzerindeki etkisinin inhibisyonu
Apoptoz inhibitörü bcl-2 geninin ekspresyonunun artt›r›lmas›, B hücre proliferasyonu
Reaktivasyonun engellenmesi
Direkt apoptoz inhibisyonu
‹nfekte B hücrelerinin ço¤almas›n› engelleyen α-IFN’lerin blokaj›
‹nfekte B hücrelerinin ço¤almas›n› engelleyen γ-IFN’lerin blokaj›
Tablo 4. SLE’li hasta ve kontrol gruplar›n Anti-EBV antikor prevalans›n›n belirlendi¤i
çal›flmalar›n sonuçlar›
Grup
Tsai ve ark (35)
James ve ark (20)
James ve ark (21)
Y›l
Yöntem
‹ncelenen
antikor
SLE %
seropozitif
1995
1997
2001
ELISA
ELISA
ELISA
VCA IgG
VCA IgG
VCA IgG
81
99
99,5
Kontrol
seropozitif
%
75
70
94,4
p
AD
<10-11
0.014
AD: Anlaml› de¤il
SLE’N‹N PATOGENEZ‹NDE EBV’N‹N YER‹
SLE-EBV iliflkisi konusunda yap›lan çal›flmalar basit klinik gözlemlerden ayr›nt›l› biyolojik ve immünolojik çal›flmalara kadar genifl bir spektrumda incelenebilir.
Lenfoma ile ilgili 1969 y›l›nda yap›lan bir çal›flmada kontrol grubu olarak kullan›lan SLE hastalar›nda anti-EBV antikor seropozitifli¤inin yüksek saptanmas› SLE-EBV iliflkisinin araflt›r›ld›¤› birçok çal›flma için bafllang›ç noktas›
olmufltur. Daha sonra yap›lan çal›flmalar›n önemli bir k›sm›nda SLE hastalar›nda yüksek oranda anti-EBV antikor
yan›t› gösterilmifl fakat kullan›lan immünfloresan yönteminin anti-EBV antikorlar ile SLE’li hastalar›n %95’inde
bulunan antinüklear antikor (ANA) aras›nda seçici olmay›fl›, çal›flmalar›n hasta say›s›n›n yetersiz olmas› ve EBV
ile karfl›laflma olas›l›¤› düflük olan genç nüfusun kullan›lmam›fl oluflu sonuçlar›n güvenilirli¤ini tart›fl›l›r hale getirmifltir. Bu nedenle virüsle konak aras›ndaki iliflkinin farkl› aç›lardan incelenmesi gündeme gelmifl, daha büyük hasta gruplar› ve farkl› kontrol gruplar›yla çal›flmalar yap›lm›flt›r. Bu konuda 1986 y›l›nda yap›lan öncü çal›flmada
SLE’li hasta serumlar›n›n infeksiyoz mononükleozlu (IM)
ve romatoid artritli (RA) hastalar›n serumlar›na göre baz›
spesifik virüs peptidlerine daha fazla yan›t verdi¤i gözlenmifltir. SLE’li serumlar›n %64’ünün EBV EA 36 ve 38
kd’lik peptidlerine yan›t verdikleri, kontrol serumlarda ise
farkl› peptidlere yan›t olufltu¤u gösterilmifltir (34). ‹zleyen
y›llarda Kitagawa ve arkadafllar› SLE’lilerin özellikle EBNA-2 ve EBNA-3’e karfl› kontrollerden daha fazla yan›t
gelifltirdiklerini göstermifller, bu virus proteinlerinin ifllevlerini de göz önüne alarak bu sonucun SLE’li hastalarda
önemli say›daki latent olarak infekte B lenfositlerinin varl›¤›n› gösterdi¤ini öne sürmüfllerdir (30). Vaughan ve arkadafllar›n›n 1990 y›l›nda yapt›klar› çal›flmada, SLE’li
hasta serumlar›nda EBNA-1’in glisin ve alaninden zengin
368-381 ve 451-463 aminoasitlik dizinlerine karfl› antikor
bulundu¤u saptanm›flt›r (33).
