nonalkolik karaciğer yağlanmasında statin tedavisinin karaciğer

T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
HAYDARPAŞA NUMUNE HASTANESİ
III. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
ŞEF: Dr. Refik DEMİRTUNÇ
NONALKOLİK KARACİĞER YAĞLANMASINDA STATİN
TEDAVİSİNİN KARACİĞER ENZİM PROFİLİ ÜZERİNE OLAN
ETKİLERİ
( Uzmanlık Tezi )
Dr. Arzu ADİK
İstanbul 2006
1
ÖNSÖZ
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki İç Hastalıkları Uzmanlık
eğitimim süresince katkı ve desteklerinden dolayı, hastanemiz başhekimi Yusuf
ÖZERTÜRK’e, asistanlık eğitimim süresince başhekimlik yapmış olan eski başhekimimiz
Prof. Dr. Suphi ACAR’a, Doç. Dr. Mücahit GÖRGEÇ ‘ e saygı ve şükranlarımı sunarım.
İç Hastalıkları asistanlığı eğitimim boyunca benden yardım, bilgi ve desteğini
esirgemeyen, değerli hocam, tez danışmanım, 3. İç Hastalıkları Kliniği Şefi Dr. Refik
DEMİRTUNÇ ‘a; başasistanım Dr. Mehmet Ali TARIM ‘a, Dr. Mehmet TEOMETE ve diğer
klinik uzmanlarımıza eğitimime yaptıkları katkılardan dolayı sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlık eğitimim süresince tamamladığım rotasyonlarımda benden tecrübe ve
bilgilerini esirgemeyen hastanemiz İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji servis şefi
Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a, tezimin olgunlaşmasında büyük yardımı bulunan hastanemiz
Biyokimya Kliniği şefi Dr. Sacide ATALAY’a, Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp-Damar
Hastalıkları Hastanesi göğüs hastalıkları şefi Doç. Dr. Adnan YILMAZ’a, Koşuyolu Kalp ve
Göğüs Hastalıkları Hastanesi kardiyoloji klinik şefi Doç. Dr. Cihangir KAYMAZ’a sonsuz
saygı ve şükranlarımı sunarım.
Asistanlık ve tez çalışmalarım süresince benden yardımlarını esirgemeyen Dr. Bala
Başak ÖVEN’e, Dr. Emel ŞİMŞEK ’e ve diğer tüm çalışma arkadaşlarıma, birlikte çalıştığım
hemşirelerimiz ve kliniğimiz laborantı Turan SUCU’ya teşekkürlerimi sunarım.
Tez çalışmam sırasında yardımlarını esirgemeyen Ürolab sahibi Cemal YUSUFOĞLU
ve diğer çalışanlarına teşekkür ederim.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme tüm kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Arzu ADİK
2
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ
1-2
GENEL BİLGİLER
3-44
A ) NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI
3-35
•
TANIMLAMA VE ÖNEMİ
3-6
•
EPİDEMİYOLOJİ
7
•
ETİYOLOJİ
8-10
•
HİSTOLOJİ
11-15
•
PATOGENETİK MEKANİZMALAR
16-19
•
PEROKSİZMAL β-OKSİDASYON VE STEATOHEPATİT
19-20
•
STEATOHEPATİTTE MİTOKONDRİ
20-22
•
KLİNİK ÖZELLİKLER VE DOĞAL SEYİR
23-29
•
HEPATİK STEATOZDA GÖRÜNTÜLEME
30
•
TEDAVİ
31-35
B ) HİPERLİPİDEMİ
36-42
C ) STATİNLER
43-44
MATERYAL VE METOD
45-46
BULGULAR
47-66
TARTIŞMA
67-71
ÖZET
72-73
KAYNAKLAR
74-79
3
GİRİŞ
Yağlı karaciğer hastalığı son yıllarda özellikle batı toplumlarında en sık görülen
karaciğer hastalığıdır ve sıklığı genel olarak %15-20’lere ulaşır. Yağlı karaciğer hastalığı,
alkole bağlı yağlı karaciğer ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) olmak üzere
ikiye ayrılır. NAYKH, karaciğere zarar verecek miktarda alkol tüketimi olmayan bireylerde
histolojik olarak makroveziküler yağlanmanın baskın olduğu geniş bir tabloyu içerir (1-4).
NAYKH, iki ayrı hastalığı bir arada ifade etmek için kullanılır: Birincisi inflamasyon
ve fibrozisin eşlik etmediği sadece yağlı karaciğer, diğeri ise steatoz ile birlikte
nekroinflamatuar aktivitenin olduğu nonalkolik steatohepatittir (NASH) (5). Bugünkü bilgiler
ışığı altında NAYKH’nın siroza ilerleme potansiyeli olan ve karaciğerle ilişkili zararlarından
dolayı morbidite ve mortalitesi sık görülen bir kronik karaciğer hastalığı olduğu kabul
edilmektedir. Özellikle son yıllarda bu konu ile ilgili araştırmalar hız kazanmış ve her geçen
gün literatüre yeni görüşler eklenmektedir (2,5,6).
NAYKH’nın doğal seyri histolojik tipine göre farklılık gösterir. Sadece yağlı karaciğer
hastalığında genelde benign bir klinik gidiş vardır. Çalışmalarda bugünkü bilgiler eşliğinde
sadece yağlı karaciğer hastalığında kronik hepatit veya fibrozis gözlenmemiştir. NASH
hastalığında ise tanı konduğu anda bile bir çok hastada yerleşmiş kronik karaciğer hasarı ve
hatta siroz gözlenmektedir. NASH hastalığı popülasyonda ortalama %1,2 - 4,8 arasında
görülmektedir (4,7).
Patogenezde iki önemli nokta vardır: 1. Steatoz, 2. Nekrotik inflamasyon ve fibrozis.
Steatozun patogenezinde periferik ve hepatik insülin direnci önemli rol oynar. Lipolizin artışı
ve karaciğerde serbest yağ asidinin birikimi steatoza neden olur. Nekroinflamasyon ve
fibrozis için ise oksidatif stres ve anormal sitokin üretimi en önemli sebeptir (8,9).
Sadece yağlı karaciğer ile NASH hastalıklarının tanısal ayırımında tek metod
karaciğer biyopsisidir (2,6). Fakat karaciğer biyopsisi invaziv bir işlemdir; hastanede yatmayı
gerektirir, ağrılı olabilir, komplikasyon riski vardır ve pahalı bir işlemdir. Ayrıca hiçte az
olmayan yanlış negatifliği ve hastalık sürecinde tekrarının gerekmesi nedeniyle hasta ve
hekim için zahmetli bir işlemdir. Diğer yandan bu iki hastalığı birbirinden ayırmak önemlidir,
ancak vakalar çoğunlukla sadece yağlı karaciğer gibi değerlendirilip genellikle karaciğer
biyopsisi yapılmamakta ve ileride bu hastaların karaciğer sirozu olabilme riski atlanmaktadır
(10). En modern tetkiklerle bile sirozlu olguların yaklaşık %10’unda etiyoloji belirlenemez.
4
Kriptojenik sirozlu olgularda özellikle fazla kilolu ve diyabeti olanlarda NASH dikkat çeken
bir sebep haline gelmektedir (1,4,7).
NAYKH tespit edilen hastaların azımsanamayacak büyük bir kısmında serum lipid
düzeylerinde yükseklik (%8-20), koroner arter hastalığı geliştirme riski, insülin rezistansı,
diabetes mellitus gibi başka patolojiler de eşlik edebilmektedir. Genellikle de metabolik
sendromlu hastalarda NAYKH görülmesi beklenen bir patolojidir (11,12). NASH, primer
olarak kendisinin neden olabileceği sorunlar dışında, birliktelik gösterebileceği bu hastalıklar
nedeniyle önem arz etmektedir. Klinik uygulamada en büyük sorunu bu tip bir hastada
antihiperlipidemik ajan kullanımının doğru olup olmayacağıdır. Gerçekte antihiperlipidemik
tedavi gereksinimi gösteren ve karaciğer enzim yüksekliği ile seyreden hastalarda NASH
varlığı, tedavinin tipinde nasıl bir yöntem uygulanmalı sorusunu tartışılır bir hale
getirmektedir. Çünkü bugünkü klasik bilgiler ışığı altında özellikle de statinler başta olmak
üzere antihiperlipidemik ajanlar karaciğer enzimlerinde yükselmeye sebep oldukları ve enzim
yüksekliği ile birlikte olan NASH vakalarında kullanımlarının doğru olmayacağı şeklindedir.
Bu nedenledir ki, ATP III kriterlerine göre antihiperlipidemik tedavi görmesi gereken
hastalara bu ajanlar verilmesinde tereddüt edilmekte ve bu hastalar koroner arter hastalığı
gelişim riskinden yeterince korunamamaktadır (13-17).
Ancak son yıllarda karaciğer enzim profilinde yükselme birlikteliği olan NAYKH’ı
olan hastalarda antihiperlipidemik tedavinin kontrendike olmayacağı ve hatta hepatik
histolojide düzelme oluşturabileceğini iddia eden yayınlar ortaya çıkmaya başlamıştır
(18,19,20). Bir çalışmada histolojik olarak dejenerasyona neden olmuş nonalkolik
steatohepatit
vakalarında
atorvastatinin
karaciğer
histolojisinde
düzelme
sağladığı
bildirilmiştir (21).
Bizim çalışmamızda amacımız, transaminaz yüksekliği olan nonalkolik yağlı karaciğer
hastalığı olanlarda statin tedavisinin karaciğer enzim profili üzerine olan etkilerini
incelemektir. Hala modern tıbbın tartıştığı, lehinde ve aleyhinde makalelerin olduğu, ATP III
kriterlerine göre statin tedavisi endikasyonu olan ancak NASH nedeniyle serum
transaminazları yüksek seyreden hasta grubunda statin tedavisinin serum transaminaz
düzeylerine olan etkileri kontrol grubu ile karşılaştırılacaktır. Kontrol grubu olarak da serum
transaminazları yüksek, hiperlipidemili NASH vakaları alınarak diyet uygulaması
yapılacaktır.
5
GENEL BİLGİLER
NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI
I. TANIMLAMA VE ÖNEMİ
Karaciğer yağlanması, hepatositlerde %5-10’nun üzerinde trigliserid birikmesidir.
Alkole
bağlı
olmayan
karaciğer
hastalığı
(NAYKH)
geniş
bir
yelpaze
içinde
tanımlanmaktadır; basit yağlanma, izole portal fibroz ( zon 3 hepatoselüler hasar olmadan,
yağlanma ile birlikte portal/periportal fibroz ) ve steatohepatit. Nonalkolik steatohepatit
(NASH) zemininde siroz ve hepatosellüler karsinom gelişebileceği bilinmektedir. Basit
yağlanmanın
(sadece
yağlanma)
selim
seyirli
olmasına
karşın,
NASH
(zon
3
nekroinflamasyon ile birlikte yağlanma) siroza ilerlemektedir (2-6).
NAYKH, alkol almayan kişilerde alkole bağlı yağlı karaciğer hastalığının
histolojik özellikleri ile birlikte olan sık rastlanan bir karaciğer hastalığıdır. NAYKH basit
steatozdan nonalkolik steatohepatit (NASH),
ilerlemiş fibrozis ve siroza kadar geniş
spektrumlu bir karaciğer hasarını tanımlar. Hastaların çoğunda ilerleyici olmayan steatoz
mevcuttur. NASH, NAYKH spektrumu içinde spesifik bir alt grup olup progresif fibrozis
riski vardır. NAYKH’nın klinik önemi genel popülasyonda sık oluşundan ve siroza ilerleme
potansiyelinden kaynaklanır.
NAYKH’nin 2 histolojik tipi vardır: İnflamasyon ve fibrozisin eşlik etmediği sadece
yağlı karaciğer ve steatoz ile birlikte nekroinflamatuar aktivitenin olduğu NASH. NAYKH
karaciğere zarar verecek miktarda alkol tüketmeyen kişilerde histolojik olarak başlıca
makroveziküler hepatik steatoz ile karakterizedir. Karaciğerle ilgili morbidite ve mortalite
nedeni olarak artan sıklıkla tanımlanmaktadır.
NASH hem klinik hem de histopatolojik özellikleri tanımlanmış bir karaciğer
hastalığıdır (5). NASH kesin tanısı için diğer kronik karaciğer hastalıklarının; özellikle aşırı
alkol tüketiminin ve serolojik olarak tanımlanabilir diğer karaciğer hastalıklarının dışlanması
şarttır (5,6,22,23). Steatohepatit ve diğer kronik karaciğer hastalıklarının klinik ve histolojik
6
özellikleri örtüşebilir, bu nedenle NASH kesin tanısının değişebileceğini vurgulamak gerekir
(22,23).
NASH tanısı steatoz ve hepatik 3. bölge merkezinde şu üç özellikten ikisi varsa konulur
(24,25):
1. Mononükleer hücreler ve/veya nötrofiller ile birlikte nekroinflamatuar odak
olması,
2. Mallory cismi ile veya olmaksızın hepatositlerde balonlaşma lezyonu,
3. Periselüler fibrozis.
Obez kişilerde inflamatuar değişiklikler ve fibrozisin hepatik makroveziküler steatoz
ile birlikteliği eskiden beri bilinmektedir, fakat son yıllardaki bildirilere dek klinik anlamı
ihmal edilmekteydi (6). NASH ilk olarak 1980 yılında Ludwig ve arkadaşları tarafından
tanımlanmıştır. Alkol hikayesi olmayan, obez ve diyabetik kadınların karaciğer biopsilerinde
makroveziküler yağlanma, karışık tipte inflamatuar infiltrasyon ve Mallory cisimciği ile
birlikte fokal nekroz gibi alkolik hepatit benzeri histopatolijik özellikler tanımlamışlardır. Bu
hastaların %15’inde siroz tespit edilmiştir. Yazarlar NASH’ı sebebi bilinmeyen ve tedavisi
olmayan bir hastalık olarak tanımlamışlardır (9,11).
NAYKH’nın tam tanısı için etiyoloji kadar hastalığın evre ve sınıfını içeren histoloji
de belirtilmelidir. NAYKH çok sayıda farklı etiyolojiyle birlikte olabilir ve hastalığın doğal
seyri de altta yatan nedene göre değişkenlik gösterir. Klinik tablo masum seyredebileceği gibi,
ciddi nekroinflamasyon ve fibrozis ile birlikte siroz ile de sonuçlanabilir. Cleveland grubu
NAYKH histolojik bulgularını basitçe 4 tipe ayırmıştır (5-7):
•
Tip I: Yağlı karaciğer,
•
Tip II: Yağ + lobüler inflamasyon,
•
Tip III: Yağ + balonlaşma dejenerasyonu,
•
Tip IV: Yağ + balonlaşma dejenerasyonu ve Mallory hyalen cisimciği veya
fibrozisin herhangi birisi.
NASH için literatürde klinik, laboratuar ve radyolojik özellikler sunulmuş ve
patogenezine dair birden fazla mekanizma ileri sürülmüştür. Çoğu yazar NASH hastalığı için
karaciğer
biopsisinin
gerektiği
konusunda
hemfikirdir
(5).
