gebelġk sürecġnde psġkġyatrġk bozukluğu olan anne bebeklerġnde
advertisement
T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GEBELĠK SÜRECĠNDE PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUĞU OLAN ANNE BEBEKLERĠNDE NÖROTROFĠK VE NÖROĠNFLAMATUAR FAKTÖR DÜZEYLERĠNĠN MATERNAL PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUKLARLA ĠLĠġKĠSĠ Dr. Nursel AKBABA TIPTA UZMANLIK TEZĠ RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI DanıĢman Doç. Dr. Bilge Burçak ANNAGÜR KONYA-2016 T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GEBELĠK SÜRECĠNDE PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUĞU OLAN ANNE BEBEKLERĠNDE NÖROTROFĠK VE NÖROĠNFLAMATUAR FAKTÖR DÜZEYLERĠNĠN MATERNAL PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUKLARLA ĠLĠġKĠSĠ Dr. Nursel AKBABA TIPTA UZMANLIK TEZĠ RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI DanıĢman Doç. Dr. Bilge Burçak ANNAGÜR Bu araĢtırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 15102020 proje numarası ile desteklenmiĢtir KONYA-2016 ii. ÖNSÖZ ve TEġEKKÜR Psikiyatri alanında çalıĢmaya baĢladığımdan beri bilgi, tecrübe ve içtenliğiyle her zaman yanımda olduğunu hissettiğim, çalıĢmam konusunda beni yönlendiren, cesaretlendiren ve tezimin her aĢamasında yardımını esirgemeyen değerli hocam ve tez danıĢmanım Doç.Dr. Bilge Burçak Annagür‘e, Uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve asistanı olmaktan onur ve mutluluk duyduğum Selçuk Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof.Dr. Özkan Güler, Prof.Dr. Asena Akdemir, Doç.Dr. Yavuz Selvi ve Yrd.Doç.Dr. Fatih Kayhan‘a, Tezimin hazırlanma aĢamasında yardım ve desteğini esirgemeyen Doç.Dr. Ali Annagür, Uzm.Dr. Fikret Akyürek ve ArĢ.Gör. Dr. Hikmet Akbulut‘a, Rotasyon yaptığım süreçte bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım Nöroloji ve Çocuk ve Ergen Psikiyatri Anabilim Dalı öğretim üyelerine, Birlikte çalıĢmaktan mutluluk duyduğum değerli çalıĢma arkadaĢlarıma, Eğitim, öğrenim ve meslek hayatım süresince manevi destekleriyle her zaman yanımda olan sevgili aileme teĢekkür ediyorum. i iii. ĠÇĠNDEKĠLER ii. ÖNSÖZ ve TEġEKKÜR ................................................................................................. i iii. ĠÇĠNDEKĠLER .............................................................................................................. ii iv. SĠMGELER VE KISALTMALAR .............................................................................. iv v. TABLOLAR LĠSTESĠ .................................................................................................... v 1.GĠRĠġ VE AMAÇ ............................................................................................................ 1 2.GENEL BĠLGĠLER: ........................................................................................................ 2 2.1.Gebelik ve Depresyon:.............................................................................................. 2 2.1.1.Sıklık ve Yaygınlık: ........................................................................................... 2 2.1.2.Risk Faktörleri: .................................................................................................. 2 2.1.3.Klinik Görünüm: ................................................................................................ 3 2.1.4.Gebelikte Depresyonun Anne ve Bebeğe Etkileri: ............................................ 3 2.2.Gebelik ve Anksiyete Bozukluğu: ............................................................................ 5 2.2.1.Sıklık ve Yaygınlık: ........................................................................................... 5 2.2.2.Risk Faktörleri: .................................................................................................. 6 2.2.3.Klinik Görünüm: ................................................................................................ 6 2.2.4.Gebelikte Anksiyete Bozukluğunun Anne ve Bebeğe Etkileri: ......................... 6 2.3.Nörogenez ve Nöral Plastisite:.................................................................................. 8 2.3.1.Nörotrofik Faktörler ve Depresyonda Nörotrofik Hipotez: ............................... 9 2.3.2.Nörotrofik Faktörler ve Anksiyete: .................................................................. 13 2.4.Ġmmün Sistem ve Merkezi Sinir Sistemi: ............................................................... 14 2.4.1.Depresyonda Nöroinflamatuar Hipotez: .......................................................... 15 2.4.2.Anksiyete ve Ġmmün Sistem: ........................................................................... 17 3.GEREÇ VE YÖNTEM .................................................................................................. 19 3.1.Örneklem Seçimi: ................................................................................................... 19 3.2.Veri Toplama Araçları: ........................................................................................... 19 3.2.1.Hasta Bilgi Formu:........................................................................................... 20 3.2.2.SCID-I/CV (Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition/Clinical Version): .............................. 20 3.2.3.Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ): ............................... 20 3.2.4.Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ): ............................................. 21 3.3.Uygulama: ............................................................................................................... 21 3.4.Biyokimyasal Parametrelerin ÇalıĢılması: .............................................................. 22 3.5.Verilerin Ġstatistiksel Değerlendirmesi: .................................................................. 23 4.BULGULAR.................................................................................................................. 24 5.TARTIġMA ................................................................................................................... 29 ii 6.SONUÇ VE ÖNERĠLER ............................................................................................... 37 7.KAYNAKLAR .............................................................................................................. 39 8.ÖZET ............................................................................................................................. 49 9.EKLER .......................................................................................................................... 51 EK-1:BilgilendirilmiĢ Onam Formu ............................................................................. 51 EK-2:Sosyo-demografik Veri Formu ........................................................................... 52 EK-3: Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği ................................................... 54 EK-4: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği ................................................................ 56 EK-5: Etik Kurul Onayı ................................................................................................ 58 10. ÖZGEÇMĠġ ................................................................................................................ 59 iv. SĠMGELER VE KISALTMALAR 5HT-1A: 5-Hidroksitriptamin-1A AB: Anksiyete Bozukluğu ACTH: Adrenokortikotropin Hormonu BDNF: Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör, CRH: Kortikotropin Salıverici Hormon EDSDÖ: Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay FGF: Fibroblast Büyüme Faktörü GTP: Guanosin Trifosfat HADÖ: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği HPA: Hipotalamo-Pitüiter Adrenal Aks IFN-γ: Ġnterferon Gama IGF-1: Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 IL: Ġnterlökin MDB: Majör Depresif Bozukluk MSS: Merkezi Sinir Sistemi NT-3: Nörotrofin-3 NT-4/5: Nörotrofin-4/5 OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk PB: Panik Bozukluk pCRH: Plasental Kortikotropin Salıverici Hormon PTSB: Post-Travmatik Stres Bozukluğu S100B: S100 Kalsiyum Bağlayıcı Protein B SCID-I/CV: DSM-IV Eksen I Bozuklukları Ġçin YapılandırılmıĢ GörüĢme Formu Klinik Versiyonu, SF: Sosyal Fobi SPSS: Statistical Package for the Social Sciences TGF β: Transforming Büyüme Faktörü Beta TH4: Tetrahidrobiopterin TNF-α: Tümor Nekrozis Faktör Alfa Trk: Tirozin Kinaz Reseptörleri YAB:Yaygın Anksiyete Bozukluğu iv v. TABLOLAR LĠSTESĠ Tablo-4.1: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında sosyodemografik ve klinik özelliklerin karĢılaĢtırılması Tablo-4.2: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında obstetrik özelliklerin karĢılaĢtırılması Tablo-4.3: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında depresyon ve anksiyete ölçek puanlarının karĢılaĢtırılması v 1.GĠRĠġ VE AMAÇ Gebelik süreci geçmiĢte kadın sağlığı açısından emosyonel iyilik hali olarak düĢünülmekteyken, güncel çalıĢmalarda gebelik sürecinde kadınların özellikle duygudurum ve anksiyete bozuklukları gibi psikiyatrik bozukluklar açısından artmıĢ riske sahip olduklarının ortaya konmasıyla bu görüĢ anlamını yitirmiĢtir (1). Gebelik sürecinde yaĢanan psikiyatrik bozukluklar maternal sağlığın kötü olması ve yetersiz prenatal bakımla iliĢkilidir (2). Ayrıca gebelik dönemindeki maternal psikiyatrik bozukluklar bebeğin emosyonel, kognitif ve fiziksel sağlığı üzerine birçok olumsuz etkiye sahiptir (3). Bütün bu bulgulara rağmen gebelik sürecindeki psikiyatrik bozukluklar postpartum döneme göre daha az araĢtırılmıĢ, özellikle annedeki psikiyatrik bozuklukların bebek üzerine kısa ve uzun dönemli etkileri yeterince çalıĢılamamıĢtır. Üstelik bu alanda yapılan çalıĢmalar klinik tanı bazlı olmaktan çok anksiyete ve depresif belirtilerin etkileriyle ilgilidir. Gebelik döneminde tedavi edilmeyen depresyonun bebek üzerine etkilerinden birisi de kognitif ve davranıĢsal semptomlarla giden nöral geliĢimle ilgili sorunlara yol açmasıdır(4). Fakat gebelik sürecindeki maternal psikiyatrik hastalığın hangi mekanizmalar aracılığıyla fetal nörogeliĢimi etkilediği konusunda yeterince veri bulunmamaktadır. Biz çalıĢmamızda, annedeki psikiyatrik bozuklukların fetal kord kanında nörogenez ve nöral plastisitede rol aldığı bilinen nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerine etkisini araĢtırmayı hedefledik. 1 2.GENEL BĠLGĠLER: 2.1.Gebelik ve Depresyon: 2.1.1.Sıklık ve Yaygınlık: YaĢam boyu depresyon sıklığı erkeklere oranla kadınlarda iki kat daha fazladır (5). Özellikle gebelik dönemi ve postpartum dönemde meydana gelen hormonal ve fizyolojik değiĢiklikler depresyona yatkınlığı artırabilmektedir. Önceleri daha çok postpartum döneme özgü olduğu düĢünülen depresyonun, gebelik döneminde de artmıĢ olabileceği konusundaki farkındalık giderek artmaktadır. Bu farkındalık depresyonda DSM-4‘te ‗postpartum baĢlayan‘ belirleyicisinin DSM-5‘te ‗peripartum baĢlayan‘ belirleyicisine dönüĢmesiyle de karĢımıza çıkmaktadır. Özellikle önceden depresyonu olan kadınlarda gebelik sürecinde yineleme ya da alevlenme riskinin arttığı bilinmektedir (6, 7). Gebe kadınların yaklaĢık üçte birinde, ilk depresyon atağı gebelik sırasında yaĢanmaktadır (8). Nitekim ülkemizde yapılan bir çalıĢmada postpartum dönemde depresyon saptanan kadınların %56‘sında depresyonun gebelik döneminde baĢladığı tespit edilmiĢtir (9). Yapılan çalıĢmalarda gebelikte depresif semptom görülme sıklığı %5-51 arasında bildirilmiĢtir (10, 11). Türkiye‘de sınırlı sayıda araĢtırma olmasına rağmen, Beck Depresyon Ölçeği ve Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği kullanılarak yapılan farklı çalıĢmalarda bu oran %12 ile 36 arasında değiĢmektedir (12, 13). Gebelik döneminde depresif belirti görülme sıklığı gebelik aylarına göre değiĢkenlik gösterebilmektedir. Bennett ve ark‘nın yaptığı derleme çalıĢmada depresyon görülme olasılığı ilk üç ay için %7.4, ikinci üç ay için %12.8, üçüncü üç ay için %12 olarak bildirilmiĢtir (14). Gebe kadınların %18‘inin ise majör depresyon tanısı aldığı bildirilmektedir (15). 2.1.2.Risk Faktörleri: Gebelik dönemindeki depresyon, ailede depresyon öyküsü, daha önce depresif bozukluk ya da premenstrüel disforik bozukluk öyküsü, 8 yıl eğitimden daha düĢük eğitim düzeyinde olmak, düĢük gelir düzeyi, psikososyal stres ile iliĢkilendirilmektedir (11, 16, 17). Daha önceki kürtaj, düĢük ya da erken doğum öyküsü, Ģiddete maruz kalma, sosyal destek azlığı da depresyon için risk faktörleri arasındadır (18, 19). Kolte ve ark, üç veya daha fazla gebelik kaybı yaĢayan 2 kadınlarda depresyon ve emosyonel stresin daha yüksek oranda görüldüğünü bildirmiĢler (20). Köken ve ark ise gebeliğin erken dönemindeki Ģiddetli bulantı kusmanın, gebelikte yaĢanılan anksiyete ve depresyonla iliĢkili olduğunu göstermiĢler (21). Viral enfeksiyonlar, kronik hastalıklar, oral kontraseptif kullanma, bazı sedatif ilaçlar da gebelikte depresyon geliĢmesine neden olan çevresel faktörlerdendir (15, 22). Gebelik öncesi antidepresan ilaç kullanan kadınlar, bebeklerine zarar vereceği endiĢesiyle tedavilerini sonlandırabilmekte, bu da depresyonun yinelemesi açısından önemli riskler taĢımaktadır. 2.1.3.Klinik Görünüm: Perinatal depresyonun belirti ve bulguları genel popülasyondaki depresif bozukluğun belirti ve bulgularına benzerdir (23). Gebelerde kaygı ve depresyon belirtileri genellikle beraberdir ve bedensel belirtilerle karıĢık olarak ortaya çıkmaktadır (24). Ġlk trimesterde duygudurum dalgalanmaları, aĢırı yorgunluk ve konsantrasyon güçlüğü, libido azlığı daha çok görülürken son trimesterde bu belirtilere ek olarak doğumla ilgili kaygılar ön plana çıkmaktadır. Gebeliğin ikinci döneminde ise belirtiler nispeten daha hafif düzeydedir (25). Depresyonu olan gebelerde diğer depresif hastalara göre bulantı, mide ağrısı, sık soluk alıp verme, baĢ ağrısı gibi somatik Ģikayetler daha fazla görülmektedir (26). Bu belirtilere depresyon varlığında çökkün duygudurum ve zevk alamama eĢlik etmektedir. Gebeliğin fizyolojik belirtileriyle depresyondaki vejetatif belirtilerin benzer özellikte olması nedeniyle gebelik depresyonu farkedilmeyebilir. Bu nedenle fizyolojik değiĢiklikler olarak yorumlanan uyku bozuklukları, yorgunluk, gerginlik varlığında klinisyenler mutlaka depresyonu sorgulamalıdırlar. Perinatal dönemdeki bir kadında major depresif bozukluğu tanımada önemli bir özellik de belirtilerin o kiĢinin yaĢam koĢullarından beklenene oranla daha fazla olmasıdır (27). 2.1.4.Gebelikte Depresyonun Anne ve Bebeğe Etkileri: Perinatal dönemde psikiyatrik rahatsızlıkların anne ve fetüs üzerine etkileriyle ilgili yapılan çalıĢmalar incelendiğinde, bu alandaki çalıĢmalar dünya literatüründe olduğu gibi ülkemizde de yapılan araĢtırmaların zenginliği ile daha çok postpartum döneme yoğunlaĢmıĢ olmakla birlikte, gebelik dönemiyle ilgili de giderek artan oranda çalıĢmalar yapılmaktadır. Son 20 yılda bu konuda yapılan 3 araĢtırmalar annenin mental durumu ve olası neonatal sonuçlar arasında tartıĢmalı olmakla beraber bir iliĢki olduğunu göstermektedir (28). Gebelikte tedavi edilmemiĢ depresyonun iĢlevsellikte bozulma, perinatal dönemde tıbbi ve obstetrik komplikasyonlar, annenin yaĢadığı olumsuz duyguları gidermeye çalıĢması amacıyla ilaç, alkol/madde kullanması, sigara kullanımı, intihar ve postpartum dönemde depresyon yineleme riskinde artıĢla iliĢkili olduğu çeĢitli çalıĢmalarda ortaya konmuĢtur (29, 30). Ülkemizde Annagür‘ün yaptığı bir derleme çalıĢmada annenin bebeğine sağlıklı bir Ģekilde bakabilmesi ve uzun dönem emzirebilmesi için öncelikle kendi beden ve ruh sağlığının yerinde olması gerektiği vurgulanmıĢtır (31). Bir metaanaliz çalıĢmasında postpartum depresyonun en güçlü yordayıcısının gebelik depresyonu olduğu bildirilmiĢtir (32). Gebelik döneminde depresyon ile artan kortizol yüksekliği insülin direncine yol açabilir ve eğer telafi mekanizmaları yeterli olmazsa gestasyonel diyabet ortaya çıkabilir. Aynı zamanda kan basıncında yükselme ve preeklampsi gibi gebeliğe bağlı istenmeyen durumların sıklığı artabilir (33). Kurki ve ark, yürüttükleri çalıĢmada gebelikte depresyon veya anksiyetenin preeklampsi riskini 3.1 kat artırdığını bildirmiĢtir. Hollins ve Kathryn tarafından yapılan çalıĢmada antenatal dönemde geçirilen depresyonla preterm doğum ve düĢük doğum ağırlığı arasında belirgin bir iliĢki olduğu bildirilmiĢtir (3). Field ve ark, hem annelerinde distimi olan hem de annelerinde majör depresyonu bulunan bebeklerin daha küçük gestasyonel yaĢ, düĢük doğum ağırlığı, kısa doğum boyu ve daha kötü obstetrik komplikasyon skorları gösterdiğini bildirmektedir (34). Patel ve Prince, 270 gebe üzerinde yürüttükleri çalıĢmada, prenatal depresyonun düĢük doğum ağırlığına neden olduğunu bildirmiĢlerdir (35). Deneysel çalıĢmalarda deney hayvanlarında depresyon modeli oluĢturulmuĢ, bu hayvanların yavrularında nörogenez ve sinaptogenezde azalmanın göstergesi olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), S100 calcium-binding protein B (S100B) düzeylerinde azalma, apopitozisin arttığını gösteren caspase-3 Hidroksitriptamin-1A aktivitesinde (5-HT-1A) artma, reseptör ventral hipokampüste bağlanmasında düĢme 5- olduğu saptanmıĢtır (36, 37). Bazı çalıĢmalarda tedavi edilmemiĢ depresyonun spontan abortus riskini artırdığı gösterilmiĢtir (38). Yine gebelik döneminde tedavi 4 edilmemiĢ depresyon yenidoğanlarda düĢük apgar skoru ve büyüme geriliği (39), spontan erken doğum (40), perinatal ve doğumla ilgili komplikasyonlar(41) ile iliĢkili bulunmuĢtur. Gebelik döneminde daha yüksek depresyon skorlarının yenidoğanda daha düĢük motor tonus, daha fazla refleks anormalliği, daha düĢük aktivite seviyesi, daha düĢük sağlamlılık ve dayanıklılıkla iliĢkili olduğu çeĢitli çalıĢmalarda öne sürülmüĢtür (42, 43). Ayrıca depresyonu daha fazla olan anne bebekleri, depresyonu daha az olan annelerinkine göre mutlu ve ĢaĢkın yüzlere daha az yüz ifadesi göstermiĢlerdir (44). Maternal prenatal depresyon skorlarıyla yenidoğan EEG aktivitelerinin karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada ise, depresyon skorları daha yüksek olan anne bebeklerinde daha fazla sağ frontal EEG asimetrisi ve daha düĢük sol frontal EEG aktivitesi saptanmıĢtır(45). Field ve ark ise depresif semptomu olan anne bebeklerinin daha yüksek kortizol seviyesi, daha düĢük dopamin ve serotonin seviyelerine sahip olduğunu göstermiĢlerdir (46). 