MATERYAL VE METOD

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
BAKIRKÖY DOĞUMEVİ
KADIN VE ÇOCUK
HASTALIKLARI
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA
HASTANESİ
FETAL DİSTRES’İN KORDON KANI
KORTİZOL VE PROLAKTİN
SEVİYELERİNE ETKİSİ
Yönlendiren
Klinik Şefi: Op. Dr H. Cemal ARK
Dr Zehra (AYDIN) YILMAZ
Uzmanlık tezi
İstanbul 2005
ÖNSÖZ
Hastanemiz Başhekimi Dr Hüseyin Aldemir’e,
Uzmanlık eğitimim sürecinde engin bilgi ve tecrübelerini bana aktaran, babacan tavırları
ile hoşgörü ve disiplini öğreten değerli hocam, klinik şefim Op. Dr H. Cemal ARK’a,
Aynı duygularla diğer klinik şeflerimiz; Op. Dr Ali İsmet TEKİRDAĞ, Op. Dr Yavuz
CEYLAN ve Doç Dr Ahmet GÜLKILIK’ a teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim.
Eğitimime katkısı olan tüm şef yardımcısı ve uzmanlarımıza,
Tezime katkılarından dolayı Op. Dr İbrahim POLAT’, Biyokimya uzmanı Dr Aysel
SİREL ve BİRLİK laboratuarına,
Beraber çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma,
Hastanemizde çalışan tüm ebe, hemşire ve diğer sağlık personeline,
Beni sevgiyle büyütüp, her türlü maddi ve manevi desteği esirgemeyen kıymetli aileme,
Ve sevgili eşim Mehmet Ali’ye
TEŞEKKÜRLER
Dr Zehra (AYDIN) YILMAZ
2
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ
1
GENEL BİLGİLER
2
MATERYAL VE METOD
27
BULGULAR
30
TARTIŞMA
38
ÖZET
41
KAYNAKLAR
42
4
GİRİŞ VE AMAÇ
Perinatal hipoksik stres neonatal morbidite, mortalite ve nörolojik sekellerin en sık
nedenidir. Dünya genelinde her yıl yaklaşık olarak meydana gelen 130 milyon doğumun 4
milyonunda asfiksi gelişmekte, asfiksi gelişenlerin 1 milyonu ölürken 1 milyonunda şiddetli
sekeller kalmaktadır (1).
Gestasyonun geç dönemlerinde ağrıyı hissedebilen fetus, gebelik boyunca ağrı ve strese
anneden bağımsız olarak β-endorfin, kortizol ve noradrenalin salgılayarak yanıt verir (2, 3). Fetal
yaşam boyunca karşılaşılan en önemli stres, değişik derecelerde ağrı ve hipoksiye neden olan
doğumdur.
Prolaktin ise fetal büyüme ve metabolik kontrolde önemli derecede rol almasının yanı
sıra, anneyi laktasyona hazırlayan bir hormondur. Yenidoğanlarda plazma prolaktin
konsantrasyonu gestayonel yaş ile korele iken, düşük konsantrasyonu gelişme geriliğinin önemli
bir göstergesidir (4).
Sunulan çalışmanın amacı, fetal distres ile fetusun kortizol ve prolaktin sekresyonu
arasındaki ilişkiyi incelemektir.
5
GENEL BİLGİLER
FETAL DİSTRES
Fetal distres kısaca, fetusun stres altında olmasıdır (5). Perinatal mortalite ve morbiditenin
azaltılması için fetal distres semptomlarının erken tanınması zorunludur. Fetal distres kronik
veya akut olabilir. İyi bir monitorizasyon ile tüm doğum hastalarının en az %20 sinde fetal
distres saptanabilir (6).
Kronik Fetal Distres
Kronik fetal distres, büyüme ve gelişmeyi etkileyen subletal fetal bozukluk dönemini
tanımlamaktadır (5). Plasental, fetal, maternal nedenleri vardır.
1. Anneye ait nedenler (6, 7, 8, 9, 10):

Diyet (besin alım yetersizliği, enflamatuar barsak hastalıkları, pankreatit, geniş barsak
rezeksiyonu).

Hipoksi (astma, kistik fibrozis, siyanotik kalp hastalıkları, bronşektazi, kifoskolyoz, yüksek
rakımlı bölgelerde yaşama).

Vasküler bozukluklar (preeklampsi, kronik hipertansiyon, kollajen vasküler hastalık,
diabetes mellitus)

Renal hastalıklar (glomerulonefritler, arteriolar nefroskleroz)

Hematolojik hastalıklar (orak hücreli anemi, diğer hemoglobinopatiler)
6

Uterus anomalileri

Çevresel nedenler (sigara, alkol, eroin, kokain, antikonvulsif ilaçlar, antimetabolitler)
2. Fetusa ait nedenler(6, 10, 11, 12):

Çoğul gebelikler

İkizler arasında transfüzyon sendromu

Konjenital enfeksiyonlar (CMV, rubella, HSV, sifiliz, toksoplazma)

Kromozomal anomaliler (13, 18, 21 Trizomiler, Turner sendromu, delesyonlar)

Konjenital anomaliler (Mikrosefali, anensefali, kardiyovasküler defektler,
gastrointestinal
ve genitoüriner anomaliler, iskelet displazileri).
3. Plasentaya ait nedenler (6, 10, 13)

Anormal kordon insersiyonu (Valemantoz insersiyon)

