Obsesif Kompulsif Bozukluğun Nörobiyolojisi

Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
Ersin Hatice Karslýoðlu1, Nevzat Yüksel2
1Uz.Dr., Abdurrahman Yurtarslan Ankara Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, 2Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi
Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara
GÝRÝÞ
Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) DSM-IV'de,
irrasyonel veya mantýksýz bulunan, belirgin gerginliðe neden olan veya iþlevselliði önemli ölçüde etkileyen; yineleyici, zorlayýcý düþünceler, imgeler
ve/veya kompulsiyonlarýn varlýðý ile tanýmlanmýþtýr.
Obsesyonlar genellikle bulaþma, kuþku, simetri,
dini veya cinsel konularla aþýrý uðraþlarý içerir ve
özgün bir ritüel yerine getirilmezse kötü þeyler olacaðý önsezisi ile birliktelik gösterir. Kompulsiyonlar
yýkama, temizlik, kontrol, tekrarlama, sayma,
düzenleme ve biriktirme þeklindedir. Kompülsiyonlar çoðunlukla fiziksel bir hareketi içermesine
karþýn, özgün dualarý veya düþünceleri tekrarlama
gibi mental ritüeller þeklinde ve daha basit tik benzeri bir karakterde olabilir. Bunlar, huzursuzluðun
ortadan kalkmasý ve "þimdi oldu" duygusu yaþanana
kadar tekrarlamalarý gerektirebilir (Swedo ve
Snider 2004).
Taný ve tedavi yöntemlerindeki ilerlemeler
OKB'nin yaygýn bir saðlýk sorunu olduðunu fark
etmemizi saðlamýþtýr. ECA (Epidemiological
Catchment Area) çalýþmasýna göre OKB'nin yaþam
boyu prevalansý %1.9 ile 3.3 arasýnda deðiþmektedir. Yine ECA çalýþmasýna göre ortalama baþlangýç
yaþý 20-25 olarak bildirilmiþtir; ancak olgularýn yaklaþýk yarýsýnda, belirtilerinin çocukluk veya ergenlik
döneminde baþladýðý bildirilmiþtir (Rosenberg ve
Hanna 2000).
OKB alanýndaki çalýþmalarýn çokluðuna raðmen,
etyopatogenez konusunda kesin bir fikir birliðine
varýlabilmiþ deðildir. Bu yazýda etyopatogenezde
rol oynadýðý düþünülen nörobiyolojik bulgularýn
gözden geçirilmesi amaçlanmýþtýr.
Nöroanatomi:
Bozukluðu
Bazal
Gangliyonlarda
Ýþlev
Bazal gangliyonlarda iþlev bozukluðuna dair kanýtlar, nörogörüntüleme çalýþmalarý ile Tourette
sendromu (TS), Sydenham koresi, Huntington
koresi gibi bazal ganglionlarý ilgilendiren nörolojik
hastalýklarla OKB arasýndaki iliþkileri irdeleyen
araþtýrmalardan elde edilmiþtir. Ýlk nörolojik
temelli OKB tanýmý, Constantin von Economo'nun
ciddi influenza enfeksiyonlarý sonrasý bazal gangliyonlarda yapýsal hasar oluþan hastalardaki,
postensefalitik Parkinson hastalýðý üzerine olan
tezinden kaynaklanmaktadýr. Von Economo, bu
hastalarda kompulsif doðadaki motor tikler ve
ritüel benzeri davranýþlardan bahsetmiþtir. Bu
olgular týpký OKB hastalarý gibi, istemedikleri
halde davranýþlarý yerine getirmekte ve kontrol
kaybý yaþamaktadýrlar (Snider ve Swedo 2004).
Öyleyse bu hastalýklardaki patoloji ile OKB patolojisi arasýnda ortak noktalar olabilir. TS patofizyolojisi striatumdaki nöronlarýn uygunsuz aktivasyonu
ile iliþkilidir. Bu tür bir aktivasyon globus pallidustaki özgün nöronlarýn disinhibisyonuna neden olur.
Bu globus pallidustaki anormal inhibisyon talamik
nöronlarýn ve sonra da kortikal hedeflerin kontrol
dýþý aktivasyonuna neden olur. TS ve OKB'de kortikostriatotalamokortikal döngünün inhibitör kont-
3
Karslýoðlu EH, Yüksel N.
rolünde zayýflama sonucu, tekrarlayýcý belirtiler
ortaya çýkmaktadýr (Lombroso ve ark. 2003).
TS dahil olmak üzere, motor ve vokal tikler sýklýkla
OKB ile iliþkili bulunmaktadýr. OKB'de kompulsiyonlar, obsesif düþüncelerle iliþkilendirilemediðinde ve ritüeller dokunma veya týkýrtý þeklinde
basit olduðunda tike benzerken; karmaþýk motor
tikler sýklýkla kompulsif ritüelleri düþündürebilir.
OKB'si olan çocuklarýn yaklaþýk üçte ikisinde tik
izlenirken; TS'u olanlarda OKB belirtileri oraný
%20-80 olarak bildirilmiþtir (Leonard ve ark. 1992,
Leckman ve ark. 1997).
OKB'de bazal gangliyonlarýn iþe karýþtýðýnýn dolaylý
bir kanýtý, kapsülotomi veya singulektomi yoluyla
frontal korteks bazal gangliyonlar baðlantýlarýný
birbirinden ayýran psikocerrahi yöntemlerinin belli
düzeyde tedavi etkinliði saðlamasýndan gelmektedir. Her iki yöntemde de obsesyon ve kompulsiyonlarda azalma gözlenmektedir. Psikocerrahinin
baþarýsý, OKB'de bazal gangliyonlardaki bozukluðun kesin göstergesi deðildir; ancak fronto-striatal yolaða dikkati çekmektedir (Swedo ve Snider
2004).
Bazal gangliyonlar, korteksten talamusa ve geri
kortekse ara baðlantýlarý saðlayan, ön beyin yapýlarý
olup istasyon görevi görürler. Bu paralel yollar korteks, bazal gangliyonlar, globus pallidus, substantia
nigra ve talamus arasýndaki baðlantýlardan oluþur.
Motor, somatosensoriyel, biliþsel ve emosyonel
iþlevlerle ilgili sinyalleri taþýr. Striatum bazal gangliyonlarýn iþlevsel bir alt parçasýdýr ve putamen ile
kaudat çekirdekten oluþur. Korteksin tüm bölgelerinden eksitatör glutamaterjik uyarýlar alýr.
Substantia nigra pars kompaktasýndan (SNc) ise
ana dopaminerjik uyarýlarý alýr (Nigrostriatal
yolak). Dopaminerjik girdi, korteksten gelen eksitatör glutamaterjik girdiyi modüle eder. Striatumla
globus pallidus arasýnda GABA'erjik baðlantýlar
vardýr. Bazal gangliyonlardan dýþarýya giden en
önemli yol da GABAerjiktir. Talamustan kortekse
ise uyarýcý glutamaterjik yol gider (Bartz ve
Hollander 2006).
Striatum üzerinde, kaudat çekirdeðin ventromedial
bölgesi ile nükleus akkümbens olmak üzere iki
türlü girdi toplanýr. Birinci tür girdi, anterior singulat korteksten (ASK) ve orbitofrontal korteksten
(OFK) gelirken, ikincisi nesne ve seslerin tanýn4
masýnda iþlev gören kortikal asosiyasyon alanlarýndan (inferior ve süperior temporal bölgeler) gelir.