Karaciğer
biopsisi
nekroinflamasyonun şiddetini anlamak, fibrozisin varlığı ve yaygınlığını belirlemek ve zaman
7
içindeki değişiklikleri saptamak için gereklidir. Şu ana dek klinik testler bu sayılan
özelliklerle orantılı değildir (5,9,10).
NAYKH tanısında önemli olan ipuçlarını bir tablo halinde kısaca şöyle sıralayabiliriz
(Tablo 1).
Tablo 1: NAYKH tanısında ipuçları
KLİNİK
Serum aminotransferazlarda hafif-orta devamlı yükseklik hikayesi
Anlamlı miktarda alkol alımının hasta ve yakın aile bireyleriyle görüşülüp dışlanması
Asemptomatik veya özellik göstermeyen semptomların varlığı
Diğer kronik karaciğer hastalığı bulgusu olmaması (NASH’na bağlı siroz hariç)
LABORATUVAR
Serum aminotransferazlarda 2-4 kat yükseklik
Diğer karaciğer fonksiyon testleri normal veya normale yakın
Negatif HBsAg, Anti-HCV ve AMA
ANA < 1/320
Normal seruloplazmin, alfa-1 antitripsin ve transferrin satürasyonu
RADYOLOJİ (tanı için şart değildir)
USG’de hiperekoik karaciğer
BT’de karaciğer yoğunluğunda dalağa göre azalma, genelde diffüz ama fokal olabilir
Fokal yağ T1 ağırlıklı incelemede parlak görülür
HİSTOLOJİ
Alkolik hepatit benzeri tablo: Balon dejenerasyonu, hepatosit nekrozu, fibrozis olup veya
olmaksızın karışık lobüler inflamatuar infiltrasyonu, Mallory cisimciği, lipogranüloma ve
glikojenize nükleus
Hepatik steatoz, karaciğer biopsilerinde sık rastlanan bir bulgudur ve bu hepatositler
içinde yağ birikimi olarak ortaya çıkar. Lipid damlacıklarının morfolojisi ve boyutu, yağ
birikiminin akut veya kronik olması ve etyopatogenez hakkında bilgi verebilir (5).
Mikroveziküler steatoz sıklıkla şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluklarıyla birliktedir ve
serbest yağ asidi beta-oksidasyonunun son ortak yollarındaki bozuklukları paylaşan bazı
kalıtımsal veya kazanılmış hastalıklarda gözlemlenebilir. Makroveziküler steatoz karaciğerde
artmış yağ asidi yükü, yetersiz oksidasyon ve karaciğerden değişik formdaki yağların azalmış
sekresyonu gibi patolojik değişikliklerin olduğu karmaşık olaylar sonucu oluşur (25). Belirgin
makroveziküler steatoz, nekroinflamasyon ve fibrozis ile sonuçlanan bir dizi olaylara neden
olabilir veya bu olaylara eşlik edebilir (5).
İleri
sürülen
multifaktöryel
mekanizmalar
Day
ve
James
tarafından
toplanarak
değerlendirilmiş ve “çift darbe hipotezi” ortaya çıkmıştır. İlk vuruşta karaciğerde yağlanma
8
olur. İkinci vuruştaki olaylar; oksidatif stres, serbest radikallerin oluşumu, lipid
peroksidasyonu, aşırı sitokin salınımı, karaciğerde artmış mikrozomal CYP2E1 ekspresyonu
ve mitokondriyal disfonksiyondur (Şekil 1) (5,7,23,26,27).
Şekil 1: NAYKH’da çift darbe hipotezi
9
NAYKH özellikle son 20 yılda artan sıklıkla tanınmaya başlamış ve kronik karaciğer
hastalığının önemli ve sık görülen bir formu olmuştur. Klinik anlam kazanmasının iki önemli
nedeni vardır (5):
1- Portal hipertansiyon, hepatik yetersizlik ve nadiren hepatoselüler karsinomun da
eşlik ettiği siroza ilerlemesi ile sonuçlanan mortalite potansiyeli,
2- Karaciğer
enzim
anormallikleri
olan
çocuk
ve
yetişkin
hastaların
değerlendirilmesinde bu hastalığın sıklığının artması.
İnsülin direnci sendromuna yol açan sistemik bozuklukları olan hastalar ile
(hiperlipidemi, hipertansiyon, insülin direnci, obezite, diyabet gibi) NAYKH arasında bir çok
patofizyolojik benzerlikler bulunmuştur. Dolayısıyla NAYKH’nın karaciğere kısıtlı bir
hastalıktan çok sistemik bir hastalığın karaciğer tutulumu olabileceği düşünülmüştür (5,23).
NAYKH ve NASH’de insülin direncinin merkezi rolü olduğu klinik çalışmalarla
doğrulanmıştır. Obezite, insülin direncinin olduğu çeşitli hastalıklar ve metabolik sendromlu
hastalarda NAYKH ve NASH geliştiği bildirilmiştir. Multifaktöriyel ve birbiriyle ilişkili
metabolik mekanizmalar hiperinsülinemi, insülin direnci ve sonuçta steatohepatite yol
açmaktadır (12,28,29).
NAYKH çok sık görülmesine rağmen genelde prognozu iyidir. Hastalığın doğal seyri
iyi tanımlanmamış olmakla birlikte histolojik hasarın şiddetinin prognozda belirleyici olduğu
görülmektedir.
Karaciğer
biyopsisinde
sadece
steatoz
bulunan
hastalar
NAYKH
spektrumunda en iyi prognoza sahiptirler. NASH ya da ilerlemiş fibrozis bulunan olguların
prognozu kötüdür (9,11,30).
II. EPİDEMİYOLOJİ
NAYKH 50-60 yaşlarında ve bayan hastalarda daha sık görülür. Obezite, tip 2
diyabetes mellitus, hiperlipidemi prevalansları sırasıyla %30-100, %10-75, %20-95 arasında
değişmektedir. Günümüzde NAYKH lipid ve glukoz metabolizmalarında anormallik
bulunmayan normal kilolu erkek hastaları ve çocukları içine alan geniş spektrumlu bir
hastalık olarak tanımlanmaktadır (7,9,11,31,32).
NAYKH obez olmayan hastalarda görülebilse de olguların çoğu obez ve tip 2
diyabetiklerdir. Bu hastaların çoğunda NAYKH gelişir, fakat NAYKH gelişen olguların
10
yaklaşık %10-15’i gerçek NASH’dir. NASH olgularının %20-30’unda ilerleyici fibrozis ve
siroz
gelişmektedir.
Toplumun
yaklaşık
%20’sinde
NAYKH,
%2-3’ünde
NASH
görülmektedir (9,11,24,33,34).
III. ETİYOLOJİ
Obezite ile NASH arasında yakın ilişki vardır. Obezlerde NASH sıklığı, kilosu normal
kişilere göre 6 kat daha fazla bulunmuştur. Morbid obezlerin %75’inden fazlasında karaciğer
steatozu, %24’inde NASH, %3-11’inde siroz görüldüğü bildirilmiştir. Obezite; diyabet ve
yaştan bağımsız olarak fibrozis şiddeti ile ilişkili bir risk faktörüdür (7,8,9,35).
Diyabetes mellitus ile NAYKH arasında güçlü bir ilişki vardır. NASH hastalarının tanı
anında %30’undan fazlasında diyabetes mellitus tespit edilmiştir. Diyabetiklerde steatohepatit
riski 2.6 kat artmıştır. Diyabetes mellitus, NASH olan hastalarda karaciğer fibrozisi için güçlü
bağımsız bir göstergedir. Şiddetli fibrozisi olan hastaların çoğu diyabetiktir (7,8,9).
NASH’li hastaların %8-20’sinde lipid metabolizması bozuktur. Hipertrigliserideminin
özellikle NASH patogenezi ile ilgili olduğu, hipertrigliseridemi tedavisi ile karaciğer
testlerinin düzeldiği bildirilmiştir (8,24,36,37).
Uzun süreli total parenteral nutrisyon ( TPN ) tedavisi verilen çocuklarda sıklıkla
kolestaz gelişmesine karşılık erişkinlerde karaciğer steatozu ve NASH gelişir. NASH’in
mikronodüler siroza ilerlediği bildirilmiştir. TPN verilen hastalarda NASH gelişiminde kolin,
taurin eksikliği, barsakta aşırı bakteri çoğalmasının neden olduğu ileri sürülmüşse de kesin
sebebi anlaşılamamıştır (8,9,24).
Obezite için uygulanan cerrahi girişimler, geniş barsak rezeksiyonları, uzun süreli
açlık sonrası hızlı kilo kaybı sekonder bir karaciğer hastalığı varlığında NASH gelişimine
yatkınlık oluşturabilir. Açlık lipolizi arttırarak ve karaciğerde mitokondriyal glutatyonu
azaltarak steatoza neden olur (8,9,39).
Jejunoileal bypass sonrası hepatosteatoz, steatohepatit, siroza ilerleyen fibrozis
gelişebilir. Steatohepatit maksimum kilo kaybı döneminde oluşurken, karaciğer fibrozisi kilo
kaybı döneminden sonra oluşur. Jejunoileal bypass, kilo kaybı, beslenme eksikliği,
fonksiyonsuz barsakta aşırı bakteri çoğalması sonucu oluşan endotoksinler ile NASH’e neden
olur (8,9,38,39).
11
Gastroplasti, biliyopankreatik diversiyon, gastrik bypass morbid obezite tedavisinde
tercih edilen cerrahi girişimlerdir. Bu cerrahi girişimlerde kilo kaybı daha yavaş ve jejunoileal
bypassa göre metabolik komplikasyonlar daha azdır (8,9,39).
Bir yıldan uzun süreli amiodaron kullanan hastaların yaklaşık %1’inde psödoalkolik
karaciğer hastalığı gelişir. Bu olguların yaklaşık yarısında mallory cisimcikleri bulunur.
Amiodaronun sebep olduğu NASH ilaç kesilmesinden sonra devam edebilir (8,39).
Metastatik prostat kanseri tedavisi için kullanılan stilbestrol NASH oluşturabilir.
Meme kanseri tedavisinde kullanılan östrojen reseptör antagonisti tamoksifenin hepatosteatoz,
NASH ve siroza neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek doz kortikosteroid kullanan hastalarda
NASH oluşabilmektedir (8,39).
Elli yaş üzeri, obez, tip 2 diyabetik ya da eşlik eden karaciğer hastalığı olan hastalarda
methotreksat kullanımı NASH oluşumu için yatkınlık oluşturur. Methotreksat kullanımının
neden olduğu NASH’ın karaciğer fibrozisi gelişiminde risk faktörü olduğu ileri sürülmüştür
(8,9,39).
Kalsiyum kanal blokerlerinden nifedipin ve diltiazemin NASH’e neden olduğu
bildirilmiştir. Avrupa’da angina pektoris tedavisinde yaygın olarak kullanılmış olan
perheksilin adlı ilacın, hastaların 1/3’ünde steatohepatitis ve mikronodüler siroza neden
olduğu rapor edilmiştir (8,39).
Solvent kullanılan dimetilformamide adlı endüstriyel hepatotoksinin hepatosteatoz ve
fokal hepatosellüler nekroza neden olduğu bildirilmiştir. Karbon tetraklorür, DDT, sarı fosfor
içeren maddelerin alımı akut yağlı karaciğer yetmezliğine neden olabildiği rapor edilmiştir
(8,9,39).
Şiddetli insülin direnci olan lipodistrofi, insülin reseptör mutasyonları gibi herediter
sendromlarda NASH gelişebilmektedir (39).
Lipoprotein B’nin sekresyon kusuru nedeni ile karaciğer ve ince barsakta trigliserid
toplanmasına neden olan otozomal geçişli abetalipoproteinemili hastalarda NASH gelişebilir.
Bu hastalarda orta zincirli trigliserid ile zenginleştirilmiş diyet tedavisi sonrası mikronodüler
siroz geliştiği bildirimiştir (22,39).
Çölyak hastalığında glutensiz diyet ile tedavi sonrası hızlı kilo alınması NASH’e yol
açtığı rapor edilmiştir. Wilson hastalığında karaciğerde steatoz ve mallory cisimcikleri
görülmesi, hastalığın karakteristik özelliğidir (8,39).
NAYKH birçok değişik klinik durum ve/veya hastalıklarla ilişkili olabilir. Dolayısı ile
hastalığı primer ve sekonder olarak ikiye ayırabiliriz (8,24,40) (Tablo 2).
12
Tablo 2: NAYKH’nın sınıflandırması
PRİMER
13
SEKONDER
İnsulin rezistans sendromu İlaçlar
Metabolik Hastalık
ile birlikte olan durumlar
Steroidler
Galaktozemi
Diyabetes Mellitus (Tip 2)
Sentetik östrojen
Tirozinemi
Obezite
Aspirin
Früktoz intoleransı
Hiperlipidemi
Amiodaron
Sistinüri
Metabolik sendrom X
Perheksilin
Sandhoff hastalığı
Leptin eksikliği veya direnci
Kalsiyum kanal blokerleri
Sistemik Hastalık
(lipodistrofiler,
(nifedipin)
Kaşeksi
ailesel sendromlar)
Tetrasiklin
Isı çarpması
Tamoksifen
Inflamatuar barsak hast.
Methotreksat
Weber-Christian hast.
Antiviral ilaçlar
Kistik fibrozis
Valproik asit
HCV, HBV
Kokain alışkanlığı
Besinsel
Genetik
TPN
Abeta/hipobetalipoproteinemi Protein kalori malnutrisyonu
Ailesel
Schwachman sendromu
hipobetalipoproteinemi
Diğer
Cerrahi Nedenler
Wilson hastalığı
Gastropleksi
Alkolik yağlı karaciğer hast.
Jejunoileal bypass
Hepatik iskemi
Aşırı ince barsak rezeksiyonu
İnce barsak divertikülozisi
Biliopankreatik diversiyon
Gebeliğin akut yağlı
karaciğeri
Hızlı kilo verme
Çevresel
toksik
toksinler
(fosfor,
mantarlar,
organik
çözücüler)
Bacillus cereus toksini
14
IV. HİSTOLOJİ
STEATOZ
Tipik olarak makrovezikülerdir ve hepatotosit sitoplazmasında nükleusun perifere
itildiği geniş bir vakuol olarak görülür. Tutulan hepatositler diğerlerinden daha büyüktür.
Çoğu vakada özellikle şiddetli seyredenlerde mikroveziküler steatoz da eşlik eder. Steatoz
tipik olarak 3. bölgede görülür ve genellikle 1. bölge tutulmamıştır. Karaciğer dokusunda
sirotik yapılanma gelişirken, steatozlu hepatositler tüm lobülleri kapsar. Steatohepatite bağlı
siroz geliştiğinde ise steatoz gözlenmez (5).
İNFLAMASYON
Steatoz dışında NAYKH’da önemli bulgular inflamatuar infiltratlar, hepatosit
zedelenmesi ve parankimal fibrozistir. Steatohepatitte inflamasyon tipik olarak hafif
şiddettedir ve portal alandan çok lobüler tutulum gösterir. Lobüler infiltratlar karışık tipte
kronik inflamatuar hücre tipleri ve polimorf nukleuslu lökositler (PNL) ile karakterizedir.
