BEŞ YIL PROSTASiKLiN İNFÜZYONU ALAN PRiMER PULMONER

OLGU BiLDİRİLERi (Case Reports)
BEŞ YIL PROSTASiKLiN İNFÜZYONU ALAN PRiMER PULMONER
HİPERTANSİYONLU HASTANIN KLİNİK İZLEMİ VE PRiMER
PULMONER HİPERTANSiYON TEDAVİSİNDE GELİŞMELER
Dr. Harun KILIÇ, Prof. Dr. Lalc TOKGÖZOGLU
Hacettepe Üni versi tesi Kardiyoloj i Ana Bilim Dal ı , Ankara
ÖZET
Yirmisekiz yaşmdaki erkek hasta 1995 yılmda 21
yaşmda
iken !temoptizi ve nefes
darlığı ş ikayeti
ile
başvurdu.
PttllltOiter
hipertansiyon tmu sı konulan hastada diğer sebepler dışlmıdıktmı sonra primer pulmoner !tiperraus iyou ( PPH) olduğuna karar
verildi. Ailesinde de primer pulmoner hipertansiyon öykiisü olan hasta 2 yıl süreyle kalsiyum kanal blokeri ve varfariu tedavisi
aldı.
Hastam u yakmmalannda artış olmasınedeni ile intravenöz prostasiklin tedavisine geçildi. Bu tedavi ile yakutmalarında
dii:elme ve beklenen
yaşam
süresinde artma
sağlauan
komplikasyonu da ortaya çıktı. Beş yıl prostasiklin
hastada iutravenöz prostasiklin
infiizyomı aldıktan
endotelili reseptor antagonisti (bosen tan)ve lveyafosfodiesteraz
infiizyonwı
pek çok yan etkisi ve
sonra . yakmmaları tekrar başladı. Hastanlll tedavisine
inlıibitöriiniin
uzun ~ iire iwravenöz epoprosteno/tedavisi tecriibelerimizi paylaşmak için
(sildenafil) eklenmesille karar verildi. Bu olguyu
swwyorıız. Ayrıca primer pulmoner !tipertmısiyonwı
modem tedavisini özet/iyoruz. Tiirk Kareliyol Dem Arş 2003;31 :105-112
Antiitilir kelime/er: Primer pulmonerlıipertan.l·iyon. prostasiklin. tedaviile gelişmeler
SUMMARY
Clinical Progress of a Patient Treated with Prostacyclin Infusion for S Years
and Developments in the Tı-eament of Primary Pulmonary Hypertension
A tweutyeiglıt year old ma/e patient first presellied in ! 995 w!ten !te was 21 years old w it/ı symptoms of !temoptysis and dyspnea.
T!te diagnosis ofprimary pulmonary !typertension was m ade after excluding ot/ter etiologies ofpulmonary arterial !typertemion.T!te
patiem w/to !tad a history offamilial primary pulmonary lıyperlension was tremed wit!t ca/cium c/ıamıel blackers and warfarin
for 2 years. Because of tlı e increase in t!te patient's symptoms t!te tlı erap/ıy was clıanged to intravenous prostacyc/in. Wit!t this
t!teraplıy tlıe
symptoms of tlıe patient recovered and
lıis
survival was prolonged. However. most of tlı e side e.ffects and
complications related to iutravenous prostacycline infiısionwere also seen. After recieving prostacyc/infor 5 years. t!te symptoms
s tarted agailı. We decided to add endot/ıelin receptar mıtagonists(bosentan) and/or plıop/ıodiesterase in!tibitors(sidenafi/) to
t!te treatmelli reg inıeu. We are reporting tftis case to s ftm·e our experience wit!t /ong temı epoprosteuol treatment. Au overview
of t!ı e m odem treatment of primary pu/mouary lıyperleusiou is also given. Arclı Turk S oc Cartliol 2003;31: 105-112
K ey word:;: Primarv pulmonary lırperlension. pro.l·tacı•clin. new treatmenis
Priım:r
son ra
mortaliteyi belirgin ol arak aza ltığı gösterilnıi ştirt2>.
pulmoner hipertansiyon (PPH) tanıs ı konduktan
ortalama 2.8 yı l yaşa m süresi olan
İntravenöz prostasiklin uygulaması kateter enfeksiyonu
ve trom bozu, pulmoner vaskü ler ya pı ya sel ekti f
bi r
hastal ıktıı-<ıı. Az say ıda hasta ka lsiyum antagonistlcri
ve varfarinl e antikoagülasyona cevap vermektedir< 2>.
Prosıasiklinin devamlı infüzyonun PPH'Iu hastalarda
Yazı şma
ol m a m as ı na bağlı
si stemik yan etkileri nedeni ile
kısıtlıdır<J>. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde
adresi: Harun Kılıç . Oyak 6. Kısım 1. Giri ş No:20 Çayyol u, 06530 Ankara
Tel: O3 12 241 48 30 1 e-posta: hkilic@hun.edu.tr
A lınd ı gı tarih: 26 Temmuz. rcvizyon 19 Kasını 2002
105
Türk Kardiyol Dern A rş 2003;3 1: 105-1 12
g e l i ş meler, kull anıını daha kol ay inhal e ve oral
prostasik li n , endotel resept ör antagoni st l eri,
fos fodiesteraz inhibitörl eri , nitrik oksit ve L-arginin
gibi tedavi seçenekleri ve ek tedaviler s unınuş tur(3l_
Bu olgu takdiminde 7 yıldı r PPH tan ı sı olan ve son 5
yıldır da devamlı prostasiklin infüzyonu alan hastaınızın
klinik iziemi sunuldu. Bu tedavi ile h astaınızın yaşam
süresi uzamakla birlikte prostasiklin infüzyonun yan
etki leri ve komplikasyon l arının bi rçoğu görül dü. Bu
ol gu do l ay ı s ı yl a PPH tedavisindeki yeni ge li ş m e l er
%95, karın a venöz oksijen satU rasyon u %72 bulundu.
Hastaya 1O, 20 ve 40 ppm'de solum a şek l i n de nitrik oksi t
u ygu lan dı. Pu lm oner a rt e r bas ın cı n da yaklaş ı k
69/35(ortalama 50) mmHg düşüş oldu. Sistemi k arteriyel
kan bas ın c ı değ i ş m ezken kalp debisi hafif d üştli. Ni trik
oksit sol u mas ı n ı n
durdu rulm as ı n ı
takiben pulmoner arter
bas ı nc ı
eski düzeyi ne döndti.
Hastada ai lesel primer pulmoner hiperlansiyon olduğu n a
karar verildi.
Geri dönüş ü m l ü vazoreakti vitenin b ul u nduğ u düşü nülerek
30 mg/gün ni fedi pin tedavisi ilk aşamada başlandı. Bu dozun
hasta nın tolere ed ebi l eceğ i düzeye kadar (60 ve 90 mg)
an l atıldı.
OLGUNUN BİLDİRİMİ
ç ı kı lınası pl an l a n d ı. Buna ek olarak oral antikoagülasyon
verildi . Varfarin ve ni feciipin tedavisi al tınd a giderek artan
Yi rmiseki z yaş ındaki erkek hasta il k kez 1995 y ı l ında 21
iken heınopti zi ya kınınası ile başv urd u. Hasta göğüs
ağ rı sı ve senkop o lmak s ı zı n efor dispnesinden ya kınd ı.
Ha stanın efor kapasitesi NewYork Kalp Derneği fonksiyonel
s ınıfl amas ı III 'e sokuldu . Herhangi bir intravenöz veya
solunum sal renksiyonel il aç k ull a nımı , anoreksinojen
k u ll a nımı veya HIV infeks iyonu ri sk faktörlerini içeren
efor dispnesi nedeniyle ni san 1997'de tekrar kateterizasyon
Pulmoner arter bas ınc ı 125/50 mmHg ortalamas ı 85
mmHg, sağ at riy uın bas ınç ortalaması 8 mmHg ve kalp debisi
6 L/dk bultindu. Nifedi pin ve varfa rin tedavisine refrakter
PPH olduğ u düşü nül ere k intravenöz prostasikli n infüzyon
tedavisi baş l a ndı. D evam lı infüzyon yapı l mas ı gereken
hastaya santral venöz yol içi n Hickman kateteri yerl eştiri l d i .
yaşında
öyküsü
yok ttı.
Bilinen kalp ve
yapıl d ı.
akc i ğe r has tal ı ğ ı
h as tanın soy ge çmişi so rgul a n d ı ğ ın da
Sürekl i infüzyon tedav isi nin
olmayan
27 yaş ın da primer
triküspid odakta 1 1 6
'ın c ı
ve "tlushing" her doz art ı ının d a h as t ayı ra hats ı z edecek
derecede a rt t ı . Has tan ı n ayak alt ı nda ve eklemlerinde ağrı
da tedavi boy unca sürekli oldu ve h as ta y ı ra h a t s ı z etti .
Normalde hasta kom pl iansın ı olumsuz yönde et ki leyecek bu
derece
pansistolik üfürüm duyuldu. Ka rında asit ve hepatomegali.
periferik ödem bulunmadı.
Elektrokardi yografi sinde sağ ventri kül hi perirofisi. akci ğer
grafisi nde ana pulmoner arterlerde geni şl eme ve ın edi asten
geni şkmesi görüldü. Ekokardiyogratisinde sekonder pulmoner
hi peıtansiyon yapacak yapı sal kalp hastal ı ğı bulun madı. Yüksek
çözünürlükl ü akc i ğer tomografisi nde paren k iın a l akciğe r
has tal ı ğ ı yoktu. Pulm oner anj iografid e herha ngi bir
troın boe ınbol ik ha s talık görülmedi . Koll ajen doku has ta lı ğa
dair serolojik ça lı ş m a l ar negatif sonuç verdi .
Hastaya
yapı l a n
arteri ye l
ba s ın ç
yan etkiler, iyi hasta eği timi ve palyatif tedavilerle geçi ştirildi
ve hasta nın ilacı bırak maması sağl andı.
Ocak 2000 tarihine kadar ekokardi yografi il e ölçülen sistolik
pulmoner arter bas ın c ı 60 mmH g'da kara rlı gitti. Bu tarihte
ani gelişe n nefes da rlı ğı ile hastaneye başvurdu. Kateter
tronı bozuna bağl ı intravenöz epoprotenol tedavisinde kesi l nıe
saptanan hastaya periferi k ven yolu ile epoprostenol veril di,
kı sa
zamanda Hi e kına n kateteri
M ay ı s
değ i şti rildi.
2002 tari hi nde masif hemoptizi.nefes darlığ ı ilc tekrar
hastaneye başvurdu. Hasta mı z ortopneik. siyanoti k, takipneik
bulundu . Yoğu n bak ım ünitesinde tedaviye al ı nan hastanın
masif hemoptizisi 4 saat sonra durdu. O dönemde INR'si 4.2
olarak bulundu. Ateşi 39°C kadar yükselen hastaya anti b i yoı i k
kalp kateteri zasyonunda: Pulmoner arter
basınc ı 100/45 (ortalama 68) mmHg, sağ atriyal bas ı n ç
3 mınHg , pulmoner kapiller bas ın ç 8 mmHg, sis temik
h avası nda
sonra hasta
nefes d arlığı nda azalma, egzersiz kapasitesinde artiş hissetti.
Yap ı l an kontrol kateterizasyonu nda; pulmoner arter bas ın c ı
108146 mmHg, orta l amas ı 67 mmHg. sağ atriyal ortalama
bas ın ç 6 mmHg ve kareliyak debi 8.3 Udk olarak bulundu.
Bu dönemde hastadaanemi ve gaita da gizli kan saptand ı.
Ya pıl a n endoskopide eroziv gastrit sa pta nd ı ve o nı e prazo l
tedavisi verildi. Tedavi boyunca zaman zaman troınbosi topeni
ge l işerek doz arttırılınası ertelend i. Yine tedavi boyunca eliare
pulmoner hipeıtansi yondan , il k tanının yapılmasından ya klaşık
2 y ıl sonra ölen bir erkek kard eş inin o l d uğu öğreni ldi . Her
iki ebeveynin ve di ğer ai le üyelerinin hiçbirinde pulmoner
hi pertansiyon yoktu.
Fizik incelemesinde; kalp atımı 86/dk ve ritmi k, kan bas ıncı
11 5/90 mmHg, oda havas ında oksijen satürasyonu %95 ,
pe riferi k venöz bas ın c ı 8 cm H20 'dan dü ş ük bulundu.