Plasenta dekolmanı

Plasenta previa

Plasental infarktlar

Plasenta sirkumvallata

Koryoanjiyoma
Kronik fetal distres tanısına götürebilecek en erken çalışmalar, her antenatal ziyarette
yapılacak uterus fundusunun ve karın çevresinin ölçümüdür. Bunlar fetal büyümenin kabaca
göstergesidir. Ultrasonografi ile yapılan ölçümler geride seyreden fetal büyümeyi daha doğru
olarak saptayabilir. Ultrasonografik inceleme ile biparietal çap, baş çevresi, femur uzunluğu,
fetal karın çevresi gibi parametreler ölçülerek erken dönemden itibaren fetal gelişim izlenebilir
(7). Eskiden kullanılan HPL, östriol ölçümleri gibi bazı biyokimyasal testler, günümüzde
bilimsel geçerliliğini kaybetmişlerdir (14). Fetal vücut hareketleri, fetus sağlığının bir belirtisi
olarak değerlendirilmektedir (15). Kardiyotokografi ile fetal kalp ritm değişimleri izlenir.
Oksijen transferi yetersizleşmişse traselerde hipoksinin ağırlık derecesini tespit etmek çok
7
kolaylaşmıştır. Klinikte kronik plasenta yetersizliği ikinci trimestrede başlamışsa, fetus
organlarında “simetrik” bir gelişme geriliği vardır. Bu gruba genetik yapısı nedeniyle küçük ve
sağlıklı çocuklar da girer. Plasenta yetersizliği üçüncü trimestrede başlamışsa, doğan çocuklarda
orantısız “asimetrik” gelişme geriliği vardır (15).
Akut Fetal Distres
Travay başında, ortasında veya kronik plasenta yetersizliği zemininde aniden gelişir.
Fetusa oksijen akışını daraltarak akut fetal distrese yol açan nedenler (6, 15):
1) Anneye ait nedenler:
a) Uterin hipertoni (tetanik kontraksiyonlar, aşırı oksitosin kullanımı)
b) Azalmış uterin kan akımı (akut kalp yetersizliği, hipotansiyon, şok)
c) Azalmış kan oksijenasyonu (hipoksi, hiperkapni).
2) Plasenta ve eklerine ait nedenler:
a) Plasenta dekolmanı
b) Plasenta previa
c) Kordon kompresyonu (düğümler, prolapsus, dolanma)
d) Plasental yedeklerin yetersizliği (postmatürite, plasentanın erken yaşlanması)
e) Vasa previa rüptürü
Fetusun , genel durumu kardiyotokografi ile kaydedilen fetal kalp atış hızı (FHR) trasesi
ile belirlenir. İntrapartum dönemde FHR trasesi değerlendirilmesinde üç şey gözönüne alınır:
Baseline, variabilite, uterus kontraksiyonu ile birlikte fetal kalp hızında görülen değişiklikler
(16). FHR trasesinin fetal distres düşündürdüğü hallerde, fetal durumu daha doğru
değerlendirmek için fetusde kafa derisi kan pH tayinlerinin yapılması önerilmiştir. Normal fetus
kafa derisi kan pH değeri 7,25-7,45 dir. 7,20 nin altındaki değerler ise anormal sayılır (16). Fetal
scalp kan pH’sı, yalancı anormal veya yalancı normal sonuçlar verebilir. Yalancı anormalliğin en
8
sık sebebi maternal asidoz, fetal santral sinir sisteminin asidoza verdiği değişken cevaplar ve
alınış hatalarıdır. Yalancı normalliğin sebebi anestezi, enfeksiyon, prematürite, örnek alındıktan
sonra beliren asfiksi, asfiksinin düzelmesi ve alınış hatasıdır. Miyadında bebeklerde düşük apgar
skoru ile anormal kordon kanı pH’sı arasında yalnızca %15-20 korelasyon olduğu gösterilmiştir
(6). O halde fetal scalp kan pH’ı ölçümü invaziv, uygulaması zor ve güvenilirliği tam olmayan
bir yöntemdir. Bu yüzden başka yöntemlerin araştırılması gereği doğmuştur. Clark ve arkadaşları
fetus kafa derisinin stimulasyonuna FHR trasesinde akselerasyon varlığı veya yokluğunun, fetal
distres tanısında fetal kan pH’sından daha iyi bir araç olduğunu göstermişlerdir (16).
FETAL MONİTORİZASYON
Fetal Kalp Ritmindeki Değişikliklerin Mekanizması
Embriyolojik olarak fetal kalp gebeliğin ikinci haftasında gelişmeye başlar. Fetal kalp
atımları da 4-5. haftalar arasında başlar. Bu dönemde fetal kalp atımları eksternal olarak real
time ultrasonografi ile saptanabilir. Atrium ve ventriküller, valvler, arter ve venler de gebeliğin
dokuz ve onuncu haftalarında şekillenir. Fetal kalp gelişmesinin bu erken evrelerinde fetal kalp
ritmi 110-120 + 10 atım/dk’dır. Kalp atımları kontrol merkezi medulla oblongatadadır ve
aralarında karşılıklı denge olan biri hızlandırıcı, diğeri inhibe edici olmak üzere iki merkez
halindedir. Kalp atım kontrol merkezinin efferent uyarılması, bir yandan aorta ve arteria
karotislerdeki kemo ve baroreseptörler aracılığı ile, diğer taraftan da sempatik ve parasempatik
sinir sisteminin dalları ile gerçekleşir. Sempatik sinir sistemindeki uyarı ganglion stellare,
parasempatik sistemdeki ise nervus vagus yolu ile gider. Sempatik sinir sisteminin uyarılması
fetal kalp ritmini hızlandırırken, parasempatik sinir sisteminin uyarılması ise yavaşlatır (10).
Fetal Kalp Ritmindeki Değişikliklerin Kaydedilmesi
Fetal monitor, fetal distresi erken dönemde saptayabilmek için kullanılan bir araçtır.
Bilindiği gibi, eskiden fetal kalp atımları iki kontraksiyon arasında Traube stetoskopu ile
9
sayılarak izleniyordu. Ancak, zaman zaman ve kısa süreler boyunca yapılan bu sayımlar fetal
distresin nedenlerini, derecesini ve uterus kontraksiyonları ile olan ilişkisini açıklamaya yeterli
olmamaktadır. Fetal kalp atımlarının uterus kontraksiyonları ile birlikte sürekli olarak izlenmesi
ve kaydedilmesi, yani fetal monitoring bu olanağı sağlamaktadır. Böylece perinatal mortalite,
ilerleyen ağır asfiksi ve buna bağlı psikosomatik sekeller çok azalmıştır (10). Son tahminlere
göre ölü doğumların yaklaşık %20 si , serebral palsi vakalarının %20-40 ı ve ciddi mental gerilik
vakalarının yaklaşık %10 u, asfiksiye neden olan intrapartum olaylara bağlı olarak ortaya çıktığı
için, kötü durumdaki fetusun tanısının gerekliliği konusunda görüş birliği mevcuttur (10). Buna
rağmen son zamanlarda 15 dk aralıklarla fetal steteskop ile dinlemenin fetal sonuç açısından
farkı olmadığını gösteren yayımlar da vardır (17).
Günümüzde elektronik fetal kalp hızı (FHR) monitorizasyonu eksternal (annenin karın
duvarından) veya internal (direkt fetusdan) olarak uygulanabilir. Dıştan uygulanan yöntem,
diğerine kıyasla daha az bilgi vermekle beraber invazif değildir ve klinik kullanım alanı daha
geniştir. İnternal kardiotokografide, zarların yırtılmış olması, intrauterin kateterin ve kafa derisi
elektrodunun girişine el verecek kadar servikal dilatasyonun olması gerekir. Amnionitis,
postpartum endometritis, fetusa zarar verilmesi gibi riskleri vardır. Ama sayılan risklerin
çoğunun artış nedeni, invazif yöntem olmasından çok bu yöntemin endikasyonundan
kaynaklanmaktadır (zarların yırtılmasının uzaması, travayın uzaması gibi) (18). İnternal
monitoring hastanın pozisyonundan etkilenmeyen, çabuk yoruma hazır, ayrıntılı ve doğru
kayıtlar verir. Uterus aktivitesi, serviksde uterus kavitesine uzanan ve bir “strain-gauge”
transdüsere bağlı açık uçlu, sıvı dolu polietilen kateter aracılığı ile ölçülür. Bu prosedüre her
zaman ihtiyaç duyulmaz. Ağrılar şiddetlendiğinde, indüksüyon uygulandığında, hastanın şişman
veya ajite olduğu hallerde, dıştan alınan kayıt net olmadığında veya şüpheli belirtiler
gösterdiğinde uterus aktivitesinin monitoringinde özellikle yararlı olmaktadır.
İnternal olarak FHR’yi kaydetmede genellikle fetal kafa derisi elektrodları kullanılır.
Bunların avantaj ve dezavantajları intrauterin basınç kateteri ile aynıdır. En belirgin avantajı kısa
10
süreli FHR variabilitesinin kaydındaki netliktir. Dıştan FHR monitoringi bu avantajı
sağlayamaz. Klinikte fetal kafa derisi elektroduyla dış toko transdüser birlikte kullanılabilir (18).
Travay Esnasındaki Fetal Kalp Ritmi Paternleri
Doğum travayı esnasındaki fetal kalp ritm değişiklikleri şu esaslarda toplanır (10):
1) FHR-baseline (Bazal fetal kalp ritmi)
2) FHR-baseline variabilite
3) FHR-geçici değişiklikler
FHR-Baseline: Uterus kontraksiyonları