Striatumun birincil görevi korteksten gelen uyarýcý
projeksiyonlarý bütünleþtirmek ve kortekse geri
giden talamik uyarýlarý düzenlemektir.
Striatumdaki bu hücre gruplarý, globus pallidus
üzerine tonik boþalýmlar yaparak inhibisyonu
saðlar. Normalde pallidal hücreler talamik
hücreleri inhibe ederken; striatumun tonik
boþalýmlarý sayesinde talamus inhibisyonu ortadan
kalkar ve uyarýcý çýktýlarla kortikal aktivasyon,
böylece de hareket saðlanmýþ olur. Örneðin striatuma ellerin kirli olduðu þeklinde duyusal girdi olursa, striatal hücreler aracýlýðýyla duyu kirlilik olarak
algýlanýr. Striatal boþalýmlar baþlar ve ilgili pallidal
hücreler GABA aracýlýðýyla inhibe edilir. Talamusa
giden inhibitör uyarýlar azalýr ve talamokortikal yol
serbest kalýr. Glutamat aracýlýðýyla korteks uyarýlýr
ve sonuç olarak el yýkama davranýþý ortaya çýkar.
Bu iþleyiþ doðrudan yolak aracýlýðýyla olur.
Doðrudan yolak korteksi güdüleyecek þekilde
uyarýcý çýktýlar oluþtururken; dolaylý yolak karþýt
etkiye sahiptir. Dolaylý yolak, istemli hareket oluþturulurken, istemsiz diðer hareketlerin inhibisyonunu saðlar. Bazal gangliyonlarýn önemli iþlevi,
pekiþtireç (reinforcement) bilgileri ve öðrenme
kurallarýný kullanarak kortikal yaygýn bilginin
boyutsal olarak azaltýlmasýdýr. OKB'de doðrudan
ve dolaylý yolaðýn dengesi bozulmakta ve doðrudan
yolaðýn aktivitesinin artmasýyla orbitofrontal korteks, ventromedial kaudat, medialdorsal talamusta
aktivite artmaktadýr. Bu durum tipik obsesif kompulsif (OK) belirtilerin oluþmasýnýn temel sebeplerindendir (Saxena ve Rauch 2000). Saxena ve
Rauch'un modeline göre OFK ve ASK alanlarýnda
hiperaktivite ile sonuçlanan bir patoloji
sözkonusudur. OFK'te hiperaktivitenin belirtilere
yansýmasý, zorlayýcý düþünceler olurken; anterior
singulattaki hiperaktivite yaygýn anksiyete ile iliþkilidir. Bu modele göre kompulsiyonlar, striatumdaki
etkisizliði gidermeye yönelik tekrarlayan hareketler
olarak görülmektedir. Bazal gangliyonlar ile korteks ve talamusu baðlayan pek çok baðlantý tanýmlanmýþtýr; herbiri bilgi iþlemede ayrý rol oynar. Ýlk
döngü OFK - kaudat çekirdeðin ventral parçasý
arasýndadýr. Karar verme ve davranýþlarýn planlanmasýnda önemlidir. Duygulaným ve ödül bilgisinin
birleþtirilmesinde kritik önemi vardýr. Ýkinci döngü
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
nükleus akkümbens ve amigdala ile baðlanan anterior singulat kortekstir. Dikkat, ödül ve hata deðerlendirmesi, motivasyon ve davranýþýn seçilmesinde
rol oynar. Üçüncü döngü kaudat çekirdeðin dorsolateral parçasý ile baðlý dorsolateralprefrontal korteks (DLPFK) arasýnda olup yürütücü iþlevlerde
önemlidir. Çalýþmalar OKB'de OFK, ASK ve
DLPFK bölgelerinin karar vermede önemli rol
oynadýðýný göstermektedir. OKB'de bu yolaklardaki bozulmayla ödül deðerlendirmesi, hata saptanmasý ve davranýþýn planlanmasý aksamaktadýr.
Buna baðlý olarak bazal gangliyonlarýn aktivitesi
yükselmekte ve anormal davranýþýn ifade bulma
sýklýðýnda artýþ ortaya çýkmaktadýr (Westenberg ve
ark. 2007).
yolojik bir belirteci olabileceði öne sürülmüþtür
(Rosenberg ve Hanna 2000).
Modern MRI teknikleri kullanýlarak deðerlendirilen yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarýnda, kaudat çekirdek hacmi ile ilgili çeliþkili bulgular
elde edilmiþtir. Bununla birlikte, OKB'de kontrole
göre sol orbitofrontal korteks, sol superior temporal girus, sol inferior paryetal korteks, sol talamus
ve bilateral hipotalamus gri cevher hacminde
artma; küneus ve serebellumda ise gri cevher hacminde azalma bildirilmiþtir (Lombroso ve ark.
2003, Rosenberg ve Hanna 2000). Ýki araþtýrmada
pediatrik OKB olgularýnda tedavinin talamik
hacim üzerine etkisi incelenmiþtir. Gilbert ve ark.
(2000), kontrolle karþýlaþtýrýldýðýnda ilaç kullanmayan 21 pediatrik OKB olgusunda - daha küçük
bir hasta grubunda yapýlan öncü çalýþmaya
(Rosenberg ve ark. 1997) benzer biçimde- talamus
hacminin geniþlediðini bildirmiþlerdir. Bu gruptan
10 pediatrik hastaya paroksetin tedavisi baþlanmýþ
ve tekrarlý MRI ile deðiþim incelenmiþtir. Tedavi ile
talamus hacminde azalma olduðu; bu azalmanýn da
belirtilerdeki düzelme ile iliþkili olduðu belirlenmiþtir. Ayný gruptan 10 hastaya ise biliþsel
davranýþçý tedavi uygulanmýþ, tedavi öncesi ve sonrasý MRI görüntüleri deðerlendirilmiþtir. Belirtilerde düzelme olmasýna raðmen, talamus hacminde anlamlý bir deðiþme saptanmamýþtýr. Bu
sonuç talamustaki hacim azalmasýnýn SSRI ile iliþkili olabileceðini, ancak doðrudan tedavi yanýtý ile
ilgi kurmaya yetmeyeceðini düþündürmüþtür.
Ventral prefrontal korteks ve talamustaki hacim
artýþýnýn, bu bölgelerdeki metabolizma artýþý ve kan
akýmý ile ilgili olabileceði de belirtilmiþtir. Yine de
bu bölgelerdeki hacim artýþýnýn OKB'nin nörobi-
Tedavinin etkisini inceleyen iþlevsel görüntüleme
çalýþmalarý, orbitofrontal korteks, anterior singulat
korteks, kaudat çekirdekteki anormal beyin
aktivitesinin zayýfladýðýný göstermiþtir. Benzer
deðiþiklikler hem farmakoterapi hem de davranýþçý
tedaviler sonrasýnda izlenmiþtir. Tedavi öncesi
frontal kortikal aktivitenin derecesinin, tedavi
yanýtýnýn ön belirteci olduðu ileri sürülmüþtür.
Ayrýca tedavi öncesi orbitofrontal korteks aktivitesi düþük olanlarýn, serotonerjik etkili ilaçlarla
tedaviye daha iyi yanýt verebilecekleri sanýlmaktadýr (Swedo ve Snider 2004).
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Ýþlevsel görüntüleme bulgularý
Ýstirahat halinde yapýlan pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek foton emisyon bilgisayarlý
tomografi (SPECT) çalýþmalarýnýn tamamý deðilse
bile (Crespo-Facorro ve ark. 1999) çoðu, orbitofrontal ve anterior singulat kortekste bölgesel beyin
aktivitesinin arttýðýný göstermiþtir. Talamusta
aktivite artýþý da bir çok çalýþmada bildirilmiþtir.