Akc i ğe rl e r di nlemekle temi zdi. Kalp palpasyonunda 2+ sağ
ventriküler vuru,dinlemekle sağ taratlı S4 ve P2' de sertleş m e,
nefes almakla artan
başla nm asınd a n
128/90 mmH g, kalp debi si 6 Lidk , oda
solunum yaparken arteriyel oksijen sallirasyonu
tedavisi başl a nd ı . Zamanla
106
kli n iği
diizelen hastaya prosıasikl i ıı
H Kı lıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infilzyon u alan primer pulmoner hi pertansi yoıı lu hastanın klinik iziemi ve tedavi
Hasta ınız
21 yaşında iken hemoptizi ve nefes darlı ğı
i le ba şv urdu . Sekond er pu l moner
hipertansiyon yapabilecek sebepler dışla ndı ktan sonra,
puberte sonrası kadınl arda daha sık görül mesine karşın
ilc pulmoner arter basıncını daha fazla düşüreıneyeceğiıniz
düş ünül ere k ilave tedavi olarak bosentan ve/ veya sildenafil
başlanınası planiand ı . Ancak sadece sildenatil temin edilebildi .
yak ınına s ı
Hasta hal en NewYork Kalp D erneği fonksiyonel s ı n ı f II
düzey inde izle nmektedir. Ekokardi yografi ile ölçü len
pulmoner arter sistolik bas ı ncı 70 mmH g dır. H a s taınız ş u
erkek olan hastaınıza, aile öyküsünün de bulu n mas ı
nedeni ile, ailesel PPH tanı s ı kondu. Ge lişinde sı nıf
III kalp yeters i zl i ği bu lunm as ı nedeniyle 2.5 y ı l yaşa m
an da 6 ng/kg/dk'dan epoprostenol intravenöz in füzyonu,
sildenafil 2x50 ın g , diyare için l operaıni de, ağrı kesici olarak
ase to nıi n ofen , gastrit yakı nın as ı için omeprazol ve INR'yi
1.5-2.0 ara sında olacak şeki lde vaıfarin a lmaktadır. Görlil diiğli
gibi bu has taın ı ıda prostasiklin infüzyonu pulmoner arter
bas ım: ını dü ş linnede ve ha s tanın yaşam süresini u zatnı ada
ba şa rılı o ldu , ancak tedaviye bağl ı gel i şeb i lecek
komplikasyonlardan birçoğu tedavi
esnas ında
süresi beklenti si olan hastamız, yoğ un tedav i il e 7
yı l d ı r hayattadır.
Tedavi seçenekleri
Antikoagiilasyon
Pulmoner tro ınboeınbol i z ın sekonder bir olay olarak
gerçekl eşebilir\ 1 3 · 14> . Bu hastalarda yaşa m süresini
ortaya ç ı ktı.
u zattı ğı gösterilmi ş ol d uğundan troın bozu önlemek
için varfarin ile kronik antikoagülasyon önerilmektedi r
(15l . Yavaş l aını ş pul moner kan akımı, genişl emiş s ağ
boşl u kla r ve venöz yetersi zl i k nedeni il e de
troınboeınbolizıne yatkındı rlar. INR 1.5 ile 2.0 aras ı
TARTIŞMA
Primer pulmoner hipertansiyon klinik olarak pulmoner
arter bas ınc ının , belirgi n bir sebep gösteril e ıneden , kal ıc ı
ş e kil ele yükselmesi ol arak t anımlanır. Bu yü ksel me
i sti ra lıatte 25 mmHg üzeri veya egzersi zle 30 mmHg
üzeri olarak tanıınl anabil ir<4l . PPH semptomları özgül
öneri 1ınektedi r<ll.
Tanının
k o nulmasından iti baren h asta m ı za
antikoagülasyon başl andı. Hasta may ı s 2002'de masif
değildir; hastalarda nefes darlığı , göğüs ağrıs ı , senkop,
yorgunluk ve periferi k ödem bulunabi lir. Bir y ıl da
ınilyonda 2-3 olarak görülen nad ir bir hastalıktıı-< 4 l.
Pubeıte sonrası kadın l arda daha fazla görülür, özelli kle
20-40 yaş aras ında olanları etkiler<5>. Puberte öncesi
cinsiyetler arasında insidans farkı yoktur< 5l. NewYork
heın opti zi ile başv urdu . PPH hastalareta pulmoner
arter daınar ya pı s ının sklerotik olması ve INR' nin 4.2'
ye kadar y ükselmes i hastaınızda he ın opt i z i ye yol
açan en önemli sebepti. Buradan da anl aş ı ld ı ğı gibi
PPH'I u hastalarda I NR 1.5-2.0 olacak şe k il de yak ı n
takip gerekmektedir.
fonksiyonel sını flamas ına göre beklenen
sağkalt ın s ınıf IV kalp yetersizli ği olanlarda 6 ay, sın ıf
III olanlarda 2.5 yı l ve sınıf I ve Il için 6 y ıldt r< 6> .
Kalp
geli~i ıııi
Derneğin in
Kalsiyıım
blokerleri n ve hidralizinin fayd alı etkilerine dair pek
çok ıcıpor yayınlanınışsa da bu etki ler ka lı cı o l mam ı ş t ır.
Pek çok durum ve h astalı k PPH'dakine benzer pulmoner
vaskiiler lezyon lara ve klin ik sonlanıma yol açabil ir.
Bunlar aras ı nda skleroderma(7l, karaciğer hastalığı<Bl ,
HIV infcksiyonu<9l ve bazı iştah kapatıcı< ıo. ıı ı i laçla rın
kull a nıını
da
vard ır.
Bütün bu
h asta l ıkl ar,
Kal siyum kanal bl okerieri daha önceden hi ç tedavi
almamış hasta l arın yaklaş ık % 20 il c 25' i nde k alı cı
olarak pulmoner vaskü ler dirençte azalma sağ l ar< t 5ı.
PPH gi bi
Hastalara kı sa dönem vazodilatör cevap testini takiben
uzun dönem agresiv vazodilatör tedavi başl anı r. Her
ne kadar akut vazodilatasyon cevab ı sağlanan her bir
hastada uztın dönemde sürekli etki görü l ın ese de bu
özell iğin buiLınması iyi prognoz bel irtisidi r ve pek çok
hasta tek başına kal siy um kanal blokeri eri ile tedavi
pul moner arteri ye l hi pertansi yon tipl eri o larak
sını flanmaktadır.