2.2.Gebelik ve Anksiyete Bozukluğu: 2.2.1.Sıklık ve Yaygınlık: Gebelik döneminde psikiyatrik bozukluklarla ilgili çalıĢmaların daha çok depresyonla ilgili olduğunu, anksiyete ile ilgili verilerin sınırlı olduğunu görüyoruz. Gebelikte anksiyete bozukluğu (AB) sıklığı özellikle ilk trimester ve son trimesterde artmaktadır(47). Gebelikte anksiyete bozukluklarına yüksek oranda depresyon eĢlik etmektedir. Gebelikte yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) tanısı alan kadınların yaklaĢık yarısında diğer bir anksiyete bozukluğu ya da majör depresif bozukluk (MDB) ektanısı saptanmaktadır. Özellikle YAB ve obsesif kompulsif bozukluk (OKB) doğumdan sonra genel topluma göre yüksek oranlarda görülmektedir (48). Ülkemizde Arslan ve ark‘nın 452 gebe olgu üzerinde yaptıkları bir çalıĢmada gebelerde anksiyete semptomları sıklığı %28,8 olarak bulunmuĢtur (49). Tüm dünyada bu alanda yapılan çalıĢmalarda farklı oranlar verilmekle birlikte, gebelik döneminde anksiyete prevalansının %27‘ye varan oranlarda olduğu bildirilmektedir (24). YapılandırılmıĢ klinik görüĢmelerde gebelerde YAB ve OKB genel popülasyona göre perinatal olgularda daha yaygın olduğu tespit edilmiĢti (50). Öte yandan çalıĢmalarda tespit edilen peripartum dönemdeki %1,4‘lük panik bozukluk(PB) prevalansı ve %1,7-9 arasındaki post- 5 travmatik stres bozukluğu (PTSB) prevalansı genel popülasyonla kıyaslanabilir düzeydedir (51). 2.2.2.Risk Faktörleri: En yaygın risk faktörleri yüksek algılanan stres düzeyi, düĢük sosyal destek ve geçmiĢ psikiyatrik hastalık öyküsü yanısıra düĢük ekonomik durum, sağlık bakım sistemlerinin yetersiz olması, iĢsizlik, aile iĢyükünün fazla olması , yakın iliĢkilerde gerginlik ve gebelikle iliĢkili komplikasyonlardır (52, 53). Ülkemizde Arslan ve ark, 450 gebe olgu üzerinde yaptıkları çalıĢmada eğitim düzeyi ve aylık gelir düĢüklüğü, ev hanımı olma, gebelik sırasında çalıĢmama ve sigara kullanımı, toplam gebelik sayısı, yaĢayan çocuk sayısı, ölü doğum sayısı ve düĢük sayısının, gebelikte anksiyete ve depresyon görülme sıklığını anlamlı oranda arttırdığını saptamıĢlardır (49). Ayrıca cinsel travma öyküsü de maternal anksiyete ile iliĢkili bulunmuĢtur (54). 2.2.3.Klinik Görünüm: Gebelikte anksiyete iliĢkili fizyolojik değiĢiklikler ve somatik yakınmalardan ayırt edilmeyebilir ve sıklıkla gözden kaçabilir. Örneğin taĢikardi, terleme, baĢ dönmesi, nefes darlığı gibi bazı fizyolojik belirtiler yatkın bireylerde fiziksel bir hastalığın belirtisi yorumlanabilmektedir. Ġlk kez anne olacak gebe kadınlar özellikle son üç ayda daha fazla anksiyete yaĢamaktadırlar. Gebelikteki anksiyetenin klinik görünümü toplumdaki bireylerinkine benzer olsa da anksiyete belirtileri bebeğin sağlığıyla ilgili endiĢeler Ģeklinde yoğunlaĢabilir. Doğumla ve perinatal komplikasyonlarla ilgili ciddi düzeyde kaygılar görülebilir. Perinatal dönemde obsesif kompulsif belirtiler bebeğin sağlığı ile ilgili obsesyonel düĢünceler Ģeklinde görülebilir. Ayrıca PTSB olan gebelerde, doğumdan önceki haftalarda PTSB belirtilerinin pik yapma olasılığından bahsedilmektedir (55). 2.2.4.Gebelikte Anksiyete Bozukluğunun Anne ve Bebeğe Etkileri: Anksiyete bozukluklarının ve eĢikaltı anksiyete semptomlarının annenin iyilik hali ve bebeğin geliĢimi üzerine olumsuz etkileri olduğuna dair kanıtlar giderek artmaktadır. Gebelik dönemindeki anksiyete bozukluğunun postnatal anksiyete ve depresyon için prediktör olduğu saptanmıĢtır. Örneğin geç gebelik dönemindeki anksiyetenin postpartum 6-8 haftada depresyon geliĢimini 3 kat 6 artırdığı tespit edilmiĢtir (18, 56). Ayrıca gebelik döneminde anksiyetesi olan kadınlarda sağlıklı kadınlara göre bulantı, halsizlik gibi daha fazla fiziksel yakınma, daha sık hastane baĢvurusu, gebelik döneminde daha fazla yeti yitimi bildirilmiĢtir (57). Gebelikte anksiyete infantın sağlığı ve geliĢimi üzerine de olumsuz etkilere sahiptir. Maternal anksiyete prematürite, intrauterin büyüme geriliği, düĢük doğum ağırlığı, düĢük apgar skoru, fetal kalp atım sayısı ve motor aktivite üzerine olumsuz etkilerle iliĢkili bulunmuĢtur (58). Huizink ve ark, maternal anksiyete ile gözlemlenen infant irritabilitesi arasında iliĢki bulmuĢlardır (59). Bu sonuçların, prenatal stresin fetal beyin geliĢimi üzerine etkisi ve maternal ve fetal hipotalamo-pitüiter adrenal (HPA) aks iĢlevindeki değiĢiklikler aracılığıyla gerçekleĢebileceği yönünde kanıtlar vardır (60, 61). Strese cevaben hipotalamus tarafından kortikotropin salıverici hormon (CRH) salgılanır ve CRH‘nin etkisiyle de pitüiter bezden adrenokortikotropin hormonu (ACTH) salgılanır. ACTH ise adrenal korteksten kortizol salınımına yol açar. Primatlarda plasental CRH (pCRH) üretimi kortizol varlığında pozitif geri bildirim aracılığıyla stimüle edilir. Anormal pCRH konsantrasyonları artmıĢ erken doğum riski ve erken membran rüptürüyle iliĢkili bulunmuĢtur (62). Ayrıca koyunlar üzerinde yapılan çalıĢmalar, yüksek kortizol seviyesinin insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) üretimini baskıladığını ve gestasyonel büyümeyi yavaĢlatarak fetal büyüme geriliğine yol açtığını göstermiĢtir (63). Gebelik esnasında strese maruz kalma HPA aksı, otonomik sinir sistemi, glukokortikoid ve katekolaminlerin aktivasyonu aracılığıyla immün sistem bileĢenlerini inhibe ederek maternal enfeksiyonlara yatkınlığı artırır (62). Maternal enfesksiyonlar ise proinflamatuar sitokinlerin salınımını tetikleyerek spontan doğum ve erken membran rüptürüne yol açabilirler (64). Kurki ve ark, gebelikte depresyon ve anksiyetenin preeklampsi riskini artırdığını ortaya koymuĢlardır (65). Infantil dönemden ergenlik dönemine dek yapılan izlem çalıĢmalarında gebelik anksiyetesinin 4-6 yaĢ arasında dikkat problemleri, yürütücü iĢlevlerde bozukluk, emosyonel problemlerle; 8-9 yaĢlar arasında dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve davranıĢ problemleriyle; 1415 yaĢlar arasında artmıĢ dürtüsellik ve kognitif test puanlarında düĢüklükle iliĢkili olduğu saptanmıĢtır (66, 67). Maternal stres ayrıca strese maruz kalan annelerin çocuklarından majör mental bozukluklarla da iliĢkili bulunmuĢtur (68). 7 2.3.Nörogenez ve Nöral Plastisite: Beynin çeĢitli biliĢsel, emosyonel ve sensorimotor fonksiyonları glial hücre yapısı içerisine yerleĢmiĢ karĢılıklı nöronların multipl bağlantılarına bağlıdır. Beynin fonksiyonel bağlantıları, embriyonik geliĢimin erken evrelerinde oluĢan nöron topluluklarından kaynaklanmaktadır. Farklı beyin bölgeleri ve nöron toplulukları geliĢimin farklı zamanlarında oluĢmaktadır. Ekstraselüler büyüme faktörü ve aynı kökenli reseptörler gibi spesifik moleküler sinyaller hücrenin birçok geliĢme evresinde rol oynamaktadır. Örneğin, hem IGF-1 hem de BDNF geliĢme esnasında hücre proliferasyonu, sağkalım desteği, nöron migrasyonu gibi birçok süreci ve süreçlerin doğal sonucunu ve öğrenme ve hafızanın altında yatan anlık sinaptik modifikasyonlar (plastisite) gibi matür nöron fonksiyonlarını düzenler. Bu durum çevresel olaylar veya genetik mekanizmalarla bir ligand veya reseptörünün ekspresyon ve düzenlenmesindeki değiĢikliklerin birçok geliĢimsel veya matür süreç üzerine etkili olabileceğini göstermektedir (69). Beyin dinamik ve sürekli değiĢim halinde olan bir organdır. Prenatal dönemde baĢlayan beyin geliĢimi çeĢitli basamaklardan oluĢur. Bunlar nöronların oluĢumu (nörulasyon, nörogenez), nöronların doğru yere göçü (migrasyon), nöronların birbirine bağlanmasını sağlayacak akson ve dendritlerin oluĢumu (nöronal diferensiyasyon ve path-finding), sinapsların oluĢumu (sinaptogenez), sinapsların arıtılması, geliĢtirilmesi (olgunlaĢma) ve sonuç olarak nöronların çevresinde destek dokuların ve etkili iletiĢimi sağlayacak dokuların oluĢması (gliagenez ve myelinizasyon). Diferansiyasyon ve migrasyon ile birlikte nöronlar fonksiyonellik kazanır. Bunu daha sonra özellikle yaĢamın ilk yıllarında hızlı bir sinaptogenez izler. Tüm bu iĢlemler genetik yapı ve çevrenin etkisi ve etkileĢimi ile gerçekleĢir (70, 71). Beyin geliĢiminde üç faktör önemli rol oynamaktadır, temel olarak iletimin hızını belirleyen myelinizasyon (davranıĢ deneyimleri ve beslenmeden etkilenir), nöron hücreleri arasındaki iletiĢimi sağlayan sinaps oluĢumu (deneyim ve uyarıdan etkilenir) ve davranıĢların düzenlenmesi ve deneyimlerden öğrenmemizi sağlayan beyin biyokimyası (72). Nöronların büyümesi, nöronal göç ve programlanmıĢ hücre ölümü (apoptoz) doğumdan önce tamamlanan dinamik süreçlerdir. Sinaptik budanma, ergenlik döneminde tamamlanır. Sinaptogenez, myelinizasyon, dendritik ve aksonal dallanma bireyin yaĢamı boyunca devam eden süreçlerdir. Öğrenme, bellek gibi fizyolojik 8 süreçlerde, patolojik durumda hasarlanan dokunun tamirinde, bozulan iĢlevlerin yeniden kazanılmasında ise plastisiteden yararlanılır. Beyinde plastisiteyle değiĢebilen parametreler korteks kalınlığı, iĢleve ayrılmıĢ korteks alanının büyüklüğü, kortikal ve subkortikal aksonal bağlantılar gibi anatomik özellikler, ve hücre büyüklükleri, sayıları, dendritik ve aksonal çıkıntıların sayısı, sinapsların morfolojisi gibi mikroskobik düzeydeki özelliklerdir. GeliĢimde belirli iĢlevlerin belirli yaĢlarda kazanılmasında kritik dönemler plastisitenin fazla olduğu dönemlerdir. YaĢ, etkinlik (aktivite), cinsiyet, iĢlevin türü ve ilgili beyin bölgesi plastitisteyi etkileyen etmenlerdir. Plastisite, uyaran geldiğinde aktifleĢen birçok biyokimyasal ve fizyolojik basamak ve elemanın katılımı ile gerçekleĢir: DNA transkripsiyonu, protein, özellikle de büyüme faktörü sentezi ve salınımı, nöronal sinapsların organizasyonu, reseptörler, hücre içi sinyal sistemleri gibi birçok mekanizmanın etkinlik derecesindeki değiĢikliklerle sağlanır (73). 2.3.1.Nörotrofik Faktörler ve Depresyonda Nörotrofik Hipotez: Nörotrofik faktör ailesi protein yapıda moleküllerdir ve farklı gruplardan oluĢur; nörotrofinler [sinir büyüme faktörü (NGF), BDNF, nörotrofin-3 (NT-3) ve nörotrofin-4/5 (NT-4/5)] sitokin ailesi üyeleri (silier nörotrofik faktor, lokemia inhibitor faktör, kardiotropin), fibroblast büyüme faktörü (FGF) üyeleri (asidik ve bazik fibroblast growth faktör), transforming büyüme faktörü beta-TGF βsüperailesi (TGF β1-2-3, TGF α, GDNF, neurturin), insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü, interlökin (IL) 1-2-3-6 gibi faktörler bulunmaktadır (74). Nörotrofinlerden NGF, BDNF, NT-3 ve NT-4 sinir sisteminde en çok eksprese olan ve iĢlevleri en çok bilinenlerdir. ÇeĢitli iç ve dıĢ nedenlerden dolayı nörotrofinlerin azalma göstermesi birtakım biyolojik olaylar zincirini tetikleyerek etkiledikleri nöronların ölümü ile sonuçlanır. Nörotrofik faktörler nöronal hücreleri etkilediği gibi, aynı zamanda endokrin, immün, kardiyovasküler, üreme hücreleri gibi nöronal olmayan hücreleri de etkilemektedir (75). Nörotrofinlerin biyolojik rolü sinir sisteminin geliĢimi sırasında belirlenmiĢtir; yetiĢkin sinir sisteminde, sinaptik bağlantıları, sinaps yapısını, nörotransmitter salınımını, uzun dönem potansiyalizasyonu, mekanik duyuyu, ağrıyı düzenlemek gibi görevleri vardır. Nörotrofik faktörler aynı zamanda plastisitenin oluĢabilmesi için zemin hazırlar ya da doğrudan sinapsları etkilerler. 9 Pek çok nöron topluluğu sadece hücre sağkalımı açısından değil aynı zamanda nöronal aktiviteyi düzenleme konusunda da nörotrofinlere bağımlıdır. Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda ve depresyon ya da madde kullanımı gibi psikiyatrik bozukluklarda nörotrofin düzeylerinde değiĢiklikler saptanmıĢtır. Nörotrofinler geliĢimin erken dönemlerinde eksprese olur ve değiĢik geliĢim dönemlerinde bazı hücre topluluklarının yaĢaması için elzemdirler. Nörotrofik hipotez; sinir sisteminin geliĢiminde nörotrofik faktörlerin rolünü özetler ve sinir sistemi geliĢimi sırasında aynı hedef nörona doğru yaklaĢan nöronların sınırlı miktardaki hedef kaynaklı trofik faktörler için yarıĢtıklarını söyler. Bu yolla sinir sistemi en uygun bağlantıları oluĢturarak kendini Ģekillendirir. Bu hipotezden iki tahmin ortaya çıkar. Birincisi, hücre sağkalımının etkinliği geliĢim sırasında üretilen trofik faktörlere bağlıdır. Ġkincisi, belli hücre topluluklarındaki özgün reseptör ekspresyonu hücresel cevaplılığı kontrol eder (76). Nörotrofik faktörler tanımlanmıĢ iki farklı reseptör üzerinden etki gösterirler; afinitelerinin yüksek olduğu tirozin kinaz reseptörleri (Trk) ve afinitelerinin daha düșük olduğu pan-nörotrofik reseptör p75‘tir. Sinyal iletimini modüle etme özellikleri P75‘in Trk reseptörleri ile kompleks bir yapı oluĢturmasıyla meydana gelir. Spesifik etkili tirozin kinaz reseptörün, Trk A, Trk B ve Trk C olmak üzere üç tipi vardır. NGF, Trk A reseptörüne bağlanırken; BDNF ve NT–4 Trk B reseptörüne; NT–3 ise Trk C reseptörüne bağlanmaktadır. Trk reseptörleri sinir hücreleri yaĢam ve geliĢimi ile ilgili biyolojik aktivitelere ve özellikle apoptozun programlanmasına, baĢlatılmasına ve yürütülmesine aracılık eder. Reseptörlerine bağlanan nörotrofik faktörler, reseptörleri ile beraber hücre içine alınmaktadır(77). 1970‘li yıllardan beri depresyon üzerine birçok hipotez tartıĢılmıĢ; son yıllarda bu alanda birçok yeni görüĢ ortaya çıkmıĢtır. Giderek artan oranda yapılan moleküler ve hücresel çalıĢmalar, depresyon ve stresin yol açtığı amigdala, hipokampüs, prefrontal korteksi içine alan limbik beyin bölgelerinde hücre kaybı ve nöronal atrofiyle nörotrofik faktör ekspresyonu arasında bir iliĢki olduğunu ve depresyondaki bu etkilenmenin antidepresan tedaviyle tersine çevrilebildiğini ortaya koymaktadır. Beyin görüntüleme çalıĢmaları depresyonda özellikle hipokampüs ve prefrontal korteks hacminde ve limbik beyin bölgelerinin 10 hacminde azalma olduğunu göstermektedir (78, 79). Preklinik çalıĢmalar kronik tekrarlayan strese maruz kalmanın hipokampüs ve prefrontal korteks nöronlarında atrofiye yol açtığını ortaya koymaktadır (80). Depresyon veya stresin limbik beyin bölgelerinde belirli faktörlerin ekspresyonunu azaltması nörotrofik faktörlerin hücre kaybı ve hücre atrofisinde rol oynadığını göstermektedir. BDNF gibi nörotrofik faktörler nöronal sağkalım, büyüme, iĢlevsellik ve plastisitede yer alan proteinlerdir (81). Nörotrofinlerin sadece nöronal sağkalımda değil, hedef doku için yarıĢan nöronlar içerisinde hedef dokuyla en iyi bağlantıyı kuran nöronların seçilmesinde ve bu nöronların sayısının optimize edilmesindeki rolünün anlaĢılması önemlidir (82). Bu faktörler ayrıca hipokampal plastisitede yer aldığı ve sinaptik gücü artırdığı için son yıllarda depresyonun nörotrofik hipotezi üzerinde durulmaktadır (83). Bu hipotez azalmıĢ nörotrofik faktör seviyesinin depresyona yatkınlık oluĢturduğunu, nörotrofik faktör seviyesinin artırılmasının antidepresan etki oluĢturduğunu ileri sürer. Nörotrofik faktörlerden özellikle BDNF, NT-3 ve FGF‘nin MDB‘u olan hastalardan elde edilen kan, serebrospinal sıvı ve postmortem beyin dokularında değiĢiklikler gösterdiği ile ilgili veriler giderek artmaktadır. BDNF, çoğunlukla merkezi sinir sistemi (MSS) nöronlarında sentezlenir (84). BDNF ekspresyonunun, fetal geliĢim sırasında düĢük seviyelerde olduğu, doğum sırasında arttığı ve eriĢkinlerde azaldığı gösterilmiĢtir (85). BDNF‘nin baĢlıca fonksiyonu hipokampal ve kortikal nöronların, kolinerjik nöronların ve periferik duyu nöronlarının sağkalımını sağlamaktır (86). Beynin geliĢim döneminde immatür nöronların büyüme ve farklılaĢmasında rol oynar (87). Depresyonun nörotrofik hipoteziyle iliĢkili üzerinde en çok çalıĢılan nörotrofik faktör BDNF‘dir. Depresyon ve BDNF arasındaki ilișkiye değinen klinik çalıșmalar giderek artmaktadır. Fare modellerinde farklı Ģekillerde fiziksel ve sosyal strese maruz kalmanın hipokampüs ve prefrontal kortekste BDNF seviyelerini azalttığı gösterilmiĢtir (88, 89). Post-mortem çalıĢmalarda da depresif bireylerin post-mortem incelenen beyinlerinde bu bölgelerde BDNF seviyesinde azalma bildirilmiĢtir (73). Bu çalıĢma daha sonra depresyonu olan hastalarda serum BDNF seviyesinin azaldığını ve antidepresan tedaviyle bunun tersine çevrilebildiğini ve dolayısıyla BDNF‘nin depresyonda ve antidepresan tedavi yanıtında bir biomarker olarak kullanılabileceğini gösteren çalıĢmalara yol 11 göstermiĢtir (90, 91). Stres ve depresyonun tersine antidepresan tedavi hipokampüs ve prefrontal kortekste BDNF ekspresyonunu artırır (73, 74). SSRI ve NSRI‘yı içeren farklı antidepresanların kronik uygulanması sonrasında BDNF upregülasyonu gözlenmiĢtir. Depresyonu olan hastaların trombositlerinde azalmıĢ BDNF miktarı ve periferal kan lenfositleri ve mononükleer hücrelerinde azalmıĢ BDNF mRNA ekspresyonu olduğunu bildiren çalıĢmalar mevcuttur (92). BDNF‘yi kodlayan gendeki bir polimorfizmin pro-BDNF denilen molekülün oluĢumuyla sonuçlandığı ve bu molekülün bir çok depresyon popülasyonunda duygudurum bozukluklarıyla iliĢkili olduğu saptanmıĢtır (93). NT-3 spesifik nöron tiplerinin hayatta kalmasını sağlayan nörotrofin protein ailesinin bir üyesidir (94). NT-3 yoğun olarak hipokampüsün dentat girusunda bulunur. Dentat girustaki NT-3 delesyonunun farklılaĢmıĢ hipokampal progenitör hücre sayısını azalttığı gösterilmiĢtir (95). NT-3 depresyon patogenezinde ve antidepresanların terapotik mekanizmasında yer almaktadır. NT-3‘ün MDB‘nin patofizyolojisiyle iliĢkili olan lokus sereleustaki nöradrenerjik nöronların dejenerasyonunu önlediği bulunmuĢtur (96). NT-3 infüzyonunun serebral kortekste BDNF m-RNA‘sında upregülasyona yol açtığı gösterilmiĢtir (97). Yine Schmidt ve Duman sıçan hipokampusunda tekrarlayan stres sonrası artmıș NT–3 ekspresyonu bildirmiĢler (98). Kronik stresin özellikle hipokampüs olmak üzere beyinde depresyona yol açan yapısal değiĢiklikler ve nöronal hasara yol açtığı bilinmektedir(99). Rodentlerde tekrarlayan immobilizasyon stresi oluĢturulmasına cevaben hipokampüs ve dentat girusta NT-3 m-RNA seviyesinin upregüle olduğu bildirilmiĢtir (100). Hock ve ark‘nın yürüttüğü çalıĢmada MDB‘u olan yaĢlı hastaların serebrospinal sıvılarında NT-3 miktarı artmıĢ olarak tespit edilmiĢtir (101). Bir baĢka çalıĢmada ise özkıyım kurbanlarının hipokampuslarında NT-3 m-RNA miktarının azaldığı gösterilmiĢtir (102). Maninin hayvan modelinde lityum ve valproatın hipokampal NT-3 seviyesini artırdığı tespit edilmiĢ, dolayısıyla NT-3‘ün depresyon yanısıra bipolar bozuklukta da rolü olabileceği öne sürülmüĢtür (103). FGF-2 MSS‘de yaygın olarak eksprese olan major nörotrofinlerden biridir. Psikiyatrik bozukluklarda BDNF daha fazla araĢtırılmıĢtır; fakat FGF ile psikiyatrik bozukluklar arasındaki iliĢkinin incelenmesi de giderek artmaktadır. FGF-2 bFGF (basic FGF) olarak da adlandırılır. Erken beyin geliĢiminde, 12 nöroproteksiyonda, yetiĢkin nörogenezinde ve nöroplastisitede anahtar role sahiptir (104). Öte yandan yaralanma esnasında iyileĢmeye yardım eder, öğrenme ve belleği güçlendirir (105). Erken yaĢamda hipoksi, sosyal stres gibi olumsuz koĢullara maruziyetin FGF-2 ekspresyonunda yaĢam boyu süren azalmaya yol açacağı ve FGF sistemindeki bozulmaların özellikle beyin geliĢiminin kritik dönemlerinde nöral geliĢim üzerine önemli etkisinin olduğu bildirilmiĢtir (106). FGF ailesinin en az 23 üyesi vardır ve bunların 22‘si 5 adet FGF reseptörü içeren MSS‘de dağılım göstermektedir. FGF-1 ve FGF-2 salındıktan sonra direk olarak hedef hücredeki intraselüler sinyal kaskadlarını regüle ederler (107). FGF-2 farelerde travmatik beyin yaralanması sonrasında hipokampal nörogenezisi teĢvik eder ve hipokampal hacimdeki azalmayı hafifleĢtirir (108). Depresyonun hayvan modellerinde ve post-mortem çalıĢmalarda frontal kortikal bölgelerde ve hipokampüste FGF-2 ekspresyonunun azaldığını gösteren çalıĢmalar mevcuttur (109, 110). MDB‘u olan hastalarda, antidepresan tedaviyle geri dönebilen düĢük serum FGF-2 seviyeleri tespit edilmiĢtir (109). Ayrıca sıçan ve farelerin beynine FGF-2 infüzyonunun depresyonun hayvan modellerinde antidepresan etki ortaya çıkardığı gösterilmiĢtir (111). He ve ark, düĢük serum FGF-2 seviyesinin depresyonun patofizyolojisinde rol alabileceğini ve FGF-2‘nin MDB‘de tedavi ile iliĢkili periferal biyolojik markır olarak kullanılabileceğini öne sürmüĢlerdir (112). 