Kaudat çekirdekteki bölgesel aktivite deðiþikliði
daha az saptanan bir bulgudur (Baxter ve ark. 1987,
Swedo ve ark. 1989, Alptekin ve ark. 2001).
Ýþlevsel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve
PET gibi görüntüleme çalýþmalarýnda anterior lateral OFK, ASK ve kaudatta beyin aktivitesinin arttýðý daha tutarlý olarak gösterilmiþtir. Diðer
anksiyete bozukluklarýnda izlenen patolojilerle
kýyaslandýðýnda, anterior/lateral orbitofrontal korteks ve kaudat aktivitesi görece OKB'ye özgün gibi
durmaktadýr. Diðer anksiyete bozukluklarýnda ve
normal anksiyete durumunda da aktive olduðundan posteromedial OFK ve ASK, anksiyetenin
özgün olmayan bir diðer belirteci olabilir (Swedo ve
Snider 2004).
OKB'de biliþsel aktivasyon çalýþmalarýnda, striatumun iþe karýþtýðý örtük (implisit) öðrenme incelenmiþtir. Ýlk önce PET ile belirlenen deðiþiklikler
sonra fMRI ile deðerlendirilmiþtir. OKB'de striatumun normal aktivasyonunun olmadýðý; bunun yerine bilinçli bilgi iþleme ile ilgili medial temporal
alanýnýn aktive olduðu gösterilmiþtir (Rauch ve ark.
1997). Öðrenme normal olmasýna karþýlýk izlenen
bu deðiþiklik, frontostriatal döngüdeki bozulmanýn
5
Karslýoðlu EH, Yüksel N.
temporal korteks tarafýndan telafi edildiðine iþaret
etmektedir.
Nörotransmitter Anormallikleri
Serotonin
OKB'de serotonin hipotezi, özgün serotonerjik
ilaçlarýn (SRI) seçici etkisi ve serotonin agonistleri
ile yapýlan testlere dayanmaktadýr. Klomipramin ve
SSRI (Seçici serotonin geri alým inhibitörü) gibi
serotonin geri alýmýný engelleyen ilaçlarýn, OKB
tedavisinde daha etkili olduklarý gösterilmiþtir.
OKB belirtilerinin benzer antidepresan etkinliðe
sahip desipramine yanýt vermezken klomipraminle
azalmasý, ilaç tedavisi ile beyin omurilik sývýsý
(BOS) 5-hidroksiindol asetik asit (5-HIAA)
düzeyinin düþmesi, serotonin geri alýmýnýn OKB'de
dikkate deðer bir etkisi olduðuna iþaret etmektedir.
Þüphesiz, serotonin hipotezi karmaþýk bir hastalýk
olan OKB'yi bütünüyle izah etmek için basit
kalmaktadýr. Sorun sadece serotonin iþlev bozukluðu ile sýnýrlý ise tüm hastalarda klomipramin ve
SSRI'larýn etkili biçimde belirtileri ortadan kaldýrmasý gerekir. OKB'de kýsmi yanýt yaygýndýr ve
hastalarýn %40'dan fazlasý SSRI'a iyi yanýt vermemektedir (Hollander ve ark., 2000). Hastalarýn
farklý SSRI'a farklý yanýt göstermeleri, ilaçlarýn
serotonerjik olmayan özelliklerinin de rol oynayabileceðini düþündürmektedir. Antiobsesyonel etki
serotonin ve diðer nörotransmitterler arasýndaki
dengenin deðiþmesi ve/veya reseptör iþlev deðiþikliði ile ilgili olabilir (Murphy ve ark. 1989). Bu
hipotezi destekleyen bulgular, OKB'de klomipraminin SSRI'lardan daha etkili olduðunun gösterilmesine dayanmaktadýr (Greist ve ark. 1995).
Denys ve ark.’nýn, OKB'de paroksetin ve venlafaksinin etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý ve etkinlik
yönünden aralarýnda bir fark olmadýðýný bildirdikleri çalýþma, sadece serotoninin hastalýðýn geliþimi
ile iliþkili olmayabileceði düþüncesini desteklemektedir. Triptofan deplesyonu depresyonda belirtilerde kötüleþmeye neden olurken, OKB'de deðiþiklik yapmamaktadýr. Ayrýca OKB'de SSRI'lara yanýt
alýnmasý için, depresyona göre daha uzun zaman
gerekmektedir. El Mansari ve Blier (2006) bu etki
baþlangýç farkýný, OFK'te serotonin salýnýmýnda
SSRI'lara baðlý deðiþikliðin geç ortaya çýkmasýna
baðlamýþlardýr. Bu araþtýrýcýlara göre, OFK'deki
gecikme, 5-HT otoreseptör duyarsýzlaþmasýndaki
6
gecikmeye baðlýdýr. Ayrýca OKB'de daha yüksek
doz SSRI gerekliliðinin de terminal otoreseptörlerin duyarsýzlaþmasý için gerektiði þeklinde baðlantýlandýrmýþlardýr. SSRI etkinliðini OFK'te gecikmiþ
postsinaptik 5-HT2A reseptör uyarýmýna da
baðlayanlar olduðu; ancak böyle olsaydý, 5-HT2A
antagonistik özelliði olan mirtazapinin ve atipik
antipsikotiklerin OKB'de SSRI'larýn etkisini azaltmasý bekleneceði; oysa bu ilaçlarla yapýlan klinik
çalýþmalarýn dirençli OKB hastalarýnda SSRI'a
eklenildiðinde daha iyi yanýt alýnabildiði belirtilmiþtir (Westenberg ve ark. 2007).
Serotonin agonistleri olan sumatriptan ve metaklorofenilpiperazin (mCPP) ile OKB belirtilerinin arttýðý gösterilmiþtir. Bazý çalýþmalarda mCPP'nin bu
etkisi doðrulanýrken, bazýlarýnda desteklenmemiþtir. Aksine bir serotonin antagonisti olan
metergolin ile mCPP'nin davranýþsal etkileri
önlenebilmektedir. Seçici 5-HT1A agonisti olan
ipsapiron etkili olmazken; 5-HT1D-1B agonisti
sumatriptan OKB belirtilerinde artýþa yol açabilmektedir, ancak etkili olmadýðýný bildiren çalýþmalar da mevcuttur (Koran ve ark. 2001). Kan
beyin bariyerinden sumatriptana göre daha iyi
geçebilen, 5-HT1B agonisti zolmitriptan OKB belirtilerini etkilememektedir (Westenberg ve ark.,
2007). Serotonerjik etki ile prolaktin ve kortizol
yanýtýnda küntleþme mCPP uygulamasý sonrasý da
gösterilebilmiþtir; ama farklý çalýþmalarýn sonuçlarý
birbirleri ile tutarlý deðildir. Fenfluramin hem serotonin taþýyýcýsý (SERT) hem de dopamin taþýyýcýsý
(DAT) ile etkileþir. Fenfluramin uygulanmasý ile
küntleþmiþ prolaktin/kortizol yanýtý olduðunu ve
olmadýðýný bildiren araþtýrmalar da mevcuttur
(Swedo ve Snider 2004).