Yak›n dönemde yap›lan serolojik çal›flmalar›n önemli bir
k›sm›nda EBV VCA’ya karfl› immün yan›t de¤erlendirilmifltir (Tablo 4).
1997 y›l›nda James ve arkadafllar› çocuklar ve 20 yafl›n alt›ndaki SLE’liler, 2001 y›l›nda da eriflkin SLE’lilerden
oluflan büyük hasta gruplar›nda yapt›klar› çal›flmalarda
ELISA yöntemi ile anti-EBV VCA yan›t›n› belirlemifller
ve SLE’lilerdeki serokonversiyon oran›n›n kontrollere göre anlaml› derecede yüksek oldu¤unu göstermifllerdir. Bu
serolojik bilgi SLE’lilerde serumda EBV DNA yükünün
daha yüksek oldu¤unun gösterilmesiyle desteklenmifl ve
bu sonuçlar›n EBV infeksiyonu ile SLE aras›ndaki bir
iliflkinin göstergesi olabilece¤i öne sürülmüfltür (20, 21).
Huggins ve arkadafllar› 2003 y›l›nda 36 SLE’li hasta ve 50
kontrolde VCA ve EBNA antijenlerinin yan›nda EA’ya
karfl› immün yan›t› de¤erlendirmifl, SLE’li grupta antiEBV EA IgG yan›t›n›n anlaml› derecede yüksek oldu¤unu
göstermifllerdir (15). Bu sonucun SLE’li hastalarda EBV
reaktivasyonunu gösterdi¤ini öne sürmüfllerdir. ‹stanbul
T›p Fakültesi Romatoloji Bilim Dal›’nda 2004 y›l›nda 198
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 3 • Y›l/Year: 2005
- 88 -
The viruses in the ethiopathogenesis of SLE
Tablo 5. SLE’li ve kontrol gruplarda EBV DNA pozitifli¤inin belirlendi¤i önemli çal›flmalar
Grup
Tsai ve ark (35)
James ve ark (20)
Lau ve ark (24)
Incaprera ve ark (17)
Yu ve ark (36)
Y›l
Yöntem
1995
1997
1998
1998
2004
PCR
PCR
PCR+Sb*
PCR
PCR+Sb
SLE %
DNA pozitif
15
100
59
53
81,6
Kontrol %
DNA pozitif
0
72
73
21
48,9
p
AD
0.002
AD
0.046
<0.0001
*Southern blot
SLE’li hastada yapt›¤›m›z çal›flmam›zda EBNA, EA,
VCA’ya karfl› geliflen IgG tipi antikorlar›n varl›¤› de¤erlendirilmifl ve anti-EA yan›t›n›n SLE’de, sa¤l›kl› kontrollerden yüksek oranda pozitif bulundu¤u saptanm›flt›r (1).
Sonuç SLE’de EBV reaktivasyonunda art›fl veya moleküler benzerlik nedeniyle ortaya ç›kan çapraz reaksiyon bulunmas› fleklinde yorumlanm›flt›r. Yeni bir çal›flmada
SLE’lilerde EBV-VCA’ya karfl› IgA yan›t›n›n sa¤l›kl›
kontrollere göre anlaml› derecede yüksek oldu¤u gösterilmifltir. Anti-VCA IgA pozitif hastalar›n hastal›k aktivitesinin daha yüksek oldu¤u belirlenmifl ve EBV reaktivasyonunun SLE hastal›k aktivitesi ile iliflkili olabilece¤i öne
sürülmüfltür (4).