2.3.2.Nörotrofik Faktörler ve Anksiyete: Nörotrofik faktörler ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki çalıĢmalar daha çok depresyon ve Ģizofreniye odaklanmıĢtır. Anksiyeteyle ilgili preklinik çalıĢmalar diğer psikiyatrik bozukluklarda da görülebilen anksiyete benzeri davranıĢlarla iliĢkilidir. Ġnsan çalıĢması ve hayvan modellerinde anksiyete bozukluklarından BDNF seviyesi ile ilgili veriler farklılıklar göstermektedir (113, 114). Yapılan klinik çalıĢmalardan elde edilen bulgular genel olarak anksiyete bozukluklarında BDNF seviyeleri daha düĢük olduğu yönündedir. Özellikle OKB‘de BDNF seviyeleri diğer anksiyete bozukluklarına göre daha düĢük seviyede bulunmuĢtur. Yine insan beyninin postmortem analiziyle ilgili yapılan çalıĢmalarda BDNF‘nin duygudurum ve anksiyete bozukluklarının patofizyolojisinde yer aldığıyla ilgili bulgular mevcuttur (115). Bununla beraber bulgular bu alanda yapılan çalıĢmaların sınırlı olduğunu ve daha ileri araĢtırmalara 13 ihtiyaç olduğunu göstermektedir (116). Hayvan çalıĢmalarında düĢük BDNF seviyesi anksiyete benzeri davranıĢlarla iliĢkili bulunmuĢ ve hayvanlara uygulanan farklı stresörlerin BDNF ekspresyonunu azalttığı gösterilmiĢtir (117, 118). NT-3 reseptör geni korku alarm devresinde önemli rolü olan lokus sereleus bölgesinde yüksek ekspresyon gösterir (119). Deneysel çalıĢmalarda NT-3‘ün lokus sereleus bölgesindeki nöronlar için trofik etki gösterdiği ve stres ve antidepresan tedavinin NT-3 aracılığıyla lokus sereleus iĢlevi ve plastisitesi üzerinde etkisi olduğu gösterilmiĢtir (120). Kronik sınırlayıcı stresin rat hipokampüsünün farklı bölgelerinde NT-3 mRNA upregülasyonuna yol açtığı gözlemlenmiĢtir (100). Bununla beraber literatürde depresyon, duygudurum bozuklukları ve Ģizofreni ile NT-3 iliĢkisini gösteren çalıĢmalar mevcuttur; fakat bildiğimiz kadarıyla anksiyete bozukluğuyla ilgil bir çalıĢma yoktur (121). Deneysel çalıĢmalarda FGF-2 lökomotor aktivite, anksiyete seviyesi ve depresif davranıĢlarla iliĢkili bulunmuĢtur. Perez ve ark‘nın yaptığı bir çalıĢmada yüksek anksiyete davranıĢı gösteren ratların hipkampüsünde düĢük FGF-2 mRNA ekspresyonu gözlemlenmiĢtir (122). Fumagalli ve ark, prenatal stresin yetiĢkin ratların prefrontal korteksinde FGF-2 ekspresyonunda belirgin azalmaya yol açtığını bulmuĢlardır (123). Molteni ve ark ise akut stresin hipokampüs ve prefrontal korteksi içeren farklı beyin bölgelerinde FGF-2 mRNA seviyesinde belirgin artıĢa yol açtığı gösterilmiĢtir. Akut strese verilen FGF-2 yanıtının nöronal atrofi gibi stresin uzun dönem yıkıcı etkilerinden korunmada etkili olabileceği düĢünülmektedir (124). 2.4.Ġmmün Sistem ve Merkezi Sinir Sistemi: Ġmmün sistem vücudumuzu virüs, bakteri, mantar ve parazit gibi çeĢitli yabancı patojenlerden korumakla görevlidir. Ġmmün sistem aynı zamanda neoplastik transformasyona uğrayan hücreleri tanıyabilir ve gerektiğinde bu hücreleri elimine eder. Bu fonksiyonları, immün hücrelerde bulunan spesifik reseptörler ve sitokinler adı verilen immün sistem hücreleri arasında haberleĢme ve etkileĢimi sağlayan zengin bir iletiĢim ağı aracılığıyla gerçekleĢtirirler. Ġmmün sistem ve MSS arasındaki etkileĢimler vücut homeostazisinin sürdürülmesinde hayati öneme sahiptir. MSS iĢlevlerindeki değiĢikliklere yol açan stresörler aynı 14 zamanda immün sistemi de etkilemektedir. Bu etkiler birçok hormonal ve nörotransmitter yolakların devereye girmesiyle ortaya çıkar. Ġmmün sistem hücreleri ve mikrogliadan köken alan sitokinlerin MSS üzerindeki etkilerine dair kanıtlar giderek artmaktadır. Enfeksiyöz ve otoimmün hastalıkların psikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde yer aldığının anlaĢılmasıyla birlikte sitokinlerin ve bunların sinyal yolaklarının çeĢitli psikiyatrik bozukluklardaki rolü artan ilgi konusu haline gelmiĢtir. ÇalıĢmalarda kronik stres ile gribal enfeksiyonlara yatkınlık, aĢılara azalmıĢ antikor cevabı, gecikmiĢ yara iyileĢmesi arasında iliĢki saptanması stresin immüniteyle iliĢkili sağlık sonuçlarına yol açtığını göstermektedir (125). 2.4.1.Depresyonda Nöroinflamatuar Hipotez: Son on yılda yapılan çalıĢmalar major depresif bozukluğu da içeren birçok farklı kronik rahatsızlıkta immün-inflamatuar yolakların aktive olduğunu göstermektedir (126-130). Maes‘e göre depresyon immün aktivasyonu içeren psikonöroimmünolojik bir hastalıktır ve davranıĢsal, nöroendokrin ve nörokimyasal bozulmadan bu süreç sorumludur (131). Birçok çalıĢmada kardiyovasküler hastalıklar, tip-2 diyabet, romatoid artrit, psöriyazis, inflamatuar barsak hastalıkları gibi kronik inflamatuar hastalıklarla MDB arasında güçlü bir iliĢki olduğu bildirilmektedir (132-134). Aynı zamanda Hepatit C gibi enfeksiyöz hastalıklar ve kanser immünoterapisi alan hastalarda depresyon prevalansının yüksek olması da MDB ve proinflamatuar sitokinler arasındaki iliĢkiye iĢaret etmektedir (135, 136). ÇalıĢmalar antidepresanların inflamatuar süreçler üzerine düzenleyici etkilerinin bulunduğunu göstermektedir. Raison ve ark, depresyonda uygulanan antidepresan ilaçlar, egzersiz, EKT ve psikoterapi gibi müdahalelerin anti-inflamatuar veya immün düzenleyici etkilerinin olduğunu, tedavi cevabıyla iliĢkili bir Ģekilde immün-inflamatuar yanıt aktivasyonunda azalmaya yol açtığını öne sürmüĢlerdir (137). Gülöksüz ve ark, yaptıkları derleme çalıĢmada tek seanslık EKT‘nin akut ve geçici bir immün aktivasyona yol açtığını, tekrarlayan EKT uygulamasının ise immün aktivasyonda uzun dönemli down regülasyon oluĢturduğunu bildirmiĢlerdir (138). Son yıllarda, antidepresan tedavilerin immün sistem üzerindeki etkilerinin yanı sıra anti-inflamatuar ajanların duygudurum düzenleyici etkileri üzerinde durulmaktadır. Ġnfliximab ve etanercept gibi tumor necrosis factor alfa (TNF-α) antagonistlerinin depresyon üzerine olumlu etkileri 15 gösterilmiĢtir (139, 140). Diğer bir anti-inflamatuar ilaç olan asetilsalisilik asitin SSRI‘larla kombine edildiğinde antidepresan cevabı hızlandırdığı gösterilmiĢti (141). Bütün bunlar bağıĢıklık sisteminin etkilenmesinin ve pro-inflamatuar sitokinlerin artmıĢ üretiminin depresyonun etiyopatogenezinde rol oynayabileceği hipotezini desteklemektedir. Yapılan insan çalıĢmaları ve hayvan modellerinden elde edilen bulgular MDB‘a hücre aracılı immün yanıt ve kronik inflamatuar cevabın eĢlik ettiğini, IL1β, IL-2, IL-6, proinflamatuar interferon(IFN)-γ, sitokinlerin ve TNF-α, bunların soluble IL-6 reseptörlerinin reseptor arttığını gibi ortaya koymaktadır (142, 143). Sitokinler, serotonin baĢta olmak üzere monoamin metabolizmasını etkilemektedir. IL-1, IL-6, TNF-α gibi sitokinler, serotonin taĢıyıcısının mRNA ve proteinlerinde upregülasyona yol açarak serotonin nörotransmisyonunu artırmakta ve serotonin miktarını azaltmaktadırlar(144). TNF-α proinflamatuar mediatörler içerinde immün cevabın önemli bir etkileyicisidir. TNF-α embriyonal ve yetiĢkin dönemde nöral progenitör hücreleri inhibe etmek yoluyla nörogenez üzerinde olumsuz etkiye sahiptir (145, 146). Neopterin interferon gama (IFN-γ) gibi proinflamatuar sitokinlerin etkisi ile T hücrelerinden salınır ve hücresel bağıĢıklık yanıtının önemli belirteçlerinden biridir. Neopterin ölçümü hücresel bağıĢıklık yanıtının takibini sağlar. Neopterinin özgül iĢlevi net olarak bilinmemekle birlikte hücre içi sinyal yolaklarını etkileyebileceği ve apopitozisi tetikleyebileceği gösterilmiĢtir (147). IFN-γ gibi proinflamatuar sitokinler guanosin trifosfattan (GTP) neopterin oluĢumunu artırırlar, bu sırada tetrahidrobiopterin(TH4) oluĢumu azalır. TH4, triptofanın serotonine dönüĢümünü sağlayan triptofan hidroksilazın koenzimidir. Proinflamatuar sitokinler aynı zamanda indolamin 2,3 deoksijenaz etkinliğini artırarak triptofan yıkımını artırırlar. Triptofan hidroksilaz aktivitesinin azalması ve triptofan yıkımının artması sonucu serotonin oluĢumunda ve serotonerjik iĢlevlerde azalma ortaya çıkar. Sonuç olarak neopterin düzeyinde artmanın depresyon patogenezinde rolü olduğu varsayılmaktadır (148). Maes ve ark, çalıĢmalarında depresif bireylerin plazmalarında hücresel immün aktivasyonun göstergesi olan neopterin düzeylerinin normal kontrollere göre yüksek olduğunu ve %90 özgüllükle melankolik hasta grubunun %61‘inin neopterin düzeylerinin arttığını göstermiĢlerdir (149, 150). Ayrıca Çelik ve ark, iki veya daha fazla 16 depresif epizod geçiren bireylerde tek atak geçirenlere oranla plazma neopterin seviyesinin daha yüksek olduğunu bildirmiĢlerdir (151). Depresyonun patogenezinde yer alan immün inflamatuar yanıttaki anormallikler depresyonun anhedoni, yorgunluk, somatik yakınmalar gibi semptomlarıyla klinik olarak uyumludur (152). Deney hayvanlarına inflamasyonu provoke eden lipopolisakkaritler ve IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin uygulanması, hayvanlarda ‗hastalık davranıĢı‘na yol açmaktadır (153-156). Hastalık davranıĢı, azalmıĢ psikomotor aktivite, azalmıĢ fiziksel ve sosyal aktivite, yorgunluk, letarji, yeme içme davranıĢında azalma, uyku anormallikleri, kognisyonda bozulmayı içerir. Deney hayvanlarına IL-6 uygulanması depresyon benzeri davranıĢ problemlerine yol açarken, IL-1β uygulanması hastalık davranıĢını, anksiyeteyi, yorgunluğu, bellek bozukluklarını ve melankolik özellikleri artırmaktadır (157). TNF-α ise anksiyete ve yorgunlukla iliĢkili bulunmuĢtur (158). 2.4.2.Anksiyete ve Ġmmün Sistem: Ġmmün sistem ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki iliĢki daha çok depresyon üzerine odaklanmıĢ, bu konudan anksiyete bozukluklarıyla ilgili yeterince veri ortaya konmamıĢtır. Bakımveren stresi, çocukluk dönemi olumsuz yaĢam olayları, düĢük sosyoekonomik durum gibi farklı stresörlere maruz kalan bireylerde bazı proinflamatuar sitokinlerin artmıĢ olduğu yönünde bildirimler vardır (159, 160). Ayrıca toplum önünde konuĢma yapma ve kompleks aritmetik ödevler verilerek deneysel olarak stres oluĢturulan durumlarda da proinflamatuar sitokinlerde artıĢ tespit edilmiĢtir (161, 162). Bryndon ve ark, düĢük ve yüksek sosyoekonomik durumu olan bireylerde deneysel ortamda stres indükleyerek kronik stres ve akut strese immün yanıt arasında potansiyel bir iliĢki ortaya koymuĢlardır (163). Anksiyete bozukluklarında bazı sitokinlerin artabileceği yönünde araĢtırmalar olsa da, bu alandaki çalıĢmalar depresyona kıyasla daha azdır ve bulgular arasında farklılıklar vardır. ÇalıĢmalarda PTSB‘li bireylerde periferal TNF-alfa, IFN-gama, IL-1-beta, and IL-6‘nın yükseldiği, PB‘li bireylerde ise TNFalfa, IL-1a, IL-2, and IL-3‘te belirgin yükselme olmadığı, IL1-beta‘nın arttığı, lenfosit kaynaklı IL-2‘nin ise azaldığı gösterilmiĢtir. Sitokinlerle ilgili çalıĢmalar özellikle panik atak ve travmayla iliĢkili yeniden 17 yaĢantılama semptomlarının önemli ve tekrarlayıcı psikolojik ve fizyolojik stres olarak değerlendirildiği PB ve PTSB üzerine yoğunlaĢmıĢtır. Aslında deneysel olarak oluĢturulan ve inflamatuar yanıtı indükleyen stres ödevleri sırasında gözlenen fizyolojik aĢırı uyarılma, beklenti anksiyetesi gibi panik ve yeniden yaĢantılama semptomlarının intrinsik bir bileĢenidir. Bu yüzden PB ve PTSB‘li bireylerde proinflamatuar sitokinlerin artması beklenen bir durumdur (164-168). Ülkemizde Uğuz ve ark‘nın yaptığı bir çalıĢmada gebeliğinde OKB‘si olan anne bebeklerinin kord kanında TNF-alfa seviyesinin yüksek olduğu gösterilmiĢtir (169). Bütün bu veriler ıĢığında immün sistem ve anksiyete bozuklukları arasında depresyonda olduğu gibi yakın bir iliĢki olabileceği gündeme gelmektedir. Makrofajlardan salınan bir biopterin prekürsörü olan neopterinin psikiyatrik bozukluklarda önemli bir immünolojik markır olabileceği yönünde giderek artan kanıtlar vardır (170, 171). Glukokortikoidlerin hücre aracılı immün sistemi baskılayabileceği ve neopterin seviyesini azaltabileceği düĢünülmektedir (172, 173). Bu durum neopterin ve anksiyete bozuklukları arasında potansiyel iliĢkiyi gündeme getirmekle birlikte bu alanda yapılmıĢ yeterli çalıĢma ve veri yoktur. Atmaca ve ark, PTSB olan hastalarla yaptıkları bir çalıĢmada PTSB olan grup kontrol grubuna kıyasla neopterin seviyesinin anlamlı oranda azaldığını tespit etmiĢlerdir (174). Anksiyete ve duygudurum belirtileri göstermesi nedeniyle OKB‘li hastalarla yapılan bir çalıĢmada ise OKB‘li hastalarda neopterin seviyesi normal düzeyde saptanmıĢ olmakla birlikte bu alanda daha fazla araĢtırmaya ihtiyaç vardır (175). 18 3.GEREÇ VE YÖNTEM 3.1.Örneklem Seçimi: ÇalıĢmaya Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği‘nin Obstetri Servisi‘ne 1 ocak 2015 ve 1 nisan 2015 tarihleri arasında, elektif sezeryan veya normal doğum için yatırılan 18-40 yaĢ arası, çalıĢma Ģartlarını karĢılayan gönüllü gebe kadınlar alındı. ÇalıĢmaya dahil edilme ölçütleri, anneler için elektif sezeryan ve normal doğum amacıyla obstetri kliniğinde yatıyor olmak, 18-40 yaĢ arasında olmak ve çalıĢmaya katılmayı kabul etmek; bebek için 37 hafta ve üzerinde, herhangi bir anomalisi olmamaktı. ÇalıĢmadan dıĢlama ölçütleri ise Ģunlardı: ciddi medikal hastalık öyküsü( diyabetik ketoasidoz gibi ciddi endokrin anormallikler, kardiyovasküler ve pulmoner yetmezlik öyküsü, nörolojik hastalıklar, metabolik hastalıklar), gebelikle iliĢkili komplikasyonlar(abortus imminens, plasenta previa ve diğer plasental anomaliler, vajinal kanama, gestasyonel hipertansiyon, gastasyonel diyabet), yenidoğanlarda herhangi bir malformasyon, fetal büyümeyi olumsuz etkileyen maternal enfeksiyon (toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs, herpes simpleks, mikoplazma ve klamidya vb), annede mental retardasyon, multipl gebelik varlığı, intrauterin büyüme geriliği, düĢük doğum ağırlığı, preterm doğum ve acil sezeryan, fetal kord kanı nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerini etkileyebileceği için gebelik boyunca bildirilen alkol, sigara kullanım öyküsü, doğum esnasında bebekte hipoksi oluĢumu (kan gazı pH 7.2‘nin altı, 5. dk APGAR skoru 3‘ün altı). 3.2.Veri Toplama Araçları: Sosyodemografik ve hastalıkla ilgili özellikleri içeren tarafımızca oluĢturulan hasta bilgi formu, bilgilendirilmiĢ onam formu, SCID-I/CV: DSM-IV eksen I bozuklukları için yapılandırılmıĢ görüĢme formu klinik versiyonu, Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ), Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ) veri toplama araçları olarak kullanıldı. ÇalıĢma Helsinki Deklarasyonu Prensipleri‘ne uygun olarak yapıldı. Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi GiriĢimsel Olmayan Klinik AraĢtırmalar Etik Kurulu‘ndan 2015/15 sayılı karar ile onay alındı. Katılımcılar, çalıĢmanın 19 baĢlangıcında katılımcılara çalıĢmanın amacı, tasarımı ve yapılacak uygulamalar hakkında bilgi vermeyi amaçlayan yazılı bilgilendirilmiĢ onam formunu okuyup imzaladıktan sonra çalıĢmaya dahil edildiler. Okuryazar olan hastalar formu kendisi okuyup imzalarken, okuryazar olmayan hastalara form tarafımızdan okunarak onam alınmıĢtır. 3.2.1.Hasta Bilgi Formu: AraĢtırmaya alınan kiĢilerin sosyodemografik ve gebelikle ilgili özelliklerini, önceki psikiyatrik hastalıklarla ilgili öykülerini tespit etmeye yönelik tarafımızca hazırlanan bir formdur. Form hastalara ait yaĢ, medeni durum, eğitim yılı, çalıĢma durumu, sosyoekonomik durum, çocuk sayısı, doğum Ģekli, kaçıncı doğum olduğu, gestasyonel yaĢ, bebeğin cinsiyeti, bebeğin doğum kilosu, sezeryanda verilen anestezi türü, ölü-düĢük doğum öyküsü, gebelikte psikiyatrik ilaç kullanımı, psikiyatrik özgeçmiĢi, gebelik döneminde omega-3/folik asit kullanıp kullanmadığını, betametazon gibi sistemik kortikosteroid uygulanıp uygulanmadığını içermekteydi. 