OKB'de platelet SERT baðlama kapasitesinin
azaldýðý gösterilmiþtir. Trombosit 5-HT2A alaný
açýsýndan kontrol ve OKB gruplarý arasýnda fark
izlenmemesi, santral ve periferik serotonin
taþýyýcýsý baðlama alaný arasýnda farklýlýk olabileceðini düþündürmektedir (Westenberg ve ark.,
2007). Flament ve ark.’nýn yaptýðý ilk çalýþma (198587) klomipramine yanýtýn tedavi öncesi platelet
serotonin konsantrasyonu ile iliþkili olduðunu
göstermiþtir. Tedavi öncesi yüksek platelet serotonin düzeyi iyi yanýtýn göstergesidir; daha ciddi
düzeyde hastalýðý olanlarda platelet serotonin
düzeyi düþüktür. Toplam 43 çocuk ve ergen has-
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
tanýn incelendiði bir baþka çalýþmada, BOS 5HIAA düzeyi ile klomipramine yanýt arasýnda
güçlü bir iliþki belirlenmiþtir; 5-HIAA düzeyi yüksek olanlar tedaviye daha iyi yanýt vermiþlerdir
(Swedo ve ark. 1992). Rosenberg ve ark. (1998) bir
PET çalýþmasýnda ventral prefrontal korteks ve
kaudat çekirdekte serotonin sentezinin azaldýðýný
göstermiþlerdir. Bu son çalýþma OKB serotonin
hipotezini ve basal ganglionlar-frontal korteks
döngüsündeki iþlev bozukluðu hipotezini desteklemektedir.
OKB'de hayvan modelleri, kompulsiyonlarý taklit
eden davranýþlarýn incelenmesi esasýna dayanýr ve
farmakolojik, davranýþsal veya genetik manipülasyonlarý içerir.
Ýlk model 5-HT2C reseptörleri silinmiþ fare deneyleri ile kompulsif davranýþlarýn oluþtuðunun gözlenmesidir (Westenberg ve ark. 2007). Tsaltas ve ark.
(2005), davranýþsal bir model kullanmýþlar ve kompulsiyonlarýn altýnda yatan düzeneðin 5-HT2C
reseptörleri olduðunu bildirmiþlerdir. Özgün
olmayan serotonerjik agonist mCPP, temelde 5HT2C üzerine etkili olmasýna karþýn 5-HT1A, 5HT1B ve α2-adrenerjik reseptörlere de etki eder ve
akut uygulanmasý kompulsiyonlarý artýrmaktadýr.
Bu artýþ, deney öncesi fluoksetin tedavisi ile engellenebilmektedir, ancak diazepam veya desipramin
verilmesi kompulsiyonlarýn artýþýný önleyememektedir. Özgün 5-HT1B agonisti olan naratriptanýn bu
hayvan modelinde etkili olmayýþý, mCPP'nin etkisinin 5-HT2C üzerinden olduðunu desteklemektedir.
Ödül ile iliþkili olmaksýzýn pedala sýk basma
davranýþýnýn incelendiði hayvan modelinde, OFK'te
lezyon oluþturulan sýçanlarda kompulsif pedala
basma ve striatal SERT düzeyinin artmasý arasýnda
paralellik izlenmektedir. Bu modelde SSRI uygulamasý kompulsif pedala basmayý azaltmýþtýr
(Brimberg ve ark. 2007, Westenberg ve ark. 2007).
Serotonin reseptör baðlanmasýnýn incelendiði çalýþmalarda sonuçlar tutarsýzdýr. OKB'de orta beyin
SERT yoðunluðunun arttýðý (Pogarell ve ark. 2003),
orta beyin ile talamusta azaldýðý ve SERT yoðunluðu ile belirti þiddeti arasýnda negatif korelasyon
olduðu (Hesse ve ark. 2005), hiç ilaç kullanmamýþ
hastalarda ise deðiþmediði (van der Wee ve ark.
2004) bildirilmiþtir.
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
OKB hastalarýnda bazal ganglionlarda 5-HT2A
reseptör yoðunluðunda artýþ olduðu, yoðunluðun
SSRI tedavisinden etkilenmediði bildirilmiþ; bu
durumun bazal ganglionlarda serotonin eksikliðine
baðlý olduðu düþünülmüþtür. Bu yorumu
destekleyen inandýrýcý bir kanýt henüz yoktur
(Westenberg ve ark. 2007).
Dopamin
Bazal ganglion bozukluklarýnda OK belirtiler izlenmektedir; ancak OKB'de dopaminerjk sistemin iþe
karýþtýðýný düþündüren tek bulgu, bazal ganglion
normal iþlevlerinde dopaminin rol oynuyor olmasý
deðildir. Yüksek doz stimülan uygulanmasýný takiben belirtilerin oluþmasý ve sonrasýnda antidopaminerjik ilaçlarla OK belirtilerin düzeldiðinin
gözlenmesi patogenezde dopaminin rolü olduðu
tezini kuvvetlendirmektedir. Yüksek doz stimülan
uygulamasýnýn, karmaþýk OK davranýþlardan çok
basit stereotipiler oluþturduðu düþünülmektedir.
Bununla birlikte yüksek doz amfetaminlerle tedavi
gerektiren dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu
olan çocuklarýn tedavisi sýrasýnda da kompulsif
belirtiler izlenmiþtir. Stimülana baðlý olgularda, OK
davranýþlarla ilgili psikolojik gerginlik izlenmemektedir. Bu ise tekrarlayýcý düþünce ve davranýþlarýn
dopaminerjik aþýrý aktivasyona baðlý olabileceði,
ancak egodistonisite için serotonin iþlev bozukluðunun daha önemli olduðu yönünde spekülasyona
neden olmuþtur. TS'deki gözlemler de bunu desteklemektedir. TS'de motor ve vokal tikler fiziksel
olarak rahatsýz edici olsa da egodistonik olarak
tarif edilmemektedir ve serotonerjik inhibisyonun
oluþmasýndan çok dopaminerjik artýþla ilgili ortaya
çýkmaktadýr. Aksine OKB'de birincil serotonerjik
bozukluk sözkonusudur. Birincil serotonin azlýðý,
normal dopaminerjik aktivitenin baskýlanamamasý
ile sonuçlanýr; sabit hareket paterni uygunsuz
biçimde artar, OK belirtiler ortaya çýkar. Öyleyse,
egodistonisite birincil serotonin eksikliðiyle veya
istemli kontrolün kaybýna ikincil geliþiyor olabilir
(Snider ve Swedo 2004, Swedo ve Snider 2004).
Pedala basma hayvan deneylerinde, SSRI'lar yanýnda D1 reseptör antagonisti uygulamasý da kompulsiyonda azalmaya neden olmaktadýr. Bu da kompulsif pedala basmanýn, D1 reseptör uyarýmýnda
fazik azalmaya baðlý olabileceðini düþündürmüþtür.
Bir baþka hayvan deneyinde, kronik biçimde D2/D3
7
Karslýoðlu EH, Yüksel N.
reseptör agonisti kuinpirol (QNP) uygulamasýnýn,
kontrol kompulsiyonlarýna benzer davranýþlara
neden olduðu gözlenmiþtir. QNP uygulamasý
kesildiðinde ratlar, normal davranýþa dönmektedir.
Bu hayvanlarýn postmortem incelenmesi ile sað
prefrontal korteks ve nükleus akkümbenste
dopaminerjik doku kitlesinin arttýðý belirlenmiþtir.
Bu çalýþmalar, OKB'de özellikle D1 ve D2 reseptörleri olmak üzere dopaminin de iþe karýþtýðýna iþaret
etmektedir (Westenberg ve ark. 2007).
