HPV aşılamasında daha fazlasını hedeflemek - TJOD

HPV aşılamasında daha
fazlasını hedeflemek
Prof. Dr. Aydın ÖZSARAN
Human Papillomavirus
(HPV)
Çift sarmallı DNA
7800 nükleotid parçası
Tanımlanmış yaklaşık 80 infektif alt-tipden 40’ı
genital traktı infekte eder
Onkogenik potansiyeline göre 3 grup
:
Onkogenik
(15) :16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82
?Onkogenik (3) : 26,53 ve 56
Non-Onkogenik (12) : 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81 ve CP 6108
International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group, (Munoz N. N Engl J Med 2003)
HPV Nasıl Bulaşır ?
Genital temas içeren herhangi bir cinsel
aktiviteye giren herkes genital HPV'ye
yakalanabilir.
Virüsü cinsel ilişkiye girmeden
edinmek de mümkün
* cilt ve mukoza teması ile
HPV- Servikal kanser ilişkisi
Epidemiyolojik çalışmalar;
– HPV- Serviks kanseri ilişkisi şimdiye
kadar belirlenmiş olan en güçlü
nedensel ilişkidir
– Servikal kanserlerin %99.7’sinde HRHPV DNA tespit edilmiştir.
Cliff ord GM,2003; Munoz N,2003
Human Papillomavirus
Epidemiyolojik çalışmalar;
Sosyo-kültürel ve ekonomik düzeyden bağımsız
olarak kadınların % 70-80’i yaşamları boyunca
en az bir kez HPV ile enfekte olur.
Korunmasız tek cinsel ilişki ile bulaş oranı %60.
Cinsel yolla bulaşan infeksiyonlar arasında ilk
sıradadır.
• Amerikada 20 milyon insan infekte
durumdadır.
• Yıllık 6.2 milyon yeni infeksiyon.
HPV geçişinin (bulaş) mekanizması
Seksüel yolla
– Seksüel ilişki sırasında1
Genital–genital,
manual–genital,
oral–genital2–4
Nadiren nonpenetratif seksüel kontakt 2
– Kondom kullanımı geçiş riskini azaltabilir (%70’e
kadar) ancak infeksiyona karşı tam koruma
sağlamaz5
Seksüel olmayan yol
– Anneden yenidoğana (vertikal geçiş)6
– Fomitler (iç çamaşırı cerrahi eldiven, biyopsi
aletleri)7,8
Hipotez edilmiş ancak tam olarak ortaya konulamamıştır.
1. Kjaer SK, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001- 2-Winer RL, Am J Epidemiol. -3. Fairley CK, Epidemiol Infect. - 4. Herrero
R,. J Natl Cancer Inst. 2003- 5. Manhart LE, Sex Transm Dis. 2002- 6. Smith EM, Sex Transm Dis. -7. Ferenczy A, Obstet
Gynecol. - 8. Roden RBS, J Infect Dis. 1997. 2004;54:248–259.
Bulaş için risk faktörleri
Genç yaş (20-24)
Partner sayısı
Partnerler arası süre
Erkek partnerin sexüel davranışı
İlk seksüel ilişkinin erken olması
Sigara
OKS
Sünnetsiz erkek partner
Seksüel hayatın başlangıcından
itibaren HPV insidansı
70%
60%
Cervical HPV Detection
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Time since first intercourse (months)
Collins et al. Br J Obstet Gynecol 2002;109:96
HPV Klirensi
Percent HPV Infected
100
80
60
40
20
0
0
3
6
9
12 15 18 21
Time from HPV infection (months)
24
Adapted from Brown et al. JID 2005:191;182
Normal sitolojili kadınlarda yaş
spesifik HPV prevalansı
30
25
20
15
10
5
20
-2
4
25
-2
9
30
-3
4
35
-3
9
40
-4
4
45
-4
9
50
-5
4
55
-5
9
60
-6
4
65
-6
9
>6
9
<2
0
0
Wright et al. 2006, Vaccine
HPV
DSÖ’ne göre tüm dünyada 630 milyon
HPV ile enfekte insan vardır…
(dünya nüfusunun % 9-13’ü)
HPV ile enfekte insanların çoğu genellikle
hiçbir belirti olmadığından durumun
farkında olmayabilirler.