SLE’li hastalarda anti-EBV immün yan›t›n›n hastal›¤›n
kendisinden veya tedaviden etkilenebilece¤i dikkate al›nd›¤›nda serolojik çal›flmalar›n SLE-EBV aras›ndaki olas›
bir iliflkiyi a盤a ç›karmak konusunda yeterli olmayabilece¤i düflünülmüfltür. Bu amaçla hastalardan elde edilen
hücrelerde artm›fl viral DNA yükünün gösterilmesi gibi
de¤iflik kan›tlar›n ortaya konmas› gereklidir. Periferik kan
mononükleer hücrelerde veya orofaringeal lavaj s›v›s›nda
polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve/veya PCR yönteminden daha duyarl› ve spesifik olan PCR/Southern blot
yöntemleri kullan›larak SLE’li hastalar ve kontrol gruplar›nda viral DNA yükü belirlenmifltir (Tablo 5).
Bu konuda yap›lan alt› çal›flman›n dördünde SLE’li hastalarda viral DNA yükünün hastal›kl› ve sa¤l›kl› kontrollere
göre yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Yeni bir çal›flmada Moon ve arkadafllar› semikantitatif PCR yöntemi ile SLE’li
hastalarda viral yükün sa¤l›kl› kontrollere göre 15 kat fazla oldu¤unu göstermifllerdir (26).
EBV infeksiyonunun otoimmünite indüksiyonunda direkt
rol ald›¤›n› gösteren araflt›rmalarda SLE-EBV iliflkisi konusunda önemli bilgiler elde edilmifltir. EBV proteinleri
(EBNA-1 ve 2) ve “spliseosomal” otoantijenler (Sm D)
aras›nda moleküler benzerlik oldu¤u gösterilmifl, Sm D1
proteininin 95-119 aminoasitleri ile EBNA-1’in 35-58
aminoasitleri aras›nda homolog bir dizin tan›mlanm›flt›r
(33). EBNA-1 35-58 peptidi ile immünizasyonun epitop
yay›l›m› ile tüm EBNA-1 molekülünü, SmD1 95-119’u ve
tüm rekombinan Sm D1’i tan›yan antikor yap›m› ile sonuçland›¤›n› gösterilmifltir (19).
EBV ile konak aras›ndaki iliflki virüsün ve hastal›¤›n ken-
disinden kaynaklanan özelliklerle de aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r. EBV’nin B lenfositleri immortalize ederek kronik
immün stimulasyona neden olmas›n›n yan› s›ra B lenfositlerden 10-20 kat daha fazla IL-10 salg›lanmas›n› sa¤lad›¤› gösterilmifltir (2). Virüsle indüklenen IL-10 üretiminin
anti-viral immün yan›t› azaltt›¤› ve infekte B hücrelerinin
proliferasyonunu sa¤lad›¤› düflünülmüfltür. EBV infeksiyonunun otoantijenlere etkisinin incelendi¤i bir çal›flmada
EBV ile infekte olan hücrelerin apoptotik membran büllerinde Ro ve La otoantijenlerinin artt›¤› saptanm›flt›r. Bu
bulgu, SLE’li hastalarda apoptotik parçac›klar›n temizlenmesinde sorun oldu¤u göz önüne al›nd›¤›nda EBV’nin
otoantijenlere karfl› tolerans›n kaybolmas›na katk›s›n›n
olabilece¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (3). Yeni bir çal›flmada Kang ve arkadafllar› EBV’nin SLE’lilerde ve normal
kiflilerde hücresel fonksiyonlara etkisini araflt›rm›fl,
SLE’lilerde antikora ba¤›ml› sitotoksisitede ve EBV taraf›ndan indüklenen B hücre proliferasyonunun T hücreleri
taraf›ndan bask›lanmas›nda bozukluk oldu¤unu, latent
EBV infeksiyonunun kontrolündeki bozuklu¤un EBV’ye
karfl› T hücre yan›tlar›n›n farkl› olmas›ndan kaynakland›¤›n› göstermifllerdir (23). Sitotoksik T hücreleri ile iliflkili
antijen 4 (CTLA-4) viral infeksiyonlara karfl› ilk savunma
hatt›n› oluflturan T hücreli immünitenin düzenlenmesinde
önemli bir rol oynar. SLE hastalar›nda EBV seroprevalans›n›n ve CTLA-4 polimorfizminin de¤erlendirildi¤i bir
çal›flmada EBV IgA seroprevalans› ve IgG antikor titresi
SLE hastalar›nda anlaml› derecede yüksek bulunmufl,
CTLA-4’deki varyasyonlar›n SLE-EBV IgA aras›ndaki
iliflkide anlaml› etkisi oldu¤u gösterilmifltir. Özellikle
–1661AA CTLA-4 genotipini tafl›yan SLE’lilerin EBVIgA ile en kuvvetli iliflkiyi sergiledikleri belirlenmifltir.