PPH sağ kalp yeters i z l iğine yol açan prekapill er
pul ın o ner arterleri n daral m as ı ile karakterizedi r.
Hi stoloj ik olarak küçük pulmoner arterl erde duvar
kalınl ı ğ ınd a
kanal blokerieri
PPH tedavisinde daha önce beta agoni stl erin . alfa -
artma, normalde ınu sk i.il er olmayan
damarlara düz kas l a rın i lerlemesi , neointima ol u ş mas ı
ve pleks i forın lezyonl ar göri.il ür<ııı . Sağ ventrikül
hi pcrtrofi olarak kompanse eder ve yüksek ba s ınca
edi lm i ş tir.
Has taınıza
vazodi latör cevap testinde oluml u sonuç
nifedipin tedavisi baş l adı k !"akat 2 y ıll ık
tedavinin sonunda kal siyum kanal blokerine ceva ps ı zlık
alıııınas ı yla
ra ğm e n
fonksiyonunu belirli bir süre korur. Fakat
zamanla dek o ınpanse olur, kardi yak debi aza l ır ve
periferik ödem gelişir.
gel i şmesi
geçildi.
107
üzeri ne i ntravenöz prostasi k lin tedavi se
Tiirk Kardiyol Dcrıı Arş 2003;3 1: 105-112
İntravenöz epoprostenol ve iloprost
intravenöz epoprostenol sadece kal si y um kanal
blokerlerine cevap veren hastalarda değil aynı
zamanda cevap alınmayan l arda da fonksiyonel
kapasiteyi artırır ve her iki tip hasta grubunda da
sağkalımı ol umlu etkiler(ı6)_ Bu bul gular kal siyum
kanal blokerlerine cevap vermeyen ve NewYork Kalp
Derneği s ııııf IV kalp yete rs i zl iği olan pek çok hastada
yaygın şck ild_e intravenöz devam lı epoprostcnol
infüzyonu ku ll an ımın a yo l açmı ş tır. Epoprostenolun
güç! li vazodi latör aktivitesi dı ş ında faydalı etkilerinin
meka ni z mas ı belirl i deği l di r , fakat pozitif inotı·opik
etki si, hafif derecede si stemi k vazodilatör etkisi,
antiplatelet etkisi ve antiproliferatif etkisi bulunabilir
mı. Epoprostenol ün santral bir kateter ile devamlı
infüzyonu pahalıdıı{ ı sı.
Epoprostcnole baği ı s ı k görülen yan etki ler başağ rı sı.
çene ağrısı , ayak ağrı s ı ,di are , hipotansiyon ve kusmadır
<ı 9ı. intravenöz cpoprostcnolun optimal dozu henüz
önce bir miktar ekmek
ç i ğnemnesi,
ayak
ağ rıl a rınd a
masaj ve elevasyon, ışığa duyarlı ğın arıması nedeniyle
gün ı ş ı ğ ında uzun süre kalınma mas ı dcncnmclidir.
Epoprostenol infüzyonu ile beraber: PPH tedavisinele
diürctikler, antikoagülanlar ve digoksin veri lcbi l ir <ı 91 .
Ay rı ca se ınpatomimetik l er ve antihistaıniniklerin
epoprostenol ile birlikte veri l mesinde sa kınca yoktur.
Amfetami n yapıs ındaki ilaçlar ve alkolden kaçınılın as ı
gerekir. Ant i biyotik l er ay rı bir damar yo lundan
vcril cbi li rCı 9 >. Tipik olarak PPH'cla tro ınbositopcni
görlil ür, fakat klinik önemi yoktuı-< 3 1. Troınbositopcnide
ar ıı ş o lsa da cpopros t eno l doz un da aza ltın a
ya pı 1ınaın a l ı dır çünkü tronı bosi topeni cpop ros ı e n o l
d oz dü zeyi i le b ağ l antılı değildir. C i cieli
komplikasyonla rı karmaşık infüzyon sistemi ilc ilgilidir.
Ka lıcı bi r venöz yol gerekmektedir, sı klıkla Hickınan
kateter veya venöz port takılır ve bunlar infeksiyon ve
kateter tro ınboz u gibi ciddi kamplikasyon ri sk leri
taşımaktadır. Katetcre bağlı sepsis insidansı O. I i lc 0.-+
hasta yıl ı olarak ıcıpor edi lnıi ştiı-<ıoı. Pompa bozuk luğu
kesin değild ir. Epopros tenol için 2-4 ng/ kg dakika
başlangıç dozu öncriliı~ı 9 > . Bu dozda istenilen klinik
veya santral vcnöz kaleterin tıkanına sı il aç a kı şı nda
du raklama yaratabil ir. Epoprostenol s ı v ı çözel tilerele
d üzel mc veya yan etkiler aıtaya çıkana kadar I -2 ng/kg
dakikalık a rtış l ar yapılarak hastaya uygu n kron i k
infüzyon hızıtesbi t ed iliı-< ı 9ı. Klini k çalışmalarda yan
kara rsızd ır
ve ya rı ömrü 1-2 dakika k ada rd ı r.
İnfli zyondaki duraklama hemodinamik eıkilcrclc ani
elkiler nedeni ilc çık ıl abilen en yüksek doz ortal aması
8.6+0.3 ng/kg/dk' dıı-< ı 9>. Ortalama başlangı ç kronik
infi.izyon hızı ise 5 ng/kg/dakikadıı-<ı 9ı . Zamanla tolerans
ve ölümci.il kayba yol açabilir. Bu sebeple daha kararlı
prostasiklin ana l oğu olan iloprostun ava ntajları nırclır.
nedeniyle doz a rttırılınası gerekir. Kronik
il oprostun yarı ömrü 20-30 dakikadır. iloprostun
intravenöz uygulanıas ı ve akut hemodinamik cıkileri
infü1.yon d ozu tesbit edildikten sonra PPH
epoprostcnole benzerdir< 2 ı>. Uzun dönem etkilerine
yakııımalarında kötüleşıne
veya tekrarlama olursa doz
veya yan etkiler nedeni ile hasta tarafı ndan
tolerc edilemez duruma gelirse doz azal tılır. Ne var ki
pek çok hasta PPH ya kınmaların ı hafifletmek için bir
miktar kontrollü yan etkiye katl anmaktadır. Tekrarlayan
PPH yak ınm aları olduğu zaman doz en az I 5 dakikalık
aral ı kl arl a 1 ile 2 n g/kg/dak ikalık artışlar yap ıl arak
tekrar kronik infüzyon hı zı belirlenir<ı 9>. Uygun doz
dair bilgiler s ınırlıdı r. NewYo rk Kalp De rneğ i
fonksiyonel sınıfı III ve IV giren hastal arda intravcnöz
pros taglandin ilk seçenek tedavidir.