3.2.2.SCID-I/CV (Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition/Clinical Version): First ve ark tarafından geliĢtirilen yapılandırılmıĢ bir klinik görüĢme ölçeğidir (176). Özkürkçügil ve ark tarafından Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalıĢması yapılmıĢtır (177). Deneklerde/hastalarda DSM-4'e göre eksen-I psikiyatrik bozukluk tanısını araĢtırmak amacıyla görüĢmeci tarafından uygulanır. Toplam 38 tane birinci eksen bozukluğunu tanı ölçütleri ile ve 10 tane birinci eksen bozukluğunu tanı ölçütleri olmadan araĢtırmaktadır. Ġki modül duygudurum epizotları ve duygudurum bozuklukları, iki modül psikotik semptomlar ve psikotik bozukluklar için ayrılırken madde kullanım bozuklukları ve anksiyete bozuklukları ve diğer bozukluklar birer modülde yer almaktadır. Bilgi kaynakları hasta, hastanın ailesi ve yakınları, klinik ortamdaki gözlemler ve tıbbi kaynaklardır. Uygulama ortalama 30–60 dakika sürmektedir. 3.2.3.Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ): Cox ve ark tarafından geliĢtirilen bu ölçek doğum sonrası dönemdeki kadınlarda depresyon riskini belirlemeye yöneliktir (178). Tanı koydurucu bir 20 ölçek olmayıp semptom tarama amacıyla kullanılmaktadır. EDSDÖ her biri annenin geçen hafta süresince nasıl hissettiğini dört farklı seçenekten birini iĢaretleyerek bildirmesini isteyen toplam 10 sorudan oluĢan bir ölçektir. Her bir maddeye 0-3 arasında bir puan verilerek toplam puan hesaplanır. Ölçekten alınabilecek en düĢük puan 0 ve en yüksek puan 30 olmaktadır. Değerlendirmede 1.,2., ve 4. maddeler 0,1,2,3 Ģeklinde puanlanırken, 3.,5.,6.,7.,8.,9., ve 10. maddeler 3,2,1,0 Ģeklinde, ters olarak puanlanmaktadır. EDSDÖ‘nin Türkçe uyarlaması Engindeniz tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir (179). EDSDÖ‘nin kesme noktası 13 olarak hesaplanmıĢ olup, ölçek puanı 13 ve daha fazla olan kadınlar risk grubu olarak kabul edilmiĢtir. 3.2.4.Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ): Bedensel hastalığı olan hastalar ve birinci basamak sağlık hizmetine baĢvuranlarda anksiyete ve depresyon yönünden riski belirlemek, düzeyini ve Ģiddet değiĢimini ölçmek amacıyla geliĢtirilmiĢ bir kendini değerlendirme ölçeğidir (180). Ölçeğin amacı tanı koymak değil bedensel hastalığı olanlarda anksiyete ve depresyonu kısa sürede tarayarak risk grubunu belirlemektir. Aydemir ve ark tarafından Türkçeye çevrilmiĢ, geçerlilik ve güvenilirlik çalıĢması yapılmıĢtır (181). Hasta tarafından doldurulan ve yedisi(çift sayılar) depresyon, yedisi(tek sayılar) anksiyete belirtilerini araĢtıran toplam 14 maddeden oluĢmaktadır. Dörtlü Likert tipi ölçüm sağlamaktadır. HADÖ Türkçe formunun kesme noktaları anksiyete alt ölçeği için 10 ve depresyon alt ölçeği için 7 olarak saptanmıĢtır. 3.3.Uygulama: Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği‘nin Obstetri Servisi‘ne 1 ocak 2015 ve 1 nisan 2015 ayları arasında, elektif sezeryan ve normal doğum için yatırılan ve çalıĢma Ģartlarını sağlayan katılımcılardaki elektif sezaryen endikasyonu veya planı çalıĢma prosedüründen bağımsız olarak kadın doğum uzmanları tarafından konuldu. ÇalıĢmanın amacı ve yapılacak uygulamalar tüm katılımcılara anlatıldı ve yazılı bilgilendirilmiĢ onam formları alındı. Tarafımızca oluĢturulan bilgi formu kullanılarak katılımcıların sosyodemografik ve gebelikle ilgili özellikleri kaydedildi. Annelere ölçeklerin nasıl doldurulacağı hakkında bilgi verilerek HADÖ ve EDSDÖ uygulandı. 21 Psikiyatrist tarafından SCID-I kullanılarak görüĢme yapıldı, depresyon ve anksiyete bozuklukları tarandı. Normal doğum ve sezeryan operasyonu esnasında BDNF, NT-3, FGF-2, Neopterin, TNF-alfa analizi için, plasentayla bebek dolaĢımı arasındaki iliĢki kesildikten hemen sonra bir pediatrist tarafından umblikal korddan EDTA‘lı biyokimya tüpüne alınan kan örnekleri 30 dakika oda ısısında bekledikten sonra 3000 rpm de 10 dakika santrifüj edildi. Serum örnekleri eppendorf tüplere porsiyonlanarak çalıĢma gününe kadar numuneler -80°C‘ye kaldırıldı ve çalıĢıldığı ana kadar muhafaza edildi. ÇalıĢma günü numuneler oda ısısında çözdürüldükten sonra vortekslenerek çalıĢmaya baĢlandı. 3.4.Biyokimyasal Parametrelerin ÇalıĢılması: Human NT-3: RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kitler çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemi ile analiz edildi. Birimler pg/ml dir. Human bFGF (FGF-2): RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kitler çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi pg/ml olarak kabul edildi. TNF-α: DIAsource Immuno assay SA (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kit çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi pg/ml olarak kabul edildi. Human BDNF : RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanılarak, kit çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi ng/ml olarak kabul edildi. Neopterin: Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı‘nda bulunan Yüksek Performanslı Likid Kromotografi 22 (HPLC) Agilent 1200 (USA) cihazında, Phenomenex Luna marka C18 kolon kullanılarak analizler yapıldı. Mobil faz olarak KH2PO4 ve K2HPO4 distile suda çözülerek kullanıldı. Birimi ng/ml olarak kabul edildi. DeğiĢik konsantrasyonlarda standartlar hazırlanarak hasta sonuçları hesaplandı. 3.5.Verilerin Ġstatistiksel Değerlendirmesi: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15 programı kullanıldı. DeğiĢkenler ortalama ± standard sapma olarak verildi. Tüm parametrik verilerin, One-Sample Kolmogorov–Smirnov testi ile normal dağılıma uygun olup olmadığına bakıldı. ÇalıĢma gruplarındaki katergorik veriler Ki-Kare testi kullanılarak karĢılaĢtırıldı. Çoklu gruplar arası karĢılaĢtırmalarda tek yönlü varyans analizi (One-Way ANOVA), alt grupların karĢılaĢtırılmasında Tukey çoklu karĢılaĢtırma testi kullanıldı. Sonuçlar anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiĢtir. 23 4.BULGULAR ÇalıĢmaya alınmak üzere normal doğum ve sezeryan için S.Ü. Tıp Fakültesi Hastanesi Obstetri Servisi‘ne yatırılan 18-40 yaĢ arası 186 gebe ile görüĢme yapıldı. GörüĢme yapılan gebelerden 50 tanesi oligohidramniyoz, prematürite ve düĢük doğum ağırlığı, plasental anomalisi, yüz geliĢ Ģeklinde komplikasyonlu doğum, klinik olarak hafif düzeyde mental retardasyon, sigara kullanımı, gestasyonel diyabet, insülin kullanımı, hipofiz kisti, bromokriptin kullanımı, hidrosefali nedeniyle ventrikülo-peritoneal Ģant takılı olması nedeniyle ve kord kanı örneklerinin çeĢitli sebeplerle biyokimyasal analizlerinin yapılamaması nedeniyle çalıĢmaya dahil edilmedi. ÇalıĢmaya dahil edilen 136 gebeden SCID-I‘e göre yaĢam boyu herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanısı olanlar (n=45) %33.1 idi. Tanılar tek tek incelendiğinde (n=35) %25,7‘sinde MDB, (n=22) %16,2‘sinde herhangi bir anksiyete bozukluğu, (n=6) %4,4‘ünde PB, (n=5) %3,7‘sinde OKB, (n=1) %0,7‘sinde Sosyal Fobi (SF), (n=14) %10,3‘ünde YAB tanısı mevcuttu. Tüm grubun (n=136) SCID-I‘e göre gebelik döneminde psikiyatrik bozukluk tanıları incelendiğinde, (n=43) %31,6‘sında herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanısı, (n=25) %18,4‘ünde MDB, (n=5) %3,7‘sinde PB, (n=5) %3,7‘sinde OKB, (n=1) %0,7‘sinde SF, (n=10) %7,4‘ünde YAB mevcuttu. AraĢtırmaya katılanların verileri incelendiğinde yaĢ ortalamasının 27,76±5,31 (18-40), eğitim yılı ortalamasının 7,99±3,00 (0-16), çocuk sayısı ortalamasının 2,16±0,96 (1-5), doğum sayısı ortalamasının 2,19±0,97 (1-5), doğum haftası ortalamasının 38,91±1,04 (37-41), doğum kilosu ortalamasının 3279,50±347,5 (2500-4060), bebek boyu ortalamasının 49,10±1,91 (33-52), baĢ çevresi ortalamasının 34,34±1,54 (32-48) olduğu saptandı. ÇalıĢmaya alınan gebeler gebelik döneminde sadece MDB‘si olanlar (n=25), sadece AB‘si olanlar (n=18) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontroller (n=93) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. AB olan grup YAB, PB, OKB, SF ve YAB-OKB birlikteliği olan katılımcıları içermekteydi. ÇalıĢmaya alınan gebeler gebelik döneminde herhangi bir psikotrop ilaç kullanmamaktaydı. 24 Tüm katılımcıların sosyodemografik ve klinik özelliklerine bakıldığında yaĢ, eğitim düzeyi, medeni durum, çalıĢma durumu, sosyoekonomik durum, omega-3, folik asit ve B-metazon kullanımı, doğum Ģekli, anestezi türü, bebek cinsiyeti, çocuk sayısı ve doğum sayısı açısından 3 grup arasında anlamlı farklılık yoktu (Bütün karĢılaĢtırmalar için p>0,05). Gebeliğinde MDB olan grupta sağlıklı kontrollerle ve AB olan grupla karĢılaĢtırıldığında gebelikte gebelik bulantı kusması, idrar yolu enfeksiyonu, hipotiroidi gibi sağlık problemi görülme sıklığı anlamlı olarak daha fazlaydı (p=0,020). Ayrıca geçmiĢte psikiyatrik hastalık öyküsü AB olan grupta daha fazlaydı (p=0,000). ÇalıĢmaya alınan gebelerin sosyodemografik ve klinik özellikleri tablo-4.1‘de yer almaktadır. Tablo-4.1: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında sosyodemografik ve klinik özelliklerin karĢılaĢtırılması YaĢ, ort ± SD, yıla Eğitim, ort ± SD, yıla Medeni Durum, n (%)b Evli ÇalıĢma Durumu, n (%)b ÇalıĢıyor ÇalıĢmıyor Sosyo-ekonomik durum, n (%)b DüĢük Orta Yüksek Gebelikte Sağlık Problemi, n (%)b Var Yok Psikiyatrik Hastalık Öyküsü, n (%)b Var Yok Omega-3, n(%)b Var Yok Folik Asit, n(%)b Var Yok B-metazon, n(%)b Var Yok Kontrol (n=93) MDB (n=25) AB (n=18) p 27,25 ±5,51 7,96 ± 2,81 29,08±4,32 7,84±3,83 28,55±5,38 8,33±2,76 0,252 0,861 93(68,4) 25(18,4) 18(13,2) 6(85,7) 87(67,4) 0(0) 25(19,4) 1(14,3) 17(13,2) 64(68,1) 26(66,7) 3(100) 17(18,1) 8(20,5) 0(0) 13(13,8) 5(12,8) 0(0) 0,430 0,820 0,020* 31(60,4) 62(68,9) 13(28,3) 12(13,12) 2(4,3) 16(17,8) 0,000* 3(23,1) 90(73,2) 4(30,8) 21(17,1) 6(46,2) 12(9,8) 5(55,6) 88(69,3) 3(33,3) 22(17,3) 1(11,1) 17(13,4) 67(69,8) 26(65) 18(18,8) 7(17,5) 11(11,5) 7(17,5) 3(60) 60(68,7) 1(20) 24(18,3) 1(20) 17(13,0) 0,488 0,638 0,887 25 Doğum ġekli, n(%)b Normal Sezeryan Anestezi Türü, n(%)b Yok Genel Lokal Çocuk Sayısı ort ± SDa Doğum Sayısı ort ± SDa 0,095 63(75) 30(57,7) 13(15,5) 12(23,1) 8(9,5) 10(19,2) 0,051 63(75,9) 3(60) 27(56,3) 2,04 ± 0,91 2,08 ± 0,95 13(15,5) 0(0) 12(25) 2,40±0,81 2,40±0,81 7(8,4) 2(40) 9(18,8) 2,50±1,24 2,50±1,24 0,075 0,136 SD= Standart Deviasyon, MDB= Major Depresyon olan grup, AB= Anksiyete Bozukluğuolan grup, Kontrol= Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol grubu a =ANOVA, b= χ2 testi, *= p<0,05 Tüm katılımcılar obstetrik özellikleri bakımından karĢılaĢtırıldığında doğum haftası, doğum kilosu, baĢ çevresi, 1. dk ve 5. dk apgar skorları açısından 3 grup arasında anlamlı farklılık yoktu (Bütün karĢılaĢtırmalar için p>0,05). Diğer yandan bebek boyu açısından gruplar arasında anlamlı farklılık vardı. Post-hoc Tukey‘s HSD testi kullanılarak gruplar arasında ikili karĢılaĢtırmalar yapıldığında, bebek boyu AB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha küçüktü (p=0,014). Fakat kontrol grubuyla MDB grubu arasında anlamlı fark yoktu (p=0,541). Ek olarak MDB ve AB grubu arasında bebek boyu açısından benzerlik saptandı (p=0,252). Gruplar arasında obstetrik özelliklerle ilgili bulgulara tablo-4.2‘de yer verildi. Her 3 grup kord kanı BDNF, Neopterin, NT-3, FGF-2, TNF-α düzeyleri açısından kıyaslandığında 3 grubun kord kanı BDNF, NT-3 ve TNF-α seviyeleri benzerlik göstermekteydi (p>0,05). Kord kanı neopterin seviyesi gruplar arasında anlamlı farklılık göstermekteydi (p=0,012). Kord kanı neopterin seviyesi için gruplar arasında ikili karĢılaĢtırmalar yapmak üzere post-hoc Tukey‘s HSD testi uygulandığında neopterin seviyesi AB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre (p=0,018) ve MDB olan gruba göre (p=0,015) anlamlı düzeyde yüksekti. Bununla beraber sağlıklı kontrol grubu ile MDB grubu arasında kord kanı neopterin düzeyi açısından anlamlı farklılık yoktu (p>0,05). Ayrıca kord kanı FGF-2 seviyesi açısından da gruplar arasında anlamlı farklılık vardı (p=0,000). Gruplar arasında çoklu karĢılaĢtırmalar yapmak amacıyla post-hoc Tukey‘s HSD testi yapıldı. Buna 26 göre AB grubunda MDB (p=0,000) ve sağlıklı kontrol grubuna (p=0,000) göre kord kanı FGF-2 seviyesi anlamlı olarak daha yüksekti. Fakat kontrol grubu ile MDB grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,936). Tablo-4.2‘de tüm grupların obstetrik özellikleri arasında kord kanı düzeylerinin karĢılaĢtırılması gösterilmiĢtir. Tablo-4.2: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında obstetrik özelliklerin karĢılaĢtırılması Kontrol (n=93) Bebek Cinsiyeti, n(%)a Kız Erkek Doğum Haftası ort ± SD Doğum Kilosu ort ± SD Bebek Boyu ort ± SD BaĢ Çevresi ort ± SD 1. dk. Apgar,ort ± SD 5. dk. Apgar,ort ± SD BDNF seviyesi, ng/ml NT-3 seviyesi, pg/ml FGF-2 seviyesi, pg/ml TNF- α seviyesi, pg/ml Neopterin seviyesi, ng/ml MDB (n=25) AB (n=18) F p 0,089 43(60,6) 50(76,9) 38,97 ±0,98 3305,37±341,92 49,36 ± 1,32 34,31 ± 0,96 7,01 ± 0,34 9,04 ± 0,25 229,04 ± 73,41 9,45 ± 5,87 185,17±100,95 8,77 ± 5,86 15,27 ± 5,07 15(21,1) 10(15,4) 38,60±1,15 3166,28±324,63 48,92±1,25 34,00±1,11 7,00±0,40 9,04±0,35 193,56±65,04 9,54±4,26 175,10±108,30 9,48±5,61 14,41±6,70 13(18,3) 5(7,7) 39,00±1,13 3303,05±393,35 48,00±3,94 35,00±3,39 6,94±0,23 9,00±0,00 214,94±70,81 8,09±1,01 340,07±243,65 8,66±4,44 18,99±6,56 1,379 1,641 4,183 2,302 0,277 0,214 2,483 0,544 11,553 0,172 4,617 0,256 0,198 0,017* 0,104 0,759 0,808 0,087 0,582 0,000* 0,842 0,012* SD= Standart Deviasyon, MDB= Major Depresyon olan grup, AB= Anksiyete Bozukluğu olan grup, Kontrol= Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol grubu F= Anova, a= χ2 testi, *=p<0,05 Gruplar arasında EDSDÖ, HADÖ-anksiyete alt ölçeği ve HADÖdepresyon alt ölçeği puanları açısından anlamlı farklılık vardı. Gruplar arasında ölçek puanları açısından ikili karĢılaĢtırılmanın yapılması amacıyla post-hoc Tukey‘s HSD testi yapıldı. EDSDÖ açısından puanlar MDB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı daha yüksekti (p=0,000), buna karĢın MDB grubuyla AB grubu arasında anlamlı fark yoktu (p=0,217). Öte yandan sağlıklı kontrol grubu ile AB grubu arasında da anlamlı fark yoktu (p=0,150). HADÖ – ank MDB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,000). Fakat MDB grubu ile AB grubu arasında (p=0,417) ve AB ile sağlıklı 27 kontrol grubu arasında (p=0,126) anlamlı fark saptanmadı. Benzer Ģekilde HADÖ-dep MDB grubunda kontrol grubuna göre anlamlı daha yüksekti (p=0,000); fakat MDB ile AB grubu arasında (p=0,091) ve kontrol ile AB grubu arasında (p=0,371) anlamlı farklılık saptanmadı. Tüm grupların EDSDÖ ve HADÖ puanlarının karĢılaĢtırılmasına tablo-4.3‘te yer verildi. Tablo-4.3: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında depresyon ve anksiyete ölçek puanlarının karĢılaĢtırılması Kontrol (n=93) EDSDÖ, ort ± SD 5,09 ±3,90 HADÖ-ank, ort ± SD 4,45 ±2,84 HADÖ-dep, ort ± SD 4,08 ±2,69 MDB (n=25) 9,16±4,70 7,20±3,90 7,04±3,31 AB (n=18) 7,05±3,88 6,00±2,89 5,11±3,67 F 10,457 8,686 9,999 p 0,000* 0,000* 0,000* SD= Standart Deviasyon, MDB= Major Depresyon olan grup, AB= Anksiyete Bozukluğu olan grup, Kontrol= Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol grubu EDSDÖ: Edinburgh doğum sonrası depresyon ölçeği, HAD-ank :Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği-anksiyete alt ölçeği, HAD-dep: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği-depresyon alt ölçeği F= Anova, *=p<0,05 28 5.TARTIġMA Bu çalıĢmada gebelik dönemindeki psikiyatrik bozuklukların fetüsün nöral geliĢiminde önemli olan nörotrofik ve nöroinflamatuar faktörler üzerine ve intrauterin büyüme üzerine etkilerini ortaya koymayı hedefledik. ÇalıĢmamızın ana bulgusu olarak, neopterin ve FGF-2 seviyesinin gebeliğinde AB‘si olan annelerin infantlarının kord kanında sağlıklı kontrol grubu ve MDB olan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek ve AB olan annelerden doğan bebeklerin boylarının kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha kısa saptadık. Bizim bildiğimiz kadarıyla bu çalıĢma, klinik popülasyonda maternal psikiyatrik bozukluğun nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerine etkisi açısından MDB, AB ve sağlıklı kontrol grubunun karĢılaĢtırıldığı ilk çalıĢmadır. ÇalıĢmamızın önemli bir bulgusu, AB olan grupta kord kanı FGF-2 seviyesinin MDB grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı oranda yüksek olmasıydı(p=0,000). FGF-2‘nin nöral yaralanmaya cevaben nöral onarımda olduğu gibi nöronal koruma ve geliĢimde de önemli rolü olduğu gösterilmiĢtir (182, 183). FGF-2, rat beyninde nörogeliĢim esnasında eksprese olur ve protein ve mRNA‘sı postnatal direfansiyasyon, aksonogenez ve sinaptogenez aĢamasında önemli oranda artar(184). Preklinik çalıĢmalar FGF-2‘nin eriĢkin yaĢamda anksiyete benzeri davranıĢların düzenlenmesinde ve hipokampüs geliĢiminde anahtar bir role sahip olduğunu ve anksiyete bozukluklarının tedavisinde potansiyel hedef olabileceğini göstermektedir (185). Yine Turner ve ark, rat beynine tek doz FGF-2 enjekte etmiĢler ve bu ratların anksiyete benzeri davranıĢlarında uzun dönemli azalma tespit etmiĢlerdir (185). Stres ve FGF-2 iliĢkisi üzerine yapılan çalıĢmalar daha çok preklinik düzeydedir. Fumagalli ve ark, prenatal strese maruziyetin ratların prefrontal korteksinde bazal FGF-2 ekspresyonunu azalttığını ve bu ratların yetiĢkin dönemde stres duyarlılığının değiĢtiğini ortaya koymaktadır (123). Turner ve ark, sosyal yenilgiyi takiben hayvanların beyninde hipokampüsün çeĢitli bölgelerinde FGF-2‘nin downregüle olduğunu tespit etmiĢlerdir (110). Bizim çalıĢmamızda annelerinde anksiyete bozukluğu olan bebeklerin kord kanında FGF-2 seviyesinin yüksek çıkması strese maruziyet süresiyle iliĢkili olabilir. ÇalıĢmamızda anksiyete bozukluğu grubunun çoğunu YAB olan gebeler oluĢturmaktaydı. ÇalıĢmamız özellikle