Psikotrop ilaç kullanmayan hastalarda bazal
dopamin ve metaboliti homovanilik asit (HVA)
düzeyleri, OKB'de dopaminin rolü olduðunu
göstermektedir. Swedo ve ark. (1992), BOS HVA
düzeyi ile klomipramin tedavisi arasýnda iliþki bulmazken, Hollander ve ark. (1992) fenfluramin
tedavisi sonrasý, BOS HVA düzeyinin azaldýðýný
bildirmiþlerdir.
Dirençli OKB'de SSRI'a antipsikotik eklemesi ile
yanýt alýnan hastalar olmakla birlikte, antipsikotik
tedaviye ikincil obsesif kompulsif belirtilerin
geliþtiði psikotik hasta bildirimleri de mevcuttur.
OKB tedavisine düþük doz risperidon, olanzapin ve
ketiyapin eklendiðinde etkili bulunmuþtur. Metin
ve ark. (2003), amisülpirid eklenmesi ile dirençli
OKB olgularýnýn %95'inde düzelme olduðunu
bildirmiþlerdir. Ancak antipsikotik monoterapisi
OKB'de etkili bulunmamýþtýr. 5-HT2A antagonizmasý, dopamin nöronlarýnda ateþleme hýzýný
artýrarak OK belirtileri kötüleþtiriyorken; D2 reseptör antagonizmasý ile dopaminerjik nöronlarýn
inhibisyonu OK belirtileri azaltýyor olabilir
(Westenberg ve ark. 2007).
OKB'de DAT yoðunluðunu araþtýran çalýþmalarda
da tutarlý sonuca ulaþýlamamýþtýr. Sol kaudat
çekirdekte D2 reseptör down-regülasyonu olduðu
bildirilmiþtir. Bulgular OKB hastalarýnda bazal
ganglionlarda sinaptik dopamin konsantrasyonunun arttýðýna iþaret etmektedir (Westenberg
ve ark. 2007).
Glutamat
Rosenberg ve Keshavan (1998), OKB'de serotoninglutamat etkileþiminin anormal olduðu hipotezini
öne sürmüþlerdir. Kortikostriatal glutamatýn, kaudat çekirdekte serotonin salýnýmýný azalttýðý ve
serotonerjik nöronlarýn glutamaterjik aþýrýmda rol
8
aldýðý bilinmektedir. Rosenberg ve ark. (2000) 11
pediatrik OKB hastasýný eþleþtirilmiþ kontrol grubu
ile karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýki grup arasýnda glutamat
konsantrasyonu bakýmýndan oksipital kortekste
fark bulunamazken, kaudat çekirdek glutamat konsantrasyonunun kontrole göre arttýðýný ve 12 haftalýk paroksetin tedavisi ile glutamat konsantrasyonunun düþtüðünü gözlemiþlerdir. Kaudat glutamat konsantrasyonundaki düþme ile OK belirti þiddetindeki azalma arasýnda pozitif korelasyon belirlenmiþtir. Bu bulgular iþlevsel görüntüleme çalýþmalarýyla birleþtirildiðinde, pediatrik OKB olgularýnda glutamaterjik kontrol altýnda bir
talamokortikal striatal iþlev bozukluðu olduðu
düþünülmüþtür (Rosenberg ve Hanna 2000).
OKB'de glutamaterjik sistemin iþe karýþtýðýnýn bir
çok kanýtý vardýr. Glutamaterjik NMDA reseptör
2B alt ünitesi -NR2B- geni olan GRIN2B ile OKB
arasýnda bir iliþki bildirilmiþtir (Arnold ve ark.,
2004). Delorme ve ark. (2004) ise kainat reseptörleri alt tipleri olan GRIK2 ve GRIK3 ile OKB
arasýnda iliþki saptamadýklarýný belirtmiþlerdir.
Beynin farklý alanlarýnda glutamaterjik aþýrýmýn
arttýrýldýðý hayvan deneylerinde OKB ve TS benzeri
davranýþlar ortaya çýkmýþtýr. Manyetik rezonans
spektroskopi (MRS) deðerlendirmelerinde striatal
glutamat konsantrasyonunun arttýðý ve serotonerjik
ilaçlarla bu artýþýn normale döndüðü izlenmiþtir
(Rosenberg ve ark. 2000).
Cerrahi giriþimlere alýnan yanýt da glutamaterjik
iþlev bozukluðunu desteklemektedir. Ýnternal kapsülün ön boynuzunda gerçekleþtirilen lezyon sonrasý, tedaviye dirençli OKB olgularýnda iyileþme
görülmüþtür. Bu yol OFK'ten kaudat çekirdeðe
olan glutamaterjik projeksiyon alanýdýr. Bu nedenle OFK'te serotonerjik otoreseptör duyarsýzlaþmasý
için uzun süre gerektiðinden, doðrudan bu alanlarda antiglutamaterjik etkili bir ilacýn hýzlý yanýt
saðlayabileceði düþünülmüþtür. Otoreseptör özellikteki metabotropik glutamat tip 2 reseptörünün
(mGLUR2), hiperaktiviteyi azaltmada önemli rol
oynayabileceði belirtilmiþtir (El Mansari ve Blier
2006).
Nörokimyasal görüntüleme çalýþmalarý
MRS çalýþmalarý striatum, talamus ve singulat kortekse odaklanmýþtýr. Tutarlý biçimde striatal N-
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
Asetil Aspartat (NAA) düzeyinin düþük olduðu
gösterilmiþtir (Rosenberg ve Hanna 2000, Swedo
ve Snider 2004). Bu düþüklük striatum ve ventrolateral PFK'te gösterilirken, OKB'de etkilendiði
düþünülmeyen paryetal kortekste belirlenmemiþtir.
Glutamat düzeyi ile ilgili bir çalýþmada, tek bir
pediatrik olguda striatumda glutamat düzeyinin
arttýðý ve farmakoterapi ile normale döndüðü
bildirilmiþtir (Moore ve ark. 1998). Bu bulgu
orbitofrontal korteksten striatuma glutamaterjik
projeksiyon alanlarýnda glutamat artýþýný yansýtan,
orbitofrontal hiperaktivite modeli ile uyumludur.
Nöropsikolojik bulgular
OKB'de yürütücü iþlevler, bellek ve görsel-uzamsal
yetilerde bozulma olduðu bildirilmiþtir (Yüksel
2006). Bu bozukluklar davranýþ inhibisyonu ve
strateji oluþturmada yetersizliðe iþaret etmektedir.
Bazý hastalarda ve OKB olmayan birinci derece
akrabalarýnda karar verme korunmuþken, biliþsel
esneklikte azalma ve dürtüsellik saptanmýþtýr
(Chamberlain ve ark. 2007). Karar verme yetisiyle
ilgili sonuçlarýn tutarsýzlýðý, hastalýðýn heterojenitesine baðlanmaktadýr (Westenberg ve ark. 2007).
Nöroimmün Ýþlev Bozukluðu
Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB ve romatizmal
ateþin nörolojik bulgusu Sydenham Koresi (SK)
arasýndaki benzerlik, her iki hastalýðýn ortak etyopatogenezi paylaþtýðýný düþündürmüþtür (Garvey
ve ark. 1998). Her iki hastalýkta orbitofrontal-striatal döngüde iþlev bozukluðu olduðuna iliþkin veri
vardýr. SK olan çocuklarýn %70'den fazlasý, kore
belirtileri baþlamadan 2-4 hafta önce tekrarlayan,
istenmeyen düþünce ve davranýþlarýn ortaya çýktýðýný bildirmiþlerdir. Obsesyon ve kompulsiyonlar,
kore ile benzer yoðunlukta ve eþzamanlý artýþ gösterir. Aylar içinde yavaþça kaybolma eðilimindedir.
Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB vakalarýnýn bir alt
grubu, benzer bir seyirden söz etmektedirler. A
grubu beta hemolitik streptokok enfeksiyonunu
takiben, duygusal dalgalanma, ayrýlma anksiyetesi
ve dikkat bozukluklarý yaný sýra alevlenen OKB
belirtileri görülmektedir. Çocuklar çoðunlukla 6-7
yaþlarýnda, daha çok erkek ve sýklýkla ektaný
(komorbid) tikleri olanlardýr. Bu alt grup PANDAS
(Pediatric
Autoimmune
Neuropsychiatric
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Disorders Associated with Streptococcal infections) olarak tanýmlanmýþtýr (Swedo ve ark. 1998).
PANDAS alt grubunun ayýrýcý özelliði, Streptokok
enfeksiyonu ve nöropsikiyatrik belirtiler arasýndaki
zamansal iliþkidir. Nöropsikiyatrik belirtilerin
tekrarlama dönemlerinde antistreptokokal antikorlarýn artmasý veya boðaz kültüründe üreme olmasý
ve düzelme dönemlerinde A grubu beta hemolitik
Streptokok enfeksiyon kanýtýnýn olmayýþý iliþkiyi
göstermektedir. Bu bire-bir baðlantý, PANDAS'ýn
diðer tipik çocukluk çaðý OKB olgularýndan ve
TS'daki obsesyonlardan ayýrt edilmesini saðlar.
Ýmmun sistemin tik bozukluðu ve OKB'deki rolü
açýk deðildir; ancak klinik gözlemler bölgesel ve sistemik anormalliklerin bileþimi sonucu belirtilerin
ortaya çýktýðýný düþündürmektedir. Plazma deðiþimi (exchange) ve intravenöz immünglobulin
(IVIG) gibi immunmodülatör tedavilerin çarpýcý
etkisi, en azýndan ciddi etkilenmiþ bireylerde sistemik sorunlarýn varlýðýna iþaret etmektedir. MRI
ile kaudat, putamen ve globus pallidusta geniþleme
olduðunun gösterilmesi; bölgesel inflamatuar
deðiþiklikleri yansýtmaktadýr (Giedd ve ark. 1996,
2000). Kaudat, putamen ve globus pallidustaki
nöronlarla etkileþen antikorlarýn varlýðý, lokal
otoimmün reaksiyonlarý gösterir. Antinöral olarak
adlandýrýlan bu antikorlar A grubu beta hemolitik
Streptokoklara karþýdýr ve kaudat çekirdek ile subtalamus hücrelerine karþý çapraz reaksiyon gösterir. Erken baþlangýçlý OKB ve tik bozukluklarýnda da antinöronal antikorlarýn varlýðý da
bildirilmiþtir (Swedo ve Snider 2004).
Nöroendokrin Ýþlev Bozukluðu
Çoðu OKB araþtýrmalarý hormonal bozukluðun
OKB'ye birincil deðil ikincil olduðu yönüne odaklansa da olgu sunumlarý ve anekdotal deneyimler,
hormonal bozuklukla OKB arasýnda etyolojik bir
iliþki olabileceðine iþaret etmektedir. OKB belirtileri sýklýkla ergenlik döneminde baþlamakta ve bazý
kadýn hastalarda menstrüel dönemde þiddetlenmektedir. Bu iliþkiye iþaret eden baþka bir gözlem,
postmenopozal dönemde hastalýða daha sýklýkla
rastlanýlmasýdýr (Rasmussen ve Eisen 1992).
Antiandrojen tedaviye olumlu yanýt alýnmasý bir
baþka destekleyici bulgudur. Casas ve ark. (1986)
OKB'si olan 5 hastanýn hepsinde, güçlü bir antiandrojenik etkili ilaç olan siproteron asetat ile belirti9
Karslýoðlu EH, Yüksel N.
lerde düzelme izlediklerini bildirmiþlerdir.
NIMH'de yapýlan bir çalýþmada, antitestosteron
etkili spironolakton ile 2 erkek çocukta ve periferal
antiöstrojen etkili testolakton ile bir kýz çocukta
obsesyonlarýn geçici de olsa düzeldiði bildirilmiþtir
(Salzberg ve Swedo 1992).
OKB olduðu, kontrol yakýnlarýna göre 5 kat fazla
bulunduðu ve obsesyonlarýn kompulsiyonlara göre
daha fazla geçiþ gösterdiði bildirilmiþtir (Demet
2005). Monozigot ikizlerde dizigotlara göre eþtaný
(konkordans) oraný daha yüksektir (sýrasýyla %75,
ve %30).
Leckman ve ark. (1994) OKB'de oksitosin anomalilerinin etkili olabileceðini öngörmüþlerdir.
OKB veya TS olan çocuklarýn bir kýsmýnda BOS'ta
oksitosin düzeyinde deðiþiklik olduðu belirlenmiþtir; ancak daha geniþ bir çalýþmada belirgin fark
izlenmemiþtir. Obsesyonlarýn þiddeti ile oksitosin
düzeyi arasýnda bir korelasyon belirlenmemiþ
ancak depresyonla iliþkili olduðu görülmüþtür.
Arjinin-vazopressin (AVP) konsantrasyonlarý OKB
þiddeti ile ters korelasyon göstermektedir, fakat
klomipramin tedavisi sonrasý bu iliþkinin kuvveti
azalmaktadýr (Swedo ve ark. 1992). Altemus ve ark.
(1992) eriþkin OKB hastalarýnda, bazal BOS AVP
konsantrasyonunun belirgin arttýðýný izlediklerini
ve kontrole göre hipertonik saline yanýt olarak
daha fazla AVP salgýlayarak yanýt verdiklerini
bildirmiþlerdir. Bu bulgu Barton'un gözlemi ile
uyumludur; Barton (1987) santral AVP konsantrasyonunun arttýðý diabetes insipitus hastalarýnda OKB'ye rastladýðýný bildirmiþtir.
OKB'nin hetorojen doðasýna bakýlarak, çok genli
kalýtým olabileceði düþünülmüþtür. Bununla birlikte daðýlým (segregasyon) analizi, dominant
Mendeliyan kalýtým gösteren major bir genin
patofizyolojide iþe karýþtýðýna dair ipuçlarý vermektedir. (Nestadt ve ark. 2000). Faktör analizine göre
OKB fenotiplerinin belirlendiði bir baþka çalýþmada, simetri ve düzenleme kompulsiyonlarýnýn
bulunduðu faktörde tek bir major genin iþe
karýþtýðýna dair bulgular bildirilmiþtir (Leckman ve
ark. 2001). Sonraki aþamada baðlantý (linkage)
analizi ile genler belirlenmeye çalýþýldýðýnda ise varlýðý tartýþýlan gen ortaya konulamamýþ ve OKB'de
pek çok genin rol oynadýðý kabul edilmiþtir
(Lombroso ve ark. 2003).