arasında veya kontraksiyon yokluğunda, en az on
dakikalık bir gözlem süresince, deselerasyon ve akselerasyon göz önüne alınmaksızın saptanan
baskın hızdır (19). Normal FHR-baseline miadında fetusda 120-160 atım/dakikadır (19) (Şekil
1). 160-180 atım/dakika hafif taşikardi, 180 atım/dakikanın üzeri ciddi taşikardidir (2) (Şekil 2).
100-120 atım/ dakika hafif bradikardi, 100 atım/dakikanın altı ciddi bradikardidir (19) (Şekil 3).
Şekil 1-Normal Travay FHR Paterni
11
Fetal taşikardi: İmmaturite, prematurite, maternal ateş, koryoamnionit, minimal fetal
hipoksi, uterus taşisistolü, aritmiler, hipertroidizm, bazı ilaçların (atropin, skopolamin,
betamimetikler) kullanımı nedeniyle olabilir (10, 19). Taşikardi her zaman fetal distres demek
değildir. Taşikardik dönem sırasında sempatik sistem hakimiyeti olduğu için variabilite
azalmıştır. Bu yüzden distrese eşlik eden taşikardiyi diğer sağlıklı bir fetusa ait olan geçici
taşikardiden ayırt etmek zordur. Taşikardi ile birlikte deselerasyon olması ve beat to beat
variabilitenin kaybolduğu durumlarda asidoz ve düşük apgar riski artmıştır (19).
Fetal bradikardi: Fetal anomali (komplet dal bloku, kardiak strüktür anomalisi), ilaçlar
(beta blokerler, lokal anestezikler), hipotermi, düşük oksijen düzeyi nedeniyle olabilir (10, 19).
Hafif bradikardi variabilite iyi olduğu sürece benign bir durumdur ve hipoksi belirtisi değildir.
Ağır bradikardi ise kötü bir prognostik işarettir. Fetusun kompansasyonunun başarısız olduğunu
gösterir. Özellikle 80 atım/dakikanın altı ve variabilite kaybıyla görülen bradikardi, hemen her
zaman asfiksi göstergesidir (10, 20).
12
Şekil 2- FHR’de Taşikardi Paterni
Şekil 3- FHR’de Hafif Bradikardi Paterni
13
1-Short term variabilite (STV=Kısa süreli değişiklik) : Fetal kalp ritmindeki beat to beat yani
kalbin bir vurumdan diğer vurumuna kadar olan sürede olan değişikliklerdir. Sadece bilgisayarlı
kardiotokografi ile saptanıp değerlendirilebilir. Ancak analiz standartları henüz tanısal kriterler
olmaktan uzaktır (10, 19).
2-Long term variabilite (LTV=Uzun süreli değişiklik) : FHR-baseline’ındaki değişiklikler
dakikada 2-6 kez görüldüğünde LTV den bahsedilir. LTV, fetal EKG metodu ve keza doppler
metodu ile alınan FHR kaydından okunabilir. LTV nin kaybı yani dakikada 5 vurumun altındaki
yavaşlama klinik olarak önemlidir ve travay sırasında fetal distresin tanısında açıkça tarif edilir
(Şekil 4).
Şekil 4- FHR’de Variabilite Azalışı
FHR variabilitesinin sağlanabilmesi için serebral korteks, orta beyin, vagus ve kardiak ileti
sistemi arasındaki ilişkinin ve dolaşım sistemi reflekslerinin normal olması gerekir (21). FHR
variabilitesinin varlığı, serebral doku asfiksisinin olmadığı, primer organların oksijenasyonun
sağlanabildiğini, durumun fizyolojik kompansatuar mekanizmalarla düzeltildiğini gösterir. Fetal
homeostasisin en önemli göstergesidir (19, 22). Asfiksi arttığında kompansasyon bozulur ve
fetusda progresif santral doku hipoksisi gelişir. Bu durumda FHR variabilitesi azalmış ve en
sonunda yok olmuştur. Korteksin olmadığı (anensefali gibi) durumlarda, narkotik ve merkezi
14
sinir sistemi depresanlarının kullanımında (morfin, dolantin, MgSO4), vagal blokaj etkenlerinin
kullanımında (atropin, skopolamin), kardiak ileti defektinde (komplet blok) ve fetusun dinlenme
siklusunda asfiksi olmadan FHR variabilitesi azalabilir veya yok olabilir. Azalmış variabilite
fetal distres için diagnostik patern değildir ama fetal distres ekarte edilmelidir. Variabilite
yokluğu, tamamen sağlıklı bir fetusta olduğu kadar ölmekte olan bir fetustan da kaynaklanabilir.
Fetal kafa derisi pH ölçümü, fetal stimulasyon gibi ilave bilgi sağlayacak çalışmalar yapmak
daha uygundur (19).
3-Sinuzoidal Patern: LTV nin özel bir şeklidir. Fetal kalp ritmi paternindeki amplitüd ve süre
değişiklikleri sabittir (10). Regüler osilasyonlarla birlikte baseline 120-160 atım/dakika
arasındadır. Variabilitesi ve reaktivitesi normal olan alan yoktur (Şekil 6). Sinuzoidal patern,
çoğunlukla narkotik ilaçların etkisiyle oluşan benign fetal cevap olarak karşımıza çıkar. Diğer
sebepler arasında ağır fetal anemi, izoimmunizasyon, fetal-maternal transfüzyon, plasenta
dekolmanı sayılabilir (6, 19).
Şekil 6- FHR’de Sinuzoidal Patern
FHR-Geçici Değişikler: Geçici fetal kalp ritm değişiklikleri, sıklıkla kontraksiyonlar, fetus
hareketleri, fetusun dokunma veya ses ile uyarılması esnasında görülür. Akselerasyon (hızlanma)
veya deselerasyon (yavaşlama) şeklinde olabilir (10).
15
1-Deselerasyon(yavaşlama): Fetal kalp ritmi geçici olarak yavaşlar ve on saniye ile birkaç
dakika zarfında tekrar baseline seviyesine döner. Deselerasyon paterni fetal distresin tanısı için
çok önemli bir bulgudur. Üç şekilde görülebilir (6, 10): Erken, geç, değişken (variable).
a- Erken deselerasyon: Fetal kalp ritminde yavaşlama, hemen daima uterus
kontraksiyonları ile aynı zamanda başlar. Kontraksiyon piki yavaşlamanın en düşük noktasına
uyar ve kontraksiyonun sonlanması ile birlikte yavaşlama da sonlanır. Uterus kontraksiyon eğrisi
ile fetal kalp ritmindeki yavaşlama paterni ayna hayali gibi simetrik bir görüntü arzeder (şekil 7).
Erken deselerasyon, normal eylem esnasında özellikle geç dönemlerde görülür. Fetal başın
kontraksiyon esnasındaki kompresyonuna bağlı olmak üzere tamamen fizyolojiktir. Bu patern,
fetal hipoksi, asidoz veya düşük apgar skoru ile ilgili değildir. Membran rüptürü olduğunda
fetusun başı daha fazla baskıya maruz kaldığı için, erken deselerasyonlar sekiz kat fazla görülür.
Çoğu vakada FHR 100 atım/dakika altına düşmez ve bu şekiller 90 saniyeden az sürer (6, 10).
Şekil 7- FHR’de Erken Deselerasyon Paterni
b-Geç deselerasyon: FHR de yavaşlama, uterus kontraksiyonunun başlamasından sonra
başlar. Fetal kalp ritmindeki en düşük nokta kontraksiyon pikinden sonraya rastlar ve yavaşlama
16
kontraksiyonun sona ermesinden 10-30 saniye sonra düzelir (şekil 8). Bu patern yüksek riskli
gebelikler (preeklampsi ve diğer hipertansif hastalıklar, IUGR, diabetes mellitus, postmaturite,
prematurite, maternal anemi gibi), uterus hiperaktivitesi ve maternal hipotansiyona bağlıdır (6,
10). Plasental oksijen transferi bozulursa fetus, hipoksemiye bradikardi ve kan akımının
redistribüsyonu ile cevap verir. Fetusa ulaşan kandaki pO2 miktarı 19mmHg düzeyinin altına
indiği anda kemoreseptörler stimüle olarak vagal refleksi aktive ederler ve fetal kalp hızı düşer
(23). Hipoksemi düzeyi fetusun oksijen rezervini aşarsa doku hipoksisi ortaya çıkar ve anaerobik
metabolizma başlar, asidoz belirginleşir, variabilite kaybolur. Variabilitenin kaybolması,
serebral ve myokardial oksijenasyonunun bozulduğunun ve hipoksik myokardiyal depresyonun
işaretidir (24). Bu durum, akselerasyon ile sonuçlanan fetal skalp stimulasyonu veya kafa derisi
kan pH ölçümüne bakılarak doğrulanabilir (6). Deselerasyonun derinliği asidoz ile doğru
orantılıdır. Ancak bazı terminal dönemdeki fetuslarda, fetal kondüsyon kötüleştikçe refleks
cevap azalarak deselerasyonlar yüzeyelleşebilir (25).
Şekil 8- FHR’de Geç Deselerasyon Paterni
c-Değişken (variabl) deselerasyon: Uterus kontraksiyonları ile ilişkili gibi gözükse de her
yavaşlama paterninin şekli değişikliler gösterir. Fetal kalp hızı paternleri içerisinde
17
yorumlanmaları en güç olanlarıdır (10, 19). Umbilikal kordon basısına bağlı olarak meydana
gelmekte olan bu paternin tipik şekli yoktur. Kalbin yavaşlaması (dalan yunus refleksi), oksijen
tüketimini azaltmaya yarar ve kanın fetal beyin, kalp ve adrenal bezine fizyolojik olarak