klinik 29 popülasyonda maternal anksiyete ve FGF-2 seviyesi arasındaki iliĢkiyi inceleyen ilk çalıĢma olma özelliğindedir. YAB grubu sürekli ve pek çok farklı alanlarda kronik anksiyetesi olan kiĢileri temsil etmektedir. Dolayısıyla bu kiĢilerde kronik stres maruziyetine yanıt olarak bebeğin kord kanı FGF-2 seviyesi artmıĢ olabilir. Aynı zamanda preklinik çalıĢmalarda genellikle beyin dokusunda FGF-2 seviyesi genetik analizlerle tespit edilmiĢ olup, bizim çalıĢmamızda ise farklı olarak ELISA yöntemiyle serum FGF-2 seviyesi ölçülmüĢtür. Dolayısıyla sonuçların farklı olması kullanılan yöntemlerin farklılığından da kaynaklanıyor olabilir. Depresyon ve FGF-2 arasındaki iliĢkiyi gösteren çalıĢmalar farklı sonuçlar ortaya koymuĢtur. Postmortem çalıĢmalar ve hayvan deneyleri antidepresan tedavinin beyinde FGF-2 üretimini indükleyebileceğini göstermektedir (109, 186). Diğer bir çalıĢma MDB komorbiditesi olan borderline kiĢilik bozukluklu bireylerde farmakoterapinin FGF-2 seviyesini artırdığını ortaya koymuĢtur (187). Molteni ve ark, kortikosteroidlerin, deksametazonun ve akut stresin hipokampüste FGF-2 seviyesini artırdığını ortaya koymuĢlardır (124). Bizim çalıĢmamızda MDB‘si olan anneler herhangi bir antidepresan kullanmıyordu ve bu annelerin bebeklerinin kord kanında FGF-2 seviyesi kontrol grubuna kıyasla düĢüktü; fakat istatistiksel olarak anlamlılık yoktu. Bu durum depresyona maruziyetin süresiyle iliĢkili olabilir. BDNF beyinde en yaygın eksprese olan ve psikiyatrik bozukluklarla iliĢkisi en çok incelenen büyüme faktörlerinden biridir (188, 189). Preklinik çalıĢmalarda stresin, hipokampüste 5-HT2 reseptör aktivasyonu üzerinden ve/veya kortikosteroidler aracılığıyla BDNF gen ekspresyonunda azalmaya yol açtığı gösterilmiĢtir (190). Uğuz ve ark, YAB olan anne bebeklerinde serum BDNF seviyesinin kontrol grubuna göre daha düĢük olduğunu bildirmiĢlerdir (191). Birçok çalıĢma depresyonu olan bireylerde serum BDNF seviyesinin azaldığını bildirmektedir (192, 193). Yine depresyonu olan bireylerin post-mortem analizleri hipokampus ve prefrontal kortekste BDNF seviyesinin azaldığını göstermektedir (115, 194). Antidepresan tedavi alan hastalarda ise BDNF seviyesinde artıĢ bildiren çalıĢmalar olduğu kadar herhangi bir değiĢiklik bildirmeyen çalıĢmalar da mevcuttur (195). Deneysel olarak kronik strese maruz bırakılan ratlarda ise BDNF mRNA değiĢiklikleriyle ilgili veriler tutarlı değildir (196, 197). Bütün bu veriler BDNF seviyesinin büyük oranda dinamik olabileceğini göstermektedir. Yapılan 30 bir derleme çalıĢma, BDNF ile glukokortikoid seviyesinde dalgalanmalar arasındaki iliĢkiye dikkat çekmiĢ ve BDNF seviyesinin sadece stresin akut ya da kronik olmasına bağlı olmadığını aynı zamanda strese maruziyetin uygulandığı döneme de bağlı olduğunu ve farklı beyin bölgeleri arasında farklılıklar gösterdiğini ortaya koymaktadır (198). Bizim çalıĢmamızda BDNF seviyesinin MDB, AB ve sağlıklı kontrol grubu arasında anlamlı farklılık göstermemesi farklı maruziyet dönemlerinden kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca biz gebelik döneminde geçirilmiĢ depresyonun Ģiddetini değerlendirmedik ve bu durum depresyonun Ģiddetiyle de iliĢkili olabilir. NT-3 BDNF‘ye benzer Ģekilde nöronların büyüme ve geliĢmesinden, hayatta kalmasından sorumludur; fakat BDNF ile kıyaslandığında NT-3‘le ilgili veriler oldukça sınırlıdır. Deneysel çalıĢmalarda stresin, hayvan beyninde NT-3 gen ekspresyonunu azalttığını gösteren bulgular olduğu gibi arttırdığını gösteren bulgular da mevcuttur (199). Bildiğimiz kadarıyla literatürde bulgumuzu karĢılaĢtırabileceğimiz anksiyete bozukluklarının NT-3 üzerine etkisini gösteren bir çalıĢma yoktur. Wysokiński, araĢtırmasında Ģizofreni ve sağlıklı kontrol grubu arasında NT-3 seviyesinin farklılık göstermediğini; fakat komorbid depresyonu olan Ģizofreni hastalarında NT-3 seviyesinin daha yüksek olduğunu göstermiĢtir (121). Unipolar ve bipolar depresyonu olan hastalarla yapılan çalıĢmalarda NT-3 seviyeleri farklılıklar göstermektedir. Bazı çalıĢmalar depresyonu olan bireylerde NT-3 seviyesinin arttığını gösterirken, bazı çalıĢmalara göre NT-3 ekspresyonu azalmıĢtır (101, 200). Önceki bir çalıĢmada, Munkholm ve ark tüm duygudurum dönemlerinde bipolar bozukluğu olan bireylerle sağlıklı kontrol grubu arasında NT-3 seviyesinin farklılık göstermediğini bildirmiĢlerdir (201). Bizim çalıĢmamızda da bu bulguyla uyumlu bir Ģekilde AB olan grupta NT-3 seviyesinin MDB‘si olan ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol grubuyla benzer olduğunu tespit ettik. Son yıllarda psikiyatrik bozukluklarda immün sistem aktivasyonunu gösteren bulgular giderek artmaktadır. Stres maruziyetine immün cevabı düzenleyen temel immünoregülatör yolağın HPA aksı olduğu düĢünülmektedir (202). Aynı zamanda kronik strese maruziyetin glukokortikoid reseptör adaptasyonunu ve duyarlılığını etkilediği ortaya konmuĢtur (203). Strese maruziyetin süresi de immün yanıtın belirlenmesi açısından önemli görünmektedir 31 (204). Stres ve inflamatuar sistem arasındaki iliĢkinin en çok araĢtırıldığı ve bu anlamda bilgi birikiminin en fazla olduğu özgül alan majör depresif bozukluktur. Buna rağmen anksiyete bozuklukları ve inflamatuar sistem arasındaki iliĢki yeterince incelenmemiĢtir. Psikiyatrik bozuklukların kronik stres etkeni olduğu düĢünüldüğünde, bu çalıĢmada gebelerde anksiyete bozuklukları ve depresyon gibi psikiyatrik durumların, immün sistem aktivasyonunun önemli göstergelerinden olan neopterin ve TNF-alfa aracılığıyla fetal dolaĢımdaki inflamatuar faktörleri etkileyebileceği hipotezi test edilmeye çalıĢıldı. Neopterin, hücresel immün aktivasyon sonucunda öncelikli olarak T hücrelerinden salınan bir pteridin türevidir ve neopterin ölçümleri hücresel immün cevabın izlenmesini sağlamaktadır (205). Psikiyatrik hastalarda neopterin ile ilgili yapılan çalıĢmalar farklı sonuçlar ortaya koymuĢtur. Korte ve ark, akut Ģizofrenisi olan 29 hastanın neopterin seviyesini incelemiĢler ve kontrol grubuyla kıyaslandığında Ģizofrenisi olan hastalarda neopterin seviyelerini belirgin olarak yüksek bulmuĢlardır (171). Ülkemizde Kuloğlu ve ark, anksiyete ve duygudurum bozukluklarının biyolojik belirtilerini içermesi açısından heterojen bir grup olan OKB‘li hastalar ve kontrol grubunu kıyasladıkları bir çalıĢmada iki grup arasında neopterin düzeyi açısından anlamlı farklılık olmadığını ortaya koymuĢlardır (175). Bununla beraber Atmaca ve ark‘nın yaptıkları bir çalıĢmada, PTSB olan ve olmayan grup karĢılaĢtırılmıĢ ve PTSB olan grupta neopterin seviyesinin anlamlı düzeyde düĢük olduğu bildirilmiĢtir (174). Biz çalıĢmamızda, AB olan annelerin bebeklerinin kord kanında MDB olan ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan gruba göre neopterin seviyesini anlamlı düzeyde yüksek bulduk. Bulgumuz literatürde psikolojik strese yanıt olarak inflamatuar yanıtın arttığı (204) bilgisiyle uyumludur. ÇalıĢmamızda AB grubunun daha büyük bir kısmı YAB (n=10)‘den oluĢmak üzere OKB dıĢındaki anksiyete bozukluklarını da içermekteydi ve çalıĢmaya alınan bireyler arasında PTSB tanısı olan katılımcı yoktu. Akiskal, YAB‘u olan bireylerin aslında sürekli endiĢeye yatkın bir mizaçları olduğu ve bu bozukluğun anksiyöz mizaç tipi olarak tanımlanabileceğini ileri sürmüĢtür (206). Klinik olarak da bu kiĢilerin geçmiĢten kaynaklanan ve geleceğe odaklanmıĢ sürekli bir anksiyete halinde olduklarını gözlemlemekteyiz. Dolayısıyla bulguların farklı olması, bizim çalıĢmamızda anksiyeteye maruziyetin daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Bildiğimiz kadarıyla mevcut çalıĢma, annesinde anksiyete bozukluğu olan bebeklerin kord kanında neopterin düzeyini 32 gösteren ilk çalıĢmadır. Ġmmünolojik mekanizmaların nöronal hücre migrasyonu, aksonal geliĢim ve sinaps formasyonunda önemli rolleri olduğu gösterilmiĢtir ve bu açıdan çalıĢmamız, maternal psikiyatrik bozukluğun fetüsün nöral geliĢimine neopterin seviyesindeki değiĢiklikler üzerinden olumsuz etkisi olabileceğinin bir göstergesi olabilir (207). Bolu ve ark, MDB hastalarında tekrarlayan atakların ilk ataktan farklı olarak neopterin düzeyinin artması ile sonuçlandığını göstermiĢlerdir (208). O‘Toole ve ark ise sağlıklı kontrollerle karĢılaĢtırınca depresyonu olan hastalarda neopterin seviyesinde hafif baskılanma bildirmiĢler ve neopterinin depresif epizodun süresi ve ciddiyeti için faydalı bir belirteç olmadığını öne sürmüĢlerdir (209). Biz de çalıĢmamızda, MDB olan grupta kontrol grubuna göre bebeğin kord kanında neopterin düzeyini anlamlı olmasa da düĢük saptadık. Ancak neopterin maternal depresyon iliĢkisini değerlendiren daha ileri çalıĢmalara ihtiyaç vardır. Ġnflamatuar faktörlerden TNF-alfa ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki iliĢki yaygın bir Ģekilde incelenmiĢtir. Bununla beraber çalıĢmaların çoğu duygudurum bozukluklarını içermektedir. Depresif bireylerle sağlıklı kontrolleri karĢılaĢtıran bir metaanaliz çalıĢmasında depresyonu olan bireylerde TNF-alfa seviyesi daha yüksek bulunmuĢtur(143). Bununla beraber bazı çalıĢmalarda inflamatuar markırların depresif semptomların ciddiyetiyle alakalı olabileceği öne sürülmüĢtür (210, 211). Bizim çalıĢmamızda da MDB olan grup diğer gruplarla karĢılaĢtırıldığında gruplar arasında TNF-alfa düzeyi açısından belirgin farklılık saptanamamıĢ olması, MDB olan grupta depresyon Ģiddetiyle iliĢkili olabilir. Öte yandan anksiyete bozukluklarında TNF-alfa seviyesini inceleyen çalıĢmalardan elde edilen bulgular farklılık göstermektedir (212, 213). Bizim bulgumuza benzer Ģekilde, Gray ve Bloch‘un yaptığı bir metaanaliz çalıĢmasında, OKB‘si olan ve olmayan gruplar arasında TNF-alfa düzeyleri açısından anlamlı farklılık olmadığı bildirilmiĢtir (214). Öte yandan Arranz ve ark, anksiyöz kadınlarda TNF-alfa seviyesinin arttığını ortaya koymuĢlardır (215). Bizim çalıĢmamızdan farklı olarak, Uğuz ve ark, OKB‘si olan anne bebeklerinin kord kanında TNF-alfa seviyesinin arttığını göstermiĢlerdirr(169). ÇalıĢmaların sonuçları arasında farklılıklar olması anksiyete bozukluğu olan gebe kadınlarda TNF-alfa etkilenmesinin henüz net olarak aydınlatılamamıĢ olduğunu ve bu alanda daha net sonuçlar elde edilebilmesi için ileri çalıĢmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir. 33 Maternal psikiyatrik bozuklukla preterm doğum, düĢük doğum ağırlığı, düĢük gestasyonel yaĢ arasında iliĢki bildiren çalıĢmalar vardır (58, 216, 217). Uguz ve ark, maternal depresif bozukluğu ve özellikle de panik bozukluğu olan anne bebeklerinde düĢük doğum ağrılığı bildirmiĢlerdir(218). Schetter ve Tanner, özellikle maternal anksiyete bozukluğunun, gebelik döneminde yaĢanan stres ve depresyona göre fetal büyüme ve fetal nörogeliĢim üzerinde daha güçlü etkileri olduğunu ortaya koymuĢtur (52). Biz çalıĢmamızda incelediğimiz parametreleri etkileyebileceği için düĢük doğum ağırlığı ve pretem doğumu olan gebeleri dıĢladık. ÇalıĢmamızda AB olan gebelerin bebeklerinde bebek boyu kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düĢüktü; fakat doğum kilosu ve baĢ çevresi açısından 3 grup arasında anlamlı farklılık yoktu. Sjöström ve ark, bizim çalıĢmamıza benzer Ģekilde doğum kilosu ve baĢ çevresinin annenin anksiyete düzeyiyle iliĢkisi olmadığını; fakat çalıĢmamızdan farklı olarak bebek boyunun da annenin anksiyete düzeyiyle iliĢkisi olmadığını göstermiĢlerdir (219). Bu çalıĢmada annelere yapılandırılmıĢ görüĢme yapılmamıĢ, self bildirim ölçeği ile anksiyete düzeyleri ölçülmüĢtür. Oysa çalıĢmamızda anksiyete bozukluğu tanısı yarı yapılandırılmıĢ görüĢmeyle konmuĢtur ve anksiyete belirtilerinin değil, anksiyete bozukluğunun etkisi çalıĢılmıĢtır. Field ve ark, çalıĢmamıza benzer Ģekilde gebelikte depresyonu olan ve komorbid anksiyete ve depresyonu olan anne bebeklerinde bebek boyunun kontrol grubuna göre daha kısa olduğunu bildirmiĢlerdir. Onların çalıĢmasında aynı zamanda doğum kilosu da kontrol grubuna göre daha düĢük bulunmuĢtur (220). ÇalıĢmalarda özellikle doğum ağırlığının intrauterin büyümenin önemli bir göstergesi olup, aynı zamanda bebeğin fiziksel ve mental geliĢmesini etkileyen faktörlerden biri olduğu bildirilmektedir (221). Bir çalıĢmada ise maternal genetik faktörlerin doğum kilosunda %22, doğum boyunda %19 etkili olduğu tespit edilmiĢtir (222). Dolayısıyla bizim çalıĢmamızdaki bulgular maternal anksiyete bozukluğunun bebek boyunu etkilediği sonucuna varabilmemiz için yeterli değildir ve bu sonucun prospektif, vaka kontrollü çalıĢmalarla doğrulanması gerekmektedir. Bununla beraber çalıĢmamızda doğum kilosuna göre doğum boyunun etkilendiğinin saptanması, kronik stresin büyüme üzerine etkilerini değerlendirirken doğum boyunun doğum kilosuna göre daha spesifik bir gösterge olabileceğini düĢündürmekte ve bu alanda ileri araĢtırmaların önemine dikkat çekmektedir. 34 Biz ayrıca gebelik döneminde gebelik bulantı kusması, idrar yolu enfeksiyonu, hipotiroidi gibi sağlık problemlerinin MDB olan grupta diğer gruplara göre anlamlı oranda daha sık olduğunu gösterdik. Bu bulgu maternal depresyonun gebelerde fiziksel iyilik halini olumsuz etkilediğini gösteren çalıĢmalarla benzerdi (223, 224). Benzer Ģekilde Kalken ve ark, 230 gebe üzerinde çalıĢma yapmıĢlar ve gebeliğin erken dönemindeki Ģiddetli bulantı ve kusmanın gebelikteki yaĢanılan depresyonla iliĢkisi olduğunu saptanmıĢlardır. Fakat bu çalıĢmada bizim çalıĢmamızdan farklı olarak gebelik bulantı kusması anksiyete ile de iliĢkili bulunmuĢtur (21). ÇalıĢmamız maternal depresyonun gebelikte fiziksel iyilik halini etkileyebileceğini ya da bedensel rahatsızlıkların MDB açısından risk faktörü olabileceğini göstermektedir. GeçmiĢte psikiyatrik hastalık öyküsü ise önceki çalıĢmalarla uyumlu olarak AB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre daha fazlaydı. Ancak daha önce yapılan çalıĢmalardan farklı olarak geçmiĢ psikiyatrik hastalık öyküsü MDB grubunda kontrol grubuyla benzerdi (53, 54, 225). ÇalıĢmaya aldığımız tüm grubun yaĢ ortalamasının 27 olduğu düĢünüldüğünde bulgumuz MDB‘un baĢlangıç yaĢının AB‘na göre daha ileri olmasıyla iliĢkili olabilir. Tüm grupların EDSDÖ ve HADÖ puanları karĢılaĢtırıldığında, tüm ölçek puanlarının MDB grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek olmasına rağmen AB ve MDB grupları arasında anlamlı fark olmaması, bu iki bozukluğun gebelik döneminde içiçe geçmiĢ belirtilerden oluĢtuğu düĢünüldüğünde klinik olarak da beklediğimiz gibidir. ÇalıĢmamız bulgularımızla ilgili yorumlarımızı etkileyebilecek bazı kısıtlılıklara sahiptir. Öncelikle çalıĢmaya alınan katılımcıların sayısı yeterli olmasına rağmen, üçüncü basamak sağlık kuruluĢuna baĢvuranları içerdiğinden sonuçlarımız tüm topluma genellenemez. Ġkinci olarak çalıĢmamız hem normal doğum hem de sezeryanla doğum yapan gebeleri içerir. Dolayısıyla heterojen bir gruptan kord kanı alınması sonuçların yorumlanmasını güçleĢtirebilir. Üçüncü olarak çalıĢmamız kesitsel bir çalıĢmadır; dolayısıyla bebekteki etkileri prospektif olarak incelelenmelidir. Ayrıca çalıĢmamızda psikiyatrik hastalıkların Ģiddeti ayrı olarak değerlendirilmemiĢtir. Ağır düzeyde depresyon ve AB‘da fetüste nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeyleri daha fazla etkilenebilir. Dördüncü olarak 35 çalıĢmamızda, psikiyatrik bozukluklar SCID-I kullanılarak klinik tanı bazlı tespit edilmiĢ olmasına rağmen psikiyatrik bozukluklar ve gebelik dönemleri arasındaki iliĢkiyi ayrıca analiz etmedik. Bu nedenle çalıĢmamız, hastalığın fetüsün geliĢim sürecinin hangi dönemindeki nörotrofik ve nöroinflamatuar değerleri etkilediği konusunda fikir vermemektedir. 36 6.SONUÇ VE ÖNERĠLER ÇalıĢmamızın sonuçları gebelik sürecinde anksiyete bozukluğu olan annelerin bebeklerinde, annedeki psikiyatrik bozukluğun fetal büyümenin önemli göstergelerinden olan bebek boyunu ve fetüsün nöral geliĢimde etkisi olduğu bilinen neopterin ve FGF-2 seviyesini etkilediğini göstermektedir. Ġmmünolojik mekanizmaların nöronal hücre migrasyonu, aksonal geliĢim ve sinaps formasyonunda önemli rolleri olduğu gösterilmiĢtir ve neopterin hücresel immünizasyonun önemli göstergelerindendir. Dolayısıyla çalıĢmamız özellikle maternal anksiyete bozukluğunun erken yaĢamda nöral geliĢim üzerine etkisinin gösterilmesi açısından önemlidir. FGF-2 ile ilgili yapılan deneysel çalıĢmalarda, erken yaĢamda stres gibi olumsuz yaĢam koĢullarının FGF-2 ekspresyonunu etkilediği ve FGF-2 ekspresyonunundaki değiĢikliklerin, eriĢkin yaĢamda anksiyete duyarlılığını etkilemesi gibi sonuçlara yol açtığı gözönüne alınınca bulgularımız maternal anksiyete bozukluğunun bebekte yaĢam boyu süren kalıcı etkiler oluĢturabileceğini düĢündürmektedir. Bulgularımız gebelik döneminde özellikle AB baĢta olmak üzere maternal psikiyatrik bozukluk ve fetal nöral geliĢim arasındaki iliĢkinin inceleneceği yeni araĢtırmalara yol göstermektedir. Gebelik döneminde psikiyatrik bozukluklarla ilgili yapılan çalıĢmaların özellikle depresif bozuklukla iliĢkili olduğu, anksiyete bozukluğunun anne ve bebek sağlığı üzerine etkileriyle ilgili çalıĢmaların sınırlı olduğu göze çarpmaktadır. Oysa çalıĢmamız, maternal anksiyete bozukluğunun yenidoğanın büyüme ve geliĢimi üzerinde daha güçlü etkileri olabileceğini düĢündürmekte ve bu alanda ileri araĢtırmaları teĢvik etmektedir. Klinisyenler çoğu zaman gebelik dönemindeki kadınların yakınmalarını gebeliğin fizyolojik belirtilerine bağlayabilmekte ve annenin mental durumunu değerlendirme konusunda yetersiz kalmaktadır. Ayrıca ilaçların fetüs üzerine potansiyel risklerinden ve yasal sorunlardan dolayı gebelik döneminde psikiyatrik bozukluğun tedavisi konusunda çekimser davranabilmektedir. Psikiyatrik yakınması olan gebeler ve yakınları da fetüs sağlığını riske atacakları endiĢesiyle tedavi konusunda isteksiz davranabilmektedirler. Oysa gebelik döneminde annenin ruh sağlığının anne için olduğu kadar fetüs sağlığı için de kritik öneme sahip olduğu gözönünde bulundurulunca, gebelikte ortaya çıkabilecek birçok 37 ruhsal sorunun erken tanınması, önlenmesi, erken müdahale edilmesi ve tedavisinin önemi daha iyi anlaĢılmaktadır. Bu anlamda gerek psikiyatri alanında çalıĢanlar, gerekse genel sağlık alanında hizmet verenler, gebelikte ortaya çıkabilecek ruhsal rahatsızlıklar konusunda bilinçlenmeli ve farkındalık kazanmalıdır. Sonuç olarak; çalıĢmamızda anksiyete bozukluğu olan annelerde, maternal psikiyatrik bozukluğun fetüsün beyin geliĢiminde önemli rolü olan faktörler ve fetal büyüme üzerine etkisi olduğunu ortaya koyduk. Fakat sonuçlarımızın gelecekte daha geniĢ örneklemli, prospektif çalıĢmalarla desteklenmesi ve psikiyatrik bozukluğu olan gebelerde tedavinin incelediğimiz değiĢkenler açısından anne ve fetüs üzerine etkilerinin daha ayrıntılı araĢtırılması gerekmektedir. 