PNL’ler intrasitoplazmik Mallory hyalen cisimcikli hepatositler etrafında yoğundur veya
lobülde
dağınıktır.
Lobüler
inflamasyondaki
nötrofil
hücreler
steatohepatit
için
karakteristiktir. Portal infiltratlar her zaman yoktur ve mononükleer hücrelerden oluşur (5,11).
İnflamasyon lipogranülom içerebilir ve portal alan ya da lobüllerde görülür. Lobülde
olduğunda oldukça küçüktür, tutulan steatotik hepatositlerden oluşur ve çevresinde
mononükleer hücreler ve Kupffer hücreleri eşlik eder. Eozinofil de sıklıkla beraberinde
görülür. Lipogranülom tanısal olmasa da anlamlıdır. Daha büyük portal ve perivenüler
lipogranülomlar daha az anlamlıdır ve yağlanmanın olmadığı karaciğer hastalıklarında da
olabilir (5,11).
YAĞLANMA DIŞINDAKİ HEPATOSELÜLER DEĞİŞİKLİKLER
Hepatoselüler hasar 2 farklı morfolojik bulgu ile sonuçlanabilir: Balonlaşma veya
asidofilik dejenerasyon. Balonlaşma dejenerasyonu, intrasellüler sıvı toplanması ile oluşur.
Düzgün, granüler, sitoplazması seyrelmiş ve şişmiş hepatositlerle karakterizedir. Balonlaşmış
hepatositler tipik olarak steatotik hepatositler yanında 3. bölgede de görülür. Lizis ile
balonlaşma olan hepatositlerde kayıp olur ve retikülin boyası ile parenkimal hasar
gösterilebilir. Asidofilik cisimcikler apoptotik hücre ölümü ile oluşur ve sinuzoidlerde ufak
eozinofilik sitoplazmik parçacıklar olarak gözlenir (5).
15
Mallory hyalen cisimciği alkolik karaciğer hastalığında sık görülen bir histopatolojik
oluşumdur.
Bir
araya
toplanmış
peptidlerden
oluşan
intrasitoplazmik
perinükleer
inklüzyondur. Alkolik hepatitde karakteristik bir bulgudur ve kural olarak NAYKH’da sık
görülmez. Steatoz varlığında, balonlaşma ve lobüler inflamasyon eşliğinde Mallory hyalen
varlığı NAYKH’nı destekleyen bir bulgudur, fakat histopatolojik tanı için gerekli değildir.
Mallory cisimciği NAYKH’nda şiddet arttıkça daha belirgin olabilir. Mallory cisimciğinin
kemotaktik özelliği ile hasarlı hücreler etrafında nötrofiller toplanır ve buna satellitozis denir.
Ludwig ve arkadaşları satellitozis ile belirgin Mallory cisimciği varlığının alkolik etiyoloji
için şüphe oluşturduğunu belirtmişlerdir (5,24).
Vakuolize glikojenize nukleus varlığı NASH’de sıktır fakat tanısal değildir.
Glikojenize nukleus alkolik hepatitte görülmez. NAYKH’da megamitokondriler (geniş
mitokondri) olabilir. Bunlar yuvarlak veya iğne şeklinde intrasitoplazmik inklüzyon olarak
belirir. Caldwell ve arkadaşları mitokondriyal inklüzyonların zedelenme veya bir uyum
değişikliğinden kaynaklanabileceğini ileri sürmüşlerdir (5,9,11).
FİBROZİS
Fibrozis şekli bu hastalıktaki karakteristik bulgulardan biridir, fakat fibrozisi başlatan
faktörler net değildir. Fibrozis, hepatik subendotelyal Disse aralığında lokalize olan lipositler
ve Ito hücrelerinin aktivasyonu ile olur. NAYKH’da parenkimal hücre zedelenmesi ile oluşan
lipid peroksidleri lipositleri aktive eder. Ayrıca lökosit ve Kuppfer hücreleri de lipositleri
çoğalması için uyarır ve fibrojenik sitokinler ( transforming growth factor-beta ve
thrombocyte derived growth factor ) salınır. Bunlar sayesinde figrinogenez ve çoğalma devam
eder (9,11).
Kollajen depolanması 3. bölgede perivenüler ve perisinüzoidal alanda gözlenir, ayrıca
diğer steatohepatit lezyonlarına sıklıkla eşlik eder. Bazı alanlarda kollajen tek bir hücrenin
etrafında görülür ve buna perisellüler veya “chicken-wire” fibrozis denir. Alkolik hepatitte de
sıktır. Bu tarz fibrozis alkolik ve nonalkolik steatohepatiti başlıca portal fibrozisin görüldüğü
diğer kronik karaciğer hastalıklarından ayırır. İlerleyen inflamasyon ile santral-portal ve
portal-portal köprüleşme ve sonuçta siroz görülür. Sirotik karaciğerde artık NAYKH’na ait
karakteristik morfolojik bulgular gözlenemez (5).
16
Tablo 3:Nonalkolik Steatohepatitte histopatolojik Lezyonların Özeti
NASH’de tanı için Tanı için sıklıkla Tanı
gerekli olanlar
için
gerekli NASH
olan fakat gerekli olmayan
olmayan
için
tipik
fakat olmayan;
bulunabilen
Diğer
karaciğer
hastalıklarını
düşündüren
Steatoz,
3.bölgede perisinüzoidal
3.bölgede hepatositlerde
Tek veya baskın olarak
Makrosteatoz>mikrosteatoz
fibrozis;
Mallory cisimciği;
mikrovesiküler steatoz
Santral-portal
genelde kötü oluşmuş,
köprüleşme
ubiquitin
Karışık,
hafif
lobüler
inflamasyon;
Dağınık
Zon
1
hepatosellüler
glikojenize nukleus
PNL
veya
antikor oluşturabilir
Prussian
mavisi
1+granüler
ve
ile
periportal
Sklerozan hyalin nekroz;
perivenüler
fibroz,
hepatosellüler demir
fleboskleroz
Portal inflamasyon
mononükleer hücreler
Hepatosellüler balonlaşma;
Lobüllerde
Hepatositlerde
tipik olarak 3. bölgede
lipogranülomlar;
megamitokondri
steaotik hücre yanında
Değişken
fakat
CK’ya
küçük
boyutta
Bazı alanlarda asidofilik
Portal-periportal fibrozis;
cisimcikler veya PAS-d
perisinüzoidal
fibrozis
Kuppfer hücreleri
olmadan
3.bölge
veya
perisinüzoidal
fibrozisden
fazla
ise;
portal alanda köprüleşme
Yağ kistleri
fibrozisi
Lobüler düzensizlik ve
belirgin
inflamasyon;
endoflebit;
köprüleşme
nekrozu
Kronik kolestaz;
safra
kanal
veya
lezyonları
safra kanal kaybı
Hepatositlerde
PAS-d
globülleri
Epiteloid granülomlar
Tablo 4: NAYKH’da Evreleme ve Sınıflandırma (Brunt ve Arkadaşlarına göre)
17
A-STEATOZ İÇİN DERECE
Derece 0: Yağlanma yok
Derece 1: Hepatositlerin %33’den daha azı etkilenmiş
Derece 2: Hepatositlerin %33-66’sı etkilenmiş
Derece 3: Hepatositlerin %66’dan fazlası ekilenmiş
B-NEKROİNFLAMATUAR AKTİVİTE İÇİN SINIFLAMA
Derece 1, hafif:
• Steatoz: Lobülün %66’sı etkilenmiş, makroveziküler
• Balonlaşma: Zon 3 hepatositte, sıklıkla görülür
• Lobüler inflamasyon: Yer yer veya hafif akut inflamasyon (PNL) ve nadiren kronik
inflamasyon (mononükleer)
• Portal inflamasyon: Yok veya hafif
Derece 2, orta:
• Steatoz: Değişik derecelerde mikst makroveziküler ve mikroveziküler
• Balonlaşma: Aşikar, zon 3 hepatositte
• Lobüler inflamasyon: hepatositlerle PNL infiltrasyonu olur. Perisellüler fibrozis ve
hafif kronik inflamasyon görülebilir.
• Portal inflamasyon: Hafif veya orta
Derece 3, şiddetli:
• Steatoz: Tipik olarak lobüllerin %66’dan (panaciner) fazlası etkilenmiş ve mikst steatoz
• Balonlaşma: Belirgin, zon 3 hepatositte
• Lobüler inflamasyon: Yer yer akut ve kronik inflamasyon; perisinuzoidal fibrozis ve
balonlaşmanın olduğu zon 3 de PNL infiltrasyonu yoğunlaşmıştır.
• Portal inflamasyon: Hafif veya orta
C-FİBROZİS EVRESİ:
Evre 0: Fibrozis yok.
Evre 1: Fokal veya yaygın, zon 3 perivenüler, perisinüzoidal veya perisellüler fibrozis
Evre 2: Yukarıdaki gibi, ek olarak fokal veya yaygın periportal fibrozis
Evre 3: Fokal veya yaygın köprüleşme fibrozu
Evre 4: Siroz
18
NAYKH HİSTOPATOLOJİK BULGULARI İÇİN GÜNCEL TARTIŞMALAR
NASH tanısı ve hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesinde karaciğer biyopsisi
esastır. Fakat histolojik değerlendirme için henüz tam bir kriter uygunluğu yoktur. NASH
tanısı için çoğunlukla kısıtlı minimal kriterler kullanılmıştır. NASH prevalansının arttığı,
değişik parenkimal fibrozis belirteçlerinin değerlendirildiği ve tedavi seçeneklerinin geliştiği
bir dönemde tanısal histolojik kriterler çok önemlidir. NASH kriterlerini herhangi şiddette
lobüler steatoz ve inflamasyonla genişletirsek hastalar uygunsuz tanımlanacaklardır. Bununla
birlikte çok katı kriterler kullanıldığında ise sadece şiddetli vakalar tanınacak, erken evrede
hastalığı olanlar dışlanacak ve tedaviden yoksun kalacaklardır. Her iki kriterleri öneren
çalışmalar da vardır (5,7).
V. PATOGENETİK MEKANİZMALAR
Steatohepatit yağlı karaciğer zemininde buna eklenen zedelenme ile olur. Yağlı
karaciğer ilerleyici inflamatuar kronik karaciğer hastalığına yol açmaktan çok NASH’in
kurucusudur (8) (Şekil 2).
19
Şekil 2: NAYKH’da patogenez
a) Hepatik lipid depolanma yolları: Lipid dengesindeki bozukluklar hepatik steatozun tüm
formlarına neden olabilir. Üç ana faktör karaciğerde yağ asid birikimine zemin hazırlar
(2,8,11):
1. Artmış hepatik yağ asidi alımı: Genel olarak hormon duyarlı lipoprotein lipaz ile
periferik yağ dokudan artmış yağ asidi mobilizasyonu ile olur. Daha az oranda
şilomikron şeklinde diyetteki trigliseridden gelir.
2. Artmış endojen yağ asidi sentezi
3. Mitokondriyal beta oksidasyonda bozulma sonucu azalmış yağ asidi atılımı
(peroksizmal beta oksidasyon, mikrozomal ω ve ω-1 oksidasyonu): Hepatositlerden
apolipoprotein B’ye bağlı VLDL seklinde azalmış yağ asidi sekresyonu.
Yağ dokusundan artmış yağ asidi mobilizasyonu, santral obezite ve tip 2 diyabete eşlik
eden insülin direncinden kaynaklanır. Diyabet artmış glikolizis ve trikarboksilik asit siklüs
20
aktivitesi sonucu, karbonhidrat öncü maddelerden hepatik yağ asidi sentezini arttırır. Yüksek
insülin seviyeleri direkt olarak mitokondriyal beta oksidasyonunu baskılar. Serbest yağ asidi
yüklenmesinin (özellikle dikarboksilik asid) kendisi sitotoksik olabilir. Hemostatik cevap
değişik bir takım düzenleyici yolların aktivasyonu ile olur. Özellikle ekstramitokondriyal yağ
asidi oksidasyonu yeniden düzenlenir. Akut mitokondriyal hasar genelde metabolik yolları ve
hepatosit içindeki enerji metabolizmasını olduğu kadar, yağ asidi beta oksidasyonunun ana
yollarını da engeller. Apolipoprotein B-100 (apoB-100) trigliseridin ve kolesterolün
karaciğerden periferik dokulara taşıanmasında önemlidir ve VLDL oluşmasında hız belirleyici
basamaktır. Lipidler karaciğerden başlıca VLDL halinde salınır. Azalmış apoB-100 sentezi ile
karaciğerde yağ birimi olur. NAYKH’da düşük apoB-100 seviyesi gösterilmiştir (8,24).
b) İnsülin direnci ve diğer humoral faktörler: İnsülin direnci obezitede, tip 2 diyabette ve
sirozda olur. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalarında, kontrol grupları ile karşılaştırıldığında
belirgin artmış insülin direnci görülür. İnsülin direnci periferik lipolizisi ve hepatik yağ asidi
alımını kolaylaştırarak hepatik steatozu kolaylaştırır. Ayrıca bazı humoral değişikliklerin de
insülin direncine eşlik ederek patogenezde etkileri olması mümkündür. Bunlar leptin
seviyelerinde, interferon-γ ve IL-10 gibi sitokinlerin salınımlarındaki değişikliklerdir. İnsülin
direnci sadece yağlı karaciğer hastalığı ve NASH’de diyabet olmadan da vardır. Yang ve
arkadaşları bu değişiklikler ile hepatositlerin endotoksinlere karşı duyarlılığının arttığını ve
obez kişilerde makrofaj disfonksiyonu ile steatohepatit yaptığını göstermişlerdir (2,8,41).
c) Hiperinsülinemi etkileri: İnsülin direnci NAYKH’nın patogenezinde esas mekanizma
olsa da, hiperinsülineminin karaciğerde bu mekanizmaları başlatabilen direkt mevcut faktör
olduğunu söylemek de mümkündür. Özellikle mitokondri üzerindeki etkileriyle yağ asidi beta
oksidasyonunu azaltır. Direkt etki ile lokal subkapsüler steatonekroz yapabilir. İnsülin,
karnitin palmitoiltransferazın allosterik inhibitörü olan malonyl-Co A seviyelerini arttırarak
hepatik mitokondriyal yağ asidi beta oksidasyonunu inhibe eder. Hiperinsülinemi ve insülin
direnci NAYKH’da sıklıkla görülür. Bu durum azalmış hepatik insülin sekresyonundan çok,
azalmış insülin duyarlılığını telafi etmek için artmış pankreatik insülin sekresyonundan
kaynaklanmaktadır (28,41).
d) Sitokrom P-450 2E1 ( CYP2E1) ve sitokrom P-450 4A ( CYP4A)’nın mikrozomal
lipoksijenazlar olarak rolleri: Mikrozomal lipoksijenazlarda NAYKH da rol oynayabilir.
21
En göze çarpan iki enzim CYP2E1 ve CYP4A proteinleridir. Antipirin metabolizması diğer
hepatik fonksiyonlara göre NAYKH’da daha fazla etkilenmiştir. Weltman ve arkadaşları 31
NASH hastasının biyopsilerini immünhistokimyasal yöntemlerle incelemişlerdir. Karaciğerde
sitokrom P-450’nin baskın formu olan CYP3A’nın azaldığını ve tam tersine CYP2E1
ekspresyonunun arttığını göstermişlerdir (3,8,37).
CYP2E1’in
PPAR-α’nın
(peroxisome
proliferator
activated
receptor)
baskılanmasındaki rolü, düzenleyici bir yol olarak ileri sürülmüştür. Bu mekanizma ile PPARα sadace CYP2E1 seviyeleri düşük ve poliansatüre yağ asidleri biriktiğinde önemli olur.
Mikrozomal lipoksijenazlar için mekanizmanın temeli ne olursa olsun, NASH’in patogenezi
için şöyle bir kanı vardır; mikrozomal lipid peroksidasyonunun fizyolojik yolu (CYP2E1)
artmıştır ya da ters yol olan PPAR-α’ya bağlı CYP4A aşırı eksprese edilmiştir (8,44).
Bugün için NASH ile ilgili mikrozomal lipoksijenazların artmış aktivitesine neyin yol
açtığını göstermek veya sadece hepatosteatoz ve serbest yağ asidi birikimi sonucu ile basitçe
oluştuğunu söyleyebilmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.
e) Oksidatif stres: Aerobik hücreler sürekli olarak reaktif oksijen substratlarına (ROS)
maruz kalır ve bundan bir dizi antioksidan yollar ile korunur. Hepatositte glutatyon en önemli
antioksidandır. Oksidatif stres sadece prooksidan ve antioksidan kimyasallar arası dengesizlik
olduğunda olur. Prooksidanlar; mikrozomal CYP2E1, mitokondriyal ROS ve ROS
nitroradikallerin salınımı ve ayrıca aktive Kuppfer hücreleri, nötrofiller ve makrofajlardan
salınan prooksidanlardır. Hasar en güçlü olarak azalmış total glutatyon seviyesi ve
mitokondriyal glutatyon alım mekanizmasındaki bir bozukluk sonucu oluşan mitokondriyal
glutatyon tükenmesi ile olur (8).
NASH’de yer alan potansiyel prooksidanlar; CYP2E1 (PPAR-α ekspresyonu
arttığında oluşan CYP4A) , mitokondriyal veya peroksizmal kaynaklı hidrojen peroksit ve
aktive inflamatuar hücrelerin ürünleridir (8).
f) NASH’de fibrinogenez: NASH’de hepatik steatozun patogenezi ve karaciğer hasarı için
çift darbe mekanizması kabul görse de, bir kronik karaciğer hastalığı olarak en önemli klinik
yönü olan ilerleyici hepatik fibrozis mekanizması için bir takım görüşler ileri sürülmüştür.
Nekroinflamatuar aktivite ve fibrozis mekanizması için bir takım görüşler öne sürülmüştür.
Nekroinflamatuar akvite ve fibrozis aktiviteleri arasındaki kuvvetli ilişkili fibrinogenezde
inflamatuar mediatörlerin rolünü işaret eder. Ayrıca çalışmalarda obezite, tip 2 diyabet ve 50
22
yaş üstü için artmış fibrinogenez riskleri bulunmuştur, fakat bunlar arasındaki mekanizmaların
tespiti zordur (8,24).
Sonuç olarak; duyarlı yağlı karaciğer antioksidan koruyucu mekanizmalar kritik olarak
azaldığında, mikrozomal, mitokondriyal ve/veya diğer hepatoselüler prooksidan yollarla
oluşan ROS ile hasar görür. İnflamasyon, oksidatif strese veya hasara bağlı sekonder
gelişebilir veya inflamasyon bazı faktörler sonucu oluşan primer olay olabilir ve endotoksemi
oluşturarak diğer bazı proinflamatuar zarar verici sitokinleri mobilize eder. Hepatik
inflamatuar cevaplardan özellikle TGF-β ve leptin en fazla ilgi gören humoral fibrozis
mediatörleridir (8,44).
VI. PEROKSİZMAL β-OKSİDASYON VE STEATOHEPATİT
Memelilerde minimal beslenme şartlarında ATP oluşturmak için öncelikle
karbonhidratlar yakılır ve kalan karbonhidratlar yağ asitlerine çevrilerek yağ dokuda
triasilgliserol olarak depolanır. Yağ dokusunda trigliserid birikimi az olsa da, karaciğerde
uzamış aşırı enerji tüketimi veya bozuk yağ asidi metabolizması gibi durumlarda anlamlı
miktarda lipid depolayabilir. Sonuçta hepatik parenkimal hücrelerde steatoz olur. Uzun süren
açlıkta glikoz kaynağı az ise, yağ dokuda depo edilmiş trigliseridler serbest yağ asidlerine
hidrolize olur ve karaciğere taşınırlar. Karaciğerde ekstrahepatik dokularca enerji kaynağı
olarak kullanılmak üzere keton cisimlerine çevrilirler (24,42).
Karaciğerde artmış yağ asidi de novo sentezi veya hidroliz sonucu artmış yağ asidi
girişi olduğunda hepatik steatoz olur ve bu değişiklik karaciğerde yağ asidini etkileyen
metabolik veya genetik durumlarda daha da artabilir. Yağ asidleri mitokondriyal ve
ekstramitokondriyal
oksidasyon
sistemleri
ile
oksidize
olurken
hepatositler
lipid
metabolizmasında ana rol oynar. Orta ve uzun zincirli yağ asidlerinin önemli kısmının
oksidasyonu mitokondriyal β-oksidasyon sistemleri ile olur. Çok uzun zincirli yağ asidleri
öncelikle peroksizomlardaki klasik β-oksidasyon sistemleri ile oksidize olur. Uzun zincirli ve
bazı çok uzun zincirli yağ asidleri sitokrom P450 4A ile katabolize, mikrozomal ωoksidasyon yolu ile metabolize olur ve dikarboksilik asid oluşur, klasik peroksismal βoksidasyon sistemleri ile parçalanır. Lipid metabolizmasında mitokondri ana rol oynadığı için,
azalmış mitokondriyal yağ asid oksidayonu karaciğerde steatoza yol açan lipid metabolizma
bozukluklarında rol oynayan temel mekanizmadır (24,42).
PPAR-α’nın
karaciğerde
mitokondriyal
ve
ekstramitokondriyal
yağ
asidi
oksidasyonunda gerekli yapısal ve uyarıcı genlerin ekspresyonunu düzenlediği artık
23
bilinmektedir. Bu enzimlerin indüklenmesindeki herhangi bir bozukluk enerji metabolizması
ve hepatik steatoz derecesini etkileyebilir (42).
Memelilerde yağ asidleri üç organelde oksidize olur. Mitokondri ve peroksizomlarda
β-oksidasyon olurken, mikrozomlarda CYP4A ile katalize olan ω-oksidasyon olur.
Mitokondriyal β-oksidasyon hücreye enerji sağlayan kısa-orta ve uzun zincirli yağ asidlerinin
katabolizmasında gerekli esas yoldur. Peroksizmal β-oksidasyon daha az oranda rol oynasa da
daha toksik ve biyolojik aktif olan çok uzun zincirli yağ asidlerinin metabolizmasından
sorumlu gözükmektedir. Mikrozomal ω-oksidasyonu minor bir yoldur ve uzun zincirli
diasilgliserollerin ve diğer
ω-hidroksile olmuş metabolitlerinin
oluşmasını sağlar.
Ekstramitokondriyal yağ asidi metabolizme sistemleri karaciğere artmış yağ asidi girişi olan
durumlarda önemlidir (42).
VII. STEATOHEPATİTTE MİTOKONDRİ
Yağ metabolizması ve enerji üretiminde mitokondrinin rolü şöyle özetlenebilir.
Karaciğer tarafından alınan veya insitu olarak üretilen serbest yağ asidleri ya mitokondride
oksidize olur ya da trigliserid ve VLDL sentezinde kullanılır. Karnitin palmitoil transferaz-1
mitokondride uzun zincirli serbest yağ asidi alımı ve oksidasyonunu düzenler. β-oksidasyon
ve trikarboksilik asid siklusu yağ asidlerini karbondiokside oksidize eder ve NADH ve
FADH2 oluşur. Sonuçta elektronlar solunum zincirine transfer edilir. Bunların bir bölümü
süperoksit ve diğer ROS’nı oluştursa da çoğu sitokrom C oksidaza gider, oksijen ve proton ile
birleşerek su oluşturur. Solunum zincirinde elektron transferi sırasında protonlar
mitokondriyal matriksten membran aralığına pompalanır. ADP varlığında bu protonlar
matrikse ATP sentetaz ile yeniden girerler. ADP, ATP’ye fosforilize olur. ATP, adenin
nukleotid değiştirici ile sitozolik ADP değişimi için dışarı pompalanır (24,43).
a. Yağ ve glikoz metabolizmasındaki değişiklikler: Obezitenin değişik oranlarda yağ ve
glikoz metabolizmasını nasıl etkilediği ve neyin insülin direncine yol açtığı henüz açıkça belli
değildir.
Normal olarak zayıf insanlar yemekten sonra yağ depolar ve açlıkta serbest yağ
asidleri salınır. Obez insanlarda ise yağ yüklü adipositler yemekten sonra hızlıca trigliserid
depolayamaz ve uygun yağ depolaması lipoliz ile önlenir. Ayrıca yağ yüklü adipositler artmış
insülin seviyelerine rağmen ara postprandiyal dönemde serbest yağ asidi salınımına devam
ederler. Obezlerde gözlenen artmış plazma serbest yağ asidleri, artmış yağ oksidasyonu ile
24
ilişkili değildir. Ayrıca obez kişilerde kaslarda mitokondriyal yağ asidi β-oksidasyonu azalmış
görünmektedir ve sonuçta miyositlerde trigliseridler birikir. İnsülin direncinin, artmış yağ
asidi oksidasyonu ve dolayısıyla azalmış glikoz oksidasyonu sonucu ile değil, kaslarda glikoz
alımında primer bir defekt ile oluştuğu düşünülür (44).
Artmış serum serbest yağ asidi ve myoselüler trigliseridler kaslarda bozulmuş insülin
sinyalleri ile birliktedir. Bu da glikoz taşıyıcılarının miyosit plazma membranına geçişini
azaltabilir ve glikoz sentezi ve alımı azalır (43).
İnsülin direnci olan obez kişilerde karaciğerde artmış glikoz/insülin oranları görülür.
Bu da serbest yağ asidi sentezini arttırabilir. Sürekli yağ doku lipolizisi sonucu artmış hepatik
alım ile birlikte sonuçta karaciğerde serbest yağ asidi seviyeleri artar. Bu artmış miktar
glikoz/insülin oranının mitokondriyal serbest yağ asidi alımındaki normal baskılayıcı etkisi ile
kısmen düzeltilir. Fakat bu oksidatif yol karaciğerdeki artmış alım ve yağ asidi sentezi için
yeterli olmaz. Fazla serbest yağ asidleri trigliseridlere esterifiye olur ve kısmen VLDL olarak
salınırken kısmen de depolanır (41,43).
Leptin, yağ dokusundan kaynaklanan enerji metabolizmasında yer alan hipotalamik
düzenleyici yolları etkileyerek gıda alımını azaltan ve termogenezi arttıran bir tokluk
hormonudur. Glikoz metabolizmasının kas, yağ doku ve karaciğerde düzenlenmesinde ve
insülin salgılanmasında direk periferik etkileri vardır. Obez kişilerde seviyesi yüksektir.
NASH olan hastalarda seviyesi artmıştır ve hastalık şiddeti ile leptin seviyeleri orantılı
bulunmuştur. Leptinin NAYKH’da fibrinogonezde rol alan ikinci vuruş olaylarında yer aldığı
ve dolayısı ile steatozdan, steatohepatite ve siroza gidişte katkı sağladığı düşünülür. Diğer
çalışmalarda NASH olan hastalarda leptin seviyesi ile steatoz arasında ilişki bulunmuş, fakat
hepatik histoloji, hepatik inflamasyon belirteçleri ve insülin direnci arasında ilişki
bulunmamıştır. Buradan yola çıkarak leptin ve steatoz arasındaki ilişki ile leptinin insülin
direncinde rolü olduğu ve/veya steatoza karşı koruyucu etkisinde yetersizlik olduğu
söylenebilir (8).
b. Lipid peroksidayonu ve mitokondriyal ROS: ROS (reaktif oksijen substratları) oluşumu,
lipid peroksidasyonuna yol açan hepatik yağ depolarının oksidasyonu ile sonuçlanır ve
mitokondriyal DNA ve solunum polipeptidlerini değiştirir. Sonuçta kısmen solunum zinciri
boyunca elektronların transferi bozulur ve mitokondriyal ROS oluşumu artar. ROS ayrıca
solunum zincirinde elekron akımını bozan TNF-α’yı (tumor necrosis factor alpha) uyarır.
ROS ve lipid peroksidasyonu hepatik antioksidanların tükenmesine yol açar ve daha fazla
25
ROS birikir. Sekonder steatozda durum daha kötüdür çünkü altta yatan hastalığın kendisi
direk veya solunum zincirindeki elektron akışını bozarak daha fazla ROS üretir. Hızlanmış
mitokondriyal ROS oluşumu tüm primer ve sekonder steatohepatitlerde olabilir (43,44).
ROS hücre ölümüne ve malondialdehid (MDA) ve 4-hidroksinonenal (HNE)
salınımına yol açan lipid peroksidasyonunu tetikler. MDA ve HNE direk toksiktir ve
proteinlere kovalen bağlanarak immün reaksiyonlara yol açar. Bu proteinler Mallory
cisimciklerinin oluşumunda yer alabilir. MDA ve HNE ayrıca Ito hücrelerinden kollajen
sentezini arttırır. HNE nötrofiller için kemotaktiktir. ROS ayrıca hepatosit ve Kuppfer
hücrelerinden sitokin oluşumunu uyarır. TNF-α ve TGF-β kaskadı aktive ederler ve hepatosit
ölümüne neden olurlar. TGF-β hücresel proteinlerle reaksiyon veren doku transglutaminazı
aktive eder. IL-8 nötrofiller için kemotaktiktir. ROS hepatositlerde Fas ligandların
ekspresyonuna neden olur. İlk hepatositteki Fas bağı ile etkileşir ve hücre ölümü gerçekleşir
(2,7,43,44).
Steatohepatit oluşumunda bazı mekanizmalar sitokin üretimini arttırabilir. Birincisi,
yağ dokusunun kendisi önemli bir TNF-α kaynağıdır. İkincisi, lipid peroksidasyon ürünleri
HNE makrofajlarda TGF-β1 ekspresyonunu yeniden düzenler ve bu sayede oksidatif hasar ve
fibroskleroz arasında köprü kurulmuş olur (43,44).
Genetik Faktörler:
Primer ve sekonder NAYKH’da steatohepatit görülme eğilimi değişkendir. Aynı
oranda obez olan veya aynı miktarda alkol tüketen kişilerin bazısında sadece steatoz olurken
diğerlerinde siroz gelişebilir. Bir çok faktör buna etkili olsa da genetik poliformizm de
önemlidir. Genetik yatkınlık obezite ve insülin direncine yol açabilir, ayrıca hepatik steatozu
olanlarda nekroinflamasyon ve fibrozis oluşumuna katkı sağlayabilir (43,44).
VIII. KLİNİK ÖZELLİKLER VE DOĞAL SEYİR
1. Prevalans:
NASH’in gerçek prevalansı, vakaların çoğunun sessiz seyretmesi, doğrulayıcı
laboratuar testlerinin eksikliği ve klinisyenlerin hastalığı biyopsi yapmak için az riskli bulması
26
nedeniyle bilinmemektedir. Bununla beraber son 20 yılda klinisyenler ve patologlar tarafından
varlığı ve tanınması artmıştır (5).
NAYKH dünya genelinde giderek daha sık rastlanan bir problem olmuştur. Karaciğer
biyopsisi ile yapılan çalışmalarda NAYKH oranı %15-39 arasındadır. Bu değişiklik çalışma
kurgularındaki değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Kronik enzim anormallikleri olan ve diğer
kronik karaciğer hastalıkları dışlanan iki değişik çalışmada karaciğer biyopsi sonucunda
steatohepatit %21 ve %32 oranında tespit edilmiştir (5). NASH prevalansı ortalama %1.2-4.8
arasındadır. Genel nüfus için en iyi tahmin NAYKH için %16-24 ve NASH için %2.1-2.4
arasındadır (1,3,4).
2. Demografik özellikler:
NAYKH çocukları da kapsayan tüm yaş gruplarında bildirilmiştir. Çocuklarda genel
sıklık %2.6 ve obez çocuklarda ise %22.5-52.8 oranındadır (2). Çocuklarda tanı genelde 12
yaş civarında konur (44). Yetişkinlerde en yüksek prevalans 5. dekadda görülür. Obezite ve
diyabet sıklıkla ailelerde vardır ve bu genetik ve çevresel faktörlere bağlıdır. Dolayısıyla her
ailede bazı üyeler obez ve diyabetikse, hepatosteatoz da görülür demek pek yanlış olmaz (6).
Fakat bugün için kesin bir kalıtımsal geçiş tanımlanmamıştır. Aynı zamanda NAYKH’nın
obezite,
hiperinsülinemi,
periferik
insülin
direnci,
diyabet,
hipertrigliseridemi
ve
hipertansiyondan oluşan metabolik sendromun hepatik tutulumu olduğu konusunda artan
deliller vardır (6). NAYKH obez kişilerde %60-95, tip 2 diyabetiklerde %28-55 ve
hiperlipidemiklerde %20-92 sıklıkla görülür (2). Dixon ve arkadaşları VKİ>35 kg/m2 olan
obezlerde laparoskopik obezite operasyonu sırasında karaciğer biyopsisi yaparak %25 hastada
NASH ve %42 hastada ilerlemiş fibrozis bulmuşlardır (24,25). Natioanal Health and Nutrition
Examination Survey III (NHANES III) çalışmasında da bazı demografik özellikler çarpıcıdır:
NAYKH postmenapozal dönemde premenapozdakilere göre 2 kat fazla bulunmuştur. Yaş ve
etnik farklılıklar eşitlense de hastalığın sıklığı artan VKİ’i ile artar. Tip 2 diyabeti olanlarda
risk 2-5 kat fazladır (9). Demografik özellikleri değişik çalışmalardan alıntı yaparak topluca
tablo 5‘te görebiliriz (1).
Tablo 5: Demografik özellikler
Yazar
Ludwig
Diehl
27
Sayı
Yaş
Kadın
Diyabet
Obezite
Hiperlipidemi
20
39
(yıl)
54
52
(%)
65
81
(%)
50
55
(%)
90
71
(%)
67
20
Lee
Powell
Bacon
Matteoni
Angulo
49
42
33
132
144
53
49
47
53
51
78
83
42
53
67
51
36
21
33
28
69
95
39
70
60
Belirtilmemiş
81
21
92
27
3. Klinik ve Labaratuar Bulguları:
Hastaların %45-100’ü asemptomatiktir. Bazı hasta gruplarında ve özellikle çocuklarda sağ üst
kadranda ağrı, dolgunluk, karında rahatsızlık hissi, yorgunluk ve halsizlik olabilir (1,2,7).
Hastalık genelde hasta başka nedenlerden dolayı tetkik edilirken saptanır. Hepatomegali %
12-75 oranında görülür (1). Ciddi karaciğer hasarı olan az bir grup hastada kaşıntı, anoreksi
ve bulantı olabilir. Asit, varis kanaması ve hepatik ensefalopati dekompanse sirozu
düşündürür. Sarılık geç evrede olur ve ilerlemiş karaciğer yetmezliğini gösterir (6).
4. Karaciğer fonksiyon testlerinde en sık rastlanan anormallikler:
1. ALT ve AST yüksekliği: 2-5 kattır, bazı vakalarda 10-15 kat yüksek bildirilmiştir
(1,7).
2. AST/ALT oranı <1 : NAYKH’da %65-90 görülür.
3. AST/ALT oranı >1 : İlerlemiş NASH vakalarında görülebilir. Fakat sirozda bile
AST/ALT oranı asla 2’yi geçmez. AST/ALT >2 olması alkolik karaciğer karaciğer
hastalığını destekler (1,7).
4. ALP ve GGT : %50 oranında 2-5 kat artmıştır.
5. Serum bilirubin ve albumin seviyeleri nadiren anormaldir. Diyabetik kişilerde izole
hipoalbuminemi olabilir ve diyabetik nefropatiye bağlıdır (1,6).
6. Protrombin zamanı ( PT ): PT uzaması ilerlememiş hastalıkta beklenmez, bir
çalışmada artmış bulunmuştur (24).
7. ANA pozitifliği: Hastaların azında düşük titrelerde bildirilmiştir (45).
NAYKH ile anormal demir birikimi, hepatosellüler demir yükü ve HFE gen mutasyonu
arasındaki ilişki araştırılmıştır. Artmış demir yükü ile NASH klinik seyrinin daha şiddetli
olduğu görülmüştür. Fakat farklı metodlar kullanılan diğer çalışmalarda aynı birliktelik
gösterilmemiştir (1,6,46).
Artmış ferritin ve transferin seviyeleri de bildirilmiştir (1). İki çalışmada heterozigot HFE
geni NAYKH da artmış oranda bulunmuş ve hasar artışı ile ilgili olabileceği vurgulanmıştır
28
(46). Hiperferritinemi NASH hastalığı için bir bulgu olabilir, çünkü enzim yüksekliği olan ve
olmayan bir çok hastada ferritin yüksek bulunmuştur ve bunların çoğunda da HFE gende
mutasyonlar bulunmamıştır (9,44). Younossi ve arkadaşları NAYKH tanısı alan 65 hastaya
karaciğer biyopsisi yapmış ve ortalama 8.5 ± 5 yıl takip etmişlerdir. Sonuçta vakaların
çoğunda demir birikimi gözlenmemiş ve demirin kötü prognozla ilişkisi bulunmamıştır (46).
5. Diğer Hastalıkları Dışlama:
Hepatik yağ oranı, normal karaciğerde ortalama %5’tir. Bu oran NAYKH’da olduğu
gibi, diğer bazı karaciğer hastalıklarında da artabilir: Wilson hastalığı, otoimmun karaciğer
hastalığı, galaktozemi, HCV infeksiyonu ve alkolik karaciğer hastalığı. Dolayısıyla NAYKH
tanısında hikaye, bulgular, seroloji ve biyopside diğer hastalıkların dışlanması önemlidir. İki
önemli hastalık olan kronik HCV infeksiyonu ve alkole bağlı karaciğer hastalığının ayırıcı
tanısından kısaca bahsetmek yerinde olacaktır (1,7).
• Hepatit C: HCV’ün kendisi core protein aracılığı ile hepatik steatoz yapabilir. Bu konu bir
çok çalışmada araştırılmış ve NAYKH’nın HCV infeksiyonu ile ilişkili olmadığı
gösterilmiştir. Her iki hastalıkta da hepatik steatoz görülse de, bazı histolojik farklılıklar
nettir. HCV infeksiyonu daha sık apoptotik cisim, portal lenfoid folikül, periportal fibrozis ve
inflamasyon içerir. NASH ise daha sık Mallory cisimciği, perisinuzoidal fibrozis, balonlaşma
lezyonu ve nükleer vakuolizasyon içerir. Ayrıca serolojik testler de tanıdan önce gereklidir.
Kronik hepatit C olan hastalarda yaklaşık %30-70 oranında yağlı değişiklikler görülür. VKİ’i
artmış kronik hepatit C hastalarında karaciğerde yüksek oranda steatoz vardır ve fibrozise
katkısı olduğu düşünülür. HCV genotip 3 hepatik steatoz için bağımsız bir risk faktörü iken
genotip 1’de ise hepatik steatoz gelişiminde metabolik faktörler önemlidir. Kronik hepatit C
hastalarında steatozun şiddeti ile leptin seviyesi arasında uyum bulunmamıştır (1,24).
• Alkol: Aşırı alkol alımı varlığında teorik olarak NAYKH tanısı yapılamaz. Özellikle yağlı
karaciğer hastalığı olanların öncesinde aldığı alkol miktarının normalden fazla mı olduğu ve
bu miktarın ne olduğu konusunda ortak bir fikir yoktur. Bazı çalışmalara göre alkol
tüketiminin oranları farklılık gösterir ve bu özellikle birkaç yönden önemlidir (1,24):
1. 20 gr günlük alkol alımı hepatik steatoz yapabilir.
2. Genel popülasyonda alkolün hepatotoksik dozu kadında günlük 20-30 gr ve
erkekte 40 gr gibi düşük olabilir.
3. Hepatik steatoz alkole bağlı karaciğer hasarı olanlarda risk faktörüdür.
29
4. Öncesinde karaciğerde yağlanma olanlarda alkolün hepatotoksik dozu
bilinmemektedir.
Hastanın hikayesi alınırken mutlaka yakın aile bireylerinden de alkol tüketimi
hakkında bilgi alınmalıdır. Çünkü, kronik alkol alımını belirlemek ileri sürülen testler:
AST/ALT oranı, GGT, MCV, mitokondriyal AST / total AST oranı, desile transferin / total
transferin, değişik oranlarda duyarlılık ve özgüllüklere sahiptir ve hiçbiri rutin kullanımda
karar verdirici değildir (2,6,25).
Klinik bulgular ve karaciğer fonksiyon testlerinin tanı koymada ve sadece yağlı
karaciğer ile NASH, ilerlemiş fibrozis ve siroz ayırımını yapmada değeri düşüktür. İnvazif
olmayan görüntüleme teknikleri ile karaciğer yağ infiltrasyonu ve/veya fibrozisi doğru olarak
tahmin edilemez. Dolayısı ile diğer hastalıkları dışlandıktan sonra NAYKH sadece karaciğer
biyopsisi ile gösterilir. Bazı klinisyenler etkili bir tedavi henüz olmadığı için biyopsiyi rutinde
yapmazlar. Fakat karaciğer hastalığının yaygınlığını saptamada ve özellikle riskli gruplar için
önerilen tedavilere karar vermede önemlidir (2,6,25).
6. Doğal Seyir:
Doğal seyir halen net olarak bilinmemektedir, çünkü biyopsi ile izlenen uzun dönem
çalışmalar çok az ve yetersizdir (2,30). Genelde iyi huylu bir hastalık olarak kabul edilir.
NAYKH seyri histolojik tipe göre değişkendir. Sadece hepatik steatozu olanlarda iyi bir klinik
gidiş varken, ilerlemiş forma sahip hastalarda ise kronik sekeller, siroz ve ölüm olabilir (1,30).
Bir derlemede 3 çalışmadan alınan ve 9 yıl izlenen 28 hastada görülen histolojik değişiklikler
bildirilmiştir. Hastaların %27’sinde fibroziste ilerleme, % 19’unda ilerlemiş siroz, % 4’ünde
iyileşme ve %50’sinde değişiklik olmamıştır (1,30). 132 hastalık bir çalışma grubunda; siroz
sıklığı NASH grubunda steatozu olanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Yine bu çalışmada
siroz sonuçları ve karaciğer ile ilişkili hastalıklardan ölüm NAYKH’da aynı değildir.
Karaciğer biyopsisinde balonlaşma lezyonu ve Mallory cisimciği olanlarda klinik sonuçlar
daha kötüdür. Bazı çalışmalarda da NAYKH’nın kriptojenik sirozun nedeni olabileceği
bildirilmiştir (1,4,7,27,30,44).
Kriptojenik siroz grubunda diğer hastalıklardan siroz olan gruplara göre daha fazla
oranda diyabet ve obezite görülür (27). Bugianesi ve arkadaşları siroz zemininde
hepatosellüler karsinom gelişen 786 vakayı incelemişler. 44 vakada kriptojenik siroz tespit
edilmiş. Bu grubun 23 tanesi takip edilerek viral ve alkol nedenli diğer vakalarla
karşılaştırılmıştır. Bu grupta obezite ve diyabet sıklığı anlamlı olarak fazla bulunmuştur.
30
Ayrıca glukoz, kolesterol ve trigliserid seviyeleri ve insülin direnci yüksek bulunmuştur.
Demir durumu ve HFE mutasyonu yönünden fark saptanmamıştır. Sonuçta kriptojenik siroz
zemininde hepatosellüler karsinom olanlarda NAYKH’nı destekleyen bulgular, viral ve
alkolik etiyolojilere göre daha fazladır. Fakat hepatosellüler karsinomun NAYKH seyrinin bir
parçası olup olmadığı belli değildir. Hayvan deneylerinde leptinden yoksun farelerde lipid
birikimi ve hepatosit çoğalması ile hepatomegali oluşmuştur. Buna hepatosit apoptozisinde
baskılanmanın eşlik ettiği gösterilmiştir. Buradan yola çıkarak obeziteye bağlı metabolik
değişiklikler ile karaciğerde neoplastik süreçlerin başlatılabildiği söylenebilir (7,27,30).
NAYKH’da yaklaşık %15-20’sinde daha sonradan NASH gelişir. NASH olan
hastaların yaklaşık %25’inde de yıllar içersinde siroz gelişir. 10 yıl içinde %10-12’lik
kısmında karaciğer ile ilişkili ölüm olur (7). Neden bazı hastaların NASH’e ilerlediği ve
komplikasyonlarla seyrettiği belli olmamakla beraber, bir çok çalışmada risk faktörleri
tanımlanmaya çalışılmıştır (2,7). NAYKH’nın uzun dönem prognozu bugün için tam
bilinmemektedir (30).
7. NAYKH için risk faktörleri:
İlerlemiş hastalık için risk faktörlerini belirlemek çok önemlidir, çünkü hangi kişilerde
fibrotik hastalık olduğunu tahmin ederek klinisyen karaciğer biyopsi yapma ihtiyacını daha
doğru belirleyebilecektir.
1) Yaş:
Siroz için yaş bir risk faktörü olarak görülmüştür. Yaşın ne zaman hepatik
steatoz sürecinde fibrozis için riskli olduğunu göstermek açısından önemlidir. Çünkü
çocukluk dönemi hepatosteatoz ve yetişkin dönemi obezite oranları artmaktadır. Çalışmalarda
45 yaş üstü bir risk faktörü olarak ileri sürülse de tartışmalar devam etmektedir (1,7).
2) AST/ALT Oranı: Viral hepatitlerde olduğu gibi bu oran NAYKH’da da fibrotik evreyi
gösterir (1).
3) Obezite: Obezite hepatik steatoz ve fibrotik karaciğer hastalığı için bir risk faktörüdür.
Lipid yüklü hepatositler hepatotoksik ajanlar için kaynak gibi davranır ve ikinci vuruş
hasarına daha duyarlı hale gelir (1,9). Gastrik bypass operasyonu olan 100 morbid hastada
%36 oranında değişik derecelerde steatohepatit bulunmuştur. Bu çalışmada obesite derecesi,
steatoz şiddeti ve sıklığı ile uyumlu bulunmuştur. NASH sıklığı da steatoz şiddeti ile orantılı
bulunmuştur. Ratziu ve arkadaşları VKİ’i >25 kg/m2 ve karaciğer enzim anormallikleri olan
31
93 obez hastanın karaciğer biyopsilerinde %30 oranında septal fibrozis ve %10 oranında siroz
tespit edilmiştir (1,9,35).
4) Diyabetes Mellitus:
Karaciğer hastalığı tip 2 diyabeti olanlarda sıktır ve NAYKH
diyabetiklerde %75’e kadar görülebilir. Obez ve diyabetik kişilerdeki hepatik fibrozis, sadece
obez olanlara göre daha belirgindir. NASH obeziteyle ilişkisiz olarak tip 2 diyabet ve glukoz
intoleransı ile de ilişkilidir (1,6,37).
5) Dislipidemi: Hepatik lipid dengesi NAYKH’da bozuk olabilir. Fakat bunun yağlanma
nedeni mi olduğu ya da yağlanma sonucu mu oluştuğu belli değildir (9). Hipertrigliseridemi,
hiperkolesterolemi veya her ikisi NASH hastalarında %20-81 oranında görülür. Bir çalışmada
metabolizma bozuklukları kliniğine başvuran hastaların 2/3’ünde karaciğer enzimlerinde
artma ve yaklaşık yarısında USG’de yağlanma bulunmuştur. Hiperkolesterolemi hastalarının
çoğu normal USG bulgularına sahipken, hipertrigliseridemi veya karışık tip hiperlipidemisi
olanlarda risk 5-6 kat fazladır. NHANES III çalışmasında yaş, etnik özellikler, VKİ ve tip 2
diyabet farklılıkları düzeltildikten sonra trigliserid seviyesi >200 mg/dl olan erkek ve
kadınlarda 3 kat ve HDL< 35 mg/dl olanlarda 2 kat fazla risk bulunmuştur (9,24,36).
Bazı klinikopatolojik özelliklerin NAYKH’da fibrozis ile ilişkisi araştırılmıştır.
Balonlaşma lezyonu ve Mallory cisimcikleri bağımsız olarak sinuzoidal ve perivenüler
fibrozis ile ilişkili bulunmuştur. AST/ALT oranı ve balonlaşma lezyonu bağımsız olarak
periportal-portal tip fibrozis ile ilişkili bulunmuştur. Balonlaşma lezyonu ve Mallory
cisimciklerinin hastalığın histolojik ilerlemesinde fibrozis için en iyi göstergeler olduğu ileri
sürülmüştür (11,27,47).
Bir çok değişik çalışmada NASH olan hastalarda siroz gelişimi gösterilmiştir ve siroz
sıklığının %26’ya kadar yüksek olduğunu gösteren bildiriler vardır (5). 1-7 yıl izlenen NASH
hastalarının karaciğer biyopsilerinde %43’ünde fibrozisde ilerleme ve %3’ünde düzelme
görülürken, %54’ünde histolojik değişiklik izlenmemiştir (5). Ciddi ilerleyici hastalığı
olanları belirlemek için biyokimyasal, klinik ve/veya histopatolojik belirteçler üzerinde
çalışılmaktadır. Angulo ve arkadaşları 104 hastayı inceleyerek, ileri yaş, obesite, diyabet ve
AST/ALT>1 oranının, istatiksel olarak biyopside köprüleşme fibrozisi veya sirozla orantılı
bulmuşlardır (47). Matteoni ve arkadaşları 132 karaciğer biyopsisini incelemişler ve şiddetli
histolojik bulguları olan hastalarda, karaciğer hastalığından ölüm ve siroz için risk olduğunu
vurgulamışlardır. Bu lezyonlar balonlaşma dejenerasyonu, Mallory cisimciği veya fibrozisdir.
Ratziu ve arkadaşları enzim anormallikleri olan obez hastaların hangilerine biyopsi yapılması
32
gerektiği konusunda klinikobiyolojik derecelendirme ileri sürmüşlerdir; VKİ, yaş, ALT ve
trigliseridi 4 değişken olarak belirlemişlerdir (5,30,48).
IX. HEPATİK STEATOZDA GÖRÜNTÜLEME
Ultrasonografi:
Karaciğerde diffüz yağlı değişikliklerin 4 sonografik bulgusu vardır (6):
1. Ekojenitede diffüz artış
2. Böbrekle karşılaştırıldığında artmış karaciğer ekojenitesi
3. Vasküler yapılarda silinme
4. Arka segmentlerde zayıflamış atenuasyon
Bazı durumlarda diffüz hepatik steatoz ve diğer diffüz karaciğer hastalıklarının
ayırımını yapmak güçtür. Özellikle karaciğer fibrozisi ve steatoz benzer sonografik görünüme
sahiptir ve bu şekilde artmış ekojeniteye yağlı fibrotik pattern denir. Kısıtlı duyarlılık ve
özgüllük nedeniyle sonografi hepatik steatoz için tarama aracı olarak tavsiye edilmez. Bunun
bir dayanağı da fokal yağlı karaciğer alanlarının USG’de yanlışlıkla hipoekoik kitle olarak
yorumlanmasıdır (49).
Bilgisayarlı Tomografi (BT):
Kontrastsız BT hepatik steatozu tespit etmede en doğru BT tekniği olmuştur.
Kontrastlı BT yağlı karaciğer için daha düşük duyarlılığa sahiptir (6,49).
Manyetik rezonans incelenmesi (MRI):
Proton manyetik rezonans spektroskopi (PMRS), karaciğer yağ miktarını hesaplamada
güvenilirdir. MRI incelemesinde hepatik trigliserid içeriği hesaplanmış ve karaciğer
biyopsisiyle uyumlu bulunmuştur (9).
Özet:
Direkt BT ve USG karşılaştırıldığında, USG yağlı değişikliği saptamada daha duyarlı
bulunmuştur. Fakat fokal ya da yamalı yağlı infiltrasyonda BT ve MRI daha üstündür.
Kantitatif bir değerlendirme gerekliyse veya multipl karşılaştırmalı bir çalışma planlandıysa
BT ve PMRS, USG’ye göre daha üstün olduğundan tercih edilmelidir (6,9). Bu görüntüleme
yöntemlerinin hiç biri yağlı karaciğer ve steatahepatit ayırımını yapamaz. Bu konuda az olan
çalışmaların başını çeken Saadeh ve arkadaşlarının çalışmasında biyopsi ile NAYKH
33
saptanan ( 8 hasta sadece yağlı karaciğer ve 17 hasta NASH) 25 hastada USG, kontrastsız BT
ve MRI incelemesi yapılmış ve bu görüntüleme yöntemlerinin hiç biri NAYKH’da NASH
ayırımını sağlamada başarılı bulunmamıştır (47,49).
X. TEDAVİ
NAYKH son dönem karaciğer hastalığına ilerleyerek portal hipertansiyon ve karaciğer
yetersizliği yapabilir. Bazı hastalarda ise selim bir seyir gösterir ve steatoz yıllarca stabil kalır.
Bazılarında hiç ilerlemez. Dolayısıyla medikal tedavinin kararı hastalığın ilerlemesini
durdurmayı amaçlamalı ve ileri karaciğer hastalığı gelişme riski olan hastaları kapsamalıdır.
NAYKH’da
doğal
seyir
bilinmediğinden
ve
hastalık
için
risk
faktörleri
tam
tanımlanamadığından dolayı tedavi kararı klinisyene bağlıdır. Patogenezi de tam
aydınlatılamadığı için tedavisi ampiriktir. Genelde eşlik eden hastalıkları kontrol etmek ve
hepatotoksik ajanlardan kaçınma esasına dayanır (6,7,13,44).
1. Eşlik Eden Durumların Tedavisi:
• Metabolik ve Kalıtımsal Durumlar: Klinik ve epidemiyolojik bilgiler, obezite ve tip 2
diyabetin major birlikte görülen hastalıklar ve hastalık sürecine zemin hazırlayan durumlar
olduğunu göstermiştir. Dolayısıyla bunların önlenmesi ve uygun tedavileri de iyileşmeye veya
hastalığın kontrol altına alınmasına yardımcıdır (6,13).
• Kilo Verme: Kilo kaybı eğer yavaş ve aşamalı ise histopatolojide düzelme sağlanabilir.
Karaciğer histolojisini normale döndürmek için gerekli kilo kaybı derecesi tanımlanmamıştır.
Yüksek derece yağlı infiltrasyonu olan hastalarda hızlı kilo kaybı ve belirgin yağ azalması
portal inflamasyon ve fibrozisi arttırır (7). Benzer olarak uzun süren açlık da perisellüler ve
portal fibrozis, safra stazı ve fokal nekroz yapabilir. Bu paradoksal etki, yağ mobilizasyonuna
sekonder artmış serbest yağ asidi seviyelerine bağlı olabilir. Aşamalı kilo kaybı ortalama
0.45-0.9 kg/1 hafta olmalı ve toplamda ilk başta normalin %30 üstünde olanlar için %10 kilo
kaybı hedeflenmelidir (13,50).
Günlük 600-800 kalori içeren; 45-100 gr hayvansal protein, 100 gramdan az
karbonhidrat ve 10 gr altında yağ miktarı uygun gibi görünmektedir. Normal kilonun %30
üzerinde olanlar için uygundur. Günlük 1200 kalorilik diyetle başarı sağlanamamıştır. Uygun
bir diyet hala tartışmalıdır. İştah azaltan ilaçların ciddi yan etkileri vardır, bu nedenle kar-
34
zarar oranları akılda tutulmalıdır. Bugün için sağlık otoritelerince 3 ilaç kilo vermek için olay
almıştır: Phentermine, sibutramine ve orlistat. Bu ilaçların kilo vermede etkileri kanıtlansa da,
NAYKH için kanıtlara ihtiyaç vardır. Obezite için, VKİ’i >30 kg/m2 olan ve obeziteye bağlı
risk faktörü veya hastalığı olmayanlara ilaç önerilir. Obeziteye bağlı hastalıkları olanlarda
VKİ’i >27 kg/m2 olduğunda ilaç verilebilir. Sibutramin kardiyolojik hastalıkları olanlarda
kullanılmamalıdır (6,13,24).
Tip 2 diyabetli ve/veya obez hastalar diyet ve egzersiz programına alınmalıdır.
Diyabetiklerde HbA1C mutlaka <7 olmalıdır. Hiperlipidemi kontrol altına alınmalıdır.
Obezite için gastrik ve intestinal by-pass cerrahisi ciddi yan etkileri nedeniyle önerilmez
(13,24).
• İnsülin direncinin tedavisi:
İnsülin direncini düzeltmek için 2 çeşit ilaç grubu vardır (6):
1. Biguanidler (örnek; metformin)
2. Tiazolidineodionlar ( örnek; rosiglitazon ve pioglitazon)
Metforminin mekanizması tam bilinmemekle beraber serum aminotransferazlarda düzelme
yaptığı gösterilmiştir, fakat histolojik çalışmalar azdır (51,52). Tiazolidineodionlar, PPARgama reseptörüne etki ederek insülin duyarlılığını arttırır. Biyokimyasal ve histolojik iyileşme
görülmüştür (53,54).
• Lipid düşürücü ajanlar:
Klofibrat, gemfibrozil ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kullanılmıştır. Amaç
trigliserid içindeki yağ oranının azaltmaktır. Antihiperlipidemiklerle az sayıda çalışma vardır.
Çalışmalarda kişi sayısı, takip ve biyopsi kontrolleri yetersizdir. Klofibrat çalışmalarda
başarılı bulunmazken, gemfibrozil ve HMG-CoA redüktaz inhibtörleri ile olumlu sonuçlar
alınmıştır (21,55-57).
2. Hepatosit koruyucu ajanlar:
NAYKH’da bazı ajanlar kullanılmış ve olumlu bulunmalarından dolayı hepatik
koruyucu etkileri olduğuna inanılmıştır. Bunlar ursodeoksikolik asid (UDCA), N-asetilsistein,
betain, vitamin E, vitamin C, lesitin, beta-karoten ve selenyumdur (13).
UDCA, hepatotoksik endojen safra asitlerini hepatotoksik olmayanlarla değiştirir,
ayrıca membran koruyucu, sitoprotektif ve immünolojik etkileri de vardır. NASH olan
hastalarda UDCA tedavisi ile serum aminotransferaz, alkalen fosfataz, GGT seviyelerinin
35
düzeldiği, hepatik steatozun gerilediği gösterilmiş fakat inflamasyon ve fibroziste düzelme
olmamıştır (58).
Betain, S-adenosin metiyonin seviyelerini arttırarak etanole bağlı trigliserid
depolanmasını engeller.
N-asetilsistein hepatositlerde glutatyon seviyelerini arttırarak oksidatif stresi önler.
NASH’li hastalarda serum aminotransferaz ve GGT seviyelerinde önemli oranda düşme
olmuştur (59).
Vitamin E membran lipid peroksidasyonunu engelleyen ve sitokinleri baskılayan
güçlü bir antioksidandır. ALT seviyeleri yüksek obez hastalarda, ALT seviyeleri normal
olanlar ile karşılaştırıldığında serum alfa-tokoferol (vitamin E), askorbik asit ve beta karoten
(vitamin A) seviyelerinin düşük olduğu gösterilmiştir (60).
TNF-α üretiminin veya aktivitesinin engellenmesi ile NASH olan hastalarda karaciğer
fibrozisi gelişiminin önlenebileceği düşünülmektedir. Anti TNF-α etkisi olan pentoksifilinin
akut alkolik hepatitte yararlı olduğu görülmüştür (61-63).
Karaciğer demirinin karaciğerde fibrozisi ve oksidatif stresi artırması nedeni ile
NASH’te insülin direncine eşlik eden patogenetik bir faktör olduğu düşünülmektedir. NASH
hastalarında yüksek serum ferritin seviyeleri ve karaciğer demir boyamalarında pozitiflik
sıklıkla görülür. NASH olan metabolik sendromlu hastalarda hiperferritinemi ve orta derece
demir yükü sıklıkla bulunur. 6-12 ay flebotomi uygulanan NASH’li hastalarda serum
aminotransferaz seviyelerinde önemli oranda düşme, karaciğer biyopsilerinde inflamasyonda
önemli bir gerileme gösterilmiştir (46,64).
3. Karaciğer Transplantasyonu:
NASH karaciğer transplantasyonu gereken siroza ilerleyebilir. NASH transplantasyon
sonrası sıklıkla tekrar eder. Karaciğer transplantasyonu, NASH oluşumuna neden olan
metabolizma bozukluğunu düzeltmediği için bu hastalarda kilo verme, hipergliseminin ve
hiperlipideminin düzeltilmesi çok önemlidir (13).
4. NAYKH’nın tanı ve takip algoritması:
Klinik ve radyolojik olarak yağlı karaciğer düşünüldüğünde karaciğer enzimlerine bakılır.
Eğer enzimler normalse 6 ayda bir enzim kontrolü yapılır. Eğer enzimler yüksek ve 3 ay
içinde yükseklik devam ediyorsa, risk faktörlerine bakılır ve olası diğer karaciğer hastalıkları
dışlanır. Eğer risk faktörü yoksa karaciğer biyopsisi önerilir. Eğer risk faktörleri varsa bu
durumların kontrolü ve tedavisi yapılır. Enzimler normale dönerse 6 ayda bir takibe alınır.
36
Buna rağmen yüksek devam ederse karaciğer biyopsisi önerilir. Karaciğer biyopsisi NASH
değilse muhtemelen iyi huyludur ve klinik takibe alınır. Fakat NASH ile uyumlu bulunursa
muhtemelen ilerleyicidir ve tedavi protokolü düşünülmelidir (4,13).
Tablo 6: NAYKH’da kullanılan potansiyel terapötik uygulamalar
Modalite
Sayı
Aminotransferazlar
• İNSÜLİN REZİSTANSINA YÖNELİK
Kilo Kaybı
Ueno
15
düzelme
Drenick
14
düzelme
Palmar
Orlistat
Harrison
Harrison
Thiazolidionlar
Caldwell
Neuschwander
Histoloji
İzleme
steatozda düzelme
steatoz, inflamasyon,
yok
yok
yok
39
düzelme
fibroziste düzelme
biyopsi yok
3
düzelme
steatoz, inflamasyon,
yok
10
düzelme
fibroziste düzelme
steatozda düzelme
yok
10
30
düzelme
düzelme
inflamasyonda hafif düzelme
steatoz, inflamasyon,
yok
6 ay
fibroziste düzelme
Metformin
Nair
25
Marchesini
14
• ANTİOKSİDANLAR
düzelme
düzelme
Tokoferol/Askorbik Asid
Harrison
49
düzelme yok
Tokoferol
Hasagewa
22
düzelme
Betain Hidroklorid
Abdelmalek
8
düzelme
• DİSLİPİDEMİYE YÖNELİK
Gemfibrozil
Başaranoğlu
Klofibrat
Laurin
Atorvastatin
Horlander
biyopsi yok
biyopsi yok
yok
yok
fibroziste hafif düzelme
yok
düzelme var
yok
düzelme var
yok
46
düzelme
biyopsi yok
yok
16
düzelme yok
düzelme yok
yok
7
düzelme
steatoz, inflamasyon,
yok
fibroziste düzelme
37
•
SİTOPROTEKTİF / ANTİ-APOPİTOTİK TEDAVİ
Ursodeoksikolik Asid
Ceriani
31
Laurin
24
Guma
24
• DİĞER
Flebotomi
Desail
Nitecki
16
9
düzelme
düzelme
düzelme
biyopsi yok
steatozda düzelme
biyopsi yok
düzelme
düzelme
steatozda düzelme
yok
1 biyopsi, inflamasyonda yok
düzelme
38
yok
yok
yok
HİPERLİPİDEMİ
Hiperlipidemiler; yüksek miktarlardaki plazma lipid düzeyleri ile karakterizedir.
Hiperlipidemilerin çeşitleri vardır. Bunlar; izole hiperlipidemi (ailesel hiperkolesterolemi)
polijenik
hiperkolesterolemi,
izole
hiperkolesterolemi,
hipertrigliseridemi
ve
hiperkolesterolemi (kombine hipertrigliseridemi), disbetalipoproteinemi, hipertrigliseridemi
ile bağlantılı düşük HDL-K’dır. Lipoprotein metabolizması bozuklukları yüksek riskli
koroner vasküler hastalıklarla ilişkilidir. Diyetin kalorik kompozisyonu ve makro besin
ögeleri içeriğinin yanı sıra içerdiği yağ ve yağ asitlerinin miktar ve cinsi de plasma
lipoproteinlerinin kompozisyonunu, konsantrasyonunu ve metabolizmasını etkilemektedir
(65,66).
Hiperlipidemi kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde primer ve sekonder korumada
değiştirilebilir major risk faktörlerinden biridir. Hiperlipidemi saptanan hastalardan hangisinin
tedavi edileceği konusunda bugün için ortak bir görüşe varılmıştır. Aterosklerotik kalp
hastalığı ve diğer risk faktörleri tedavi kararında göz önünde tutulmalıdır (65,67).
Yükselmiş düşük-dansiteli lipoprotein kolesterolü (LDL-K) artmış kardiyovasküler
morbidite ve mortalite ile beraberdir. İyi tasarlanmış birçok klinik çalışma lipid düzeylerinin
modifiye edilmesinin özellikle yüksek riskli hastalarda olmak üzere koroner kalp hastalığı
riskini belirgin derecede azalttığını göstermiştir. NCEP ATP III, Avrupa ve Türk Kardiyoloji
Derneği Kılavuzları hastanın koroner kalp hastalığı riskini azaltmak için yoğun tedavi
önermektedir. Yaygın olarak kanıta-dayalı tedavi kılavuzları ve güvenli ve etkili lipid
düşürücü tedavi yöntemleri olmasına rağmen koroner kalp hastalığı riski nadiren tedavi
hedeflerine düşürülür. Bu nedenle, tüm hastalarda yaşam tarzı değişikliği uygulanmalı ve
maksimum faydanın sağlanabilmesi için hastalar ile yakın ilişkide bulunulmalı ve hastaların
tedaviye uyum sağlamaları için çaba gösterilmelidir (65,66,67).
Aterosklerotik risk faktörlerinin tanımlanması ve bunların tedavisi asemptomatik
kişilerde koroner kalp hastalıklarının önlenmesi (primer korunma) ve belirlenmiş hastalığı
olan kişilerde tekrarlayan olayların önlenmesi (sekonder korunma) için gereklidir (71,72).
Prospektif
halk
tabanlı
Framingham
Kalp
Çalışmaları;
hiperkolesterolemi,
hipertansiyon ve diğer kardiyovaskuler riskle ilişkili olduğunu destekleyen önemli kanıtlar
sağlamıştır. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı’nın (NCEP) 2001’de yayımlanan III. Yetişkin
Tedavi Paneli’nde (ATP-III) koroner arter hastalığı risk faktörleri şu şekilde sınıflandırılmıştır
(68).
39
Koroner Arter Hastalığı Risk Faktörleri (NCEP ATP-III):
1. Lipid risk faktörleri: LDL kolesterol, Trigliserid, Non-HDL kolesterol, HDL
düşüklüğü, Aterojenik Dislipidemi.
2. Nonlipid risk faktörleri:
A. Modifiye edilebilen risk faktörleri:
B.
•
Hipertansiyon
•
Sigara içiyor olmak
•
Diyabetes Mellitus
•
Fazla kiloluluk/obezite
•
Fiziksel inaktivite
•
Aterojenik diyet
•
Trombojenik/ hemostatik durum
Modifiye edilemeyen risk faktörleri:
•
Yaş
•
Erkek cinsiyet
•
Ailede erken koroner kalp hastalığı öyküsü
Koroner Arter Hastalığı İçin Bağımsız Risk Faktörleri (NCEP ATP III):
1. Yaş ( erkeklerde ≥ 45, kadınlarda ≥ 55 )
2. Ailede erken koroner kalp hastalığı öyküsü
3. Sigara içiyor olmak
4. Hipertansiyon (Kan basıncı ≥140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç
kullanımı)
5. Düşük HDL kolesterol ( HDL < 40 mg/dl )
6. Yüksel LDL kolesterol ( LDL ≥ 130 mg/dl )
∗
HDL kolesterol > 60 mg/dl ise risk hesaplamalarında bir risk faktörü çıkartılır. Çünkü
HDL kolesterol yüksekliği koroner arter hastalığını riskini azaltır.
∗
40
Diyabetes mellitus varlığı koroner kalp hastalığı risk eşdeğeri olarak değerlendirilir.
Türk Kardiyoloji Derneği’nin 2002’de yayınladığı Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve
Tedavi Kılavuzunda yer alan koroner kalp hastalığı risk faktörleri şu şekilde sınıflandırılmıştır
(69):
1. Yaş (erkeklerde ≥ 45, kadınlarda ≥ 55 veya erken menapoz )
2. Aile öyküsü ( birinci derece akrabalardan erkekte 55, kadında 65 yaşından önce
koroner kalp hastalığı olması )
3. Sigara içiyor olmak
4. Hipertansiyon (Kan basıncı ≥140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı)
5. Hiperkolesterolemi ( total kolesterol ≥ 200 mg/dl, LDL kolesterol ≥ 130 mg/dl)
6. Düşük HDL kolesterol değeri ( < 40 mg/dl )
7. Diyabetes Mellitus
LİPİD RİSK FAKTÖRLERİ
Kanda total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri yükseldikçe kardiyovasküler risk
artar. Trigliserid ile bu iki değişkenin normal ve diğer dilim sınırları özetlenmiştir (67,73).
Optimal
Normal
Sınırda Yüksek
Yüksek
Çok Yüksek
Total Kolesterol
LDL kolesterol
(mg/dl)
(mg/dl)
<200
200-239
≥240
<100
100-129
130-159
160-189
≥190
Trigliserid (mg/dl)
<150
150-199
200-499
≥500
1) LDL Kolesterol: Çeşitli kanıtlar LDL kolesterol düzeyinin primer aterojenik faktör
olduğunu desteklemektedir ve kontrollü çalışmalar LDL kolesterolün düşürülmesinin koroner
kalp hastalığı riskini azalttığını göstermiştir. Buna göre Ulusal Kolesterol Eğitim Programı
(NCEP), lipid düşürücü tedavide LDL kolesterolünü primer hedef olarak belirlemiştir (68).
Yıllar boyunca LDL kolesterolün esas fonksiyonunun arter duvarında kolesterol
depozisyonu olduğu düşünülmüştür. Son zamanlarda LDL kolesterolün proinflamatuar bir
ajan olduğu bulunmuştur, aterosklerotik lezyonun en önemli belirtisi olan kronik inflamatuar
cevabı harekete geçirmektedir. Yüksel LDL kolesterol seviyeleri aterosklerozun tüm
evrelerinde rol almaktadır: endotel disfonksiyonu, plak formasyonu ve büyümesi, kararsız
plak, plak yırtılması ve tromboz. Plazmada yüksek LDL kolesterol seviyelerinin mevcudiyeti
LDL partiküllerinin arter duvarında retansiyonunun artmasına, oksidasyonuna ve çeşitli
41
inflamatuar mediyatörlerinin sekresyonuna neden olur. Bu olayların bir sonucu okside LDL
tarafından endotel hücre fonksiyonlarının bozulması ve bunun sonucunda nitrik oksid
üretiminin azalmasıdır. Yüksek LDL kolesterol seviyelerinin tedavi edilmesi, asetilkoline
karşı normal vazodilatör cevabın geri dönmesine sebep olur. LDL ayrıca düz kas hücrelerinin
güçlü bir mitojenidir (65-67).
Serum kolesterol seviyeleri ile koroner kalp hastalığı riski arasındaki ilişki
doğrusaldır. Düşük total kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerine sahip olan toplumlarda
diğer risk faktörleri sık olsa bile koroner kalp hastalığı riski düşüktür. Bu durum LDL
kolesterol seviyelerinin primer risk faktörü olduğunu göstermektedir (65-67).
Hem primer hem de sekonder koruma çalışmalarının toplu sonuçları kolesterol
düşürücü tedavinin koroner kalp hastalığı riskini azalttığını göstermiştir. Güçlü LDL
kolesterol düşürücü ajanlar olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ile yapılan beş
major çalışma yayınlanmıştır: üçü sekonder koruma ve ikisi primer koruma çalışması. Tüm bu
çalışmalar major koroner olaylarda belirgin bir azalma göstermiştir. Üç tanesinde total
mortalitede azalma tespit edilmiştir. Bu çalışmaların hiçbirinde nonkardiyak mortalitede artış
oluşmamıştır. Bu çalışmalar kolesterol düşürücü tedavinin koroner kalp hastalığı riskinin
azaltılmasında güvenli ve etkili bir tedavi olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca pek çok
çalışma LDL kolesterol seviyelerinde belirgin azalmanın koroner lezyon progresyonunu
yavaşlattığını, bazı vakalarda ise regresyonunu başlattığını saptamıştır (71,74-77).
LDL seviyelerinin düşürülmesi ilaç ve ilaç dışı tedaviler ile mümkün olabilir. İlaç dışı
tedavi yöntemlerinin önemi küçümsenmemelidir. Bunların arasında en önemlileri diyetteki
kolesterol yükseltici yağ asitlerinin (doymuş ve trans yağ asitleri) ve kolesterol miktarının
azaltılmasıdır. Fazla kilolu kişilerde istenilen vücut ağırlığına ulaşılması LDL kolesterol
seviyelerini düşürerek koroner kalp hastalığı riskini azaltır. Bitki stenollerinin günlük 3 gram
kullanımı, diyetteki kolesterolün ve kolesterol düşürücü yağ asitlerinin azaltılmasından
bağımsız olarak LDL kolesterol seviyelerini %10-15 oranında azaltır. Diyetle alınan lif
oranının arttırılması LDL kolesterol seviyelerini %3-5 oranında azaltır. Doymamış yağ asitleri
LDL kolesterolünü azaltır ve koroner kalp hastalığı global riskini farklı yollardan azaltabilir
(65,66).
Belirlenmiş koroner kalp hastalığı olanlarda NCEP, LDL kolesterol seviyelerini ≤ 100
mg/dl olarak hedeflemektedir. Sekonder korumada optimal LDL kolesterol seviyelerinin
tanımlanabilmesi için yeni klinik çalışmalar başlatılmıştır; bununla birlikte pek çok
çalışmadan kaynaklanan kanıtlara göre NCEP hedef olarak ≤ 100 mg/dl kolesterol
seviyelerini belirlemiştir. Amerikan Kalp Birliği (American Heart Association) LDL
42
kolesterol seviyeleri > 130 mg/dl olan tüm koroner kalp hastalarında kolesterol düşürücü
tedavinin başlatılmasını önermektedir. LDL kolesterol seviyeleri 100-129 mg/dl arasında olan
hastalarda kolesterol düşürücü ilaçların başlanıp başlanmaması henüz tam belirlenmemiştir.
Bu hastalara maksimum ilaç dışı tedavi başlanmalıdır (72,73).
NCEP’in 2001’de yayımlanan III. Yetişkin Tedavi Panelinde (ATP III), LDL
kolesterolün azaltılmasında, terapötik yaşam tarzı değişiklikleri iki major modaliteden biri
olarak yer almaktadır, diğeri ise ilaç tedavisidir. Terapötik yaşam tarzı değişiklikleri esas
olarak 3 temel yaklaşımdan oluşur: Sature yağlar ve kolesterol alımının azaltılması, fizik
aktivitenin arttırılması ve kilo kontrolü (68).