Kal siyum kanal blokeri tedavisine cevapsızl ı k ge li şen
hastaya intravenöz prostasiklin tedavisi nisan 1997' ele
başl a ndı. SUrekl i intravenöz prostasiklin infi.izyonu
gerektiren bu tedavi ile hastanın yakınınala rında ellizel me
sağlandı. Baş ağrı ları , eklem ağrıları ve eliare için düzenli
tekrar tesbit edildikten sonra hastaya 24 saat süresince
şekil ele paraseıaınol
dozaj toleran s ı açı sı ndan yatarak ve ayakta kan basıncı
ve kal p hı zı i ziemi yapı lır. Benzer şek ild e tolcre
kaldı. Olgumuz nefes açlığı
geli ş ınesi
art ırı lır
ve loperaın i dc kul lanmak zorunda
hissetmektensc prosıasikli n in
yan etki lerine kati anınayı pek çok PPH'Iu hasta gi bi
etkiler ortaya çıktığında doz artırı lmasından kaçınmak
veya dozu azal tmak yerine yan etkilere yöneli k ek
tedavi ler veri lmelidir. Baş ağrıs ı için 4 saat aral ıkl arla
tercih etmektedir. Hastaınızda sanıra l venöz kaıcıerincle
tıkanına nedeniyle ocak 2000'dc akut solunum sıkınıı sı
i lc başv urdu. Epoprostenol yurtdı ş ın dan özel istek i lc
getirilmektedir. Sürekli intravenöz infi.izyonu gerektiren.
dura klanmas ı durumuncia bile öllimc yol açabil ecek
solunum s ıkıntı s ına sebep olabilecek bu i l ac ın. devam lı
asetoıninofen , diy<ıı·c de loperamide, bulantı için gerekli
yerine konması da ülkemizdeki hasıalar için di ğe r bir
olursa antiemetiklcr, çene ağ rılarında yemekl erden
sorundur.
edilemeyen yan etki leri azaltmak içi n en az 15 dakika
a ralıkl arl a
2 ng/kg/dakikal ık doz aza l tıml arı yapı lır
<ı 9 >. Hı zlı doz azaltılmasından kaçınılmal ıdır. Yan
108
H Kılıç ve ark .:
Subkutmıöz
Beş yıl
prostasikl in infiizyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlll
has tanın
klinik iziemi ve tedavi
ge li şimi
inhibitörü sildenafil orijinal olarak erektil disfonksiyon
için geli ş tirilmi ş etkin bir pulmoner vazodilatördi.ir.
PDE 5 inhibi syo nu sadece intrascllüler cGMP
düzeylerini değil aynı zamanda cAMP'dc a rtırır çünkü
eGMP PDE 3'ü bloke eder. Oral sildenafil inhal e
iloprostun vazodilatör etkisini hem artırır hem de uzatır.
PPH da sildenafilin uzun dönem faydalarını gösteren
pek çok olgu rapor edilmiştiı{ 28 ·2930 l . Si ldenarilin uzun
dönem kullanı ını ile il gili çekinceler vardır çünkü PDE
6 inhibi syonu geri d ö nü ş üm s ü z reti nal hasara yol
açabilir < 3 ı >.
Beş y ıl intravcnöz prostasikli n infi.izyonu ile kliniği
kararlı giden hastanın klini ğinde bozulma olmas ı üzerine
PPH'Iu has talarda et kinli ğ i göste rilmi ş olan, oral
a lınabil en ve ülkem izde bulunan silclenafi l tedaviye
treprostinil
Prosıasi klinin
sürekli intravenöz infüzyonunda san ıral
venöz kateteri ere bağ lı kamplikasyon riskleri vard ır.
Bu nedenle d ev amlı subkutan olarak veril ebilecek
kararlı prostasiklin a n a l oğu o l an treprost inil
geli şt irilmiştir. Çok merkezli , randomize, plasebo
kontrollü ça lı şınada altı dakikalı k yürüme mesafesi nde
ıreprosıinil alan grupta küçük fakat istatiksel olarak
an lamlı bir(+ 17 metre daha fazla) artış olınuştuı-<2 2 >.
Oral prostasiklin analoğu
Beraprost sodyum oral yolla etki 1i prestas i ki i n
Kontrol suz çalışınala rda<23) pulmoner
arteri yel hi pertansiyoncia (PAH) heınodinaıniyi düzetti ği
göster ilmi ş tir. " A European placebo-controlled
multicenter tri al (A LPHABET)'" çal ı ş ınasında< 24 >,
NewYork Kalp Derneği sınıf II ve III olan 130 PAH'Iu
hastada 6 daki ka yürüme mesafesinde en öneml i artı ş
(+46 metre daha fazla) PPH'Iu hastalarda görülmüştü r.
Ş u anki tecrübelere göre beraprost daha az ciddi
pulmoner hipertansiyonu olan NewYork Kalp Derneği
s ın ı f ll ve belki erken kararlı NewYork Kal p Derneği
s ın ı f lll hastalar için veri lebili r.
a nal oğudur.
eklendi .
Nitrit oksit ve L-argiııiıı
PAH'd a inhale nitrit oksit güçlü akut pulm oner
vazodilatördür. Fakat bu tedavi sürekli nitri t oksit
inhalasyonu yapan ci haz gerektirmektedir. bu da pratik
değildir. Nitrit oksit aınino asit L-argininden nitrit oksit
senl az tarafı nci ari üretilir. Bu neden l e L-argi nin
verilmesinin pulmoner arteriyel hipertansiyoncia faydalı
etkileri olabilir. Bir çal ı şınada pulmoner hi peıtansiyonlu
hastalarda intravenöz L-arginin verilmesi endojen nitrit
oksit üretimini artırarak pulmoner vasküler direnci
düş ürmüş ıur<32> . Fakat diğer bir çalışmada sonuçlar
olumlu değildiı03> .