38 7.KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Dalke KB, Wenzel A, Kim DR. Depression and Anxiety During Pregnancy: Evaluating the Literature in Support of Clinical Risk-Benefit Decision-Making. Current Psychiatry Reports 2016;18:1-12. Kim H, Mandell M, Crandall C, Kuskowski M, Dieperink B, Buchberger R. Antenatal psychiatric illness and adequacy of prenatal care in an ethnically diverse inner-city obstetric population. Archives of Women's Mental Health 2006;9:103-7. Hollins K. Consequences of antenatal mental health problems for child health and development. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2007;19:568-72. Nulman I, Koren G, Rovet J, et al. Neurodevelopment of children following prenatal exposure to venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, or untreated maternal depression. American Journal of Psychiatry 2012. Goldman LS, Nielsen NH, Champion HC. Awareness, diagnosis, and treatment of depression. Journal of General Internal Medicine 1999;14:569-80. Burt VK, Stein K. Epidemiology of depression throughout the female life cycle. The Journal of clinical psychiatry 2001;63:9-15. Nonacs R, Cohen LS. Depression during pregnancy: diagnosis and treatment options. The Journal of clinical psychiatry 2001;63:24-30. Savrun B. Depresyonun tanımı ve epidemiyolojisi. Depresyon, somatizasyon ve psikiyatrik aciller sempozyumunda sunuldu, Ġstanbul 1999. Uygur ÖF. Prematür Bebeklerin Annelerinde Doğum Sonrası Depresyon Sıklığı ve ĠliĢkili Faktörler[Uzmanlık Tezi]. 2015. Marcus SM, Flynn HA, Blow FC, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. Journal of Women's Health 2003;12:373-80. Chen H, Chan III Y, Tan K, Lee T. Depressive symptomatology in pregnancy. Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology 2004;39:975-9. Cebeci SA, Aydemir Ç, Göka E. Puerperal dönemde depresyon semptom prevalansi: obstetrik risk faktörleri, kaygi düzeyi ve sosyal destek ile iliĢkisi. Kriz Dergisi 2002;10:118. Karaçam Z, Ançel G. Depression, anxiety and influencing factors in pregnancy: a study in a Turkish population. Midwifery 2009;25:344-56. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, Koren G, Einarson TR. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstetrics & Gynecology 2004;103:698-709. Muzik M, Marcus SM, Heringhausen JE, Flynn H. When depression complicates childbearing: guidelines for screening and treatment during antenatal and postpartum obstetric care. Obstetrics and gynecology clinics of North America 2009;36:771-88. Robertson E, Jones I, Haque S, Holder R, Craddock N. Risk of puerperal and non-puerperal recurrence of illness following bipolar affective puerperal (post-partum) psychosis. The British Journal of Psychiatry 2005;186:258-9. Faisal-Cury A, Menezes PR. Prevalence of anxiety and depression during pregnancy in a private setting sample. Archives of women's mental health 2007;10:25-32. Milgrom J, Gemmill AW, Bilszta JL, et al. Antenatal risk factors for postnatal depression: a large prospective study. Journal of affective disorders 2008;108:147-57. Ali NS, Azam IS, Ali BS, Tabbusum G, Moin SS. Frequency and associated factors for anxiety and depression in pregnant women: a hospital-based cross-sectional study. The Scientific World Journal 2012;2012. Kolte A, Olsen L, Mikkelsen E, Christiansen O, Nielsen H. Depression and emotional stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss. Human Reproduction 2015:dev014. Köken G, Yilmazer M, Cosar En, Sahi˙ n FgK, Cevri˙ oglu S, Geci˙ ci˙ Ö. Nausea and vomiting in early pregnancy: relationship with anxiety and depression. Journal of Psychosomatic Obstetrics & Gynecology 2008;29:91-5. Leung BM, Kaplan BJ. Perinatal depression: prevalence, risks, and the nutrition link—a review of the literature. Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1566-75. Wisner KL, Peindl K, Hanusa BH. Symptomatology of affective and psychotic llnesses related to childbearing. Journal of affective disorders 1994;30:77-87. 39 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. Heron J, O'Connor TG, Evans J, Golding J, Glover V, Team AS. The course of anxiety and depression through pregnancy and the postpartum in a community sample. Journal of affective disorders 2004;80:65-73. Çalık KY, AktaĢ S. Gebelikte Depresyon: Sıklık, Risk Faktörleri ve Tedavisi Depression in Pregnancy: Prevalence, Risk Factors and Treatment. Psikiyatrik Güncel YaklaĢımlar [Current Approaches in Psychiatry] 2011;3:142-62. Bowen A, Muhajarine N. Antenatal depression. Can nurse 2006;102:26-30. Wenzel A, Stuart SC. Anxiety in childbearing women: Diagnosis and treatment: American Psychological Association; 2011. Evans J, Heron J, Patel RR, Wiles N. Depressive symptoms during pregnancy and low birth weight at term Longitudinal study. The British Journal of Psychiatry 2007;191:84-5. Bonari L, Pinto N, Ahn E, Einarson A, Steiner M, Koren G. Perinatal risks of untreated depression during pregnancy. Can J Psychiatry 2004;49:726-35. Field T, Diego M, Hernandez-Reif M, et al. Chronic prenatal depression and neonatal outcome. International Journal of Neuroscience 2008;118:95-103. Annagür BB, Annagür A. The Relationship Between Postpartum Mental Status and Breastfeeding. Psikiyatride Guncel Yaklasimlar-Current Approaches in Psychiatry 2012;4:279-92. Beck CT. Revision of the postpartum depression predictors inventory. Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing 2002;31:394-402. Marcus SM, Flynn HA. Depression, antidepressant medication, and functioning outcomes among pregnant women. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2008;100:24851. Field T, Diego M, Hernandez-Reif M. Prenatal dysthymia versus major depression effects on the neonate. Infant Behavior and Development 2008;31:190-3. Patel V, Prince M. Maternal psychological morbidity and low birth weight in India. The British Journal of Psychiatry 2006;188:284-5. Van den Hove D, Steinbusch H, Scheepens A, et al. Prenatal stress and neonatal rat brain development. Neuroscience 2006;137:145-55. Van den Hove D, Lauder J, Scheepens A, Prickaerts J, Blanco C, Steinbusch H. Prenatal stress in the rat alters 5-HT 1A receptor binding in the ventral hippocampus. Brain research 2006;1090:29-34. Sugiura-Ogasawara M, Furukawa TA, Nakano Y, Hori S, Aoki K, Kitamura T. Depression as a potential causal factor in subsequent miscarriage in recurrent spontaneous aborters. Human Reproduction 2002;17:2580-4. Chung TK, Lau TK, Yip AS, Chiu HF, Lee DT. Antepartum depressive symptomatology is associated with adverse obstetric and neonatal outcomes. Psychosomatic Medicine 2001;63:830-4. Dayan J, Creveuil C, Herlicoviez M, et al. Role of anxiety and depression in the onset of spontaneous preterm labor. American Journal of Epidemiology 2002;155:293-301. Preti A, Cardascia L, Zen T, et al. Obstetric complications in patients with depression—a population-based case–control study. Journal of affective disorders 2000;61:101-6. Lundy BL, Jones NA, Field T, et al. Prenatal depression effects on neonates. Infant Behavior and Development 1999;22:119-29. Field T, Diego MA, Dieter J, et al. Depressed withdrawn and intrusive mothers‘ effects on their fetuses and neonates. Infant Behavior and Development 2001;24:27-39. Lundy B, Field T, Pickens J. Newborns of mothers with depressive symptoms are less expressive. Infant Behavior and Development 1996;19:419-24. Jones NA, Field T, Fox NA, Davalos M, Lundy B, Hart S. Newborns of mothers with depressive symptoms are physiologically less developed. Infant Behavior and Development 1998;21:537-41. Field T, Diego M, Dieter J, et al. Prenatal depression effects on the fetus and the newborn. Infant Behavior and Development 2004;27:216-29. Yüksel ġ GL, BaĢterzi AD. Gebelik ve Ruh Sağlığı. Kadınların YaĢamı ve Kadın Ruh Sağlığı: TPD yayınları; 2013. p. 261-86. Nalan Kalkan Oğuzhanoğlu GSV. Gebelik sırasında ruhsal hastalıkların gidiĢi. Psikiyatride Güncel 2013;3:282. 40 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. Arslan A, KaraS, Öngel K, Mungan MT. Gebelik Anksiyete ve Depresyonunda Risk Faktörleri: 452 Olguda Değerlendirme. Ġzmir Tepecik Eğitim Hastanesi Dergisi 2011;21:7984. Grigoriadis S, de Camps Meschino D, Barrons E, et al. Mood and anxiety disorders in a sample of Canadian perinatal women referred for psychiatric care. Archives of women's mental health 2011;14:325-33. Wenzel A, Haugen EN, Jackson LC, Brendle JR. Anxiety symptoms and disorders at eight weeks postpartum. Journal of anxiety disorders 2005;19:295-311. Schetter CD, Tanner L. Anxiety, depression and stress in pregnancy: implications for mothers, children, research, and practice. Current opinion in psychiatry 2012;25:141. Bayrampour H, McDonald S, Tough S. Risk factors of transient and persistent anxiety during pregnancy. Midwifery 2015;31:582-9. Martini J, Petzoldt J, Einsle F, Beesdo-Baum K, Höfler M, Wittchen H-U. Risk factors and course patterns of anxiety and depressive disorders during pregnancy and after delivery: A prospective-longitudinal study. Journal of affective disorders 2015;175:385-95. Hofberg K, Brockington I. Tokophobia: an unreasoning dread of childbirth A series of 26 cases. The British Journal of Psychiatry 2000;176:83-5. Mauri M, Oppo A, Montagnani MS, et al. Beyond ―postpartum depressions‖: specific anxiety diagnoses during pregnancy predict different outcomes: results from PND-ReScU. Journal of affective disorders 2010;127:177-84. Fink N, Bitzer J, Hösli I, Holzgreve W. Depression and anxiety during pregnancy: A risk factor for obstetric, fetal and neonatal outcome? A critical review of the literature. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2009. Uguz F, Gezginc K, Yazıcı F. Are major depression and generalized anxiety disorder associated with intrauterine growth restriction in pregnant women? A case-control study. General hospital psychiatry 2011;33:640. e7-. e9. O'Connor TG, Heron J, Golding J, Glover V. Maternal antenatal anxiety and behavioural/emotional problems in children: a test of a programming hypothesis. Journal of Child Psychology and Psychiatry 2003;44:1025-36. Coe CL, Lubach GR. Fetal programming prenatal origins of health and illness. Current Directions in Psychological Science 2008;17:36-41. Schneider ML, Moore CF. Effect of prenatal stress on development: A nonhuman primate model. Minnesota Symposium on Child Psychology; 2000: Lawrence Erlbaum New Jersey. Hobel C, Culhane J. Role of psychosocial and nutritional stress on poor pregnancy outcome. The Journal of nutrition 2003;133:1709S-17S. Fowden A, Szemere J, Hughes P, Gilmour R, Forhead A. The effects of cortisol on the growth rate of the sheep fetus during late gestation. Journal of Endocrinology 1996;151:97105. Gennaro S, Hennessy MD. Psychological and physiological stress: impact on preterm birth. JOGNN 2003;32:668-75. Kurki T, Hiilesmaa V, Raitasalo R, Mattila H, Ylikorkala O. Depression and anxiety in early pregnancy and risk for preeclampsia. Obstetrics & Gynecology 2000;95:487-90. Van den Bergh BR, Marcoen A. High antenatal maternal anxiety is related to ADHD symptoms, externalizing problems, and anxiety in 8-and 9-year-olds. Child development 2004:1085-97. Van den Bergh BR, Mennes M, Oosterlaan J, et al. High antenatal maternal anxiety is related to impulsivity during performance on cognitive tasks in 14-and 15-year-olds. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2005;29:259-69. Weinstock M. The long-term behavioural consequences of prenatal stress. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2008;32:1073-86. Dicicco Bloom E, Sondell, Mariann. Nöronal GeliĢme ve Nörogenez. In: Sadock BJ, Sadock, Virginia A, editor. Kaplan&Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. Nineth edition ed2007. p. 33-48. Mustard JF. Early Child Development and the Brain—The Base for Health, Learning, and Behavior Throughout Life. From Early Child Development to Human Development 2002:23-62. Özmert EN. Erken çocukluk geliĢiminin desteklenmesi-II: Çevre. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2005;48:337-54. 41 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. Özmert EN. Erken çocukluk geliĢiminin desteklenmesi-I: Beslenme. Çocuk sağlığı ve hastalıkları dergisi 2005;48:179-95. Anlar B. Beyinde Plastisite ve Bozuklukları. Turkiye Klinikleri Journal of Pediatrical Sciences 2013;9:129-37. Hefti F. Pharmacology of neurotrophic factors. Annual review of pharmacology and toxicology 1997;37:239-67. Ip NY. The neurotrophins and neuropoietic cytokines: two families of growth factors acting on neural and hematopoietic cells. Annals of the New York Academy of Sciences 1998;840:97-106. Lee F, Chao, M V. Nörotropik Faktör. In: Sadock BJ, Sadock, Virginia A, editor. Kaplan&Sadock Comprehensive Textbook of Psychiatry. Nineth Edition ed2007. p. 84-8. Gönül A, Depresyon AF. nöroplastisite, nörogenesis ve nörotrofik faktörler. Klinik Psikiyatri 2002;4:51-6. Drevets WC, Price JL, Furey ML. Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain structure and function 2008;213:93-118. MacQueen GM, Yucel K, Taylor VH, Macdonald K, Joffe R. Posterior hippocampal volumes are associated with remission rates in patients with major depressive disorder. Biological psychiatry 2008;64:880-3. Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression. Nature 2008;455:894902. Sofroniew MV, Howe CL, Mobley WC. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair. Annual review of neuroscience 2001;24:1217-81. Castrén E, Rantamaki T. Neurotrophins in depression and antidepressant effects. Novartis Foundation Symposium; 2008: Chichester; New York; John Wiley; 1999. Frodl T, Meisenzahl EM, Zill P, et al. Reduced hippocampal volumes associated with the long variant of theserotonin transporter polymorphism in major depression. Archives of General Psychiatry 2004;61:177-83. Patterson SL, Abel T, Deuel TA, Martin KC, Rose JC, Kandel ER. Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice. Neuron 1996;16:1137-45. Maisonpierre PC, Belluscio L, Friedman B, et al. NT-3, BDNF, and NGF in the developing rat nervous system: parallel as well as reciprocal patterns of expression. Neuron 1990;5:5019. Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annual review of neuroscience 2001;24:677. Russo-Neustadt A, Chen M. Brain-derived neurotrophic factor and antidepressant activity. Current pharmaceutical design 2005;11:1495-510. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biological psychiatry 2006;59:1116-27. Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: reactivation of developmental plasticity. Developmental neurobiology 2010;70:289-97. Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum brain-derived neurotrophic factor, depression, and antidepressant medications: meta-analyses and implications. Biological psychiatry 2008;64:527-32. Bocchio-Chiavetto L, Bagnardi V, Zanardini R, et al. Serum and plasma BDNF levels in major depression: a replication study and meta-analyses. The World Journal of Biological Psychiatry 2010;11:763-73. Pandey GN, Dwivedi Y, Rizavi HS, Ren X, Zhang H, Pavuluri MN. Brain-derived neurotrophic factor gene and protein expression in pediatric and adult depressed subjects. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2010;34:645-51. Castrén E. Neurotrophic effects of antidepressant drugs. Current opinion in pharmacology 2004;4:58-64. Bothwell M. Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors. Annual review of neuroscience 1995;18:223-53. Shimazu K, Zhao M, Sakata K, et al. NT-3 facilitates hippocampal plasticity and learning and memory by regulating neurogenesis. Learning & Memory 2006;13:307-15. 42 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. Arenas E, Persson H. Neurotrophin-3 prevents the death of adult central noradrenergic neurons in vivo. Nature 1994;367:368-71. Schütte A, Yan Q, Mestres P, Giehl KM. The endogenous survival promotion of axotomized rat corticospinal neurons by brain-derived neurotrophic factor is mediated via paracrine, rather than autocrine mechanisms. Neuroscience letters 2000;290:185-8. Schmidt HD, Duman RS. The role of neurotrophic factors in adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments and animal models of depressive-like behavior. Behavioural pharmacology 2007;18:391-418. Stanley SC, Brooks SD, Butcher JT, d'Audiffret AC, Frisbee SJ, Frisbee JC. Protective effect of sex on chronic stress-and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. Journal of Applied Physiology 2014;117:959-70. Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus. The Journal of Neuroscience 1995;15:1768-77. Hock C, Heese K, Müller-Spahn F, et al. Increased cerebrospinal fluid levels of neurotrophin 3 (NT-3) in elderly patients with major depression. Molecular psychiatry 2000;5:510-3. Dwivedi Y, Mondal AC, Rizavi HS, Conley RR. Suicide brain is associated with decreased expression of neurotrophins. Biological psychiatry 2005;58:315-24. Walz JC, Frey BN, Andreazza AC, et al. Effects of lithium and valproate on serum and hippocampal neurotrophin-3 levels in an animal model of mania. Journal of psychiatric research 2008;42:416-21. Reuss B, und Halbach OvB. Fibroblast growth factors and their receptors in the central nervous system. Cell and tissue research 2003;313:139-57. Turner CA, Eren-Koçak E, Inui EG, Watson SJ, Akil H. Dysregulated fibroblast growth factor (FGF) signaling in neurological and psychiatric disorders. Seminars in cell & developmental biology; 2015: Elsevier. van Scheltinga AFT, Bakker SC, Kahn RS, Kas MJ. Fibroblast growth factors in neurodevelopment and psychopathology. The Neuroscientist 2013:1073858412472399. Turner CA, Akil H, Watson SJ, Evans SJ. The fibroblast growth factor system and mood disorders. Biological psychiatry 2006;59:1128-35. Yoshimura S, Teramoto T, Whalen MJ, et al. FGF-2 regulates neurogenesis and degeneration in the dentate gyrus after traumatic brain injury in mice. Journal of Clinical Investigation 2003;112:1202. Evans S, Choudary P, Neal C, et al. Dysregulation of the fibroblast growth factor system in major depression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004;101:15506-11. Turner CA, Calvo N, Frost DO, Akil H, Watson SJ. The fibroblast growth factor system is downregulated following social defeat. Neuroscience letters 2008;430:147-50. Elsayed M, Banasr M, Duric V, Fournier NM, Licznerski P, Duman RS. Antidepressant effects of fibroblast growth factor-2 in behavioral and cellular models of depression. Biological psychiatry 2012;72:258-65. He S, Zhang T, Hong B, et al. Decreased serum fibroblast growth factor-2 levels in pre-and post-treatment patients with major depressive disorder. Neuroscience letters 2014;579:16872. Chen Z-Y, Jing D, Bath KG, et al. Genetic variant BDNF (Val66Met) polymorphism alters anxiety-related behavior. Science 2006;314:140-3. Maina G, Rosso G, Zanardini R, Bogetto F, Gennarelli M, Bocchio-Chiavetto L. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in drug-naive obsessive–compulsive patients: a case–control study. Journal of affective disorders 2010;122:174-8. Dunham JS, Deakin J, Miyajima F, Payton A, Toro CT. Expression of hippocampal brainderived neurotrophic factor and its receptors in Stanley consortium brains. Journal of psychiatric research 2009;43:1175-84. Suliman S, Hemmings SM, Seedat S. Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) protein levels in anxiety disorders: systematic review and meta-regression analysis. Frontiers in integrative neuroscience 2013;7. 43 117. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biological psychiatry 2003;53:707-42. 118. Duman R. Synaptic plasticity and mood disorders. Molecular psychiatry 2002. 119. King V, Michael G, Joshi R, Priestley J. trkA, trkB, and trkC messenger RNA expression by bulbospinal cells of the rat. Neuroscience 1999;92:935-44. 120. Smith MA, Makino S, Kvetňanský R, Post RM. Effects of stress on neurotrophic factor expression in the rat brain. Annals of the New York Academy of Sciences 1995;771:234-9. 121. Wysokiński A. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin-3 (NT-3) in depressed patients with schizophrenia. Nordic journal of psychiatry 2015:1-5. 122. Perez JA, Clinton SM, Turner CA, Watson SJ, Akil H. A new role for FGF2 as an endogenous inhibitor of anxiety. The Journal of Neuroscience 2009;29:6379-87. 123. Fumagalli F, Bedogni F, Slotkin TA, Racagni G, Riva MA. Prenatal stress elicits regionally selective changes in basal FGF-2 gene expression in adulthood and alters the adult response to acute or chronic stress. Neurobiology of disease 2005;20:731-7. 124. Molteni R, Fumagalli F, Magnaghi V, et al. Modulation of fibroblast growth factor-2 by stress and corticosteroids: from developmental events to adult brain plasticity. Brain research reviews 2001;37:249-58. 125. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock's synopsis of psychiatry: Behavioral sciences/clinical psychiatry: Lippincott Williams & Wilkins; 2015. 126. Maes M, Bosmans E, Suy E, Vandervorst C, De Jonckheere C, Raus J. Immune disturbances during major depression: upregulated expression of interleukin-2 receptors. Neuropsychobiology 1990;24:115-20. 127. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 1995;19:11-38. 128. Dantzer R. Cytokine, sickness behavior, and depression. Immunology and allergy clinics of North America 2009;29:247-64. 129. Raison CL, Miller AH. Is depression an inflammatory disorder? Current psychiatry reports 2011;13:467-75. 130. Leonard B, Maes M. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2012;36:764-85. 131. Maes M, Smith RS. Fatty acids, cytokines, and major depression. Biological Psychiatry 1998;43:313. 132. Graff LA, Walker JR, Bernstein CN. Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: a review of comorbidity and management. Inflammatory bowel diseases 2009;15:1105-18. 133. Rotella F, Mannucci E. Diabetes mellitus as a risk factor for depression. A meta-analysis of longitudinal studies. Diabetes research and clinical practice 2013;99:98-104. 134. Sato E, Nishimura K, Nakajima A, et al. Major depressive disorder in patients with rheumatoid arthritis. Modern rheumatology 2013;23:237-44. 135. Little RF, Pluda JM, Wyvill KM, et al. Activity of subcutaneous interleukin-12 in AIDSrelated Kaposi sarcoma. Blood 2006;107:4650-7. 136. Udina M, Castellví P, Moreno-España J, et al. Interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. The Journal of clinical psychiatry 2012;73:1128-38. 137. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends in immunology 2006;27:24-31. 138. Guloksuz S, Rutten BP, Arts B, van Os J, Kenis G. The immune system and electroconvulsive therapy for depression. The journal of ECT 2014;30:132-7. 139. Krishnan R, Cella D, Leonardi C, et al. Effects of etanercept therapy on fatigue and symptoms of depression in subjects treated for moderate to severe plaque psoriasis for up to 96 weeks. British Journal of Dermatology 2007;157:1275-7. 140. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA psychiatry 2013;70:31-41. 44 141. Mendlewicz J, Kriwin P, Oswald P, Souery D, Alboni S, Brunello N. Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. International clinical psychopharmacology 2006;21:227-31. 142. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, et al. The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain, behavior, and immunity 2001;15:199226. 143. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biological psychiatry 2010;67:446-57. 144. Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry 2005;29:201-17. 145. Cacci E, Claasen JH, Kokaia Z. Microglia‐derived tumor necrosis factor‐α exaggerates death of newborn hippocampal progenitor cells in vitro. Journal of neuroscience research 2005;80:789-97. 146. Vukovic J, Colditz MJ, Blackmore DG, Ruitenberg MJ, Bartlett PF. Microglia modulate hippocampal neural precursor activity in response to exercise and aging. The Journal of Neuroscience 2012;32:6435-43. 147. Widner B, Laich A, Sperner-Unterweger B, Ledochowski M, Fuchs D. Neopterin production, tryptophan degradation, and mental depression—What is the link? Brain, behavior, and immunity 2002;16:590-5. 148. Abou-Saleh M, Ghubash R, Karim L, Krymski M, Anderson D. The role of pterins and related factors in the biology of early postpartum depression. Eur Neuropsychopharmacol 1999;9:295-300. 149. Maes M, Scharpé S, Meltzer HY, et al. Increased neopterin and interferon-gamma secretion and lower availability of L-tryptophan in major depression: further evidence for an immune response. Psychiatry research 1994;54:143-60. 150. Maes M, Twisk FN, Ringel K. Inflammatory and cell-mediated immune biomarkers in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and depression: inflammatory markers are higher in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome than in depression. Psychotherapy and psychosomatics 2012;81:286-95. 151. Celik C, Erdem M, Caycı T, et al. The association between serum levels of neopterin and number of depressive episodes of major depression. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry 2010;34:372-5. 152. Anisman H, Hayley S, Turrin N, Merali Z. Cytokines as a stressor: implications for depressive illness. The International Journal of Neuropsychopharmacology 2002;5:357-73. 153. Kubera M, Symbirtsev A, Basta-Kaim A, et al. Effect of chronic treatment with imipramine on interleukin 1 and interleukin 2 production by splenocytes obtained from rats subjected to a chronic mild stress model of depression. Polish journal of pharmacology 1995;48:503-6. 154. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature reviews neuroscience 2008;9:46-56. 155. Song C, Wang H. Cytokines mediated inflammation and decreased neurogenesis in animal models of depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2011;35:760-8. 156. Ohgi Y, Futamura T, Kikuchi T, Hashimoto K. Effects of antidepressants on alternations in serum cytokines and depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2013;103:853-9. 157. Anisman H, Gibb J, Hayley S. Influence of continuous infusion of interleukin-1β on depression-related processes in mice: corticosterone, circulating cytokines, brain monoamines, and cytokine mRNA expression. Psychopharmacology 2008;199:231-44. 158. Jiang Y, Deacon R, Anthony D, Campbell S. Inhibition of peripheral TNF can block the malaise associated with CNS inflammatory diseases. Neurobiology of disease 2008;32:12532. 159. Maes M, Song C, Lin A, et al. The effects of psychological stress on humans: increased production of pro-inflammatory cytokines and Th1-like response in stress-induced anxiety. Cytokine 1998;10:313-8. 45 160. Song C, Kenis G, van Gastel A, et al. Influence of psychological stress on immuneinflammatory variables in normal humans. Part II. Altered serum concentrations of natural anti-inflammatory agents and soluble membrane antigens of monocytes and T lymphocytes. Psychiatry research 1999;85:293-303. 161. Weik U, Herforth A, Kolb-Bachofen V, Deinzer R. Acute stress induces proinflammatory signaling at chronic inflammation sites. Psychosomatic medicine 2008;70:906-12. 162. Deinzer R, Granrath N, Stuhl H, et al. Acute stress effects on local Il-1β responses to pathogens in a human in vivo model. Brain, behavior, and immunity 2004;18:458-67. 163. Brydon L, Edwards S, Mohamed-Ali V, Steptoe A. Socioeconomic status and stressinduced increases in interleukin-6. Brain, behavior, and immunity 2004;18:281-90. 164. von Känel R, Hepp U, Kraemer B, et al. Evidence for low-grade systemic proinflammatory activity in patients with posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatric research 2007;41:744-52. 165. Woods AB, Page GG, O‘Campo P, Pugh LC, Ford D, Campbell JC. The mediation effect of posttraumatic stress disorder symptoms on the relationship of intimate partner violence and IFN-γ levels. American journal of community psychology 2005;36:159-75. 166. Van Duinen MA, Schruers KR, Kenis GR, et al. Effects of experimental panic on neuroimmunological functioning. Journal of psychosomatic research 2008;64:305-10. 167. Koh KB, Lee Y. Reduced anxiety level by therapeutic interventions and cell-mediated immunity in panic disorder patients. Psychotherapy and psychosomatics 2004;73:286-92. 168. Hoge E, Brandstetter K, Moshier S, Pollack M, Wong K, Simon N. Broad spectrum of cytokine abnormalities in panic disorder and posttraumatic stress disorder. Depression and anxiety 2009;26:447-55. 169. Uguz F, Sonmez EO, Sahingoz M, et al. Neuroinflammation in the fetus exposed to maternal obsessive–compulsive disorder during pregnancy: A comparative study on cord blood tumor necrosis factor-alpha levels. Comprehensive psychiatry 2014;55:861-5. 170. O'Hanlon M, Salter S, Scull D, Labib M. Neopterin levels in alcohol-dependent patients. Annals of Clinical Biochemistry: An international journal of biochemistry in medicine 1996;33:536-9. 171. Korte S, Arolt V, Peters M, Weitzsch C, Rothermundt M, Kirchner H. Increased serum neopterin levels in acutely ill and recovered schizophrenic patients. Schizophrenia research 1998;32:63-7. 172. Huber C, Batchelor JR, Fuchs D, et al. Immune response-associated production of neopterin. Release from macrophages primarily under control of interferon-gamma. The Journal of experimental medicine 1984;160:310-6. 173. Besedovsky H, Del Rey A, Sorkin E, Dinarello CA. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. Science 1986;233:652-4. 174. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Onal S, Ustundag B. Neopterin levels and dexamethasone suppression test in posttraumatic stress disorder. European archives of psychiatry and clinical neuroscience 2002;252:161-5. 175. Kuloğlu M, Atmaca M, Önal S, Geçici Ö, Bulut V, Tezcan E. Neopterin levels and dexamethasone suppression test in obsessive–compulsive disorder. Psychiatry research 2007;151:265-70. 176. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams J. Structured clinical interview for DSM-IV clinical version (SCID-I/CV). American Psychiatric Association, Washington, DC 1997. 177. Çorapçıoğlu A, Aydemir Ö, Yıldız M, Esen Danacı A, Köroğlu IV E. DSM-IV Eksen I bozuklukları için yapılandırılmıĢ klinik görüĢmenin Türkçeye uyarlanması ve güvenilirlik çalıĢması. Ġlaç ve Tedavi Dergisi 1999;12:33-6. 178. Cox JL, Holden JM, Sagovsky R. Detection of postnatal depression. Development of the 10item Edinburgh Postnatal Depression Scale. The British journal of psychiatry 1987;150:7826. 179. Engindeniz N, Küey L, Kültür S. Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği‘nin Türkçe Formu için Geçerlilik ve Güvenirlilik ÇalıĢması. YayımlanmamıĢ Yüksek Lisans Tezi Ġzmir: Ege Üniversitesi 1996. 180. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta psychiatr scand 1983;67:361-70. 181. Aydemir Ö, Güvenir T, Küey L, Kültür S. Hastane anksiyete ve depresyon ölçeği Türkçe formunun geçerlilik ve güvenilirliği. Türk Psikiyatri Dergisi 1997;8:280-7. 46 182. Otto D, Unsicker K. Basic FGF reverses chemical and morphological deficits in the nigrostriatal system of MPTP-treated mice. The Journal of Neuroscience 1990;10:1912-21. 183. Yamada K, Kinoshita A, Kohmura E, et al. Basic fibroblast growth factor prevents thalamic degeneration after cortical infarction. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 1991;11:472-8. 184. Riva MA, Mocchetti I. Developmental expression of the basic fibroblast growth factor gene in rat brain. Developmental brain research 1991;62:45-50. 185. Turner CA, Clinton SM, Thompson RC, Watson SJ, Akil H. Fibroblast growth factor-2 (FGF2) augmentation early in life alters hippocampal development and rescues the anxiety phenotype in vulnerable animals. Proceedings of the National Academy of Sciences 2011;108:8021-5. 186. Bachis A, Mallei A, Cruz MI, Wellstein A, Mocchetti I. Chronic antidepressant treatments increase basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor-binding protein in neurons. Neuropharmacology 2008;55:1114-20. 187. Kahl KG, Bens S, Ziegler K, et al. Angiogenic factors in patients with current major depressive disorder comorbid with borderline personality disorder. Psychoneuroendocrinology 2009;34:353-7. 188. Aydemir C, Yalcin ES, Aksaray S, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) changes in the serum of depressed women. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2006;30:1256-60. 189. Bernd P. The role of neurotrophins during early development. Gene expression 2008;14:241-50. 190. Duman RS. Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders. Neuromolecular medicine 2004;5:11-25. 191. Uguz F, Sonmez EO, Sahingoz M, et al. Maternal generalized anxiety disorder during pregnancy and fetal brain development: a comparative study on cord blood brain-derived neurotrophic factor levels. Journal of psychosomatic research 2013;75:346-50. 192. Gorgulu Y, Caliyurt O. Rapid antidepressant effects of sleep deprivation therapy correlates with serum BDNF changes in major depression. Brain research bulletin 2009;80:158-62. 193. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M, Bertschy G, Aubry J-M. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. Psychiatry research 2002;109:143-8. 194. Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, Roberts RC, Tamminga CA, Pandey GN. Altered gene expression of brain-derived neurotrophic factor and receptor tyrosine kinase B in postmortem brain of suicide subjects. Archives of general psychiatry 2003;60:804-15. 195. Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang J-F, Young LT. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological psychiatry 2001;50:260-5. 196. Kuroda Y, McEwen BS. Effect of chronic restraint stress and tianeptine on growth factors, growth-associated protein-43 and microtubule-associated protein 2 mRNA expression in the rat hippocampus. Molecular brain research 1998;59:35-9. 197. Isgor C, Kabbaj M, Akil H, Watson SJ. Delayed effects of chronic variable stress during peripubertal‐juvenile period on hippocampal morphology and on cognitive and stress axis functions in rats. Hippocampus 2004;14:636-48. 198. Gray J, Milner T, McEwen B. Dynamic plasticity: the role of glucocorticoids, brain-derived neurotrophic factor and other trophic factors. Neuroscience 2013;239:214-27. 199. Ueyama T, Kawai Y, Nemoto K, Sekimoto M, Toné S, Senba E. Immobilization stress reduced the expression of neurotrophins and their receptors in the rat brain. Neuroscience research 1997;28:103-10. 200. Otsuki K, Uchida S, Watanuki T, et al. Altered expression of neurotrophic factors in patients with major depression. Journal of psychiatric research 2008;42:1145-53. 201. Munkholm K, Pedersen BK, Kessing LV, Vinberg M. Elevated levels of plasma brain derived neurotrophic factor in rapid cycling bipolar disorder patients. Psychoneuroendocrinology 2014;47:199-211. 202. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nature Reviews Immunology 2005;5:243-51. 203. Quan N, Avitsur R, Stark JL, et al. Molecular mechanisms of glucocorticoid resistance in splenocytes of socially stressed male mice. Journal of neuroimmunology 2003;137:51-8. 47 204. Segerstrom SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: a metaanalytic study of 30 years of inquiry. Psychological bulletin 2004;130:601. 205. Hoffmann G, Wirleitner B, Fuchs D. Potential role of immune system activation-associated production of neopterin derivatives in humans. Inflammation Research 2003;52:313-21. 206. Akiskal H. Toward a definition of generalized anxiety disorder as an anxious temperament type. Acta Psychiatrica Scandinavica 1998;98:66-73. 207. Bradstreet JJ, Smith S, Granpeesheh D, El-Dahr JM, Rossignol D. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormonal intervention in autism spectrum disorders. Medical hypotheses 2007;68:979-87. 208. Bolu A, Erdem M, Balıkcı A, et al. Majör depresyon hastalarında atak sayısı ile serum haptoglobulin ve neopterin düzeyleri arasındaki iliĢki. Journal of Mood Disorders 2013;3:17. 209. O'Toole SM, Chiappelli F, Rubin RT. Plasma neopterin in major depression: relationship to basal and stimulated pituitary–adrenal cortical axis function. Psychiatry research 1998;79:21-9. 210. Alesci S, Martinez PE, Kelkar S, et al. Major depression is associated with significant diurnal elevations in plasma interleukin-6 levels, a shift of its circadian rhythm, and loss of physiological complexity in its secretion: clinical implications. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005;90:2522-30. 211. Thomas AJ, Davis S, Morris C, Jackson E, Harrison R, O‘Brien JT. Increase in interleukin1β in late-life depression. American Journal of Psychiatry 2014. 212. Brambilla F, Bellodi L, Perna G. Plasma levels of tumor necrosis factor-alpha in patients with panic disorder: effect of alprazolam therapy. Psychiatry research 1999;89:21-7. 213. Denys D, Fluitman S, Kavelaars A, Heijnen C, Westenberg H. Decreased TNF-α and NK activity in obsessive-compulsive disorder. Psychoneuroendocrinology 2004;29:945-52. 214. Gray SM, Bloch MH. Systematic review of proinflammatory cytokines in obsessivecompulsive disorder. Current psychiatry reports 2012;14:220-8. 215. Arranz L, Guayerbas N, De la Fuente M. Impairment of several immune functions in anxious women. Journal of psychosomatic research 2007;62:1-8. 216. Breslau N. Psychiatric sequelae of low birth weight. Epidemiologic Reviews 1995;17:96106. 217. Steer RA, Scholl TO, Hediger ML, Fischer RL. Self-reported depression and negative pregnancy outcomes. Journal of clinical epidemiology 1992;45:1093-9. 218. Uguz F, Sahingoz M, Sonmez EO, et al. The effects of maternal major depression, generalized anxiety disorder, and panic disorder on birth weight and gestational age: a comparative study. Journal of psychosomatic research 2013;75:87-9. 219. Sjöström K, Valentin L, Thelin T, Maršál K. Maternal anxiety in late pregnancy and fetal hemodynamics. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1997;74:149-55. 220. Field T, Diego M, Hernandez-Reif M, et al. Comorbid depression and anxiety effects on pregnancy and neonatal outcome. Infant Behavior and Development 2010;33:23-9. 221. Sümbüloğlu K. Sağlık alanına özel istatistiksel yöntemler: Ankara Tabip Odası; 1985. 222. Lunde A, Melve KK, Gjessing HK, Skjærven R, Irgens LM. Genetic and environmental influences on birth weight, birth length, head circumference, and gestational age by use of population-based parent-offspring data. American journal of epidemiology 2007;165:73441. 223. Orr ST, Miller CA. Maternal Depressive symptoms and the risk of poor pregnancy outcome Review of the literature and preliminary findings. Epidemiologic Reviews 1995;17:165-71. 224. Mckee MD, Cunningham M, Jankowski KR, Zayas L. Health‐Related Functional Status in Pregnancy: Relationship to Depression and Social Support in a Multi‐Ethnic Population. Obstetrics & Gynecology 2001;97:988-93. 225. Lancaster CA, Gold KJ, Flynn HA, Yoo H, Marcus SM, Davis MM. Risk factors for depressive symptoms during pregnancy: a systematic review. American journal of obstetrics and gynecology 2010;202:5-14. 48 8.ÖZET GEBELĠK SÜRECĠNDE PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUĞU OLAN ANNE BEBEKLERĠNDE NÖROTROFĠK VE NÖROĠNFLAMATUAR FAKTÖR DÜZEYLERĠNĠN MATERNAL PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUKLA ĠLĠġKĠSĠ Hazırlayan: Nursel Akbaba Psikiyatri Anabilim Dalı TIPTA UZMANLIK TEZĠ / Konya, 2016 Amaç: Maternal perinatal psikiyatrik bozuklukların yenidoğanın kısa ve uzun süreli iyilik halini etkileyen sonuçları olduğu bildirilmektedir. Maternal prenatal strese maruz kalan infantlarda daha fazla emosyonel, kognitif ve davranıĢsal semptomlar geliĢtiği bilinmesine rağmen, maternal duygudurum ve anksiyete bozukluklarının fetal nöronal geliĢim üzerine etkileri henüz tam olarak anlaĢılamamıĢtır. Preklinik çalıĢmalar, maternal prenatal stresin fetal nörogeliĢim esnasında bazı nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerinde değiĢikliklere yol açtığı gösterilmiĢtir. Bununla beraber, gebelikte psikiyatrik bozukluğu olan kadınlarda bu durum yeterince incelenmemiĢtir. Biz bu çalıĢmada, maternal majör depresif bozukluk (MDB) ve anksiyete bozukluklarının (AB), fetal beyin geliĢiminde önemli rolü olduğu bilinen beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), fibroblast büyüme faktörü-2 (FGF-2), nörotrofin-3 (NT-3), tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a) ve neopterin seviyesi üzerine etkilerini incelemeyi hedefledik. Gereç ve Yöntem: ÇalıĢma örneği doğum eylemi için hastaneye yatırılan 136 gebe kadından oluĢmaktaydı(25 MDB, 18 AB, 93 sağlıklı kontrol). Psikiyatrik tanılar Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Gözden GeçirilmiĢ 4. Baskısı‘na göre YapılandırılmıĢ Klinik GörüĢme Ölçeği kullanılarak tespit edildi. Faktör analizleri için kan örneği doğum esnasında umblikal korddan elde edildi. Serum konsantrasyonları ELISA yöntemiyle değerlendirildi. Veriler SPSS 15 programı kullanılarak değerlendirildi. DeğiĢkenler ortalama±standard sapma olarak verildi. DeğiĢkenler her grup için tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanılarak değerlendirildi. Post-hok Tukey testi uygulandı. Bulgular: Gruplar arasında FGF-2 ve neopterin için istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (P < 0.05). AB‘si olan grupta FGF-2 ve neopterin seviyeleri (P = 0.000 ve P = 0.012) MDB‘si olan gruba ve sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksekti. MDB ve sağlıklı kontrol grubuyla karĢılaĢtırınca, AB‘si olan grupta bebek boyu anlamlı olarak daha kısaydı (P = 0.017). Sonuç: Bulgularımız maternal anksiyete bozukluğunun fetal dolaĢımdaki fetal nöral geliĢimde önemli rolü olduğu bilinen FGF-2 ve neopterin seviyesi ve doğum boyu üzerine etkisi olduğunu göstermektedir. Bununla beraber, sonuçlarımız maternal anksiyete bozukluğunun fetal beyin geliĢimi üzerine etkisini değerlendirebilmek için ileri çalıĢmalarla desteklenmelidir. Anahtar kelimeler: maternal psikiyatrik bozukluk, BDNF, NT-3, FGF-2, TNF-a, neopterin 49 ABSTRACT THE RELATIONSHIP BETWEEN NEUROTROPHIC AND NEUROINFLAMMATORY FACTOR LEVELS AND MATERNAL PSYCHIATRIC DISORDERS IN INFANTS WITH MOTHERS WHO HAVE PSYCHIATRIC DISORDERS DURING PREGNANCY Author: Nursel Akbaba Department of Psychiatry DĠSSERTATĠON OF EXPERTĠSE ĠN MEDĠCĠNE/ KONYA 2016 Objective: Maternal perinatal psychiatric disorders has been reported to be associated with adverse consequences for the fetus which affects short and long term prognosis of the newborn. The mechanisms underlying the influence of maternal mood and anxiety disorders on fetal neuronal development is not fully understood, although it has been shown that infants exposed to maternal prenatal stress are more likely to develop cognitive, behavioral and emotional problems. Preclinical studies demonstrate that maternal prenatal stress cause alterations in the levels of some neurotrophic and inflammatuar factors during fetal neurodevelopment. However, this has not been examined enough in women with a psychiatric disorder during pregnancy. In current study, we aimed to investigate the impact of maternal major depression(MDD) and anxiety disorders(AD) on fetal circulating brain-derived neurotrophic factor(BDNF), fibroblast growth factor 2(FGF-2), neurotrophin 3(NT-3), tumor necrosis factor-alpha(TNF-a) and neopterin levels which have important roles in fetal brain development. Methods: The sample included a total of 136 pregnant women (25 MDD, 18 AD, 93 healty subjects) who were admitted to the hospital for delivery. Psychiatric diagnoses were determined by means of the Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. The blood sample for the measurements of factor levels was obtained from the umbilical cord during delivery. Serum concentrations were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA). Data were analyzed by using SPSS 15 software. Variables were expressed as mean ± standard deviation.The factor levels of the subjects in each groups were compared with one-way analysis of variance (ANOVA) with post hoc Tukey's HSD test. Results: There were significant differences among groups for FGF-2 and neopterin(P < 0.05 for both variables). These parameters were significantly higher in the subjects with AD(P = 0.000 and P = 0.012, respectively) compared to MDD and healthy controls. Compared with MDD and healthy subjects, AD was associated more negatively with birth height (P = 0.017). Conclusion: Our results suggest that maternal AD has an effect on fetal circulating neopterin and FGF-2 level, which have important role in fetal neurodevelopment and fetal growth in terms of birth height. However, these results should be replicated with further studies to determine how prenatal exposure to maternal AD impact fetal brain development. Key words: maternal psychiatric disorder, BDNF, NT-3, FGF-2, TNF-a, neopterin 50 9.EKLER EK-1:BilgilendirilmiĢ Onam Formu SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠETĠK KURULU AYDINLATILMIġ (BĠLGĠLENDĠRĠLMĠġ) OLUR FORMU (Araştırmacının Açıklaması):Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Psikiyatri kliniği olarak ―Gebelik sürecinde psikiyatrik bozukluğu olan anne bebeklerinde nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerinin maternal psikiyatrik bozuklukla iliĢkisi‖ baĢlıklı bir araĢtırma yapmaktayız. Böyle bir çalıĢma ile elde edilecek verilerin, annede ortaya çıkan psikiyatrik rahatsızlıkların bebeğin nöral geliĢimine olası etkilerinin patofizyolojisine dair yeni bilgiler ortaya koyacağına, bu bilgilerin bebeğin maternal psikiyatrik bozuklukların olası zararlı etkilerinden korunması amacıyla yeni yaklaĢımlar ve tedavi yöntemlerinin geliĢtirilmesine ve dolayısıyla biyopsikososyal olarak sağlıklı bireyler yetiĢmesine katkı sağlayacağına ve gelecekteki araĢtırmalara ıĢık tutacağına inanıyoruz. Sizin de bu araĢtırmaya katılmanızı öneriyoruz. Ancak hemen söyleyelim ki bu araĢtırmaya katılıp katılmamakta serbestsiniz. Eğer araĢtırmaya katılmayı kabul ederseniz öncelikle sosyodemografik özelliklerinizin değerlendirildiği bir formu doldurmanız, ardından da 2 adet anket formunu değerlendirmeniz gerekecektir. Sonrasında psikiyatri rahatsızlığınızın olup olmadığını, eğer varsa ne tür bir psikiyatrik rahatsızlık yaĢadığınızı saptamak amacıyla sizinle psikiyatrik görüĢme yapılacaktır. Doğum sonrasında bebeğin göbek kordonu kesildikten sonra, kalan korddan kan alınarak analiz edilecektir. Kan alınırken bebeğinize ya da size herhangi bir giriĢim yapılmayacaktır. Sizden elde edilecek veriler tamamen bilimsel amaçlı kullanılacak olup kimliğiniz ve özel hayatınızla ilgili bilgileriniz herhangi bir yerde açıklanmayacaktır. Bu çalıĢmaya katılmanız için sizden herhangi bir ücret istenmeyecektir. ÇalıĢmaya katıldığınız için size ek bir ödeme de yapılmayacaktır. Bu çalıĢmaya katılmayı reddedebilirsiniz. Bu araĢtırmaya katılıp katılmamanız ile size uygulanacak tedavi Ģekli değiĢmeyecektir. ÇalıĢmanın herhangi bir aĢamasında çalıĢmadan çıkma hakkına sahipsiniz. (Katılımcının Beyanı): Yukarıda belirtilen araĢtırma hakkında ayrıntılı olarak bilgilendirildim. Bana, yukarıda konusu ve amacı belirtilen araĢtırma ile ilgili yazılı ve sözlü açıklama aĢağıda adı belirtilen hekim tarafından yapıldı. AraĢtırmaya gönüllü olarak katıldığımı, istediğim zaman gerekçeli veya gerekçesiz olarak araĢtırmadan ayrılabileceğimi biliyorum.Benden alınan bilgilerin bu araĢtırmada kullanılmasını hiçbir baskı altında kalmadan kabul ediyorum. Katılımcının Adı, soyadı: Tarih ve imza: AraĢtırmacı doktorun Adı, soyadı: Tarih ve imza: 51 EK-2:Sosyo-demografik Veri Formu 1-Adı-Soyadı: 2-Doğum Tarihi: 3-Medeni durum: 1-evli 2-bekar 4-Akraba evliliği: 1-var 2-yok 5-Eğitim yılı: 6-ÇalıĢma durumu: 1- çalıĢıyor 7-Sosyoekonomik durum: 2- çalıĢmıyor 1-düĢük 2-orta 3-yüksek 8-Çocuk sayısı: 9-Doğum Ģekli: 1-normal doğum 2-sezeryan 10-Doğum sayısı: 11-Bebeğin cinsiyeti 1-kız 2-erkek 12-Bebeğin doğum haftası: 13-Bebeğin doğum kilosu: 14-Bebeğin boyu: 15-Bebeğin baĢ çevresi: 16-Bebeğin APGAR skoru: 1-1. dakika 2-5. dakika 17-Sezeryanda verilen anestezi türü? 1-genel 18-Ölü/düĢük doğum öyküsü 2-lokal 1-var 2-yok 19-Gebelik döneminde sigara kullandınız mı? 1-evet 2-hayır 20-Gebelik döneminde alkol madde kullandınız mı? 1-evet 2-hayır 21-Gebelik döneminde sağlık problemi yaĢadınız mı? 1-evet 2-hayır (eklampsi, preeklampsi, hiperemezis gravidarum, gestasyonel diyabet, düĢük tehditi) 22-Gebelikte psikiyatrik ilaç kullanımı: 1-var (ilaç adı……………….) 2-yok 23-GeçmiĢte psikiyatrik öykü var mı? 1-var ( kullandığı ilaç:………………….) 2-yok 24-Doktor tarafından tanısı konmuĢ herhangi bir sağlık sorununuz var mı? 52 1-hayır 2-diyabet 3-ĢiĢmanlık 4-hipertansiyon 5- ülser- gastrit 6-böbrek hastalığı 7-kalp damar hastalığı 8- kanser 9-karaciğer-safra hastalıkları 10diğer(……………………….) 25-Gebelik döneminizde omega-3 aldınız mı? 1-evet 2-hayır 26-Gebelik döneminde folik asit aldınız mı? 2-hayır 1-evet 27-Gebelik dönemininde B-metazon yapıldı mı? 1-evet 2-hayır 53 EK-3:Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği Yakın zamanlarda bebeğiniz oldu. Sizin son hafta içindeki duygularınızı öğrenmek istiyoruz. Böylelikle size daha iyi yardımcı olabileceğimize inanıyoruz. Lütfen, yalnızca bugün değil son 7 gün içinde, kendinizi nasıl hissettiğinizi en iyi tanımlayan ifadeyi iĢaretleyiniz. Son 7 gündür; 1) Gülebiliyor ve olayların komik tarafını görebiliyorum. 2) Geleceğe hevesle bakıyorum. 3) BirĢeyler kötü gittiğinde gereksiz yere kendimi suçluyorum. 4) Nedensiz yere kendimi sıkıntılı ya da endiĢeli hissediyorum. 5) Ġyi bir nedeni olmadığı halde, korkuyor ya da panikliyorum. 54 6) Her Ģey giderek sırtıma yükleniyor. 7) Öylesine mutsuzum ki uyumakta zorlanıyorum. 8) Kendimi üzüntülü ya da çökkün hissediyorum. vet, çoğu zaman 9) Öylesine mutsuzum ki ağlıyorum. 10) Kendime zarar verme düĢüncesinin aklıma geldiği oldu. 55 EK-4: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği Hasta adı soyadı: Tarih: Bu anket sizi daha iyi anlamamıza yardımcı olacak. Her maddeyi okuyun ve son birkaç gününüzü göz önünde bulundurarak nasıl hissettiğinizi en iyi ifade eden yanıtın yanındaki kutuyu iĢaretleyin. Yanıtınız için çok düĢünmeyin, aklınıza ilk gelen yanıt en doğrusu olacaktır. 1) Kendimi gergin, 'patlayacak gibi' hissediyorum. Çoğu zaman Birçok zaman Zaman zaman, bazen Hiçbir zaman 2) Eskiden zevk aldığım Ģeylerden hala zevk alıyorum. Aynı eskisi kadar Pek eskisi kadar değil Yalnızca biraz eskisi kadar Neredeyse hiç eskisi kadar değil 3) Sanki kötü birĢey olacakmıĢ gibi bir korkuya kapılıyorum. Kesinlikle öyle ve oldukça da Ģiddetli Evet, ama çok da Ģiddetli değil Biraz, ama beni endiĢelendirmiyor. Hayır, hiç öyle değil 4) Gülebiliyorum ve olayların komik tarafını görebiliyorum . Her zaman olduğu kadar ġimdi pek o kadar değil ġimdi kesinlikle o kadar değil Artık hiç değil 5) Aklımdan endiĢe verici düĢünceler geçiyor. Çoğu zaman Birçok zaman Zaman zaman, ama çok sık değil Yalnızca bazen 6) Kendimi neĢeli hissediyorum. Hiçbir zaman Sık değil Bazen Çoğu zaman 7) Rahat rahat oturabiliyorum ve kendimi gevĢek hissediyorum. Kesinlikle Genellikle Sık değil Hiçbir zaman 56 8) Kendimi sanki durgunlaĢmıĢ gibi hissediyorum. Hemen hemen her zaman Çok sık Bazen Hiçbir zaman 9) Sanki içim pır pır ediyormuĢ gibi bir tedirginliğe kapılıyorum. Hiçbir zaman Bazen Oldukça sık Çok sık 10) DıĢ görünüĢüme ilgimi kaybettim. Kesinlikle Gerektiği kadar özen göstermiyorum Pek o kadar özen göstermeyebiliyorum Her zamanki kadar özen gösteriyorum 11) Kendimi sanki hep birĢey yapmak zorundaymıĢım gibi huzursuz hissediyorum. Gerçekten de çok fazla Oldukça fazla Çok fazla değil Hiç değil 12) Olacakları zevkle bekliyorum. Her zaman olduğu kadar Her zamankinden biraz daha az Her zamankinden kesinlikle daha az Hemen hemen hiç 13) Aniden panik duygusuna kapılıyorum. Gerçekten de çok sık Oldukça sık Çok sık değil Hiçbir zaman 14) Ġyi bir kitap, televizyon ya da radyo programından zevk alabiliyorum. Sıklıkla Bazen Pek sık değil Çok seyrek 57 EK-5:Etik Kurul Onayı 58 10. ÖZGEÇMĠġ 26.01.1987 yılında Ġstanbul Fatih‘te doğdu. Ġlkokul ve lise öğrenimini Bursa‘da tamamladı. 2011 yılında N.E.Ü Meram Tıp Fakültesi‘nden mezun oldu. Mezuniyetinden sonra 3,5 ay Kars Arpaçay Toplum Sağlığı Merkezi‘nde çalıĢtı. 2012 yılında Selçuk Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı‘nda araĢtırma görevlisi olarak görevine baĢladı. Asistanlık sürecinde gönüllü olarak 2 yıl kadar Türkiye Psikiyatri Derneği Konya ġubesi‘nde sekreterlik yaptı. 3 ay kadar Amerika‘da Rhode Island Hastanesi‘nde madde bağımlılığı alanında yataklı servis, poliklinik hizmeti ve gündüz programlarına katılarak gözlemci olarak bulundu. Halen biliĢsel davranıĢçı terapi alanında eğitimine devam etmektedir. 59