CTLA-4 genotipinin SLE hastalar›nda EBV’ye karfl› immün yan›t› etkileyebilece¤i öne sürülmüfltür (28). SLE
hastalar›nda B hücrelerinin EBV ile infeksiyonunda genetik duyarl›l›¤›n rolü olabilece¤i de ileri sürülmüfltür. Duyarl›l›¤›n oluflmas›nda B hücrelerinde CD21 reseptör
ekspresyonunun artmas› ve MHC I moleküllerinin ekspresyonlar›n›n azalmas› gibi mekanizmalar›n etkili olabilece¤i düflünülmüfltür. Böylece virüsün B lenfositleri taraf›ndan içeri al›nmas›n›n kolaylaflaca¤› ve EBV ile infekte
B hücrelerinin sitotoksik CD8+ T hücreleri taraf›ndan temizlenmesinde bozukluk olaca¤› öne sürülmüfltür (29).
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 3 • Y›l/Year: 2005
- 89 -
SLE etyopatogenezinde virüslerin rolü
SONUÇ
Yap›lan çal›flmalar virüslerin otoimmün hastal›klar›n gelifliminde ve sürmesinde önemli bir rolü olabilece¤ini göstermektedir. SLE, etyolojisinde genetik ve farkl› çevresel
faktörlerin rol oynad›¤› düflünülen, çok say›da otoantikorun varl›¤› ile karakterize, aktivasyon ve remisyon dönemleriyle seyreden sistemik otoimmün bir hastal›kt›r. Hastal›¤› tetikleyici çevresel etkenler aras›nda öne sürülen virüslerden immün sistemle olan farkl› iliflkileri nedeniyle
retrovirüsler, CMV ve özellikle EBV en çok ilgi çekenleri olmufltur. SLE-EBV iliflkisinin araflt›r›ld›¤› serolojik çal›flmalarda, SLE’li hastalarda anti-EBV immün yan›t›n›n
kontrol gruplar›n ve kontrol olarak araflt›r›lan di¤er viral
serolojilere göre yüksek bulundu¤u dikkati çekmektedir.
Seropozitiflik saptanan SLE’lilerde virüs yükü, seropozitif kontrol gruplar›na göre yüksektir. EBV infeksiyonunun
tüm dünyada yayg›n olmas›, EBV’nin infeksiyondan sonra yaflam boyu konakta varl›¤›n› sürdürebilmesi ve ba¤›fl›kl›k sistemini uyaran sürekli bir kaynak oluflturmas›
EBV’nin SLE geliflimi için risk oluflturan özelliklerinden
bafll›calar› olarak ileri sürülmektedir. EBV’nin B hücrelerinin immortalizasyonuna, direkt veya indirekt yollarla
apoptoz inhibisyonuna neden olan, IL-10 ile homolog ifllevleri bulunan ve konak immün sisteminin virüs taraf›ndan istilas›n› kolaylaflt›ran viral proteinlerinin varl›¤›,
EBV’nin immün sistemi çok yönlü olarak etkileyebilece¤ini düflündürmektedir. Viral antijenler ile SLE’li hastalar›n önemli bir k›sm›nda otoimmün yan›t›n geliflti¤i Sm ribonükleoproteini aras›nda homolog dizinler tan›mlanm›fl
ve bu dizinlerin genetik e¤ilimi olan bireylerde çapraz reaksiyona yol açarak SLE geliflimine yol açabilece¤i öne
sürülmüfltür.