Plasebo-kontroll ii bir ça l ışmada 1 hafta süreyle oral
L -arginin verilmiştir. Belirgin bir yan etki ye yol
açmaksızın egzersiz kapasitesi ve heın od inam i üzerine
olumlu etkil eri gösterilmi ştiı{34 > .
İnluıle iloprost
inhale iloprost güçlü bir pulmoner vazodilatördür<25>.
NewYork Kalp Derneği fonksiyonel s ınıfı III ve I V
olan 203 pulmoner hipcrtansiyonlu hastanın alındı ğı
çok merkezli , randomizc, plasebo kontrollu Aerosolized
lloprost Randomi zed (AIR)<26> çalışması yapılmı ş tır.
Al t ı dakika yürüme mesafesinde o/o 10 artış ve NewYork
Kalp Derneği f onksiyonel s ınıfında iyileş me iloprost
al an has ta l arı n o/o 17'si nde gerçekieşi rken , plasebo
grubunda %4 o l muştur. Bu tedavinin en önemli
olumsuz yönii etkinin kısa süreli olmas ıdır. Has taların
istenilen kli nik etki için günde 6 ilc 12 kez inhalasyon
yapınaları gerekm ektedir. inhale il oprost NewYork
Kalp Derneği sı nıf lll ol an hastalarda başlanabilir.
Fakat hasta l arı n çok s ık inhalasyon yapın a l arı gerekir.
Endotelin-I reseptör antagonistleri
Plazma enelo telin düzey i PPH ' Iu hasta larda
yükselmi ş ıir<35> . Enelotel in endotel hiicrel erinden
proıno l ck ül
olarak
sa lınır . Proıno l ekü l
si stemik ve
endotel in-l'e , böbrekte ve
si ndirim si stemi nde i se endote lin-2'e dönüşü r.
Endotelin- I iki reseptörc ctki r. Endotelin-B rcscptörü
akti vasyonu nitrik oksiı üretimine ve vazodilatasyona
ve enelo telin -A re se pt ö r akti vasyo nu i se
vazokonsLriksi yon ve düz kas büyü mesine yol açar.
İdeal endotel reseptör antagoni stinin endotelin-A'ya
özgü ol mas ı gerekir. Boscntan spe si fi k ol ın ayan
a kciğer damar l ar ı nda
F osfot!iesteraz iıılıibitörleri
Memel i fosfodiesterazlarından (PDE) izeenzim 3 ve
4 eAMP hidroli zinde görev alır. İkinci mesajcı cAMP
primt:r olarak prostasiklinin vazodilatör etkisinden
sorumludur, cGMP ise nitrik oksite bağlı vazod ilatör
etki yi sağlar. PDE 3/4 inhibitörü olan tolafentri ne'nin
inhale pros tasik l inin hemodinamik etkil erini
g üçlend irdi ği ve uzattığı gösterilmi ştir<27ı. PDE 5/6
enelotelin rcseptör antagonistidir. Çift kör, plasebo
kontrollü ça lı ş mada< 36 > 213 NewYork Kalp Derneği
s ını f lll PAH'Iu hastada küçük ama istatistik olarak
109
TUrk Kardiyol
Derıı Arş
2003:31: 105-112
tercih tedav i olarak seçilebi lir(3 l . Fakat bu hastalar
yakınd a n i zlenmel idi r. Kl in ikleri nde bir bozul ma
olduğu n da intravenöz epoprostenole veya iloprosta
geçilmelidir. NewYork Kalp Dern eği s ın ı f I V olan
hastalarda oral beraprost veya subkutan treprost i ni 1
önerilmez çünkü bu nların klinik cevabının olu şmas ı
için haftalar geçmesi gerekmektedir. Bu hastalarda
ted av i seçe n eğ i intravenöz epopros tenol l'eya
iloprostur(3l .
Daha uzun ya rı ö mrü ve karari ı yap ı s ı o l an
prostagland in a n a l og l a rının geli ş tirilmes i i l e
prostaglandi n leri n terapöti k potans iyel i artm ı ş tır.
Endotel in reseptör antagoni stleri ve PDE inhibitörleri
alternatif olarak girmişse de prostaglandin a n a l og l arı
tedavidek i merkez i ye rin i k o r umuştu r. PD E
inhi bi törl eri daha az c i ddi has t alı kt a veya
pros tag l andinlerin etkinliğini a rt ır ma k için
kombinasyo n teda vi de ku ll a nılab ili r. Endotel i n
reseptör antagonistleride ilk seçenek tedavi olarak
kull anıl abil ir fakat prostaglandinlerle kombinasyonu
daha etki li olabilir. Şimdik i çal ı ş malar endotelin
reseptör antagon i sti bose ntan ve i ntravenöz
prostasiklin kombinasyonunun etkin l i ği ve güvenli ği
üzeri ne yoğu nl aş mı ştı r.
Pulm o n er vas küler ve dü z k as l ardak i
profilerasyonunun pulmoner arteriyel hi pertansiyon
patogenezindeki rolünün an laş ılm ası ile pulm oner
vaskül er yeniden şekillenm enin regresyonu gerçekci
terapötik amaç o l aca ktır. Pulmoner hipertansiyonun
gelecekteki tedavisinde BMPR-11 deki mutasyonlara
gen tedavi si ni öneml i rol oynayabi 1ir.
a nl amlı faydalı
etkileri saptanmıştır. PAH tedavisi
için günde iki kez hap almak mevcut tedavi seçenekleri
içinde en uygunudur. Bosentanın gösterilmi ş klinik
e tkinli ği olduğ u için pek çok klini syen için PAH' Iu
fo nksi yonel sı nı f III hastada ilk seçenek tedav i
olacaktı r. Hastamı z ın tedavisine bosentan eklenilmesi
düşünülmektedi r. Bosentan k u l l anımı kol ayd ır. Ay rı ca
intravenöz prostasiklinin etkinli ğini arttırmaktadır.
Fakat ilacı n sürekli ol arak sağlanmas ı nda güçlük
vardır.