HPV enfeksiyonu riski
HPV enfeksiyonları çok yaygındır
Kadınlarda yalnızca bir cinsel partner ile servikal HPV
enfeksiyonu edinmenin kümülatif riski %46'dır (ilk cinsel
ilişkiden sonra 3 yıl)1
Onkojenik HPV enfeksiyonu riski ilk ilişkiden sonra bile
yüksektir ve kadının cinsel olarak aktif yaşam süresi boyunca
devam etmektedir 2–4
ABD'de toplam HPV enfeksiyonu prevalansı %27'dir4
Kadınların %80 kadarı yaşamları süresince bir HPV enfeksiyonu
geçirecektir5–7
– Çoğu enfeksiyon temizlenirken, kadınların yaşlandıkça
enfeksiyonları temizleme olasılığı azalmaktadır8
1. Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 31:14–19;
3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813–819;
5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191:182–192; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:3–8;
7. Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:3–13; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:1808–1816.
HPV’nin GERÇEK YÜKÜ NEDİR ?
No. of cervical cancer cases
Projection of cervical cancer cases (2002-2050)
gelişmiş
gelişmekte olan
2050
2040
2030
2020
2010
2002
1000000
900000
800000
700000
600000
500000
400000
300000
200000
100000
0
Acc. X. Bosch, 25 IPV Conference, Malmo, 8-14 May 2009
HPV: TÜTÜNDEN SONRA İNSANLAR
İÇİN EN TEHLİKELİ KANSEROJEN
5% TÜM KANSERLERİN
10% KADIN KANSERLERİNİN
GELİŞMEKTE OLAN
15% ÜLKELERDEKİ KADIN
KANSERLERİNİN
www.who.int/hpvcentre
hpvcentre@iconcologia.net
Global HPV İstatistikleri:
“Hastalık Önleme Merkezi” (CDC) Verileri
► Cinsel hayatı olan insanların hayat boyu HPV ile
karşılaşma riski en az 50%’dir.a
► 50 yaşına kadar bir kadının HPV ile infekte olma
ihtimali %80’dir.a
– A.B.D verilerine göre; yeni HPV infeksiyonlarının tahminen %74’ü 15-24 yaş
grubunda görülmekte b ve 25 yaş altı kadınlarda prevalans oranları
%28-%46 arasında değişmektedir c .
a.
b.
c.
Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004.
Weinstock H, Berman S, Cates W Jr. Perspect Sex Reprod Health. 2004;36:6–10.
Bauer HM, Ting Y, Greer CE, et al. JAMA. 1991;265:472–477.
15
İnvasiv Servikal Karsinom
•Yılda 500.000 yeni vaka
•Yılda 270.000 ölüm.
•Çalışmalar HPV’nin cx Ca için
gerek şart olduğunu ortaya
koymuştur.
1. Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A
Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; .
HPV ve Kanser: Daha Geniş Bir Bakış1
Kanser
% Belirli HPV Tiplerinin
Görülme Oranı
Servikal*,1
>99%
Vajinal2
~60%
Vulvar2
50-70%
Penil2
~50%
Anal2
70-90%
Orofarengeal2,3
~20%
Larinks ve Solunum Yolları2
~10%
*Kanser vfe neoplaziler.
1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12–19. 2. World Health Organization.
Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et
al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783.
ULUSLARASI KANSER ARAŞTIRMA
KURUMU (IARC) 2002 VERİLERİ
Insidans: Dünya genelinde 26-45 yaş kadınlarda en sık görülen
2. kanser türü (her yıl~500.000 yeni vaka) ve yılda 273,505 Ölüm
Servikal Kanser
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.
Breast
Skin melanoma
Ovary
Thyroid
Colon/Rectum
Hodgkin lymphoma
Non-Hodgkin lymphoma
Corpus uteri
Brain-CNS
Stomach
Leukemia
Lung
Kidney
Oral cavity
Pancreas
Bladder
Liver
Other pharynx
Multiple myeloma
Larynx
Nasopharynx
Esophagus
HPV KADINLARDA
Genital bölgedeki siğiller
ve
Serviks, anal bölge, vajen ve dış genital alan
kanserlerinin nedeni
Erkeklerde
penis ve anal bölge kanserleri
HPV infeksiyonu ve Servikal
Lezyonların Yaşlara Göre Sıklığı
Mark S & Philip EC. N Engl J Med.2003
Serviks Kanseri
Kanserden ölüm nedenleri arasında ikinci
sırada
Yıllık 555.100 yeni olgu ve 309.800 ölüm
beklenmektedir
Yeni olguların %83’ü ve ölümlerin %85’i
gelişmekte olan ülkelerde
Dünyanın bir çok bölgesinde en yaygın
görülen jinekolojik kanser
Serviks Kanseri
Kadın kanserleri arasında görülme sıklığı
Dünya genelinde
% 15
Gelişmekte olan ülkelerde % 20-30
Gelişmiş-Batı ülkelerinde % 4-6
Practical Gynecologic Oncology 4th edition.2005
Türkiye’de Serviks Kanseri1
/100.000
 <9.3
<32,6
 <16.1
<87,3
 <26,2
1.