Hastal›¤›n kendisi ve uygulanan tedavilerin istenmeyen
etkileri nedeniyle SLE mortalite ve morbiditenin yüksek
oldu¤u bir hastal›kt›r. Mevcut tedavi seçenekleri olan kortikosteroidler ve immünosupresif ajanlarla hastal›k kontrol alt›na al›nabilse de bu tedavilerin sonucunda geliflen
f›rsatç› infeksiyonlar ve ciddi yan etkiler dikkate al›nd›¤›nda yeni tedavi seçeneklerinin gereklili¤i görülmektedir.
SLE’nin etyopatogenezinde viral kaynakl› mekanizmalar›n ayd›nlat›lmas› bu konuda geliflme sa¤layabilir.
KAYNAKLAR
1. Art›m-Esen B. Sistemik Lupus Eritematozus ve EpsteinBarr virüs infeksiyonunun iliflkisi. Uzmanl›k Tezi 2004.
2. Burdin N, Peronne C, Banchereau J, Rousset F. Epstein-Barr
virus transformation induces B lymphocytes to produce human interleukin 10. J Exp Med 1993; 177:295-304.
3. Casciola-Rosen LA, Anhalt G, Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J
Exp Med 1994; 179:1317-1330.
4. Chen CJ, Lin KH, Lin SC, Tsai WC, Yen JH, Chang SJ, Lu
SN, Liu HW.High prevalence of IgA antibody against epstein-barr virus capsid antigen in adult patients with lupus with
disease flare: case control studies. J Rheumatol 2005; 32:4447.
5. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;
343:481-492.
6. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts.
N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
7. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two
parts. N Engl J Med 2000; 343: 108-117.
8. Elson CJ, Barker RN, Thompson SJ, Williams NA. Immunologically ignorant autoreactive T cells, epitope spreading and
repertoire limitation. Immunol Today 1995; 16:71-76.
9. Fields BN. Herpesviridae. “ Editörler: Fields BN. Fields Virology, 3.bask›, Lippincott-Raven, 1996 kitab›nda s. 318-346.
10. Garcia-Porrua C, Gonzalez-Gay MA, Perez de Llano LA,
Alvarez-Ferreira J. Fatal interstitial pneumonia due to cytomegalovirus following cyclophosphamide treatment in a patient with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol
1998; 27:465-466.
11. Gül A, ‹nanç M, Y›lmaz G, Öcal L, Koniçe M, Aral O, Badur S, Dilflen N. Antibodies reactive with HIV-1 antigens in
systemic lupus erythematosus. Lupus 1996; 5:120-122.
12. Hayashi T, Lee S, Ogasawara H, , Sekigawa I, Iida N, Tomino Y, Hashimoto H, Hirose S. Exacerbation of systemic lupus erythematosus related to cytomegalovirus infection. Lupus 1998; 7:561-564.
13. Herrmann M, Hagenhofer M, Kalden JR. Retroviruses and
systemic lupus erythematosus. Immunol Rev 1996; 152:145156.
14. Horwitz MS, Sarvetnick N. Viruses, host responses, and autoimmunity. Immunol Rev 1999; 169:241-253.
15. Huggins ML, Todd I, Powell RJ. Reactivation of EpsteinBarr virus in patients with systemic lupus erythematosus.
Rheumatol Int 2005; 25:183-187.
16. Ikura Y, Matsua T, Ogami M, Yamazaki S, Okamura M, Yoshikawa J, Ueda M. Cytomegalovirus associated pancreatitis
in a patient with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol
2000; 27:2715-2717.
17. Incaprera M, Rindi L, Bazzichi A, Garzelli C. Potential role
of the Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus
autoimmunity. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:289-294.
18. ‹nanç M. Sistemik Lupus Eritematozus. Modern T›p Seminerleri:13-Artritler, Ankara:Günefl Kitabevi, 2001; 21-40.
19. James JA, Harley JB. Linear epitope mapping of an Sm B/B'
polypeptide.
J Immunol 1992; 148:2074-2079.
20. James JA, Kaufman KM, Farris AD, Taylor-Albert E, Lehman TA, Harley JB. An increased prevalence of EpsteinBarr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1997;
100:3019-3026.