Gen tedavisi
PPH'Iu ailesel ol gul arı inceleyen çalışmalar patogenez
hakkında daha temel görüş sağl am ı ştır. Kromozom
2q 33 bö l gesindeki ( PPH 1 bö lges i) gen l eri n
araştırılması ile PPH'na sebep olabil ecek tip 2 bone
ıno rphogene ti c reseptörü (BMPR-11) geni nde çok
say ıda mutasyon saptanmıştıı<37 .38l. Aile öyküsü olan
hasta ların %60'ında mutasyonlar bulunurken , sporadi k
olg uların %25'inde va rdır. BMPR-I I gen indeki
mut asyo nlar ın veya uyarı yo lund a ki ba z ı
ko mpo nentlerin gen ted av i si i l e düzelti lm es i
gelecekteki tedavi şe kli ol abi lir.
Ol gumuzda ailev i bir PPH h as t as ı d ır. Yirmi yed i
yaş ınd a ilk tanının k o nulm asından 2 y ıl sonra ölen
bir erkek k ardeşi var dır. Olgumuza geneti k bir
inceleme yapı lm adı. Bu tür hastalarda gelecekte gen
tedavisi temel tedavi şek li olabi lir.
i nt ra venöz prostasi ki i n veya il oprost, subkutan
treprotinil , inhale il oprost, oral beraprost, endoteli n
rese ptör antagoni sti bosentan ,L-arginine ve PDE
inhibitörü sildenafil in PAH üzerine faydal ı etkileri
vardı r. Klinik tecrübe en çok intravenöz epoprostenol
ile birlikte intravenöz iloprost da vardır. Ş u an mevcut
olan en güçlü pulmoner hi pertansi yon i l aç l arı dır.
Bütün bu tedav ilerin uzun dönem etki lerine dair
bil giler yetersizdi r. inhale nitrit oksit veya adenazine
akut vazodilatör cevabı olan NewYork Kalp Dern eğ i
fonksiyonel sını f I ve II durumdaki hastalarda kalsiyum
kanal blokerieri tedav i seçeneğidiı-<3 9 .3> . Akut cevap
olarak kabul etmek için pulmoner arteriyel ba s ı nçta
ve pulmoner vasküler di rençte en az %20'1ik düşme
o lm a lıd ır. Yazodi l alör tedaviye ceva p s ı z NewYork
Kalp Derneği s ını f Il hastal arda oral veya inhale
prostagl andin veya oral bosentan veril ebiliı-<3>. Daha
ciddi pulmoner hi pertansi yonl u NewYork K alp
Dern eğ i s ınıf III hastalard a parenteral olmayan
KAYNAKLAR
1.
Stephen Arclıcr. Stuart Rich:
A Vascular Biology and
Pri nıary Pulıııonary
Tmııslational Rescm·clı
Hypertension
"Work in Progrcss"
Circul ation 2000; 102:278 1
2.
Rubin U : Prinıary
pu lnıonary lıypcrtcn sio n:
N Engl.l Med
1997:336: 11 1-7
:ı.
Marius M. Hoepcr. Nazzareno G. Gerald S. Rubiıı U: New
ırcatnıenıs
for pulıııonary
arıeriallıypcrıension. Anı
J Respi r
Crit Care Med 2002:165:1209-16
4.
Gaine SP. Rubin
5.
Trenton D. Na user. And Steven W.
U : Prinı ary pu lıııonary lıype rtcns i oı ı.
Laneel
1998:352:7 19-25
trcat nıcn ı
pros taglandi nler veya endotel in an tagoni stleri ilk
of p ulıno nary
2001:63:1789-98. 1800
11 0
S tıtcs:
lıype rıension. A nı
Di agnosis and
Fa nı
Plıysic i a n
H Kılıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infUzyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlu has tanın klinik iziemi ve tedavi geli şi mi
6.
D'Aionzo GE. Barst RJ.Ayres SM. ct al: Survival in
priınary pulnıonary
paıien ıs
with primary pulıııonary hypertension: results from a national
prospecıive
7.
1996:334:296-302
21.
registry. Ann lntern Med. 199 1:115:343-349
9.
systeınic autoinını un c
continous infusion of prostacyclin analoguc. iloprost. Hcart
disease:
Rh e unı
Di s Clin NorthAm
1998;79:175-79
Mandeli MS, Groves BM:
Pulnıonary
22.
hypertension in chronic
Mcsa RA. Ede li ES. Dunn WF. Edward s WD: Human
witlı pulıııonary arteriııl
23.
pııl ıııonary
Abenlıa iın
G. Fartoukh M. Sitbon O. H unı bert M, Jagot JL:
hypertension associated with the use of
24.
controllcd trial. J
Hypertension Study Group. N Engl J Med
25.
Aın
Co ll Cardiol 2002 :39: 1496-502
Hocpcr MM.Oischcwski H. Giıofrani HA. ct al :
heıııodynaıni c effccıs
Acoınpaıision
Tuder RM. Groves B. Badesch DB. et al: Exuberant endothelial
acrosolzed iloprost in priıııary p u l ıııoııary lıy pcrtcnsi on . J A nı
growth and elemen ts of innamation are prescnt in plcxiforııı
of in haled nitric oxidc and
Coll Cardiol 2000:35: 176-82
26.
Hoopcr MM. Schwarze M, Ehlerding S. et :ıl:
Long - te rııı
treatment of priıııary pulıııonary hypertcnsion with nerosolized
il oprosı.
Frank H. Mlczoch J. Huber K. et al: The effecı of anticoagulant
in
and anorectic drug-induced
priıııary
lıypcrtcnsion . C hesı
a prostacycl in a na logııc . N Engl .1 Med 2000:342:
1866-70
p ulın onary
27.
1997:112:714-21
Sch erın ıı ly
RT, Rochl A. Wei ssnıan n N. ct al: Subth rcsholh
Wclsh CH. Hassel i KL, Badesch DB, et al: Coagulation and
doses of spesific phoshodi estcrase type 3 and 4 inhibitors
tibrinolytic profiles in patieıııs wiıh severe pulnıonaıy hypertcnsion.
enhancc the
Chest 1996:110:7 10-17
prostacyclin with
Rich S.
Kaufnıann
cal ci uın-channcl
lıypcrtension.
ıc nıı
priıııary pulın onary
priınary pulınonary
lıypertensi on :
AbranlS D. Schulze-Neick I. MageeAG: Sildenalil asa sclective
pul ıııo n ary
Med
30.
of
pulıııonary
vasodilator in chil dhood
priınary pu l ın onary
Diker E.Aydoğdu S: Oral sildenalil
s itratın sı rad ış ı birkullanııııı.
T Urk Kardiyol Derıı A rş 2002 ;30:208-1 O
3 1.
the prosıacyclin es. Cl in Clıcst Med 200 1:22:529-
Goldsıcin
I, Luc TF. Padına-Nathan H. Roscn RC. Stecrs Wl),
Wicker PA: Oral sildenalil in the treatment of crcctile dysfu ction.
?>7
Peıros
hypertension. N En gl J Med 2000:343:1342
hypcrtension. Hcart 2000:84:E4
1994:12 1:409- 15
tlıcrapy
Pharı ııacol
29.
hypertension with long-
Galie N. Manes A. Branzi A: Medical
in gas exchange. J
Prasad S, Wilkinson J . Gatzoulis MA: Sildenalil in priınary
pulınonary
lnterıı
vasodilatory rcsponsc to ncbulized
inıproveıııenı
28.
N Engl J Med 1992:327:76-81
continous intravenous prostacyclin. Ann
pul ıııonary
Exp Ther 2000:292:512-20
E. Levy PS: The effcct of high doses of
blockcrs on survival in
llarst RJ. Rubin U .McGoon MD.Caldwell EJ. Long WA. Levy
I'S: Survival in
Si ldenali l Study Group. N En gl J Med 1998:338: 1397- ı .ıo.ı
AJ. Ttırııer SC, Nunn AJ: Cost iıııplications of using
inhaled nitric oxide coınpared with epoprostenol for pulınonary
lıypcrıcn s i on .
32.
.1 Ph arın Techn ol. 1995: l l : 163-66
lıypertc n s i o n .
J
Anı
Mehla S. Sıewart DJ. Langlcbcn D. Levy RD: S h o rt- tc rııı
pulıııonaıy
Rich S. Mcl.auglılin VV:The effects of clıronic prostacyclin
vasodilation wiıh L-arginine in pıılnıonruy hypertension.
Circulation 1995:92: 1539-45
thcrapy on cardiac output and syıııptoıııs in pıi ıııary pulıııonary
20.
M, Vach iery J L. ct al: Effect of beraprosı
oral prostacyclin analogue. in paticnıs with pul nıonnıy
of the acute
ıhcrapy
19.
Hıı ııı bert
arterial hyperteıı sioıı : a randoıııised.doublc-bl ind. plncebo-
L. Moride Y, Brenot F. et al: Appetite-suppressant
H5
18.
GalicN.
sodiuın .mı
deri vativcs. Chest 1998: 114: 195S-9S
hypertension . J Anı Coll Cardiol 1999:34:1188-92
1996;335:609-16
~cıı
17.
N. Ueıııatsu M, Okaııa Y. cı al: Effecı of orall y active
Siınon neau
lcsions of pulıno nary hypertension. Anı J Pathal 1994: 144:275-
16.
Nagayıı
prostacycline aııa logue on survival of o utpati cıı ts with priıııary
Priıııary Pu l nıonary
15.
in pnticnts
Proc 1998;73:37-45
d nıgs and the ıi sk of pıiıııary pulıııonary hypertension.lntenıational
14.
nnııl og u c.
hypertension: a doublc-blind randoıııizcd
controlled trial. Aııı J Respir Cri ı Care Med 2002: 165:800·804
virus infcction and pulıııonary hypertcnsion:
new cases anda review of 86 reported cascs. Mayo Cl in
Priıııary pulıno n ary
13.
G, Barst RJ , Galie N. ct al: Continous subcutancous
infusion of treprostinil , a prostacycl ine
fenfluraınine
12.
Siınonn emı
liver disease. Cli n Chest Med 1996:17: 17-33
ıwo
ll .
ButtAY. Dinh-Xaun AT.Takao M. Crcıııona
G. A kanı in e S: Treatmant of pu l nıonary hypertension with
iııı ın unodelicicncy
10.
Hi genbottaın TW.
Gurubhagavatula I. Palevsky HI : Pulıııonary hypertension in
1997:23:365-94
8.
hypertcnsion study group. N Engl J Med
33 .
Coll Cardiol. 1999:34:1 184-87
Boeger RH . MuggeA. Bode-Boeger SM. Hcinzcl D. Hoepcr
MM. Froclich JC: Differential
systc ıııi c
and
pulınona ry
Barst RJ . Rubin U. Long WA. McGoon MD. Rich S. ct al:
heınody n anıic
A coınp arision of conıin ous
artery disease or 1xinıa ry pu lıııoııary hypcrıcıısion . Int J Cliıı
convenıionaltherapy
inıravenou s epoprosıenol
with
in priınary pulınonary hypertcnsion . The
Pharına col
lll
cffects of L-argininc in patients with coronary
Ther 1996;34:323-28
Tiirk Kardiyol Dern Arş 2003;31 : 105-112
34.
Nagaya N, Ueıııaısu M. Oya H, et ı~: Shoıt-ıenn oral adıııinistration
of L-arginine
in
inıprovcs heıııodyııaıııi cs
paıienıs wiıh
precapillary
37.
and cxercise capaciıy
pulıııonııry
ınorphoge neti c
hypertension. Anı J
Respir C riı Care Med 2001; 163:887-91
35.
Giaid A.
Yaııagsawa
M,
Laıı glebcıı
endotelin - I in the lu ngs of
hyp erıe n sio n:
36.
D,
eı
al : Expressian of
38.
hyperıcııs ioıı.
The
lıııernaıi onal
ınuıaıi o ııs
rcccpıor_ ll
gene. Arn J
PPH
Hııııı
Genel
Conso rtiuın: Heıerozygoııs gerıni i ke
in BMPR2. encoding a TGF-B
faıııilial priınary pulıno n ary lıyperleıısion .
1993:328: 1732 -9
Rubin U, B adedese h DB . Bars ı RJ. et al: B osenıa n ıh erapy
for pulmonary arıeri a l
protein
2000;67:737-44
patienıs priınary pulııı o nary
N E n g l .J Med
DengZ.Morse JH ,Si agerSLcıal: Faıııi l i al pri ıııary pu l ınona ry
hyperlension (gene PPH 1) is caıısed by ın u ı aıions in the bone
rccepıor.
Nature
cause
Gcneı ics
2000:26:81-4
N Engl J Med 2002:345:
39.
3 19-24
Newınan
HJ:
Treaııııcn t of priıııary pulınona ry hypcrıen s i on .
T he ncxt gencration N Engl J Med 2002:346:933-35
11 2