İnsidans 4.5/100.000
Parkin DM, Lancet Oncology; Globocan 2002
HPV-Korunma
Cinsel ilişkide bulunmama
Sadece, HPV infeksiyonu olmayan
monogamik bir erkek partnerle ilişki
Seksüel partner sayısını azaltmak
Fiziksel bariyer kullanımı(kondom)
– Kondom kullanımı HPV ile ilişkili hastalıkların (wart, servikal
kanser) görülme sıklığını azaltmaktadır
– Bununla beraber kondomun kaplamadığı alanlar bulaş kaynağı
olabilir( skrotum, vulva ve perianal bölge)
HPV aşısı
CDC report on HPV-2006
HPV aşıları enfeksiyonu önleyen nötralize edici
antikorlar oluşturmaktadır
• Yüksek düzeylerde "nötralizan "
antikorların indüklenmesi, aşı
kaynaklı korumanın temel
mekanizmasıdır
• Nötralizan antikorlar HPV'nin dış
kabuğuna (kılıf) bağlanmaktadır ve
konak hücreleri enfeksiyondan
korumaktadır1
Nötralize edici antikorlar
korumanın olası bir
aracısıdır2,3
HPV, servikal epitelin bazal
katmanındaki hücreleri enfekte
etmektedir
Enfeksiyon
Servikal epitelin bazal
hücre
katmanı
Nötralizani antikorlar HPV'nin bazal
epitel hücreleri enfekte etmesini önler
Enfeksiyon yok
1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–S113;
2. WHO Expert Committee on Biological Standardization, 2006;
3. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:118–131.
HPV Aşısı
Genel olarak koruma amaçlı bir aşı
HPV Aşısı daha önce enfekte olmamış
kadınları serviks kanserine karşı büyük
oranlarda korur
Aşı Kime ? Ne zaman ?
Toplum sağlığı açısından
en fazla yararın sağlanabilmesi için
cinsel aktivite öncesi
aşılanmak gerekiyor
Koruyuculuk Süresi
Eldeki verilere göre, aşı 8.5 yıl boyunca
etkili düzeyde bağışıklık oluşturuyor.
Çalışmalar koruyuculuk süresi üzerinde
halen devam ediyor ve ilk veriler 8.5 yıldan
daha uzun süreli korumayı vaat ediyor.
HPV Aşısı
Aşı her ne kadar en çok kanser yapan
tiplere karşı etkili olsa da, her tipe karşı
koruyuculuk sağlamaz.
Bu nedenle aşı sonrasında da Pap-smear
testlerine devam edilmelidir.
Sonuçlar
HPV VLP aşıları iyi tolere edilir
Aşılar yüksek oranda immunojeniktirler
Aşılar yüksek antikor titrelerine sebep olurlar
Aşılar aşağıdakileri azaltmada oldukça etkilidir:
– Persistan HPV enfeksiyonu
– HPV-ilişkili klinik hastalık
Dünya çapında servikal kanser ve servikal
adenokarsinomda HPV türü dağılımı
Tüm servikal kanserlerde en yaygın HPV türleri 16, 18, 45, 31 ve 33'tür1
HPV 16 ve 18, servikal kanser vakalarının (skuamöz hücre ve
adenokarsinom) %70'den fazlasına karşılık gelmektedir1,2
HPV 16, 18, 45 ve 31, servikal adenokarsinom vakalarının %90'dan
fazlasından sorumludur2,3
•
•
•
•
Servikal kanserlerin yaklaşık %11'i adenokarsinomdur4 ve yaklaşık %76'sı skuamöz
hücre karsinomudur5 ancak yüzdeler bölgelere göre değişmektedir
HPV türü dağılımı2
60
50
Skuamöz hücre karsinomu
40
% 30
Adenokarsinom
20
10
0
HPV 16
HPV 18
HPV 45
HPV 31
HPV 33
Diğer
1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111:278–285; 2. Bosch FX, et al. Vaccine 2008; 26S:K1–K16;
3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121:621–632; 4. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 1998; 75:536–545;