şantlanmasıyla, bu akut asfiktik olaydan korunmayı sağlar. En sık görülen deselerasyon şeklidir.
Doğumda amnios sıvısının boşalması ve başın ilerlemesi ile Umbilikal kordon bası olasılığı
artar. Fetusların 1/3 ünde kordon boyun etrafında bir veya daha fazla dolanmıştır. 35 cm’den
kısa veya 80cm’den uzun kordonlu vakalar sıklıkla variable deselerasyonlarla beraberdir (18,
19). Kordon kompresyonunun başlangıç evresinde ilkönce, duvarları daha zayıf olan Umbilikal
vendeki akım azalır. Fetal kalbe gelen kan miktarı azaldığı için kardiak output düşer ve oluşan
hipotansiyon sonucu baroreseptör refleks mekanizma ile taşikardi ortaya çıkar. Kompresyon
ilerledikçe Umbilikal arterdeki akım da azalır ve fetusda hipertansiyon gelişir. Hipertansiyona
karşı cevap refleks bradikardidir. Kompresyon sonlanırken önce fetal hipertansiyon ortadan
kalkar ve umbilikal vendeki akım normale dönene kadar taşikardi oluşur. Bu olaylar dizisi FHR
trasesinde primer akselerasyon, deselerasyon ve sekonder akselerasyon ile karakterize klasik
variable deselerasyon olarak karşımıza çıkar (26) (Şekil 9). Akselerasyon ve deselerasyonların
süreleri ve dereceleri farklıdır.
FHR 60 atım/dakikanın altına düşüyor ve 60 saniyeden fazla sürüyorsa (Goodline’nın 60 lar
kuralı), bu duruma ağır variabl deselerasyon denir. Fetusda santral dokular hipoksik değilse
variabilite vardır. Hafif ve orta deselerasyon ayırımının pratik bir sonucu yoktur. FHR
variabilitesinin muhafaza edilmesi daha önemlidir. Variabl deselerasyonların klasik tipinde fetal
asidoz ve düşük apgar riski azdır. Klasik tipten sapmalar daha kötü prognozludur (Şekil 10).
Aşağıdaki özellikler mevcutsa hafif veya ağır variabl deselerasyon olması farketmeksizin düşük
apgar ve asidoz riski artmıştır (15, 19):
1-Primer akselerasyon kaybı
2-Baseline fetal kalp hızına yavaş dönüş
3-Sekonder akselerasyon kaybı
18
4-Uzamış sekonder akselerasyon
5-Bifazik deselerasyon
6-Deselerasyon sırasında variabilite kaybı
7-Baseline seviyesinin daha düşük seviyede seyretmesi.
Özellikle
primer akselerasyon kaybı sık görülür ve ani kordon basısını gösterir. Bu
paterni gösterenlerin 1/3 ünde apgar skoru birinci dakikada 7’nin altındadır (19).
2-Akselerasyon (hızlanma) : FHR deki en az 15 atımlık ve en az 15 saniye süren artışlardır.
Uterus kontraksiyonları ile birlikte olmayan akselerasyonlar nonperiyodik veya sporadik olarak
değerlendirilir (10, 19). Bunlar fetusun direkt veya indirekt uyarımı sonucu olabilir. İyi bir
baseline ve kısa dönem variabilite ile beraber olan nonperiyodik akselerasyonlar fetal iyilik
durumunun en iyi göstergelerindendir. NST reaktif diyebilmek için 10 dakikalık zaman dilimi
içinde en az iki adet akselerasyon saptamak gerekir. Akselerasyon sırasında sempatik sistem
dominant olduğu için variabilite azalmıştır. Akselerasyonların sıklığı ve boyutu ilerleyen
gestasyonel yaş ile artar. Fetal hareketle beraber akselerasyon olmayışı fetal distres tanısı
koydurmaz. 80 dakikadan fazla akselerasyon olmadan giden bir trase fetal morbiditeye işaret
eder. Uterus kontraksiyonları ile birlikte olan periyodik akselerasyonların parsiyel umbilikal
kordon kompresyonundan dolayı olduğu düşünülmektedir. Sadece umbilikal vene olan bası
sonucu gelişen hipotansiyona cevap olarak gelişir. Bu patern makat prezantasyonlarda daha sık
görülür (19).
FETUSUN HİPOKSİYE CEVABI
Fetusu değerlendirmek için yapılan tüm testlerde fetal homeostasisteki değişiklikler ile
fetusun davranış değişiklikleri arasındaki ilişki incelenir. Fetal parsiyel oksijen basıncı gebelik
19
süresince normal olarak azalmalar gösterdiğinden değişikliklerin bir çoğu normal adaptasyonu
gösterir. Plasental solunum fonksiyonları anormal olarak azalma gösterdiğinde (hipoksi), cevap
akut, kronik veya kronik zemin üzerinde akut olarak kalıcı veya geçici duruma gelir. Bu nedenle
her bir fetus ayrı olarak değerlendirildiğinde plasental solunum fonksiyonundaki azalmanın
zamanı ve oranına yanıt olarak kompansasyonun ne zaman başladığı ve bittiği değişkenlik
gösterir. Bu nedenle fetal kompansasyon; oksijen sunumunun artması, oksijen dağılımının
kontrolü, oksijen tüketiminin azaltılması şeklinde olmak üzere üç kategoride incelenmektedir.
1.
Oksijen sunumunun artması: Bazı geçici mekanizmalarla oksijen sağlanması artırılabilir.
Artış sınırda olmasına rağmen tesadüfen gelişen bir çok olay için yeterlidir, ancak
plasental yetersizilik gibi durumları kompanse edemez. Oksijen sunumunun artırılması
için; kalp hızı, hemoglobin konsantrasyonu, kardiyak kontraktilite ve dokulara oksijen
ekstraksiyonu artırılır. Bu aşamaların hepsinin kapasitesi sınırlı olmasına rağmen oksijen
ekstraksiyonu artırılarak dokulara %14 daha fazla oksijen sağlanabilir.
2.
Oksijen dağılımının kontrolü: Kan akımı mezenter, böbrekler, ve distal aortik bölgelerden
azaltılarak beyin, kalp, adrenaller ve plasenta gibi hayati organlara yönlendirilir. Kan
akımının yeniden dağılımının asimetrik gelişme geriliği ve farklı büyüme oranlarına
neden olduğu, fetusun erken dönemde sağlığını tehdit etmekten çok, uzun dönemli
etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Belirtilen adaptasyon şekillerinin bir çoğu plasental ve
fetal sistemik dolaşımın doppler incelemesi ile gösterilmiştir. ‘Beyin koruyucu refleks’
tanımı artmış serebral kan akımı ile birlikte plasental kan akımı direncinin yükselmesini
gösterir. Hemodinamik değişikliklerin derecesi çok az olabilir, örneğin renal kortikal kan
akımı az miktarda artarken barsak dolaşımı az miktarda azalabilir. İleri derecede
redistribusyon oksijen sağlanmasının ileri derecede azaldığının bir göstergesidir. Kronik
sınırda oksijen yetersizliği olan fetusların pH değerleri normal olabilir, nörolojik ve
kardiyak bozukluklar umbilikal venin parsiyel oksijen basıncı çok düşük sınırlara
ulaştığında bozulur.
20
3.
Oksijen tüketiminin azaltılması: Oksijen seviyesindeki değişikliklere karşı gelişen bu
adaptasyon şiddetli serebral hipoksemi ile karıştırılmamalıdır. Fetal yanıtların çoğunda
oksijenin azalmasına karşılık olarak tüketimin hızla azaltılması gözlenir ve bu yanıt kısa
sürede normale dönebilir. Bu adaptasyon şeklinin sınırları, aktivite sikluslarının uzaması
ile fetal aktivitenin tamamen ortadan kalkması arasında değişir ve doğumdan hemen sonra
hızla düzelir. İnaktivite ile birlikte fetusun oksijen tüketimi %15’e kadar düşerken kan
akımını yeniden düzenlenir ve oksijen sağlanması artırılarak kritik organlara yeterli
oksijen sağlanır. Fetal yanıtın farklı elemanları oksijen seviyesindeki azalmanın derecesini
gösterir. Fetal hareketler her düzeyde kaybolurken, kalbin reaktivitesi solunum hareketleri
durmadan önce kaybolma eğilimindedir.
Bu savunma mekanizmaları aşamalı olarak gelişir ve potansiyel olarak reversibledır.
Örneğin intrauterin gelişme geriliği olan bir fetus, plasental yetmezliği; oksijen ekstraksiyonun
artırılması, kan akımının yeniden yönlendirilmesi, hemoglobinin artırılması, fetal aktivitenin
azaltılması ile kompanse eder. Uterus içinde bu değişikliklerin hangi aşamaya kadar reversible
olduğu değişkenlik gösterir fakat anneye oksijen desteği verildiğinde fetal hareketlerde ve dopler
rezistan paterninde düzelme görülüyorsa reversible dönemde olduğu öngörülebilir (27).
Fetal Adrenal Korteks
Embriyoloji, Histoloji, Anatomi:
Fetus ve yenidoğanda adrenal korteks dışta adult zon ve daha merkezde de fetal zon olmak
üzere iki kısımdan ibarettir. Fetal adrenal korteks gestasyonun 4-6. haftalarında ortaya çıkar (29).
Gestasyonun 16-20. haftalarında medullanın bitişiğinde geniş bir fetal zon ve ince bir
subkapsüler adult zondan ibarettir. Fetal zon hızla involusyona uğrar, doğumda korteksin %20’i
adult, %80’i fetal zondan oluşurken, postnatal 4-35. günler arasında adult zon tüm korteksin %
21
50’sini kapsar. Fetal zonun tamamen kaybolma ve adult zonun tabakalara ayrılma zamanı tam
olarak bilinmemektedir (29). Adult korteks zona glomeruloza, zona fasikulata ve zona retikülaris
olmak üzere birbirinden farklı olarak üç ayrı tabakadan ibarettir (30).
Zona fasikulata akut stres zamanında gerekli olabilecek steroid prekürsörlerin deposudur,
uzun süreli stres durumunda zona glomeruloza ve zona fasikulatada daha fazla olmak üzere tüm
adrenal bezin ağırlığı artar.
Adrenal bezin ağırlığı doğumda 10 gr’dır. Fetal korteksin involusyonu ile ilk iki haftada 5
gr’a düşer, giderek vücut ağırlığı ile orantılı olarak ağırlığı artar, adultta %90’ı korteks, %10’u
medulla olmak üzere 13 gr’a ulaşır (31).
Fizyoloji:
Sürrenal korteks hormonları kolesterolden türemiş steroidlerdir. İnsan adrenallerinden
salgılanan glikokortikoidler ve androjenler en önemli steroidlerdir. Biyolojik olarak aktif olan
adrenokortikal hormonlarla birlikte 11-Deoksikortizol, 18-Hidroksikortikosteron,
17 alfa-
hidroksiprogesteron ve 17 alfa-Hidroksipregnanolon gibi az aktif veya inaktif prekürsörler insan
adrenal venöz kanında bulunur. Önemli adrenokortikal hormonların günlük bazal sekresyon
oranları izotop dilusyon metodu ile indirek olarak tayin edilmiştir (29) (tablo1).
Kortizol
Kortikosteron
Aldosteron
11-Deoksikortizol
Deoksikortikosteron
18-Hidroksikortikosteron
Andostenedoin
DHA
DHA-Sulfat
Periferik Kan Konsatrasyonu
150-690 nmol
6-30 nmol
50-280 pmol
0,3-3,2 nmol
60-300 pmol
170-830 pmol
2-10 nmol
3-45 nmol
2,6-6,5 μmol
Tablo 1: İnsan adrenokortikal hormonlarının normal değerleri.
22
Günlük Sekresyon Oranı
40-110 μmol
3-12 μmol
140-420 nmol
0,3-4,3 μmol
0,6-2,4 μmol
0,4-1,2 μmol
7-14 μmol
28 μmol
_
Adrenal kolesterol, bir seri karışık oksidasyon reaksiyonu ile C21 steroid olan
pregnanolona çevrilir. Pregnanolon, 17-Hidroksipregnanolon ve progesterona dönüşür.
Steroidler ilave bir seri oksidasyon ve hidroksilasyon reaksiyonları ile bu iki prekürsörden elde
edilir (31) (şekil 1).
Steroidler erişkin korteksin her üç tabakasında da yapılır. Zona glomerulozada;
aldosteron, bir miktar kortikosteron ve deoksikortikosteron sentez edilir. Zona glomeruloza ve
retikulariste tek bir fonksiyonel birim olan kortizol, kortikosteron ve androjenler salgılanır.
Kolesterol
1
Pregnanolon 3
2
17-Hidrokspregnanolon
3
Progesteron
4
8
Dehidroepiandrosteron
8
17-Hidroksiprogesteron
2
Androstenedion
9
11-Deoksikortikosteron
5
Östron
Testesteron
9
Kortikosteron
6
Östradiol
18-Hidrokiskortikosteron
7
Aldosteron
23
1. Kolesterol yan zincir parçalama sistemi
2. 3β-Hidroksilaz
3. Steroid 17 hidroksilaz
4. Steroid 21 hidroksilaz
5. Steroid 11β hidroksilaz
6. Steroid 18 hidroksilaz
7. 18 Hidroksi steroid dehidrojenaz
8. Steroid 17α- Hidroksilaz
9. 17β Hidroksi steroid dehidrojenaz
Şekil 1: Sürrenal korteks hormonlarının sentezi.
GLİKOKORTİKOİDLER
Başlıca glikokortikoid kortizoldür. Kortizon kortizolün metabolitidir. 11β-Hidroksilaz
enzimi ile kortizolun oksidasyonu sonucunda oluşur, kortizol ve kortizon hızla birbirine
değişebilir.
Plazma Kortizol Düzeyi ve Sirkadiyen Ritmi: Normalde erişkin plazma kortizol düzeyi
sabit diürnal ritim içinde 5-25 μg/dl’dir. Sabah saat 06-09 arasında pik yapar (25 μg/dl), gün
boyu düşmeye başlar, gece yarısına doğru %50 azalarak saat 12-14 arası μg/dl’nin altına düşer,
saat 02’ye doğru hızla artmaya başlar (29). Kortizol kanda % 5 serbest, %70’i α2-Globulin olan
transkortine, %20’si albumine, bir kısmı da eritrosit ve lenfositlere bağlı olarak bulunur. Stres
altında olmayan organizmada plazma kortizolünün büyük bir kısmı bağlı olmasına rağmen
çocuklarda serbest kortizol oranı erişkinlerden daha fazladır. Normal erişkinlerde her gün 14-40
mg kortizol yapılır, fizyolojik yarı ömrü 110 dakikadır.
24
Transkortinin kortizol ve kortizona yüksek afinitesi vardır, kortizol düzeyi 25 μg/dl
olduğunda tamamen saturedir, bu konsantrasyon aşıldığında serbest kortizol düzeyi %20-30’a
çıkar. Fazla kortizol serum albuminine bağlanır. Transkortin seviyesi östrojen tedavisi gören
hastada ve gebelerde artar. Gebeliğin son üç ayında normalin üç katı kadar artan kortizol
düzeyine transkortin yükselmesinin neden olduğu düşünülmektedir.
Kortizol Sekresyonunun Düzenlenmesi: İnsanda kortizol sekresyonu doğrudan ön
hipofizden salgılanan adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile regüle edilir. ACTH’ın 3 mÜ/dl
miktarı ile adrenal korteks sitimüle edilir, kortizol gibi sirkadien ritmi vardır, sabah 06-10 arası
0.25 mÜ/dl ile pik yapar, akşama doğru giderek azalarak saat 18’de 0.1 mÜ/dl’ye düşer.
Sirkadien ritm stres, operasyon, hipoglisemi gibi durumlarda bozulmakta kortizol salgısında artış
olmaktadır.
Plazma kortizol konsantrasyonu; adrenal korteks, hipofiz, ve hipotalamusu içeren kapalı
bir feed-back sistemi içinde idare edilir (29). Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH)
hipotalamusta salgılanır, portal ven ile ön hipofize gelerek ACTH yapım ve sekresyonunu uyarır,
direk pozitif feed-back etki ile uyarılan adrenallerden kortizol salgılanır. Kortizol düzeyi
istenilen konsantrasyona ulaştığında indirek negatif feed-back etki ile hipotalamustan CRH
salgısını, adenohipofizde de ACTH salgısını inhibe eder. Ayrıca ACTH kısa negatif feed-back
etki ile CRH azaltır.
Kortizolün
Fizyolojik
Etkileri:
Kortizol,
proteinleri
azaltarak
aminoasitlerden
karbonhidratların oluşmasını yani glikoneogenezi uyarır, periferik kas dokusundan yağları
mobilize eder glikozun kas dokusuna alımın engelleyerek yüz boyun ve karında yağ birikimine
neden olur, Aldosterondan bin kez daha az olmak üzere sodium tutulumu ve potasyum atılımına
neden olur ve glomeruler filtrasyonu artırarak diurez yapar. Bağ dokusunda; fibroblast gelişimin
inhibe eder.
Gebelik ve Kortizol: Anne plazma kortizol seviyesi gebelik boyunca tedrici olarak artar.
Gebelikte ikinci aydan sonra östrojen yapımı progressif olarak artar, bu nedenle kortizol
25
metabolizmasındaki değişikliklere yüksek plazma östrojeninin neden olduğu düşünülür.
Gebelikte sirkadien ritm değişmez, ancak gebe olmayan kadınlara göre plazma kortizolünün
gece ölçülen değerlerinde düşüş daha azdır.
Östrojen transkortin düzeyinin artmasına neden olur, transkortin artışının kendisine bağlı
kortizolün metabolik klirensini azalttığı bilinmektedir. Buna göre gebelik boyunca kortizolün
yükselmesi yapımın artışından çok yıkımın azalması nedeniyledir (30).
Serbest kortizol düzeyi ve üriner atılımı gebelerde ve östrojen tedavisi görenlerde artmıştır,
ancak serbest kortizolun total kortizol içindeki oranı değişmediği için gebelerde Cushing
sendromu bulguları görülmez (32).
Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterında ve postpartum dönemde anne kortizol düzeyleri
Cousins ve arkadaşları (33) tarafından ölçülmüş ve 2. trimesterde 18.8 ±2.5 μ/dl iken üçüncü
trimesterde 20.3 ±2.6 μ/dl’ye yükseldiği, postpartum 6 ve 12. haftalar arasında 5.4 ±0.6 μ/dl’ye
düştüğü gözlenmiştir. Carr ve arkadaşları da (34) benzer sonuçlar elde ettiklerini bildirmişlerdir.
Yapılan çalışmalarda gebelik esnasında östrojen etkisi ile yükselen anne kortizol düzeyinin
doğumdan 48 saat öncesine göre, doğum esnasında 0.5 ±1.5 μ/dl kadar yükseldiğini, bunun
nedeninin de doğumun fizik ve psişik stresinin olduğu ileri sürülmektedir (30).
Fetal Kortizol Metabolizması
İnvitro çalışmalar 8 haftalık fetusun kortizol sentezi yapabildiğini göstermiştir. Ancak