Bu bulgulara raðmen, OKB'nin doðrudan nedeni
olabilecek bir hormonal iþlev bozukluðu kanýtý
bulunamamýþtýr. Olasýlýkla serotonerjik sistem
üzerinden etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu
ve OKB arasýnda iliþki olduðuna iþaret eden bir
olgu bildirilmiþtir. Epidemiyolojik bir çalýþmada ise
yüksek okul öðrencileri arasýnda obsesif kompulsif
bozukluðu olan erkeklerin, saðlýklý olanlara ve
diðer psikiyatrik hastalýðý olanlara göre daha ince
ve kýsa boylu olduklarý bildirilmiþtir (Flament ve
ark. 1988, Hamburger ve ark. 1989). OKB'li ergen
kýzlarda, kilo veya boyda azalma izlenmemiþtir.
Ancak bununla iliþkili nedensel baðlantý gösterilememiþtir.
Genetik Çalýþmalar
OKB ve TS olan bireyler arasýnda yapýlan genetik
çalýþmalar, etyolojide ve belirtilerin ortaya çýkýþýnda hem genetik hem de çevresel etmenlerin rol
oynadýðýný göstermektedir. OKB'si olan çocuklarýn
birinci derece akrabalarýnda %20-25 oranýnda
10
SSRI için hedef bölge olan, Kromozom 17
üzerindeki SLC6A4-serotonin taþýyýcýsý promotor
bölgesinde (5-HTTLPR), 5HT2A reseptör geni promotor bölgesinde (1438 G/A, T102C, C516T), 5HT2B, 5HT1Dβ (G861C varyantý), 5HT1B (G861C)
polimorfizminin OKB ile iliþkili olabileceði
bildirilmiþtir. Çalýþmalar henüz baþlangýç düzeyindedir (Demet 2005, Chamberlain ve ark. 2005,
Westenberg 2007).
OKB hastalarýnda DAT, D2-D3-D4 reseptör genleri
polimorfizmi araþtýrýlmýþ ve yalnýzca DRD4 varyantý ile OKB arasýnda bir iliþki bulunduðu, bunun da
çok erken aþamada rolü olabileceði öne sürülmüþtür (Demet 2005).
Çeliþkili sonuçlar olmakla birlikte katekol-o-metil
transferaz (COMT) geni varyasyonlarýnýn OKB'ye
yatkýnlýða neden olabileceði bildirilmiþtir. Kadýn
OKB hastalarýnda monoamin oksidaz (MAO) geni
EkoRV polimorfizmi belirlenmiþ ve erkek hastalara göre daha düþük MAO aktivitesi olduðu belirlenmiþtir; ancak bulgular tutarlý biçimde tekrarlanmamýþtýr (Demet 2005, Westenberg 2007).
Opioid antagonisti olan naloksonun OKB belirtilerini alevlendirmesi, opioid agonisti tramodolun
ise bazý hastalarda tedavi edici etkisinin olmasý
dikatleri opioid reseptörler yöneltmiþtir. Ancak
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
genetik ve moleküler çalýþmalar henüz inandýrýcý
bir iliþki gösterememiþtir (Demet 2005).
PANDAS'ta obsesif kompulsif belirtilerin varlýðý
immün yanýtla ilgili genlerin incelenmesine neden
olmuþtur. Miyelin oligodendrosit glikoprotein
(MOG) bu genlerden biridir ve MOG4'ün 459-bp
alleli ile OKB arasýnda anlamlý iliþki bildirilmiþtir
(Demet 2005).
OKB'de talamo-kortiko-striatal döngüdeki bozulmanýn glutamat ile ilgili olduðu düþünülmektedir.
Bu nedenle incelenen glutamat reseptörü
iyonotropik NMDA 2B geni (GRIN2B) incelenmiþ
ve 5072 T/G varyantýnýn iliþkili olabileceði
bildirilmiþtir (Demet 2005).
Aile ve ikiz çalýþmalarý ile yönlenilen segregasyon
ve baðlantý çalýþmalarý OKB'de genetik özelliði
desteklemektedir. Ancak sonuçlar deðiþkenlik
göstermekte olup henüz yeterli ölçüde test
edilmemiþtir. Çeliþkili sonuçlarýn, hastalýðýn heterojen doðasý ile iliþkili olabileceði; araþtýrmaya
katýlacak bireylerin, semptomlarý ölçen deðil de
altta yatan patolojiyi ölçen yöntemlere göre belirlenmesinin bu karýþýklýðý azaltabileceði düþünülmektedir (Chamberlain ve ark. 2005).
SONUÇ
Obsesif-kompulsif bozukluk kortikostriatotalamokortikal yolakta iþlevsel patoloji olmasý sonucu
geliþen bir hastalýktýr. Özellikle orbitofrontal korteks ve anterior singulat kortekste aktivite artýþý söz
konusudur. Bu yolakta önemli role sahip nörotransmitterler ve reseptörleri bu bozukluktan
sorumlu olabilirler. Bu alanda yapýlan çok sayýda
çalýþma olmasýna karþýn, sonuçlarýn yeterli ölçüde
tutarlý olmamasý, hastalýðýn heterojen doðasý ve
patogenezinin karmaþýklýðý ile ilgili olabilir.
Serotonin ve dopamin ile ilgili nisbeten çok veri
olmasýna karþýn bu yolakta önemli rol oynayan glutamat, norepinefrin ve Gama-aminobutirik asit
(GABA) gibi nörotransmitterler kýsýtlý sayýdaki
araþtýrmaya konu olmuþtur. Serotonin ve dopamin
arasýndaki etkileþim gibi serotonin ve glutamat
arasýndaki etkileþim de hastalýðýn seyrinde önemli
olabilir. Bunlar gelecekteki araþtýrmalar için ilgi
çekici konular olarak görünmektedir.
Yazýþma adresi: Dr. Ersin Hatice Karslýoðlu, Saðlýk Bakanlýðý
Dr. A. Yurtarslan Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi
Psikiyatri Kliniði, Ankara, ehkarslioglu@gmail.com
KAYNAKLAR
Alptekin K, Deðirmenci B, Kývýrcýk B ve ark. (2001) Tc-99m
HMPAO brain perfusion SPECT in drug-free obsessive-compulsive patients without depression. Psychiatry Res, 107:51-56.
Casas ME, Alvarez P, Duro C ve ark. (1986) Antiandrogenic
treatment of obsessive-compulsive disorder neurosis. Acta
Psychiatr Scand, 73:221-222.
Altemus M, Pigott T, Kalogeras KT ve ark. (1992)
Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin
releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder.
Arch Gen Psychiatry, 49:9-20.
Ceylan ME, Yazan B (2000) Anksiyete Bozukluklarý, Araþtýrma
ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. 3. Cilt, Ýstanbul.
Arnold PD, Rosenberg DR, Mundo E ve ark. (2004)
Association of a glutamate (NMDA) subunit receptor gene
(GRIN2B) with obsessive-compulsive disorder: a preliminary
study. Psychopharmacology, 174:530-538.
Barton R (1987) Diabetes insipitus and obsessional neurosis.
Adv Biochem Psychopharmacol, 43:347-349.
Bartz JA, Hollander E (2006) Is obsesive-compulsive disorder
an anxiety disorder? Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry, 30:338-352.
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC ve ark. (1987) Local
cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and in normal controls. Arch Gen Psychiatry, 44:211-218.
Brimberg L, Flaisher-Grinberg S, Schilman EA ve ark. (2007)
Strain differences in "compulsive" lever-pressing. Behav Br Res,
179:141-151.
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA ve ark. (2005)
The neuropsychology of obsessive-compulsive disorder: the
importance of failures in cognitive and behavioural inhibition as
candidate endophenotypic markers. Neurosci Biobehav Rev,
29:399-419.