21. James JA, Neas BN, Moser KL, Hall T, Bruner GR, Sestak
AL, Harley JB. Systemic lupus erythematosus in adults is associated with previous Epstein-Barr virus exposure. Arthritis
Rheum 2001; 44:1122-1126.
22. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N
Engl J Med 2001; 344:655-664.
23. Kang I, Quan T, Nolasco H, Park H, Hong MS, Crouch J, Pamer EG, Howe JG, Craft J. Defective control of latent Epstein-Barr virus infection in systemic lupus erythematosus. J
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 2 • Y›l/Year: 2005
- 90 -
The viruses in the ethiopathogenesis of SLE
Immunol 2004; 172:1287-1294.
24. Lau CS, Yuen KY, Chan KH, Wong RW. Lack of evidence of
active lytic replication of Epstein-Barr and cytomegaloviruses in patients with systemic lupus erythematosus. Chin Med
J (Engl) 1998; 111:660-665.
25. Manzi SM, Stark VE, Goldman R. Epidemiology and classification of systemic lupus erythematosus.“Editörler: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman
MH. Rheumatology, 3.bask›, Edinburgh: Mosby, 2003” kitab›nda s 1294.
26. Moon UY, Park SJ, Oh ST, Kim WU, Park SH, Lee SH, Cho
CS, Kim HY, Lee WK, Lee SK. Patients with SLE have abnormally elevated EBV load in blood. Arthritis Res Ther
2004; 6:295-302.
27. Naucler CS, Larsson S, Moller E. A novel mechanism for virus-induced autoimmunity in humans. Immunol Rev 1996;
152:175-192.
28. Parks CG, Cooper GS, Hudson LL, Dooley MA, Treadwell
EL, St.Clair EW, Gilkeson GS, Pandey JP. Association of
Epstein-Barr virus with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52:1148-1159.
29. Pender MP. Infection of autoreactive B lymphocytes with
EBV, causing chronic autoimmune diseases.Trends Immunol
2003; 24:584-588.
30. Petersen J, Rhodes G, Roudier J, Vaughan JH. Altered immune response to glycine-rich sequences of Epstein-Barr
nuclear antigen-1 in patients with rheumatoid arthritis and
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1990;
33:993-1000.
31. Rider JR, Ollier WER, Lock RJ, Brookes ST, Pamphilon
DH. Human cytomegalovirus infection and systemic lupus
erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 405-409.
32. Rouse BT, Deshpande S. Viruses and autoimmunity: an affair but not a marriage contract. Rev Med Virol 2002; 12:107113.
33. Sabbatini A, Bombardieri S, Migliorini P. Autoantibodies
from patients with systemic lupus erythematosus bind a shared sequence of SmD and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen EBNA I. Eur J Immunol 1993; 23:1146-52.
34. Sculley DG, Sculley TB, Pope JH. Reactions of sera from
patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and infectious mononucleosis to Epstein-Barr virus-induced polypeptides. J Gen Virol 1986; 67:2253-2258.
35. Tsai YT, Chiang BL, Kao YF, Hsieh KH. Detection of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus genome in white blood
cells from patients with juvenile rheumatoid arthritis and
childhood systemic lupus erythematosus. Int Arch Allergy
Immunol 1995; 106:235-240.
36. Yu S, Wu HC, Tsai W, Yen JH, Chiang W, Yuo CY, Lu SN,
Chiang CH, Chen CJ. Detecting Epstein-Barr virus DNA
from peripheral blood mononuclear cells in adult patients
with systemic lupus erythematosus in Taiwan. Med Microbiol Immunol (Berl) 2005; 194:115-120.
37. Whitton JL, Fujinami RS. Viruses as triggers of autoimmunity: facts and fantasies. Curr Opin Microbiol 1999; 2:392397.
‹stanbul T›p Fakültesi Dergisi Cilt / Volume: 68 • Say› / Number: 2 • Y›l/Year: 2005
- 91 -