enzimlerin yetersizliğinden dolayı kortizolü yalnız başına sentez edemez.
İnsan fetal serum kortizol düzeylerinin gestasyonel yaş ilişkisi ile ilgili yapılan bir
çalışmada, cinsiyet ve doğum şekli ile ilgili olmaksızın gestasyonun 20. haftasından sonra
kortizolün hızla arttığı ve 40. haftada ise 10 katına ulaştığı saptanmıştır (35).
Fetus adult zonu, 3β-Hidroksilaz aktivitesi yüksek olduğundan kortikosteroid sentezini
anneden bağımsız olarak yapabilir. Bu zon ayrıca doğumun başlangıcında önemli rol oynar.
26
Doğumun Başlangıcı: Geçmiş yıllarda doğum başlangıcının fetusta doğan bir sinyalle
olduğu ve bu biyokimyasal sinyalin fetus adult zonundan kortizol sekresyonunu artırdığı ileri
sürülmüştür (29). 1933 Yılında Malpas öncelikle fetus adrenal ve hipofizinin doğumun
başlangıcından sorumlu olduğunu bildirmiştir (28). Pokoly (36) doğum başlangıcında kortizolün
rolünü sezaryen, normal ve indüklenmiş vajinal doğumlarda kordon kanı kortizol düzeylerini
tayin ederek incelemiş, vajinal doğumda kortizolü yüksek bulmuştur. Bunun fetal stres sonucu
olduğunu, doğumu başlatan mekanizma olarak düşünülemeyeceğini ileri sürmüştür.
Çeşitli araştırmacıların çalışmalarına göre kortizol, oksitosin ve trombosit aktive eden
faktör gibi fetal sinyaller arşidonik asiti serbestleştirmekte, intrasellüler kalsiyum iyonlarının
varlığında sentez edilen prostoglandin, oksitosin ile birlikte doğumu başlatmaktadır (28).
Kordon Kanında Kortizol Düzeyi: Yenidoğanda plazma transkortin seviyesi, büyük
çocuk, erişkin ve dolayısı ile annesininkinden düşüktür. Bu nedenle total plazma kortizol düzeyi
annenin 1/3’üdür. Halbuki serbest kortizol düzeyi erişkin ve anneninkine yakındır.
Gestasyonun 20. haftasında 0.4 μ/dl olan kortizol konsantrasyonu hızla artarak 38. haftada
2.1 μ/dl, 40. haftada 4.5 μ/dl’a ulaşır (31). Normal spontan vajinal doğumla doğmuş sağlıklı
yenidoğan kordon kanında kortizol düzeyi çeşitli araştırmalarda 5-25 μ/dl arasında bulunmuştur
ki bu değerler normal erişkin kortizol düzeyi ile aynıdır.
Posterm infantlarda kordon plazma kortizol düzeyi (6-12 μ/dl), termdeki infantta farklı
değilken pretermlerde düşük veya normal bulunmuştur (37, 38, 39). Fetus doğumdan sonra dış
ortama adapte olmaya çalışırken özellikle ilk 6 saat içinde plazma kortizolu hızla düşmekte ve
bu hassas dönemde hipoglisemi sonucu gelişen konvulsiyonlar sık görülmektedir (40).
Prolaktin
Prolaktin
ön
hipofizdeki
laktotrop
hücrelerden,
desidüalize
endometrium
ve
miyometriumdan salgılanır. Belirtilen yerlerden prolaktin sagılanımı benzerdir, farklılık
regülasyonu belirleyen mRNA’dadır (40).
27
Prolaktinin
memelilerdeki
temel
fonksiyonu
laktogenezistir.
Prolaktin
geninin
transkripsiyonu östrojen ve östrojen reseptörlerine bağlanan diğer medyatörler tarafından
uyarılır. Hipofizden prolaktin salınımı, hipotalamustan portal dolaşım ile gelen dopamin
tarafından zayıf olarak inhibe edilir. Prolaktin sekresyonunu inhibe eden ve uyaran diğer
faktörler şunlardır; prolaktin releasing factor (PRF), Tirotropin releasing faktor (TRF), vasoaktif
intestinal peptit (VIP), epidermal growth faktör (EGF), ve muhtemelen gonadotropin releasing
faktör (GnRF). Bu faktörlerin herbiri aynı zamanda bir biri ile de etkileşim halindedir.
Ovulasyondan sonra sekretuar bir organ olmaya başlayan emdometriyum bu görevini
gebelik boyunca sürdürür. Desidüalize olan endometriyum su-elektrolit dengesinde rol oynayan
renin ve membranların prostoglandin üretimini etkileyen relaksin salgılar. Desiduailize
endometriyumun salgıladığı prolaktin en çok incelenen hormonlardan biridir. Endometriyumun
prolaktin salgılaması menstruel siklus esnasında desidualizasyonun başladığı 23. günde başlar.
Desidual dokuda endometriyum salgılanmasının nasıl kontrol edildiği henüz bilinmemektedir.
Desidualizasyon başladığı zaman östradiol veya progesteron yokluğunda prolaktin sekresyonu
yapılacağı şeklinde argümanlar vardır, aynı zamanda inhibitor feed-back mekanizması da
gereklidir (muhtemelen prolaktinin kendisi). Handwerger ve arkadaşları (41) ise endometrial
prolaktin üretimi için progesteron ve östradiolün yokluğu ile birlikte relaksin, IGF-I gibi
inhibitor ve situmulator fonksiyon gören diğer plasental ve desidual faktörlerin gerekli olduğunu
iddia etmektedir .
Gebelik boyunca prolaktin üretimi fetal hipofiz, anne hipofizi ve uterusta yapılmaktadır.
Hem miyometriyum hem de endometriyum prolaktin salgılarken, ne trofoblastlar ne de fetal
membranlar prolaktin üretmezler. Progesteron prolaktin sentezini inhibe ettiği halde sentezin
başlaması için progesteronun varlığı gereklidir. Amniyotik sıvıdaki prolaktinin kaynağı
endometriyumdur. Fetal dolaşımdaki prolaktin ise fetal hipofiz tarafından salgılanmaktadır.
Endometriyum ve hipofizden prolaktin salgılanması farklı regulatuar sistemlerin kontrolündedir.
28
Gebeliğin yaklaşık 8. haftasından sonra prolaktin normal seviye olan 10-25 ng/mL’den
yükselmeye başlar ve termde 200-400ng/mL olan pik seviyesine ulaşır. Prolaktin sekresyonunun
artması öströjen seviyesine paralellik gösterir, östrojenin hipotalamik prolaktin inhibiting faktor
(PİF), ve dopamin sekresyonunu inhibe ettiğine inanılmaktadır. Gebelikte prolaktin sekresyonu
önemli oranda artar ve hamile olmayanlardaki gibi diürnal özellik gösterir.
Amniyotik sıvıdaki prolaktin miktarı gebeliğin 20. haftasına kadar serum değerleri ile
paralellik gösterirken, daha sonra doğuma kadar azalır. Anne ve bebeğin kan prolaktini hipofiz
tarafından sağlandığından, dopamin agonistleri prolaktin sekresyonunu inhibe eder, ancak
amniyotik sıvıdaki prolaktin miktarını etkilemez. Desidual prolaktin sekresyonu amniyotik
sıvının su ve elektrolit dengesinde önemli rol oynar ve dopaminden etkilenmez. Anne ve fetus
dokularının prolaktin reseptör yoğunluğu azalarak şöyle sıralanır, koryonik sitotrofoblast,
desidua, amnion, sinsityotrofoblast.
Anormal gebeliklerin hiçbirinde prolaktin seviyesi ile ilgili değişiklik bildirilmemiştir.
Bununla birlikte polihidramniyosu bulunan ve hipertansif gebelerde desidual ve amniyotik sıvı
prolaktini azalmıştır. Koryon laeveda prolaktin reseptörleri vardır ve sayıları polihidramniyosta
azalmaktadır. Prolaktin amniyon sıvısının fetustan anneye doğru olan permeabilitesini azaltır.
Reseptörler tarafından düzenlenen bu mekanizma fetal yüzdeki epiteli etkiler. Aynı zamanda
fetal hipofizden salgılanan prolaktinin antidiüretik hormon gibi rol oynayarak su ve elektrolit
dengesini düzenlediğine ilişkin bulgular vardır (42).
Östrojene cevap olarak maternal hipofizden artarak salgılanmakta olan prolaktin anneyi
laktasyona hazırlar.
29
MATERYAL VE METOD
SSK Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesinde
prospektif gözlem çalışması olarak planlanan çalışma 1 Nisan 2004 ile 1 Haziran 2004
tarihleri arasında yapıldı. Çalışma için hastane etik kurulundan onay alındı.
30
Çalışmaya 33-42. gebelik haftaları arasında doğum eylemi başladıktan sonra
doğumhaneye yatırılıp doğum yaptırılan 200 olgu alındı. Doğumu başlatmak için misoprostol
uygulanan, gebeliği hipertansiyon, diabetes mellitus ile komplike olan, demir desteği dışında
ilaç kullanan, konjenital anomalisi olan, akciğer maturasyonu için kortikosteroid alan ve
doğum öncesi hemorajisi olan olgular çalışma dışı bırakıldı. Anne ve bebeğin demografik ve
klinik bilgileri çalışma için hazırlanan formlara doldurulduktan sonra bilgisayarda hazırlanan
veri tabanına kayıt edildi.
Aşağıda sıralanan fetal kalp hızı paterni bulguları olan gebeler, fetal distres grubuna
alındı:

Persiste geç deselerasyonlar

Ağır variable deselerasyonlar

Uzamış deselerasyon

Azalmış variabilite

Taşikardi (FHR>160)

Sinuzoidal patern
Gestasyonel yaş son adet tarihi ve ultrason bulgularına dayanarak hesaplandı. Doğum
eylemi başlamamış, uterin skarı olan, ultrasonografi bulgularına göre doğum ağırlığı 4000
gr’ın üzerinde olan primiparlar, makat gelişi olan primiparlara doğum eylemi başlamadan 39.
haftada randevu verilerek sezaryen yapıldı ve elektif sezaryen grubunda değerlendirildi. Bu
durumda olup doğum eylemi başladıktan sonra sezaryen uygulanan gebeler çalışma dışı
bırakıldı. Belirtilen şartları taşımayan tüm olgular normal vajinal doğuma bırakıldı. Eylem
sırasında fetal monitörizasyonda fetal distress belirtileri olan gebeler acil sezaryene alındı ve
acil sezaryen grubunda değerlendirildi. Uzamış ikinci evre ve çıkımda bradikardi gelişen
gebelere vakum ekstraksiyonu uygulandı ve yardımla doğum grubuna alındı. Birinci ve ikinci
kez doğum yapanlara epizyotomi yapılırken diğerlerine yapılmadı.
31
Bebeğin sağlık durumu, 1 ve 5. dakikadaki apgar skorları çocuk hastalıkları kliniği
hekimleri tarafından değerlendirildi. Apgar skoru 7’den küçük olduğunda fetal distress, 7 ve
üzerinde olduğunda ise normal olarak kabul edildi.
Bütün bebeğin doğumunu takiben göbek kordonu kesildikten hemen sonra, plasenta
çıkmadan önce umbilikal venden 5 ml kan örneği alınıp santrifüj edilerek elde edilen 4 ml
serum -70˚C’de saklandı. Serumların 2 ml’sinde kortizol, 2 ml’sinde prolaktin değerleri
çalışıldı.
Elde edilen verilerin normalliği Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Multiple
gruplardaki değişkenlerin analizi için ANOVA testi yapıldı. Grupların birbiri ile
karşılaştırılması için Student’s t testi veya Mann-Whitney testinden uygun olanı kullanıldı. %
95 güvenlik aralığında anlamlılık sınırı 0.05 olarak kabul edildi. Belirtilen tüm istatistiki
incelemeler SPSS 10.0 yazılımı ile bilgisayar ortamında yapıldı.
32
BULGULAR
33
Çalışma için toplam 200 umbilikal kord kanı alındı. Gebelerin yaşı ortalama 26,3 yıl (18-41
yıl) iken, 89’u primipar 111’i multipardı. Elektif sezaryen yapılanların dışında tüm olgularda
doğum eylemi spontan başladı. Gebelik yaşı 33-42 haftalar arasında idi (ortalama 38.85).
Olguların doğum şekli; 122 normal vajinal doğum (%61), 48 Elektif sezaryen (%24), 20 acil
sezaryen (%10), 10 vakum ekstraksiyonuydu (%5) (grafik 1).
Grafik 1: Olguların doğum şekline göre dağılımı..
Olgular doğum şekli
(tablo 1)
ve
fetal
distres
(tablo 2)
durumuna
göre
gruplandırıldığında; yaş, parite, gebelik haftası ve doğum ağırlıklarında gruplar arasında
istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı.
Elektif sezaryen yapılan olgularda dilatasyon ve kontraksiyon başlamamış olduğundan
doğum süreleri ‘0’ olarak kabul edildi. Bu durumda ortalama doğum süresi 6.74 saattir (028). Doğum şekline göre değerlendirildiğinde ise bu süreler; normal vajinal doğumda
ortalama 8.34 (3-28), acil sezaryenda ortalama 10.65 (2-26) saat, vakum ekstraksiyonunda
ortalama 11.80 saattir
(6-16) (grafik 2). Bebeklerin ağırlığı ise ortalama 3213 (2000-4400)
34
gram, 1. dakikadaki apgar skorları 2 ile 9 (ortalama 7.16) arasında iken, 5. dakikadaki apgar
skorları 4 ile 10 (ortalama 8.52) arasında bulundu.
n
Yaş
Parite
Gebelik Haftası
Doğum Ağırlığı
Fetal Distres Var
7
31.14
0.86
39.14
3188
Fetal Distres Yok
193
27.21
0.86
38.84
3213
p
0.058
0.996
0.548
0.840
Tablo 1: Olguların demografik verilerinin fetal distres durumuna göre dağılımı ve gruplar
arasındaki farklılığın istatistiksel açıdan t-testi ile değerlendirilmesi.
Normal
Elektif
Spontan
Acil
Vakum
ANOVA
n
Yaş
Parite
Gebelik
Sezaryen
48
27.35
1.09
38.58
Doğum
122
25.96
0.83
39
Sezaryen
20
27.00
0.68
38.45
10
25.70
0.59
39.20
p
0.175
0.056
0.225
Haftası
Doğum
3166.87
3251.97
3160.50
3061.00
0.458
Ağırlığı
Tablo 2: Olguların demografik verilerinin doğum şekline göre dağılımı ve gruplar arasındaki
farklılığın istatistiksel açıdan ANOVA testi ile değerlendirilmesi.
35
Grafik 2: Olguların doğum şekillerine göre doğum süreleri.
Ortalama kortizol seviyeleri; elektif sezaryen grubunda 101.61 μcg/dl, normal spontan
doğumda 264.22 μcg/dl, acil sezaryen grubunda 321.86 μcg/dl, vakum ekstraksiyonu
grubunda ise 488 μcg/dl olarak hesaplandı (tablo1, grafik 3). ANOVA testinde gruplar
arasındaki farklılık istatistiki açıdan anlamlı olarak bulundu (p= 0.0001)
Ortalama prolaktin seviyeleri ise; elektif sezaryen grubunda 435.069 ng/ml, normal
spontan doğumda 492.666 ng/ml, acil sezaryen grubunda 524.805 ng/ml, vakum
ekstraksiyonu grubunda ise 546.370 ng/ml olarak bulundu (tablo 3, grafik 4). ANOVA
testinde gruplar arasındaki farklılık istatistiki olarak anlamlı bulunmadı (p= 0.208), ancak
Mann-Whitney U testi ile elektif sezaryen ile vakum ekstraksiyonu grupları arasındaki
farklılığın istatistiki olarak anlamlı olduğu gösterildi (p= 0.024).
36
Prolaktin
Kortizol
(mg/dl)
(mcg/dl)
435,069
101,61
492,666
264,22
524,805
321,86
546,370
483,00
Doğum Şekli
Elektif
C/S
Ortalam
a
n=48
Ortalam
NSD
a
n=122
Ortalam
Acil C/S a
n=20
Ortalam
Vakum
a
n=10
Tablo 3: Doğum şekline göre ortalama prolaktin ve kortizol seviyeleri.
37
Grafik 3: Doğum şekline göre ortalama kortizol seviyeleri (ANOVA p=0.0001).
Grafik 4: Doğum şekillerine göre ortalama prolaktin seviyeleri (ANOVA p=0.2085).
Hormon seviyeleri, doğum şekline bakılmaksızın apgar skoru bulgularına göre
değerlendirildiğinde; fetal distres grubunda ortalama kortizol ve prolaktin seviyeleri sırası ile
38
436.71 ±348.02 μcg/dl ve 438.729 ±169.782 ng/ml olarak, fetal distresi olmayanların
grubunda ise 234.83 ±181.2 μcg/dl ve 486.410 ±209.016 ng/ml olarak bulundu (grafik 5).
Mann-Whitney testinde fetal distres grubu ile fetal distresin olmadığı grupların kortizol
seviyeleri anlamlı olarak farklı olduğu gösterildi ancak prolaktin seviyelerindeki farklılığın
anlamlı olduğu gösterilemedi.
Fetal monitorizasyon bulgularına göre ortalama kortizol ve prolaktin seviyeleri; fetal
distres grubunda 387.11 ±288.37 μcg/dl ve 528.131 ±221.66 ng/ml, normal grupta ise 214.23
±153 μcg/dl ve 476.477 ±204.466 ng/ml olarak ölçüldü (grafik 6). İki grup arasındaki
farklılık kortizol açısından istatitiki olarak anlamlı (p=0,0001) iken prolaktin açısından
anlamlı değildi (p=0.136).
Grafik 5: Beşinci dakikadaki apgar skorlarına göre fetal distresi olan ve olmayan olguların
ortalama kortizol ve prolaktin seviyeleri.
39
Grafik 6: NST bulgularına göre fetal distresi olan ve olmayan olguların ortalama prolaktin ve
kortizol seviyeleri.
Amniyon sıvısında mekonyum olanlarda ortalama kortizol ve prolaktin seviyeleri 404.73
±305.62 μcg/dl ve 537.362 ±242.469 ng/ml iken, mekonyum olmayanlarda 214.73 ±149.34
μcg/dl ve 475.818 ±200.533 ng/ml olarak belirlendi (grafik 6). Mekonyum olan ve olmayan
gruplar kortizol açısından karşılaştırıldığında farklılık istatistiki olarak anlamlı (p<0.001)
bulunurken prolaktin açısından anlamlı bulunmadı (p=0.242).
40
Grafik 6: Mekonyum durumuna göre ortalama prolaktin ve kortizol seviyeleri.
41
TARTIŞMA
Çalışmamızda; doğum şekli, fetal monitorizasyon, mekonyum varlığı ve apgar
skorunun fetal kortizol ve prolaktin seviyelerine etkisini inceledik.
Travayda fetal distresi belirlemede en sık kullanılan yöntem fetal monitorizasyon
olmasına rağmen, fetal monitorizasyon bulguları ile umbilikal kortizol seviyesini inceleyen
hiçbir çalışma ingilizce literatürde bulunamadı. Sunulan çalışmada fetal monitorizasyon
bulgularının kortizol seviyelerini anlamlı olarak etkileyen bağımsız değişken olduğu
gösterildi. Fetal monitorizasyonda distres paterni gösteren olgularda kordon kanı kortizol
seviyesi (ortalama 387.11 μg/dl) distres paterni olmayan olguların kortizol seviyelerinden
(ortalama 214.23 μg/dl) anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.0001). Bu durum fetusun strese
cevabı olarak değerlendirilebilir.
Amniyon sıvısında mekonyum olan olguların kortizol seviyesi (ortalama 404.73
μg/dl) mekonyum olmayan olguların kortizol seviyelerinden (214.73 μg/dl )anlamlı olarak
yüksek bulundu (p<0.001). Benzer şekilde Mears ve arkadaşları (43) da mekonyumun fetal
kortizol seviyesini etkileyen bağımsız değişkenlerden olduğunu bildirmektedir. Mekonyum
pasajının fetal stres nedeni ile geliştiği düşünüldüğünde aynı zamanda kortizol seviyesinin
strese hormonal yanıt olarak yükseldiği öngörülebilir
Çalışmamızın sonuçlarına benzer şekilde doğum şeklinin fetal kortizol seviyesini
etkilediği literatürde bildirilmektedir (29, 38, 43). Çalışmamızda en düşük kortizol seviyesi
elektif sezaryenlerde (ortalama 101.61 μg/dl) olurken, aşamalı olarak sırası ile normal vajinal
doğumlarda (ortalama 264.22 μg/dl) ve acil sezaryende (321.86 μg/dl) artmakta, yardımlı
doğumlarda (ortalama 546,37 μg/dl) ise en yüksek seviyelere ulaşmaktadır. Değişkenlerin
42
analizi testinde (ANOVA) gruplar arasındaki farklılığın istatistiki olarak anlamlı olduğu
bulundu (p<0.001). Doğum eyleminin başlayışını tetikleyen faktörlerden birinin de fetal
kortizol sekresyonundaki artışın olduğunu ileri süren yayınlar vardır (29, 43, 44, 45).
Çalışmamızdaki elektif sezaryen olgularında doğum eyleminin başlamadığı göz önünde
bulundurulduğunda elektif sezaryen grubunda kortizol seviyesinin düşük görülmesi sadece
stresin daha az olmasına değil aynı zamanda doğum eyleminin tetiklenmemiş olmasına
bağlanabilir. Bununla birlikte elektif sezaryen olgularında kortizolün daha düşük olmasının
sadece strese bağlı olduğunu, doğum eyleminin tetiklenmesini gösteremeyeceğini bildiren
otörler de vardır (46). Bu durumun aydınlatılabilmesi için yeni çalışmalar gereklidir.
Yardımlı doğumlarda kortizol seviyelerinin daha yüksek olduğunu bildiren başka
çalışmalar da vardır (38, 47). Yardımlı doğumlarda kordon kanındaki noradrenalin lökosit ve
lökosit prekürsörleri gibi diğer stresi gösteren faktörlerin daha fazla arttığı gösterilmiştir (48,
49). Bu bulgular çalışmamız ile birlikte değerlendirildiğinde, vakum uygulamasının fetus için
stres kaynağı olduğu söylenebilir. Stres her ne kadar respiratuar adaptasyona yardımcı olsa da
aşırı yüksek olduğunda fetus için dönemde olumsuz etkileri olabilir. Hayvan çalışmaları fetal
veya neonatal stresin hipotalamo-hipofizer aksın strese yanıtını yaşam boyu etkilediğini
göstermektedir (50). Taddio ve arkadaşlarının (51) yaptığı prospektif bir çalışmada yaşamın
ilk 5 gününde sünnet edilen çocukların 4-6. aylardaki aşı injeksiyonuna daha fazla ağrı yanıtı
verdiği gösterildi. Bu nedenle yardımlı doğumlardan mümkün olduğunca kaçınmak gerektiği
söylenebilir ancak yeni çalışmalara gereklidir.
Çalışmamızda apgar skorunun umbilikal ven kortizol seviyesini etkileyen bağımsız
bir değişken olduğu gözlendi. Beşinci dakikadaki apgar skoru 7’nin altında olan olguların
kortizol seviyesi (ortalama 436.71 μg/dl) iken, 7 ve üzerinde olan olgularda (ortalama 234.83
μg/dl) istatistiki açıdan anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0.006). Mears ve
arkadaşlarının (43) raporunda apgar skorunun kortizol seviyesini anlamlı olarak etkilediği
43
gösterilememiştir. Aynı çalışmada umbilikal arter pH değerlerinin de fetal kortizol seviyesini
etkilediği gözlenemezken, aksine etkilediğini gösteren yayınlar da vardır (52, 53, 54).
