VENÖZ TROMBOEMBOLİ TEDAVİSİNDE GÜNCEL YAKLAŞIMLAR Nilgün Sayınalp Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Ünitesi, Ankara Venöz tromboembolizm (VTE), sık görülen ve potansiyel olarak öldürücü bir hastalıktır. Tanı konulur konulmaz yoğun bir şekilde antikoagülasyon başlanmalı ve uzun vadede tekrarlama riski değerlendirilerek tedaviye devam edilmelidir. VTE tedavisindeki ana amaçlar, damardaki perfüzyonu yeniden sağlamak, trombüsün progresyonunu ve embolizasyonunu durdurmak ve nüksleri önlemektir. Klasik tedavi yaklaşımı, akut dönemde heparin (standart veya düşük molekül ağırlıklı heparin) ile yoğun antikoagülasyona başlanılması ve birkaç gün içinde oral ajan olan varfarine geçilmesi şeklindedir. Dozu iyi ayarlanmış varfarin’in tromboembolik hastalıklardaki klinik etkinliği tatminkardır, ancak uzun süreli varfarin kullanması monitorizasyon gerekliliği nedeniyle zordur. Son yıllarda, oral kullanılabilen direk etkili antikoagülan ilaçların geliştirilmesi ile bu yaklaşıma ek alternatifler ortaya çıkmıştır. Venöz tromboemboli geçiren hastaya yaklaşımda, 2010 yılına birçok derneğin katkılarıyla hazırlanan “Ulusal Venöz Tromboembolizm Profilaksi ve Tedavi Kılavuzu”ndan ve 2012 yılında yenilenen “ACCP Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis” önerilerinden faydanılabilir(1,2). Venöz tromboemboli en sık alt ekstremite derin venlerinde, daha nadir olarak üst ekstremite, pelvis ve diğer venlerde görülür. Alt ekstremite derin ven trombozu (DVT) tedavisinin amacı pulmoner emboli ve pulmoner hipertansiyon, nüks ve kronik komplikasyonların oluşmasını önlemektir. Tanı konulur konulmaz antikoagülan tedavi başlanmalıdır. Tedavi seçenekleri standart heparin (İV veya SC SH), düşük molekül ağırlıklı heparin (SC DMAH) ve fondaparinuks (SC), oral ajan olarak varfarin ve direk FXa/trombin inhibitörleridir. Trombolitik ajanlar, vena cava filtreleri ve cerrahi tedaviler seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Aynı 23-26 Ekim 2013, Antalya şekilde, pulmoner embolizmde(PE) İV SH, SC DMAH gibi parenteral antikoagülan ajanlarla hızlı antikoagülasyon sağlandıktan sonra tedaviye oral varfarin ile devam edilir. Uzun süreli antikoagülan tedavi, nüks ve erken mortalitede belirgin bir azalma sağlar. Belli endikasyonlarda trombolitik ajanlarla veya cerrahi yöntemlerle reperfüzyon sağlanmaya çalışılabilir. Antikoagülan ilaçlar ile ilgili, verilme yolu ve süresi, doz ayarlanması ve laboratuvar izlemi gerektirmesi, başta kanama olmak üzere istenmeyen etkiler gibi bazı sorunların olması nedeniyle yeni ilaç geliştirilmesi konusunda çalışmalar yapılmaktadır. Hızlı etkili ve güvenli, oral yoldan kullanılabilen, yiyeceklerle veya diğer ilaçlarla etkileşimi olmayan, yan etkisi az, sabit dozda verilebilen, laboratuvar izlemi gerektirmeyen antikoagülan ilaçların geliştirilmesi hedeflenmiştir. Normal pıhtılaşma fizyolojisinde Faktör X ve trombin aktivasyonu, fibrin oluşumunda önemli basamakları oluşturur. Heparin ve varfarinden sonra yeni geliştirilen oral veya parenteral antikoagülan ilaçlar da Faktör X veya trombini inhibe ederek etkilerini gösterirler. Bu yolla tahmin edilebilir bir antikoagülan etki ve monitorizasyon gereksiminin olmaması hedeflenmektedir ancak pıhtılaşmanın engellendiği bir ortamda kanama da kaçınılmaz olduğundan yeni ilaçların bu istenmeyen etkisinin az olması ve antidotunun olması çok önemlidir. Yeni antikoagülan ilaçların geliştirilirken uygun doz ve güvenlilik çalışmalarından sonra, faz II ve III aşamalarda VTE profilaksisinde, gelişmiş olan VTE’nin tedavisinde, atrial fibrillasyona bağlı inmenin önlenmesinde ve akut koroner sendromlarda kullanımı konusunda çalışmalar yapılmaktadır. Özellikle VTE tedavisinde faz III çalışma ve ruhsat 61 alma düzeyine gelen ilaçlar rivaroxaban, apixaban ve dabigatrandır. Rivaroxiban, direkt etkili oral faktör Xa inhibitörüdür. Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral antikoagülanlar kullanmaya gerek yoktur. Yarıömrü 6-9 saat düzeyindedir. Derin ven trombozu ve semptomatik pulmoner emboli tedavisinde, fix doz rivaroxaban, varfarin kadar etkili bulunmuştur(3,4). Bu çalışmaların sonuçlarının yayınlanmasından sonra, Kasım 2012’de FDA tarafından akut DVT ve PE tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Avrupa ve Kanada’da VTE profilaksisi ve tedavisinde onaylıdır. Apixaban bir diğer direkt etkili oral faktör Xa inhibitörüdür. Ortopedik cerrahide VTE’nin engellenmesi ile ilgili tamamlanmış olan faz III apixaban çalışmasının sonuçları olumludur. Hastanede yatan hastalarda VTE’nin önlenmesi, VTE tedavisi ve atrial fibrillasyona bağlı inmenin engellenmesi ile ilgili devam eden faz III çalışmaları vardır (5). Apixaban’ın, Avrupa ve Kanada’da VTE profilaksisinde kullanım onayı vardır, tedavide kullanımı konusunda çalışmaların sonuçlanması beklenmektedir. Dabigatran, direkt etkili oral trombin inhibitörüdür. Avrupa ve Kanada’da total kalça ve diz protezi cerrahisi sonrası VTE’nin önlenmesinde kullanım onayı almıştır. VTE’nin tedavisinde dabigatran ve varfarin’i kıyaslayan faz III çalışmasında, varfarin kadar etkili ve güvenli bulunmuştur(6), ancak henüz bu endikasyonda ruhsatlı değildir. Edoxaban, hızlı etkili geridönüşümlü direk FXa inhibitörüdür. VTE’nin önlenmesinde kullanımı sadce Japonya’da onaylıdir. Diğer endikasyonlarda çalışmalar devam etmektedir (7). Yapılan çalışmalarda, yeni oral antikoagülan ilaçlara bağlı ciddi kanama görülme oranının, DMAH’ler ve varfarin’e benzer olduğu ve daha fazla olmadığı görülmüştür. Ancak bu ilaçların en önemli dezavantajı, antikoagülan etkilerini gerektiğinde nötralize edecek antidotlarının olmamasıdır. Bir diğer problem de standardize edilmiş, monitorizasyon testlerinin olmamasıdır. Rutin monitorizasyon önerilmemekle birlikte, bazı durumlarda örneğin cerrahi öncesi veya kanama durumunda ilacın etkisi göstermek mümkün olmamaktadır. Bu ilaçların kanama riski yüksek olan hastalarda, ağır böbrek yetmezliği olanlarda (dabigatran ve rivaroxaban için) ve gebelerde kullanımları kontraendikedir. Ayrıca hiçbirinin mekanik kalp kapağı replasmanı yapılan hastalarda kullanımı onaylı değildir. Hatta FDA, dabigatran’ı mekanik kalp kapağı olan hastalarda, artan pıhtı riski nedeniyle 62 kontraendike olarak listelemiştir. Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda ve kanama riski olanlarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Ülkemizde, rivaroxaban, dabigatran ve apixaban’ın ortopedik cerrahi sonrası VTE’nin önlenmesinde kullanım endikasyonu vardır. Ayrıca, rivaroxaban ve dabigatran valvüler olmayan atrial fibrillasyon hastalarında inmenin önlenmesinde, belli koşullar sağlandığında endikedir. Sadece rivaroxaban’ın DVT tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Sonuç olarak, antikoagülan tedavi seçenekleri artmıştır (7,8). VTE proflaksisinde, erken tedavisinde ve uzun süreli antikoagülasyon için varfarin alternatifi ilaç geliştirme süreci ve bu konuda ileri faz klinik çalışmalar sürmektedir. Diğer FXa inhibitörleri(betrixaban, otamixaban) ile erken faz çalışmaları yapılmaktadır. Varfarin alternatifi ilaçlar fix dozda kullanılmakta ve laboratuvar izlemi gerektirmemektedir. Ancak kanama komplikasyonunun tahmin edilememesi, kanama veya acil cerrahi durumunda kullanılmak üzere antidotlarının olmaması ve maliyet sorunu başta olmak üzere problemler devam etmektedir. Kaynaklar 1. Güven Platformu. Ulusal Venöz Tromboembolizm Profilaksi ve Tedavi Kılavuzu.2010 2. Antithrombotic Theraphy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practical Guidelines. Chest 2012; 141(2)(Suppl): 7S-47S 3. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510. 4. The EINSTEIN–PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97. 5. On behalf of the Botticelli investigators,the writing committee, H. Buller, Deitchman, M. Prins and A. Segers. Oral Direct Factor Xa-inhibitor Apixaban in Patients With Acute Symptomatic Deep-vein Thrombosis-The Botticelli DVT Study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2008; 6(8):1313– 1318. 6. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361:2342-2352. 7. Makaryus JN, Halperin JL, Lau JF. Oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol 2013; 10: 397-409. 8. Oral Anticogulant Thepapy. Antithrombotic Theraphy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practical Guidelines. Chest 2012; 141(2) (Suppl): e44S-e88S. XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi