PDF 86 Kb

Cumhuriyet Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
The Effect Of Aspirin On The Blood Levels Of Angiogenic Vascular Endothelial Growth Factor
And Anti-Angiogenic Endostatin Levels
Mehmet ŞENCAN*, Ramazan GÜNEŞAÇAR**, Ömer CEVİT***, Durmuş DEVECİ****
Özet
Summary
Mekanizması tam olarak belli olmayan bir
şekilde aspirin ve steroid olmayan anti-inflamatuar
ilaçların (NSAID) bazı kanser türlerini önlediği
bildirilmektedir. Bu ilaçlar siklooksijenaz (COX)
izoenzim aktivitesini inhibe eder ve sonuçta
prostaglandin oluşumunu engelleyerek proanjiyojenik
faktörleri bloklayabilir. Bu çalışmada amacımız
aspirinin (300 mg/gün, oral 20 gün) anjiyojenik
(vasküler endotelyal büyüme faktörü, VEGF) ve antianjiyojenik
(endostatin)
faktörleri
etkileyip
etkilemediğini sağlıklı insan deneklerde araştırmaktır
(n=40). VEGF ve endostatinin serum seviyeleri ELİZA
kitleri ile ölçüldü.
Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAID) are postulated to prevent some types of
cancer, and the underlying mechanism is unknown.
These drugs inhibit cyclooxygenase (COX) isoenzyme
activity and thus inhibit prostaglandin production, and
consequently proangiogenic factors might be blocked.
The purpose of this study was to determine whether
aspirin (300 mg/day for 20 days) affects the serum
levels of angiogenic (vascular endothelial growth
factor, VEGF) and anti-angiogenic (endostatin) factors
in the healthy human subjects (n=40). Serum levels of
VEGF and endostatin were measured by enzymelinked immunosorbent assay.
Aspirin kullanılmadan önceki VEGF ve
endostatinin serum seviyeleri sırasıyla 419±36 pg/ml
ve 90±4 ng/ml (ortalama±SEM); aspirin sonrası
seviyeleri ise 364±33 pg/ml (P<0,01) ve 89±4 ng/ml’dir
(P>0,05). Aspirin, 3 haftalık deney sonunda trombosit
ve eritrosit sayısı ile hemoglobin ve hematokrit
değerlerini anlamlı olarak azalttı (P<0,01). Sonuç
olarak bu çalışma aspirinin anjiyojenik ve antianjiyojenik faktörler üzerinde farklı etki gösterdiğini
ortaya koymuştur. VEGF’in serum seviyesinin düşmesi
belki de COX enzim sistemlerinin baskılanması ile
ortaya çıkmıştır. Ayrıca bu çalışma endostatinin
VEGF’ye bağlı olarak değişmediğini ve aspirinden
etkilenmediğini göstermektedir. Bu çalışmaların
bulgularından yola çıkarak, aspirinin bazı kanser
türlerinde faydalı olmasının nedeni, anjiyojenik faktör
olan VEGF’in serum seviyesinin azalmasına ve antianjiyojenik faktör olan endostatinin seviyesinin ise
korunmasına bağlı olabilir. Bu konuda daha kesin bir
şeyler söyleyebilmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç
bulunmaktadır.
The pre-aspirin concentration of serum
VEGF and endostatin were 419±36 pg/ml and 90±4
ng/ml, respectively (mean±SEM); post-aspirin values
were 364±33 pg/ml (P<0.01) and 89±4 ng/ml (n.s.),
respectively. Aspirin significantly reduced platelet and
erythrocyte count, haemoglobin concentration and
haematocrit after 3 weeks (P<0.01). In conclusion, this
preliminary study shows that aspirin had a differential
effect on pro- and anti-angiogenic factors. Decline in
the serum levels of VEGF may be due to blocking of
COX isoenzyme activity. In addition, endostatin
appears not to be related to VEGF levels. We may
postulate that the beneficial affects of aspirin for some
of the cancer types might be due to its effect of
reducing serum level of VEGF and maintained
endostatin levels. However, this issue needs detailed
further analysis.
Anahtar
kelimeler:
endostatin, anjiyogenez
aspirin,
Key words: aspirin, VEGF, endostatin,
angiogenesis.
VEGF,
C.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 29 (2):56-61, 2007
* Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı SİVAS
** Yrd. Doç. Dr. Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı HATAY
*** Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı SİVAS
**** Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı SİVAS
56
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
GİRİŞ
Anjiyogenez,
kan
kontrol eder (9, 10). Aspirinin miyokardiyal
olanlardan
enfarktüslü hastalarda kan VEGF seviyesini
oluşmasıdır. Bu durum sadece normal doku
düşürdüğüne dair bazı deliller bulunmaktadır
perfüzyonu için değil aynı zamanda tümör
(11). Buna karşılık, aspirinin deneysel olarak
büyümesi
açabilir.
ülserleştirilmiş
büyüme
seviyelerini etkilemediği gösterilmiştir (6).
damarlarının
yeni
önceden
kapiller
var
ve metastazına da yol
Anjiyogenez,
vasküler
endotelyal
faktörü (VEGF) ve endostatin gibi anjiyojenik ve
anti-anjiyojenik
bağlıdır
faktörlerin
(1-3).
dominant
Kanda
olduğunda
sıçanlarda
serum
VEGF
Anjiyogenezin çeşitli faktörler tarafından
kandaki
varlığına
etkilendiği gösterilmesine rağmen bu çalışmada
anjiyojenik
faktörler
bir anjiyojenik (VEGF) bir de anti-anjiyojenik
anjiyogenez
meydana
(endostatin)
faktör
çalışmış
bulunmaktayız.
gelmekte, buna karşılık anti-anjiyojenik faktörler
VEGF endotel hücreleri için çok spesifik olan
dominant
anjiyogenez
mitojenik bir faktördür ve onların çoğalması ile
baskılanmaktadır. Anjiyogenezin düzenlenmesi
olduğunda
göçünü teşvik eder; böylece yara iyileşmesini de
bozulduğunda
hızlandırır (12). Endostatin de anjiyogenezin
tümör,
da
romatoid
artrit
(RA),
arteriyoskleroz ve diyabetik retinopati gibi çeşitli
kuvvetli
hastalıklar ortaya çıkmaktadır (2,4). Yapılan
Endostatin direk olarak EH büyümesi ve göçünü
çalışmalarda aspirin ve steroid olmayan anti-
engeller, apoptozisi teşvik eder ve VEGF’in
inflamatuar
anjiyogenezi teşvik eden etkisini antagonize
ilaçlar
(NSAID)’ın
uzun
süre
kullanımının kolorektal kanser riskini azalttığı
bir
endojen
inhibitörüdür
(13,14).
eder.
gösterilmiştir (5). Ayrıca, yapılan in vitro bir
Bu çalışmada amacımız sağlıklı insan
çalışmada aspirin veya NSAID peptik ülser
deneklerde aspirinin anjiyojenik faktör olan
iyileşmesini geciktirmiştir. Bu işlem anjiyogeneze
VEGF ve anti-anjiyojenik faktör olan endostatinin
ve endotel hücrelerinin (EH) çoğalmasına ihtiyaç
serum
seviyesini
duymaktadır (6). Endotel hücre çoğalmasının
araştırmaktır.
engellenmesi
kompozisyonu
ülser
bölgesinde
anjiyogenezi
etkileyip
Ayrıca,
etkilemediğini
aspirinin
etkileyip
kan
hücre
etkilemediğine
de
önler; bu durum da kısmen NSAID ile geciktirilen
bakılmıştır. Ulaşabildiğimiz literatürlerin ışığında
ülser iyileşmesini açıklayabilir. Son zamanlardaki
bildiğimiz kadarıyla böyle bir çalışma ilk defa
çalışmalar ve klinik denemeler aspirin ve benzer
yapılmış olacaktır.
ajanların
veya
kullanımının
NSAID’ların
özefagus,
uzun
meme,
süre
akciğer
ve
GEREÇ VE YÖNTEM
mesane kanserleri gibi bazı malign kanserlerin
Bu çalışmaya alınan denekler gönüllü
ortaya çıkma ihtimalini azalttığı gösterilmiştir (7,
olarak
8).
hakkında
katılmışlardır
ve
yapılacak
bilgilendirilmişler
ve yazılı
işlemler
olarak
NSAID’ların en iyi bilinen hedefleri
onayları alınmıştır. Bu çalışma Dünya Sağlık
siklooksijenaz (COX) enzimlerdir. Bu enzimler
Teşkilatının Helsinki Deklarasyonuna (2000)
araşidonik
ve
uygundur
ve
oluşturduğu
Fakültesi
etik
asidi,
prostaglandin
thromboxan’a
çevirir.
prostaglandin
E2
COX2’nin
(PGE2)
(PG)
reseptörlerine
Cumhuriyet
kurulundan
durumlarda
VEGF’in
sinyal
değişiklikler
olduğundan
aktive
ederek
onay
Tıp
almıştır.
Menstrüal siklus ve/veya hipertansiyon gibi
bağlanarak tümör büyümesini teşvik eder ve
yolaklarını
Üniversitesi
hücre
çoğalmasını, göçünü, apoptozisi ve anjiyogenezi
seviyesinde
anlamlı
çalışmaya
sadece
erkekler ve sağlıklı bireyler seçilmiştir (15, 16).
57
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
Şencan ve ark.
Çalışmaya 40 sağlıklı erkek alınmıştır.
Tablo 1. Aspirinin serum VEGF ve endostatin
Bunlar günde bir defada olmak üzere 300 mg
seviyelerine etkisi. Deneklere aspirin oral olarak
aspirini 20 gün boyunca aldılar (300 mg/gün
300 mg/gün ve 20 gün boyunca verildi.
toplam 20 gün). Aspirin dozunu 300 mg/gün
Aspirin
öncesi
Aspirin
sonrası
%
farklılık
419±36
364±33*
13
Endostatin (ng/ml)
90±4
89±4
VEGF/Endostatin
4.98±0.51
4.37±0.46
seçmemizin nedeni çalışmalardan elde ettiğimiz
bilgilere göre bazı kanserler için riski azaltan
VEGF (pg/ml)
minimum doz seviyesinin 300 mg/gün oluşudur
(17).
Muhtemel
sirkadien
ritim
etkisinden
kaçınmak için de 5 ml’lik venöz kanlar sabah
12
VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü
*P<0.01 aspirin öncesi aspirin sonrası ile
karşılaştırıldığında (n=40).
saat 09:00 – 10:00 arasında alınmıştır. Kan
örnekleri 30 dakikalık süreyle oda ısısında
pıhtılaşmaya bırakılmış ve daha sonra 1000 g’de
VEGF konsantrasyonunun aspirin alan
15 dakika santrifüj edilmiştir. Alınan serum
grupta %13 oranında ve istatiksel açıdan anlamlı
örnekleri -40 C’de analiz edilene kadar yaklaşık
olarak azalmış olduğu bulunmuştur (P<0,01).
4 hafta saklanmıştır. Tam kan sayımı için 3 ml
Bununla birlikte serum endostatin seviyesinde
kan EDTA’lı tüplere alınmış ve kan sayımı
anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir (P>0.05).
Coulter
Anjiyojenik / anti-anjiyojenik (VEGF / endostatin)
o
Gen-S
tam
otomatik
kan
sayım
oranı da %12 seviyesinde anti-anjiyojenik yöne
cihazında yapılmıştır.
doğru meyil göstermiştir (P=0,064).
VEGF ve Endostatin düzey tayini
Deneklerin aspirin öncesi ve sonrası
VEGF ve endostatin serum seviyeleri
tam kan sayımı sonuçları tablo 2’de verilmiştir.
ticari olarak üretilen ELİZA kitleri kullanılarak ve
üretici firmanın vermiş olduğu prosedüre göre
(R&D System, Minneapolis, MN, USA, katalog
Tablo 2. Aspirinin tüm kan hücreleri üzerine
no: DVE00, DNST0), ELX-800G plate okuyucu
etkisi.Deneklere aspirin oral olarak 300 mg/gün
(Bio-Tek Instruments Inc, Winooski, VT, USA)
ve 20 gün boyunca verildi.
Aspirin
öncesi
40.2±0.6
Aspirin
sonrası
-
25.5±0.5
-
Hemoglobin (g/dl)
15.64±0.17
15.39±0.15 *
Hematokrit (%)
46.26±0.48
44.90±0.42 *
5.29±0.07
5.14±0.06 *
3
7.5±296.14
7.3±239.1
3
4.4±246.5
4.3±211.1
254.5±8.18
245.4±6.88 *
kullanılarak 450 nm’de okunarak ölçülmüştür.
İstatistiksel Analiz
Yaş (yıl)
Deneklerden elde edilen veriler SSPS
-2
VKİ (kg.m )
istatistik programı kullanılarak karşılaştırılmış ve
hesaplanmıştır.
Aspirin
karşılaştırmalarda
öncesi
paired
ve
student-t
sonrası
testi
kullanılmıştır. Tüm veriler ortalama±standart
6
Eritrosit (x10 /µl)
hata olarak verilmiş ve P<0,05 anlamlı olarak
Lökosit (x10 /µl)
kabul edilmiştir.
Nötrofil (x10 /µl)
BULGULAR
3
Trombosit (x10 /µl)
Deneklerin yaş ortalaması 40±0,6 yıl ve
vücut kitle indeksleri (VKİ) ise 25,5±0,5 kg.m
-2
VKİ: vücut kitle indeksi
*P<0.05 aspirin öncesi aspirin sonrası ile
karşılaştırıldığında (n=40).
bulundu. Deneklerin aspirin öncesi ve sonrası
serum VEGF ve endostatin konsantrasyonları
tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 2’de de görüldüğü gibi trombosit
ve
eritrosit
58
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
sayılarında,
hemoglobin
(Hb)
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
konsantrasyonunda
ve
hematokrit
(Hct)
de aspirin kanda ya da dokularda bulunan
değerlerinde 3 hafta aspirin almakla istatistiksel
onlarca diğer
açıdan
meydana
faktörler üzerine de etki ederek anjiyogeneze
gelmiştir (P<0,01). Bu azalmalar her ne kadar
bağlı maligniteleri önlüyor olabilir. Bu konu
istatistiksel açıdan anlamlı olsa da, değerler
Graepler ve ark (21)’nın yapmış olduğu bir
fizyolojik sınırlar içerisinde bulunmaktadır.
çalışma ile kanser anti-anjiyogenezi üzerine anti-
anlamlı
olarak
azalmalar
anjiyojenik
ve anti-anjiyojenik
anjiyojenik endostatin ve sFlt-1 (suluble VEGFRTARTIŞMA
1, ki VEGF’i bağlayarak etkisiz hale getirmekte)
Anjiyogenez, tıpkı kan pıhtılaşması ve
birlikte
bunu önleyen faktörlerde olduğu gibi kandaki
anjiyojenik
arasındaki
işlemde
ve
anti-anjiyojenik
dengeyle
çok
faktör
rol
daha
etkin
olduğu
gösterilmiştir.
faktörler
düzenlenmektedir.
sayıda
uygulandığında
Kan
Bu
anjiyojenik
almaktadır
hücrelerinin
ve
bazılarından
anti-anjiyojenik
da
faktörlerin
salınabileceği bildirilmiştir. Bunlardan biri de
(VEGF’ler, fibroblast büyüme faktörü, endostatin,
trombositlerdir.
anjiyostatin,
trombositlerde sadece anjiyojenik VEGF değil
trombostatin
vs.)
(18).
Son
Yapılan
bir
çalışmada
zamanlarda aspirin ve diğer NSAID’ların bazı
aynı
kanser türlerini baskıladığı bildirilmektedir (7, 8)
endostatinin de bulunduğu gösterilmiştir. Buna
veya
kaslarında
rağmen bir hafta 30 mg/kg aspirin alan sıçanların
anjiyogenezi önlediği gösterilmiştir (19). Bu
serum seviyelerinde değişiklik gözlenmemiştir
yüzden aspirinin anjiyojenik ve anti-anjiyojenik
(6).
faktörler üzerine mümkün olabilecek etkilerini
sayılarının arttığı gösterilmiştir (22). Bu yüzden
sağlıklı insan denekleri üzerinde araştırdık.
trombositler gerek fizyolojik gerekse patolojik
bunların
sıçan
iskelet
Bu çalışmada 3 hafta aspirin almanın
zamanda
Çoğu
anti-anjiyojenik
kanser
faktör
hastalarında
olan
trombosit
anjiyogenezde rol oynayabilir.
VEGF seviyesini anlamlı olarak (%13) azalttığı
Peterson (23) aspirin, indometasin ve
gösterilmiştir. Bununla birlikte bu orandaki bir
diclofenac
azalmanın istenmeyen anjiyogenezi ne derece
transplante edilmiş tümörlerin mikroanjiyografik
etkileyebileceğini bilememekle birlikte aspirinin
çalışmalarında tümörün damarlanmasını inhibe
anjiyogeneze
ettiğini göstermiştir. Bir başka çalışmada da
bağlı
bazı
kanser
türlerini
gibi
COX
enzim
inhibitörlerinin,
baskıladığı sonuçlarına bir destek olabilir. Buna
aspirinin
karşılık, aspirin alımının temel anti-anjiyojenik
hücrelerinde
faktör olan endostatin seviyesi üzerine herhangi
gösterilmiştir (24). Bununla birlikte aspirinin anti-
bir
anjiyogenez
etkisi
çalışmanın
olmamıştır.
Bununla
verilerinden
birlikte,
yola
bu
kültüre
edilmiş
kolon
anjiyogenezi
inhibe
etkisinin
kanser
ettiği
mekanizması
çıkarak
açıklanamamıştır. Ancak bizim çalışmamızda
faktör
aspirinle normal insan deneklerinin serumlarında
anti-
VEGF seviyesinin azaldığından yola çıkarak,
anjiyojenik yöne doğru %12 oranında kaymıştır.
belki de aspirin, patolojik hücrelerden (tümör
Muhtemelen aspirinin bazı maligniteler üzerine
hücrelerinden) aşırı VEGF salınmasını çok daha
olan baskılayıcı etkisi de bu şekilde ortaya
fazla baskılayabilir veya kanser hücrelerinin
çıkmış olabilir. Düşük VEGF seviyelerinde belki
artmış
de endostatinin anti-anjiyojenik etkisi daha da
önleyebilir (25). Bunu destekleyen bir bulgu
artmış olabilir (20). Bu çalışmada sadece bir
olarak Gerrah ve arkadaşlarının (11) yapmış
anjiyojenik faktör (VEGF) ve bir de anti-
olduğu
anjiyojenik faktöre (endostatin) bakılmıştır. Belki
hastalarda VEGF seviyesini düşürmesi
anjiyojenik/anti-anjiyojenik
(VEGF/endostatin)
oranında
denge
olan
bir
59
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
VEGF
salgılama
çalışmada
aspirinin
kapasitelerini
enfarktüslü
Şencan ve ark.
gösterilebilir.
Bu
görüşün
2.
aydınlığa
Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular,
kavuşturulabilmesi için patolojik koşullarda daha
rheumatoid
detaylı ve ileri in vivo çalışmalara ihtiyaç
Nat Med 1995; 1: 27-31.
3.
bulunmaktadır.
and
other
disease.
Deveci D. Angiogenesis under physiological and
pathological conditions: angiogenic
Çalışmamızda aspirin alanlarda oksijen
and
anti-
angiogenic treatments. Genel Tıp Dergisi 2003 ;
taşıma kapasitesi (OTK)’nin anlamlı olarak
13 : 179-86.
düşmesine rağmen (eritrosit ve hemoglobin gibi)
4.
Semenza GL. Angiogenesis in ischemic and
serum VEGF seviyeleri de beklenenin aksine
neoplastic disorders. Annu Rev Med 2003; 54: 17-
düşmüştür. OTK’nin düşmesi dokularda ve
28.
kanda
oksijen
kompanse
seviyesini
etmek
için
de
düşürür
VEGF
bunu
5.
Chan AT, Giovannucci EL,
Meyerhardt JA,
Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Long-
seviyesi
damarlanmayı arttırmak için yükselir. Dolayısı ile
term
use of
aspirin
and
nonsteroidal
anti-
artan VEGF seviyesi anjiyogenezi teşvik ederek
inflammatory drugs and risk of colorectal cancer.
JAMA 2005; 294: 914-23.
doku oksijenlenmesini korumuş olur. Bununla
6.
birlikte, OTK yani ne eritrosit ne de Hb seviyeleri
Ma L, Eliot SN, Cirino G, Buret A, Ignarro LJ,
Wallace JL. Platelets modulate gastric ulcer
her ne kadar aspirin almakla azalmış ise de
healing:
Role
of
endostatin
and
vascular
değerleri fizyolojik sınırlar içerisindedir. Dolayısı
endothelial growth factor release. Proc Natl Acad
ile bu durum organizma tarafından tolere edilmiş
Sci USA 2001; 98: 6470-5.
olabilir.
7.
Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Nonsteroidal antiinflammatory
Sonuç olarak, bu çalışmada aspirinin
drugs
as
anticancer
agents:
serum VEGF seviyesini anlamlı olarak azalttığı,
mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J
buna
Natl Cancer Inst 2002; 94: 252-66.
karşılık
seviyesinde
anti-anjiyojenik
bir
değişiklik
endostatin
8.
yapmadığı
AR. Association of aspirin and nonsteroidal anti-
gösterilmiştir. Bu da endostatinin VEGF’den
bağımsız
olarak
göstermektedir.
Belki
inflammatory drug use with breast cancer. Cancer
düzenlenebildiğini
de
aspirinin
Johnson TW, Anderson KE, Lazovich D, Folsom
Epidemio Biomarkers Prev 2002;11: 1586-91.
bazı
9.
DuBois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA,
malignitelerde faydalı olması VEGF seviyesini
Simon
düşürüp endostatin seviyesini korumasıyla yani
Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J
VEGF/endostatin oranını anti-anjiyojenik yöne
1998; 12: 1063-73.
10. Shiff
kaydırması ile açıklanabilir. Böylece bu bulgular
LS,
SJ,
van
Putte
Shivaprasad
Cyclooxygenase
aspirin veya diğer NSAID’ların etkilerini daha ileri
de
inhibitors:
LBA
P,
drugs
et
Santini
for
al.
DL.
cancer
prevention. Curr Opin Pharmacol 2003; 3: 352-61.
seviyede analiz etmek için yeni bakış açıları
11. Gerrah R, Fogel M, Gilon D. Aspirin decreases
açmış olabilir.
vascular endothelial growth factor release during
myocardial ischemia. Int J Cardiol 2004; 94: 25-9.
KAYNAKLAR
1.
12. Ferrara N, Devis-Smyth T. The biology of vascular
Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG.
Cancer
metastasis
and
angiogenesis:
endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4-
An
25.
imbalance of positive and negative regulation.
13. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios
Cell 1991; 64: 327-36.
G, Lane WS et al. Endostatin: an endogenous
inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell
1997; 88: 277-85.
14. Abdollahi A, Hahnfeldt P, Maercker C, Gröne HJ,
Debus J, Ansorge W et al. Endostatin's
60
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
Aspirinin Kandaki Anjiyojenik Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Ve Anti-Anjiyojenik Endostatin Seviyelerine Etkisi
antiangiogenic signaling network. Mol Cell 2004;
22. Sun NC, McAfee WM, Hum GJ, Weiner JM.
13: 649-63.
Hemostatic
15. Agrawal R, Conway GS, Sladkevicius P, Payne
abnormalities
in
malignancy,
a
prospective study of one hundred and eight
NN, Bekir J, Campbell S et al. Serum vascular
patients. Am J Clin Pathol 1979; 71: 10-6.
endothelial growth factor (VEGF) in the normal
23. Peterson HI. Effects of prostaglandin synthesis
menstrual cycle: association with changes in
inhibitors on tumor growth and vascularization.
ovarian and uterine Doppler blood flow. Clin
Experimental
Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 101-6.
studies
in
the
rat.
Invasion
Metastasis 1983; 3: 151-9.
16. Belgore FM, Blann AD, Li-Saw-Hee FL, Beevers
24. Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M,
DG, Lip GY. Plasma levels of vascular endothelial
DuBois
growth factor and its soluble receptor (SFlt-1) in
angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell
essential hypertension. Am J Cardiol 2001; 87:
RN.
Cyclooxygenase
regulates
1998; 93: 705-16.
805-7.
25. Nadar S, Blann AD, Lip GYH. Effects of aspirin on
17. Garcia Rodriguez LA, Huerta-Alvarez C. Reduced
intra-platelet vascular endothelial growth factor,
incidence of colorectal adenoma among long-
angiopoietin-1,
term
hypertensive patients. Am J Hypertens 2006; 19:
users
of
nonsteroidal
antiinflammatory
drugs: a pooled analysis of published studies and
970-7.
a new population-based study. Epidemiology
2000; 11: 376-81.
18. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease.
Nat Med 2003; 9: 653-60.
19. Pearce SC, Hudlická O, Brown MD. Effect of
indomethacin
on
capillary
growth
and
microvasculature in chronically stimulated rat
skeletal muscles. J Physiol 2000; 526: 435-43.
20. Gu JW, Shparago M, Tan W, Bailey AP. Tissue
endostatin correlates inversely with capillary
network in rat heart and skeletal muscles.
Angiogenesis 2006; 9: 93-9.
21. Graepler F, Verbeek B, Graeter T, Smirnow I,
Kong
HL,
Schuppan
D
et
al.
Combined
endostatin/sFlt-1 antiangiogenic gene therapy is
highly
effective
in
a
rat
model
of
HCC.
Hepatology 2005; 41: 879-86.
Yazışma adresi:
Dr. Mehmet Şencan
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı
58140, SİVAS
Tel: 0346 2580939
Email: msencan@cumhuriyet.edu.tr
61
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
and
p-selectin
levels
in