Yorumlanması gereken diğer bir faktör fetusta ölçülen kortizol seviyelerinin anne
kortizol seviyelerini yansıtabileceğidir. Anne kortizol seviyelerinin bebekten daha yüksek
fakat umbilikal arter ile ven kortizol seviyelerinin benzer olduğu yayımlanmıştır(45, 53, 56).
Ayrıca anne kortizolünün %85’inin plasenta tarafından kortizona dönüştürüldüğü (47, 54)
bilindiğinden, anne kortizolünün fetal kortizole etkisi düşük derecede olabilir.
Sunulan çalışmada prolaktin seviyelerini etkileyen bağımsız değişken bulunamadı.
Kortizole benzer şekilde elektif sezaryen grubunda en düşük prolaktin seviyeleri gözlenmekte
iken sırası ile, kademeli olarak normal vajinal doğumda ve acil sezaryende artmakta, yardımlı
doğumda en yüksek seviyeye ulaşmaktadır. Ancak artış seviyesi istatistiki açıdan anlamlı
değildir. Heasman ve arkadaşlarının (57) 27 olgu üzerinde yaptığı çalışmada doğum şeklinin
anlamlı olarak prolaktin seviyesini etkilediği bildirilmekle birlikte, bu çalışmadaki olgu sayısı
son derece azdır.
44
ÖZET
Bu çalışmanın amacı; fetal distres ile fetusun kortizol ve prolaktin sekresyonu
arasındaki etkileşimi incelemektir. Yenidoğanların kordon kanındaki kortizol ve prolaktin
seviyeleri hem doğum şekillerine, hem de fetal monitorizasyon bulgularına göre distres
paterni olup olmamasına bakılarak karşılaştırıldı.
Kortizol seviyesi elektif sezaryen ile doğan bebeklerde düşük, normal vajinal yolla
doğanlarda yüksek, acil sezaryenlerde daha yüksek vakum ekstraksiyon grubunda ise en
yüksek olarak belirlendi. Gruplar arasındaki farklılık istatistiki açıdan anlamlıdır.
Fetal monitorizasyon bulgularında distres paterni olan bebeklerin kortizol seviyeleri
olmayanlardan anlamlı olarak daha yüksek gözlendi.
Gruplar arasındaki prolaktin seviyelerindeki farklılıklar ise istatistiki açıdan anlamlı
değildi.
Sonuç olarak; fetal kortizol sekresyonu fetal distres ile artmakta iken fetal prolaktin
seviyelerinde değişiklik olmamaktadır
45
KAYNAKLAR
1. Perrone S, Bracci R, Buonocore G. New biomarkers of fetal-neonatal hypoxic stress.
Acta Paediatr Suppl438: 135-138, 2002.
2. Gitau R, Nicholas Mf, Jeronima MAT, Cameron A, Glover V. Fetal hypothalamic –
pituitary-adrenal stress responses to invasive procedures are independent of maternal
responses. J Clin Endocrinol Metab86:104-109,2001.
3. Glover V, Fisk N. Fetal pain: implication for research and practice. BR J Obstet
Gynaecol 106:881-886,1999.
4. Heasman L, SpencerJAD, Symonds ME. Plasma prolactin concetrations after casarean
section or vaginal delivery. Arch Dis Child 77:237-238,1997.
5. Beischer NA, Mackay EV, Colditz P. Obstetrics and the newborn: an illustrated
textbook: Fetal Distress. London, WB Saunders, 434, 1997.
6. Martin L. Pernoll & Eduardo Herrera. A lange medical book Current Diagnosis
24:617, 1994.
7. Van Gejin HP, Kayler WM, Nicola KR, Zuspan FP . Induction of severe intrauterin
growth retardation in the Sprague Dawley rat. Am.J. Obstet. Gynecol. 137:43, 1980.
8. Sexton M, Hebel JR. A clinical trial of change in maternal smoking and its effect on
birth weight. JAMA 251:94, 1984.
9. Sakamoto S .Guide to fetal heart rate monitoring .Toito co 2-37,1982.
46
10. Khoury MJ, Erickson JD, Cordero JF, Carthy BJ. Congenital malformations and
intrauterin growth retardation : A population study. Pediatrics 82:83, 1988.
11. Knox GE. Influence of infection on fetal growth and development. J. Reprod. 21 :
352, 1978.
12. Fox H. Pathology of placenta. 1st e. Philadelphia: Saunder, 1978.
13. Romero R, Quintero R, Avila C. Intrauterin growth retardation . In : Quilligan EJ,
Zuspan EP. Current therapy in obstetrics and gynecology 241-247, 1990.
14. Arısan K. Kadın hastalıkları ve doğum. 3. baskı İstanbul: Nobel tıp, 1991.
15. Quilligan JE, Zuspan FE. Current therapy in obstetrics and gynecology. In: Lawrence
DD, eds. Antepartum fetal surveillance. Philadelphia: Saunders: 1995; 405-409.
16. Impey L, Reynolds M, Macquillan K, Gates S, Murphy J, Sheil O. Admission
cardiotocography: a randomized con trolled trial. Lancet 361:465-70, 2003.
17. Scott JR,Disaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s Obstetrics and
Gynecology . In: Depp R, eds: Fetal durumun değerlendirilmesi. İstanbul: Yüce
Yayınları 1990; 367- 391.
18. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD.
Williams Obstetrics. In: Intrapartum fetal assesment. New York: Mcgraw-Hill 2001;
309-330.
19. Creasy RK, Resnik R. Maternal Fetal Medicine-Principles and Practice. In: Cristopher
RH, eds. Assesment of fetal health. Philadelphia: Saunders 2004; 315-356.
20. Leveno KJ, Williams ML, DePalma RT et al. Perinatal outcome in the absence of
antepartum fetal heart rate acceleration. Obstet Gynecol 61:347, 1983.
21. Edelstone DI. Fetal compensatory responses to reduced oxygen delivery. semin
Perinatol 8:184, 1984.Harris JL, Krueger TR, Parer JT. Mechanism of late
47
decelerations of the fetal heart rate during hipoxia. Am J Obstet Gynecol 144:491,
1982.
22. Harris JL, Krueger TR, Parer JT. Mechanism of late decelerations of the fetal heart
rate during hipoxia. Am J Obstet Gynecol 144:491, 1982.
23. Cetrulo CL, Schifrin BS. Fetal heart rate patterns preceding death in utero. Obstet
Gynecol 48:521, 1976.
24. Krebs H-B, Petres RE, Dunn LJ et al. İntrapartum fetal heart rate monitoring. VIII.
Atypical variabl decelerations. Am J Obstet Gynecol 145:297, 1983.
25. Trudinger BJ. Obstetric doppler applications: cited in Fleischer AC, The principles
and practice of ultrasonography in obstetric and gynecology. Chap 12, 1991.
26. Battaglia C, Larocco E, Lanzani A, Couhos G, Genazzani A. Doppler velocimetry in
prolonged pregnancy. Obstetrics and Gynecology. 77:2,1991.
27. Creazy RK, Resnik R.Maternal-fetal medicine: Assesment of fetal health. Saunders
Philadelphia 2004, 358-361.
28. Charles GDB: Clinical pediatric endocrinology. 1st rev e. London: Blackwell Science,
1981.
29. Labhard A. Clinical Endocrinology: Theory and practice 2nd rev e. London: Springer
Verlag, 1986.
30. Fritz F, Klopper A: Endocrinology of pregnancy. 2nd rev e.New York: Harper and
Row publishers,1977.
31. Davis J, Dobing J: Scientific foundations of pediatrics, 1984
32. Cousins L, Rigg L, Hollingsworth D, Meis P, Halberg F, Brink G, Yen SS.
Qualitative and quantitative assessment of the circadian rhythm of cortisol in
pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1983 Feb 15;145(4):411-6.
48
33. Cousins L, Yen SS, Meis P, Halberg F, Brink G. Circadian rhythm and diurnal
excursion of plasma cortisol in diabetic pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 1986
Dec;155(6):1176-81.
34. Carr BR, Parker CR Jr, Madden JD, MacDonald PC, Porter JC. Maternal plasma
adrenocorticotropin and cortisol relationships throughout human pregnancy. Am J
Obstet Gynecol. 1981 Feb 15;139(4):416-22.
35. Murphy BE. Human fetal serum cortisol levels related to gestational age: evidence of
a midgestational fall and a steep late gestational rise, independent of sex or mode of
delivery. Am J Obstet Gynecol. 1982 Oct 1;144(3):276-82.
36. Pokoly TB. The role of cortisol in human parturition. Am J Obstet Gynecol. 1973 Oct
15;117(4):549-53.
37. Kauppila A, Koivisto M, Pukka M, Tuimala R. Umbilical cord and neonatal cortisol
levels. Effect of gestational and neonatal factors. Obstet Gynecol. 1978 Dec;52(6):
666-72.
38. Thomas S, Murphy JF, Dyas J, Ryalls M, Hughes IA. Response to ACTH in the
newborn. Arch Dis Child. 1986 Jan;61(1):57-60.
39. Murphy BE. Human fetal serum cortisol levels at delivery: a review. Endocr Rev.
1983 Spring;4(2):150-4.
40. Sippell WG, Becker H, Versmold HT, Bidlingmaier F, Knorr D. Longitudinal studies
of plasma aldosterone, corticosterone, deoxycorticosterone, progesterone, 17hydroxyprogesterone, cortisol, and cortisone determined simultaneously in mother
and child at birth and during the early neonatal period. I. Spontaneous delivery. J Clin
Endocrinol Metab. 1978 Jun;46(6):971-85.
41. Handwerger S, Brar A. Placental lactogen, placental growth hormone, and decidual
prolactin. Seminars Reprod Endocrinol. 1992 10:106.
49
42. Speroff L, Glass H, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. In:
Neuroendocrinology. Phladelphia: Lippincott Williams and Wilkins 1999;159-200.
43. Mears K, Mcauliffe F, Grimes H, Morrison J. Fetal cortisol in relation to labour,
intrapartum events and mode of delivery. J Obstet Gyneacol. 2004 24(2):129-132.
44. Goldkrand JW, Schulte RL, Messer RH. Maternal and fetal plasma cortisol levels at
parturition. Obstet Gynecol. 1976 Jan;47(1):41-5.
45. Leong MK, Murphy BE. Cortisol levels in maternal venous and umbilical cord arterial
and venous serum at vaginal delivery. Am J Obstet Gynecol. 1976 Mar 1;124(5):4713.
46. Ohrlander S, Gennser G, Eneroth P. Plasma cortisol levels in human fetus during
parturition. Obstet Gyneacol 1976 48,381-387.
47. Gitau R, Menson E, Pickles V, Fisk NM, Glover V, MacLachlan N. Umbilical cortisol
levels as an indicator of the fetal stress response to assisted vaginal delivery. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Sep;98(1):14-7.
48. Falconer AD, Lake DM. Circumstances influencing umbilical-cord plasma
catecholamines at delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1982 Jan;89(1):44-9.
49. Nikischin W, Peter M, Oldigs HD. The influence of mode of delivery on hematologic
values in the umbilical vein. Gynecol Obstet Invest. 1997;43(2):104-7.
50. Meaney MJ, Bhatnagar S, Diorio J, Larocque S, Francis D, O'Donnell D, Shanks N,
Sharma S, Smythe J, Viau V. Molecular basis for the development of individual
differences in the hypothalamic-pituitary-adrenal stress response. Cell Mol Neurobiol.
1993 Aug;13(4):321-47
51. Taddio A, Katz J, Ilersich AL, Koren G. Effect of neonatal circumcision on pain
response during subsequent routine vaccination. Lancet. 1997 Mar 1;349(9052):599603.
50
52. Martinsen K, Peltola J, Tervila L, Virtanen A. Umbilical cord cortisol and arterial pH
levels in spontaneous and induced labors. Obstet Gynecol. 1982 Feb;59(2):171-5.
53. Kohno H, Furuhashi N, Fukaya T, Shinkawa O, Tachibana Y, Suzuki M. Serum
cortisol levels of maternal vein, umbilical artery, and umbilical vein classified by
mode of delivery. Gynecol Obstet Invest. 1984;17(6):301-8.
54. Van Cauwenberge JR, Hustin J, Demey-Ponsart E, Sulon J, Reuter A, Lambotte R,
Franchimont P. Changes in fetal and maternal blood levels of prolactin, cortisol, and
cortisone during eutocic and dystocic childbirth. Horm Res. 1987;25(3):125-31.
55. Farquharson RG, Dyas J, Pierrepoint CG. Cortisol concentrations in the umbilical
artery and vein of breech-presenting infants at term in relation to the method of
delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1985 Oct;92(10):1040-3.
56. Murphy BE, Clark SJ, Donald IR, Pinsky M, Vedady D. Conversion of maternal
cortisol to cortisone during placental transfer to the human fetus. Am J Obstet
Gynecol. 1974 Feb 15;118(4):538-41.
57. Heasman L, Spencer JA, Symonds ME. Plasma prolactin concentrations after
caesarean section or vaginal delivery. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997 Nov;77
(3):237-8.
51