5. Vizcainzo AP, et al. Int J Cancer 2000; 86:429–435.
Estimated World Burden of HPV-Related Diagnoses
Focus on Cervical Disease and Genital Warts
Cervical cancer: 0.493 million in 20021
High-grade precancerous lesions:
10 million2
Low-grade cervical lesions:
30 million2
Genital warts: 30 million3
HPV infection
without
detectable
abnormalities:
300 million2
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva,
Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO
Features. 1990;152:1–6.
HPV and Anogenital Siğiller
HPV 6 and 11 anogenital
siğillerin1 >90% ından
sorumlu
Klinik olarak seksüel aktif
ABD toplumunun ~1%
inde var
Tahmini genital siğil
oluşma riski hayat boyu
~10%3,4
Images top left and top right: Reprinted with permission from
NZ DermNet (www.dermnetnz.org)
1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL,
Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science;
1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x.
GENİTAL SİĞİLLER
 90-97% SİNDE HPV 6 or 11
 20-50% sine YÜKSEK RİSKLİ HPV eşlik eder
 Major morbidite veya mortalite oluşturmaz
 Belirgin psikolojik morbidite
 Ciddi masraf
 Uzun süreli ve tedavi sonrasında bile tekrarlayıcıdır
 Seksüel yaşam biçimi ile direk ilişkili, sigara ve OC ile ilişkisiz
 Kondom kullanımı ile risk 60-70% azalır
Genital Warts:
A Disease of Young People1
Rates of diagnoses of anogenital warts (first attack) in
genitourinary medicine clinics in England and Wales (2000)
Rate per 100,000 Population
800
700
Males
Females
600
500
400
300
200
100
0
13–15
16–19
20–24
25–34
Age (Years)
35–44
45–64
65+
1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Available at: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.
ARTAN sağlık problemi
U.K. HEALTH PROTECTION AGENCY
(2004)
80 000 yeni olgu
1995 den beri artış oranı 32%
Erkekte 8 kat, kadında 11 kat artış var
Özellikle 20 yaş altı populasyonda artış
belirgin
Bir Çocukta ve Annesinde
Ano-Genital Siğiller
HPV and Anogenital Siğiller
Tedavisi acı verici ve hasta için
utandırıcıdır.3
Topikal ve cerrahi seçenekler
mevcuttur.4
Rekürrans oranı değişkendir.
% 65’e kadar çıkar.4
Genital Siğiller
1. Soper DE. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453–470. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis.
2002;35(suppl 2):S210–S224. 3. Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 4. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346.
Vulvar İntraepitelyal Neoplazi (VIN)
VIN insidansı artmaktadır1
VIN’li kadınların ortalama yaşı azalmaktadır2–4
VIN 1 olgularının büyük kısmı HPV6, HPV11 ile ilişkilidir
HPV16 veya HPV18 VIN 2/3 olgularının %50-70’inde saptanır 7
VIN2/3
Bowenoid
papuller
VIN3
VIN3
Bowen’s
Bowen’s
disease
disease
Invasive
Invasive
vulvar
vulvar
Kanser
Kanser
1. Joura EA. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002;14:39–43. 2. Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:1482–1485. 3. Jones RW,
Rowan DM, Stewart AW. Obstet Gynecol. 2005;106:1319–1326. 4. Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, et al. Br J Obstet Gynaecol. May 1996;103:446–452. 5. Buscema J,
Naghashfar Z, Sawada E, et al. Obstet Gynecol. 1988;71:601–606. 6. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 7. Liaw KL, Kurman RJ, Ronnett B, et al. EUROGIN, April 2006.
Paris, France.
40
Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN)
Incidence of VIN is increasing in the United States and worldwide.1
Mean age of women with VIN is decreasing2–4
Symptoms occur and may be present for a long time prior to diagnosis
(median of 1 year)4
HPV 16 appears to be the dominant HPV type associated with highgrade VIN5
– Majority of VIN 1 cases are associated with HPV types 6 and 116
– HPV 6, 11, 16, or 18 can be found in VIN 2 or 37
Photos courtesy of Dr. E.J. Mayeaux
1. Joura EA. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002;14:39–43. 2. Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. Am J
Obstet Gynecol. 1992;166:1482–1485. 3. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Obstet Gynecol. 2005;106:1319–1326.
4. Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, et al. Br J Obstet Gynaecol. May 1996;103:446–452. 5. Buscema J, Naghashfar Z,
Sawada E, et al. Obstet Gynecol. 1988;71:601–606. 6. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 7. Liaw KL, Kurman RJ,
Ronnett B, et al. EUROGIN, April 2006. Paris, France.
Vajinal İntraepitelyal Neoplazi (VaIN)
Son yıllarda daha genç kadınlarda VaIN teşhis edilmektedir.2,3
Gerçek insidans bilinmemektedir1 ancak kolposkopinin daha geniş çaplı
kullanımı ve farkındalığın artmasıyla insidansın yükselmesi
beklenmektedir2
VaIN genellikle asemptomatiktir ve tanısı zordur.2
VaIN 3 ve VIN 3’de Gelişen Vulvar Karsinoma
Fotoğraf Dr. R.W. Jones tarafından sağlanmıştır
Fotoğraf Dr. R.W. Jones tarafından sağlanmıştır
1. Winter-Roach B, Monaghan JM, de Lopes A. Colposcopy of the vagina. In: Bosze P, Luesley D, eds. EAGC Course Book on Colposcopy. Budapest: Primed-X Press;
2004:120–123. 2. Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL, et al. Gynecol Oncol. 2001;83:363–369. 3. Lenehan PM et al. Obstet Gynecol. 1986;68:333–337.
Pediatric RRP
Tracheal
Papillomas
Laryngeal Papillomas
Adult RRP
Role of HPV Types 6, 11, 16, and 18
>90% of laryngeal papillomas* are caused by
HPV types 6 or 11.1,2
– HPV types 16 and 18 have been identified in affected
tissues.2
HPV type 11 may be associated with more
aggressive disease.2–4
Presence of HPV type 16 may increase the risk
of malignant conversion.1
*Including papillomas of the larynx, trachea, and bronchi.
1. Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91–112. 2. Wiatriak BJ, Wiatrak DW, Broker TR, Lewis
L. Laryngoscope. 2004;114:1–23. 3. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H, Ahdieh-Grant L, Shah KV. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg. 2004;130:711–716. 4. Harman EM. Recurrent respiratory papillomatosis. Available at:
www.emedicine.com/med/topic2535.htm.
COST OF HPV 6, 11 DISEASE

Principal health care costs caused by HPV 6, 11 are through
genital warts and recurrent respiratory papillomatosis

UK 2004
USA 2004
31 Million pounds per annum
200 Million dollars per annum
Task Force RRP
JORRP
AORRP
109 Million dollars per annum
42 Million dollars per annum
(1) Insinga et al. CLin. Infect Dis 2003.
(2) Langley et al. Int J STD AIDS. 2004
(3) Derkay. Arch Otolaryngol. Head Neck Surg 1995
08.June.2006: FDA
ACOG [Amerikan Kadın Doğumcular Birliği] üyelerine,
Eylül 2006’da Dörtlü Aşıyı 13 – 26 yaş arasında
uygulamalarını önerdi.
Society of
Gynecologic
Oncologists
29 Haziran 2006
“...servikal kanser aşısının
onaylanması son 50 yılda
kadın sağlığı alanındaki
en önemli gelişmelerden
birisidir…”
29.June.2006: ACIP
CDC Kasım 2006’da
ABD’deki hekimlere HPV
ve aşılama hakkında bir
kitapçık yolladı.
Pediatrics 2007;119(1):207
Recommended immunization schedule for
persons aged 7 – 18 years; US 2007
DSÖ, üye ülkelere
HPV aşısını
(GARDASIL) nasıl
kullanabileceklerini
göstermek amacı ile
politika ve program
geliştirme kılavuzu
hazırladı.
WEB ADRESİ:
http://www.who.int/reproductivehealth/publications/hpvvaccines/
HPV aşısında daha fazlasını
hedefleyelim mi?
Basit cevap
–
1.
2.
3.
4.
5.
EVET
Sorun Nedir?
Pahallı (Kim ödeyecek)
Bizim toplumda prevalans düşük; AMA!!
Hedef kitle kim?
Hangi yaşta?
Hangi aşı?
TEŞEKKÜRLER