Crespo-Facorro B, Cabranes JA, Lopez-Ibor A ve ark. (1999)
Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive patients
with and without a chronic tic disorder. A SPECT study. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci, 249:156-161.
Delorme R, Krebs MO, Chabane N ve ark. (2004) Frequency
and transmission of glutamate receptors GRIK2 and GRIK3
polymorphisms in patients with obsessive-compulsive disorder.
Neuroreport, 15:699-702.
Demet MM (2005) Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çalýþmalar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 15:45-52.
El Mansari M, Blier P (2006) Mechanisms of action of current
and potential pharmacotherapies of obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:362-373.
11
Karslýoðlu EH, Yüksel N.
Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ ve ark. (1985) Clomipramin
treatment of childhood compulsive disorder: a double blind controlled study. Arch Gen Psychiatry, 42:977-983.
Flament MF, Rapoport JL, Murphy DL ve ark. (1987)
Biochemical changes during clomipraminte treatment of childhood obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry,
44:219-225.
Flament MF, Whitaker A, Rapoport J ve ark. (1988) Obsessivecompulsive disorder in adolescence: an epidemiological study. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 27:764-771.
Garvey MA, Giedd J, Swedo SE (1998) PANDAS: the search for
environmental triggers of pediatric neuropsychiatric disorders.
Lessons from rheumatic fever. J Child Neurol, 13(9):413-423.
Giedd JN, Rapoport JL, Garvey MA ve ark. (2000) MRI assessment of children with obsessive-compulsive disorder or tics
associated with streptococcal infection. Am J Psychiatry,
157:281-283.
Giedd JN, Rapoport JL, Leonard HL ve ark. (1996) Case study:
acute basal ganglia enlargement and obsessive-compulsive
symptoms in an adolescent boy. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry, 35:913-915.
Gilbert AR, Moore GJ, Keshavan MS ve ark. (2000) Decrease
in thalamic volumes of pediatric patients with obsessive-compulsive disorder who are taking paroxetine. Arch Gen
Psychiatry, 57:449-456.
Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA ve ark. (1995) Efficacy and
tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 52:5360.
Hamburger SD, Swedo SE, Whitaker A ve ark. (1989) Growth
rate in adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am J
Psychiatry, 146:652-655.
Hesse S, Müller U, Lincke T ve ark. (2005) Serotonin and
dopamine transporter imaging in patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging, 140:63-72.
Hollander E, Kaplan A, Allen A ve ark. (2000) Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North
Am, 23(3):643-656.
Hollander E, Stein DJ, Saoud JB ve ark. (1992) Effects of fenfluramine on plasma HVA in OCD. Psychiatry Res, 42:185-187.
Koran LM, Pallanti S, Quercioli (2001) Sumatriptan, 5-HT1D
receptors and obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 11:169-172.
Leckman JF, Goodman WK, North WG ve ark. (1994) The role
of central oxytocin in obsessive-compulsive disorder and related
normal behavior. Psychoneuroendocrinology, 19:723-749.
Leckman JF, Grice DE, Boardman J ve ark. (1997) Symptoms
of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 154:911-917.
Leonard HL, Lenane MC, Swedo S ve ark. (1992) Tics and
Tourette disorder: a 2- to 7-year follow-up of 54 obsessive-compulsive children. Am J Psychiatry, 149:1244-1251.
Lombroso PJ, Mecadante MT, Scahill L (2003) Obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome. The Molecular and
Genetic Basis of Neurologic and Psychiatric Disease. Rosenberg
12
RN, Prusiner SB, Dimauro S ve ark. (Ed), Butterworth
Heinemann, Philadelphia.
Metin O, Yazýcý K, Tot S ve ark. (2003) Amisulpiride augmentation in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an
open trial. Hum Psychopharmacol, 18:463-467.
Murphy D, Zohar J, Pato M ve ark. (1989) Obsessive-compulsive disorder as a 5-HT subsystem behavioral disorder. Br J
Psychiatry, 155(Suppl):15-24.
Nestadt G, Samuels J, Riddle M ve ark. (2000) A family study of
obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 57:358363.
Pogarell O, Hamann C, Pöpperl G ve ark. (2003) Elevated brain
serotonin transporter availability in patients with obsessivecompulsive disorder. Biol Psychiatry, 54:1406-1413.
Rasmussen SA, Eisen JL (1992) The epidemiology and diffferential diagnosis of obsessive-compulsive disorder. J Clin
Psychiatry, 53(Suppl):4-10.
Rauch SL, Savage CR, Alpert NM ve ark. (1997) Probing striatal function in obsessive-compulsive disorder: a PET study of
implicit sequence learning. J Neuropsychiatry, 9:568-573.
Rosenberg DR, Chugani DC, Muzik O ve ark. (1998) Altered
serotonin synthesis in fronto-striatal circuitry in pediatric obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43(Suppl 1):245.
Rosenberg DR, Hanna GL (2000) Genetic and imaging strategies in obsessive-compulsive disorder: potential implications for
treatment development. Biol Psychiatry 48:1210-1222.
Rosenberg DR, Keshavan MS (1998) Toward a neurodevelopmental model of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry,
43:623-640.
Rosenberg DR, Keshavan MS, O'Hearn KM ve ark. (1997)
Frontostriatal measurement in treatment-naive children with
obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 554:824830.
Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan M ve ark. (2000)
Decrease in caudate glutamatergic concentrations in pediatric
obsessive-compulsive disorder patients taking paroxetine. J Am
Child Adolesc Psychiatry, 39:1096-1103.
Salzberg A, Swedo SE (1992) Oxytocin and vasopressin in
obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 149:713-714.
Saxena S, Rauch SL (2000) Functional neuroimaging and the
neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin
North Am, 23(3):563-586.
Snider L, Swedo SE (2004) Nature and treatment of obsessivecompulsive disorder. Textbook of Biological Psychiatry,
Panksepp J (Ed), Wiley-Liss, New Jersey.
Swedo SE, Leonard HL, Garvey M ve ark. (1998) Pediatric
Auotoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): clinical description of the first
50 cases. Am J Psychiatry, 155:264-271.
Swedo SE, Leonard HL, Kruesi MJP ve ark. (1992)
Cerebrospinal fluid neurochemistry of children and adolescents
with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:2936.
Swedo SE, Shapiro MB, Grady CL ve ark. (1989) Cerebral glu-
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi
cose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 46:518-523.
Swedo SE, Snider LA (2004) The neurobiology and treaetment
of obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental
Ilness, DS Charney, EJ Nestler (Ed), Oxford University Press,
Oxford, New York.
Tsaltas E, Kontis D, Chrysikakou S ve ark. (2005) Reinforced
spatial alternation as an animal model of obsessive-compulksive
disorder: Investigation of 5-HT2C and 5-HT1D receptor
involvement in OCD pathophysology. Biol Psychiatry, 57:11761185.
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13
Van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA ve ark. (2004)
Enhanced dopamine transporter density in psychotropic-naive
patients with obsessive-compulsive disorder shown by
[123I]{beta}-CIT SPECT. Am J Psychiatry, 161:2201-2206.
Westenberg HGM, Fineberg NA, Denys D (2007) Neurobiology
of obsesive-compulsive disorder: Serotonin and beyond. CNS
Spectrums, 12:2(Suppl 3):14-27.
Yüksel N (2006) Obsesif kompulsif bozukluk. Ruhsal
Hastalýklar, MN Medikal ve Nobel.
13