NCEP ATP III Paneline göre tedavinin sekonder hedefi, metabolik sendromun
tedavisidir. Metabolik sendromun temel 5 özelliğinden en az 3’ünün varlığı tanı kriteri olarak
belirlenmiştir (78).
Metabolik sendrom tanısı:
1. Abdominal obezite (bel çevresi):
erkekte >102 cm
kadında >88 cm
2. Trigliserid :
> 150 mg/dl
3. HDL kolesterol:
erkekte < 40 mg/dl
kadında < 50 mg/dl
4. Kan basıncı:
5. Açlık kan şekeri :
> 130/85 mmHg
> 110 mg/dl
Metabolik sendrom tedavisinde 2 genel yaklaşım vardır. Birinci strateji altta yatan
sebepleri modifiye eder: fazla kiloluk/obezite, fiziksel inaktivite ve bunlarla çok yakın
birliktelik gösteren insülin rezistansı. Kilo kaybı ve fiziksel aktivitenin arttırılması insülin
rezistansını azaltır ve metabolik risk faktörlerini indirekt olarak azaltır. İkinci yaklaşım ise
direkt olarak metabolik risk faktörlerini tedavi eder: aterojenik dislipidemi, hipertansiyon,
protrombik durum, altta yatan insülin rezistansı. Klinik pratikte kısa vadede en çok başarı,
eşlik eden risk faktörlerinin farmakolojik modifikasyonundan gelir. Bununla birlikte en büyük
başarı altta yatan nedenlerin ortadan kaldırılmasıdır (65-67,78).
2) HDL Kolesterol Düşüklüğü: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilmiş çok sayıda kanıt
plazma HDL kolesterol düzeyi ile daha sonra koroner olay gelişme riski arasında güçlü bir
ters ilişkinin varlığını göstermektedir. Bu tersine ilişki hem erkekler hem kadınlar için geçerli
43
olup koroner kalp hastalarında da asemptomatik kişiler kadar güçlüdür. Ortalama 1 mg/dl
HDL düşmesi koroner kalp hastalığı riskini %2-3 arttırmaktadır (79,80).
Koroner kalp hastalığı için düşük (< 40 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin bir risk
faktörü, buna karşılık yüksek (>60 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin ise koruyucu bir
faktör olduğu kılavuzlarda vurgulanmıştır (68).
Düşük HDL kolesterol düzeylerine yol açan pek çok faktör mevcuttur. Bunların
arasında çoğu hastada genetik faktörler önem taşır. Edinsel nedenler arasında yaşam tarzı yani
sigara kullanımı, fiziksel inaktivite ve obeziteye yol açan aşırı kalori alımı büyük yer tutar.
Bunların yanı sıra beta blokerler, anabolik steroidler ve progestasyonel ajanlar gibi ilaçlar
HDL kolesterolü düşürür. HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri arasında orta derece güçlü
tersine korelasyon vardır ve hipertrigliseridemik tablolara düşük HDL kolesterol de eşlik eder
(79,80).
Epidemiyolojik çalışmalara ilişkin gözlemler, koroner arter hastalığı riskinin
belirlenmesinde değişik plazma lipidlerinin bir aradaki etkisini hesaba katmanın önemini
koroner arter hastalığı riskinin önceden kestirilmesinde plazma total kolesterol / HDL
kolesterol oranının yararını vurgulamaktadır. Normal olarak bu oranın 5’in altında olması
istenir ve total kolesterol düzeyleri 200-250 mg/dl olanlarda girişim gereksiniminin
belirlenmesinde özel önem taşır (65,73).
NCEP ATP III, düşük HDL kolesterol düzeyini 40 mg/dl ‘nin altındaki değerler olarak
tanımlamaktadır. Koroner arter hastalığı olan ve HDL düzeyi düşük hastalar tekrarlayan
olaylar açısından risk altındadır ve yoğun ilaç dışı tedavi uygulanmalıdır (diyet değişiklikleri,
kilo kaybı ve egzersiz). HDL kolesterol düzeyi düşük kişilerde tedavinin birinci hedefi LDL
kolesteroldür, kılavuza göre hedeflenen LDL kolesterol düzeyine ulaşılmalıdır. Düşük HDL
kolesterol düzeyi yüksek trigliseridle ilişkili olduğundan (200-499 mg/dl), ikinci öncelik
hedeflenen HDL dışı kolesterol (non-HDL kolesterol) düzeyine ulaşmak olmalıdır.
Trigliseridler < 200 mg/dl düşük ise ( yalın düşük HDL kolesterol), HDL kolesterol düzeyini
yükseltecek ilaçlar ( fibratlar veya nikotinik asit ) düşünülebilir (71-73).
3) Trigliseridler:
Plazma trigliseridleri daha sonra gelişebilecek koroner arter hastalığı
olaylarını öngörmede işe yarar. Trigliseridlerle koroner arter hastalığı ilişkisi büyük oranda
diyabet, obezite, hipertansiyon, yüksek LDL kolesterol ve düşük HDL kolesterol gibi diğer
faktörlerle ilişkilidir. Ayrıca hipertrigliseridemi sıklıkla hemostatik faktörlerle de ilişkili
bulunmuştur (78-80).
44
Yüksek trigliseridlerin ilaç dışı tedavisi kilo kaybı, alkol tüketiminin azaltılması,
sigaranın bırakılması ve fizik aktiviteden ibarettir. Trigliserid düzeyini düşürebilen ilaçlar
nikotinik asit, fibrat türevleri ve daha az derece statinlerdir (67).
4) Aterojenik Dislipidemi: LDL kolesterol primer lipid risk faktörü olmasına rağmen diğer
lipid parametreleri LDL kolesterol seviyeleri yüksek olan veya olmayan hastalarda koroner
kalp hastalığı riskini arttırır. Yüksek konsantrasyonlarda trigliserid, küçük yoğun LDL ve
düşük seviyelerde HDL kombinasyonu aterojenik dislipidemi olarak tanımlanır. LDL
kolesterol seviyeleri tedavide primer öneme sahip olmasına rağmen aterojenik dislipidemi
koroner kalp hastalığı patogenezine yardımcı bir faktör olduğu için büyüyen bir öneme
sahiptir. Aterojenik dislipideminin her bir öğesinin bağımsız olarak aterojenik olduğuna dair
kanıtlar mevcuttur (65,78).
Aterojenik dislipidemi tedavisi için ilk seçenek kilo kontrolü ve fiziksel aktivitedir.
Kilo kontrolü ve düzenli egzersiz sadece aterojenik dislipidemiyi değil, metabolik sendromun
diğer öğelerini de geriletir. Hem fibratlar hem nikotinik asit, aterojenik dislipidemisi olan
hastalarda lipoprotein paternini düzeltir. Statinler aynı zamanda trigliseridden zengin
lipoproteinler ve küçük yoğun LDL konsantrasyonlarını azaltıp, HDL kolesterol seviyelerini
hafifçe yükselterek aterojenik dislipidemiyi modifiye ederler (65,78).
Kardiyovasküler Risk Grupları:
NCEP ATP III
HEDEF LDL-
Yüksek Risk
KAH veya KAH eşdeğeri
KOLESTEROL
<100 mg/dl
(10 yıllık risk >%20)
Orta Risk
2’den fazla risk faktörü
<130 mg/dl
(10 yıllık risk %10-20)
Düşük Risk
2’den az risk faktörü
<160 mg/dl
(10 yıllık risk <%10)
∗Koroner arter hastalığı(KAH) risk eşdeğeri durumda olanlar: Diyabetes mellitus, periferik
arter hastalığı, abdominal aort anevrizması, semptomatik karotis arter hastalığı.
45
STATİNLER
Statinler,
LDL-kolesterol
düzeyleri
yüksek
olan
hastalarda
ve
familyal
hiperkolesterolemide ilk seçenektir. Statinler, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMGCoA) redüktaz enzimini inhibe eden, günümüzdeki mevcut lipid düşürücü ilaçların en güçlü
sınıfını oluştururlar. LDL kolesterol seviyelerini belirgin olarak düşürürken (%18-55), HDL
kolesterol seviyelerinde hafif-orta düzeylerde artış sağlayabilmektedir (%5-15). Aynı şekilde
trigliserid düzeylerindeki azalma da %7 ile %30 arasındadır. Buna karşın nikotinik asit ve
fibratlar, LDL kolesterol seviyelerinde belirgin düşme sağlamazken (%5-20), statinlere
kıyasla HDL kolesterol yükselmesi ve trigliserid düzeylerindeki azaltılmasındaki etkinlikleri
daha belirgindir (sırasıyla HDL kolesterol yükselmesi %15-35 ve %10-20; trigliserid azalması
%20-50) (15,16,81).
Statinlerin kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltıcı etkileri bir çok primer ve
sekonder korunma ve çalışmasında gösterilmiştir. Genellikle bu etkileri lipid düşürücü
etkilerine bağlansa da yapılmış olan bu çalışmaların subanalizlerinde lipid düşürücü
etkilerinden bağımsız olan direkt kardiyoprotektif etkileri de gözlenmektedir (81).
Pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin
başlıcalarıdır. Pitavastatin dışındaki tüm statinler intestinal ve/veya hepatik düzeyde ilk geçiş
eliminasyonuna uğrarlar. Statinler hücre içine girdiği zaman biyosentetik kolesterol sentezini
düşürür ve böylece hücre içinde kolesterol içeriği azalır. Bu azalmaya yanıt olarak kolesterol
homeostazında işlev gören proteinlerin sentezi artar. LDL reseptörlerinin sayısının artması
sonucu plazmadan LDL alınımı belirgin şekilde artar (15,16,81).
Statinler pleiotropik etkiler de göstererek kardiyovaskuler olayların azalmasına katkıda
bulunurlar. Endotelyal fonksiyonun düzeltilmesi, aterosklerotik plağın stabilitesinin artması,
oksidatif stresin azalması ve vaskuler inflamasyonun azalmasına katkıda bulunur. Statinler
ayrıca koagulatif ve fibrinolitik proçeslerde yararlı rol oynarlar. Statinler endotelyal nitrik
oksid sentazı (eNOS) stimüle ederler. Doku tipi plazminojen aktivatör ekspresyonunu
artırarak NO biyoyararlanımını arttırır ve endotel disfonksiyonunu düzeltirler. Statinlerin en
iyi bilinen ve kanıtlanmış olan pleiotropik etkisi hs-CRP seviyelerini azaltmasıdır. CRP ve
lipoproteinlerin birlikte değerlendirilmesi aterosklerotik hastalık riskinin belirlenmesi
açısından tek başına lipidlerden daha değerlidir (15,16,81).
46
Statinlerin doz–yanıt ilişkisi doğru orantılı değildir. Toksisite ile doz arasındaki ilişki
ise doğrusaldır. Statinlerin pek çok yan etkisi olmakla birlikte çoğu hafif ve geçicidir. En sık
görülen yan etkiler gastrointestinal yakınmalar, kas ağrıları ve hepatittir. Nadir olarak
miyopati, döküntü, periferal nöropati, uykusuzluk, uykuya dalmada ve konsantrasyonda
bozukluk görülebilir. En önemli iki yan etkisi hepatotoksisite ve miyopatidir (82).
Miyopati çok nadir görülür ( <%1), ancak miyopati riskini arttıran ilaçlarla beraber
alındığında risk daha da artar. Miyopati yaygın kas ağrıları, yorgunluk ve serum kreatin kinaz
seviyelerinin normalin üst sınırının 10 katından fazla yükselmesi (CK > 1000 U/l) dir. İlaç
alınmaya devam edilirse mortalitesi yüksek olan rabdomiyoliz gelişebilir. Bu durum doza
bağımlıdır, hemen ilaç kesilmelidir (83).
Statin kullanımına bağlı akut karaciğer yetersizliği, hepatit, kolestaz ve transaminit
(asemptomatik AST ve ALT yükselmesi) gelişebilir. Bunlardan ilk üçü çok nadir olarak rapor
edilmiştir (82- 84).
Hepatotoksisite yani klinik olarak belirgin AST ve ALT yükselmesi (normalin 3
katından fazla), yüksek doz statin kullanan hastaların %1’inden az oranında görülür. Bu
durum dozla ilişkilidir ve ilaç kesildikten sonra normale döner. Düşük doz kullananlarda çok
daha nadirdir. Transaminazlarda normalden 3 kat artış olması tedavinin kesilmesini gerektirir.
Yükselmelerin çoğu ilk 3-6 ayda oluşur (82-84).
Statin tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda serum AST ve ALT değerleri
ölçülmelidir. Karaciğer enzimlerinde normalin üst sınırının 3 katına kadar olan yükseklikler,
statinler için kontrendikasyon oluşturmaz. Hafif-orta derece yükselme durumunda ilaç
kesilmemeli, devam edilmeli, AST ve ALT değerleri statin tedavisi süresince peryodik olarak
takip edilmeli, yeni yükselmeler değerlendirilmelidir (85,86).
Statinlere bağlı hepatotoksisite ve miyotoksisite, beraberinde sitokrom p450 enzim
sistemiyle metabolize olan ilaçlar kullanan hastalarda daha sık karşılaşılır. Bu ilaçlardan en
sık gemfibrozil, fibratlar, nikotinik asid, siklosporin, eritromisin gibi ilaçlarla birlikte
kullanılması rabdomyoliz ve hepatotoksisite riskini arttırır (85).
47
MATERYAL VE METOD
Çalışma, Nisan 2004 – Ocak 2006 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve
Araştırma Hastanesi 3. İç Hastalıkları Polikliniğine başvuran, 25-65 yaş arası 25 erkek ve 42
kadından oluşan toplam 67 hasta üzerinde randomize prospektif olarak yapılmıştır. Bu
hastalar serum alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST)
değerleri yüksek olan, ultrasonografi ile karaciğer yağlanması tespit edilen, hiperlipidemisi
olan ve ATP-III kriterlerine göre diyet ya da statin tedavisi endikasyonu olanlar arasından
seçilmiştir.
Tüm vakalar, nonalkolik karaciğer yağlanması tanısı konmadan önce diğer olası
karaciğer hastalıklarını dışlamak amacıyla klinik ve laboratuar olarak değerlendirildi.
Hastalarda alkolik karaciğer hastalığı, bilier obstrüksiyon, primer bilier siroz, otoimmün ve
viral hepatitler, metabolik ve herediter karaciğer hastalıkları, protein-kalori malnutrisyonu,
starvasyon, total parenteral beslenme, hızlı kilo verme, geçirilmiş barsak rezeksiyonu,
inflamatuar barsak hastalığı, çevresel hepatotoksinler, tiroid hastalığı, malignite ve ilaç
kullanımı tespit edilenler çalışmaya alınmadı.
Tüm hastalardan ayrıntılı anamnez alındı; vakalar cinsiyet, yaş, hipertansiyon, ailede
ve birinci derece yakınlarında diyabet, iskemik kalp hastalığı anamnezi açısından sorgulandı.
Boy, kilo, vücut-kitle indeksi (VKİ), bel çevresi ölçümü yapıldı. VKİ 30 kg/m2 sınır alınarak
bu değerin altında ve üstünde olanlar NAYKH için kabul edilen risk faktörleriyle
karşılaştırıldı. Her olgu hepatomegali, karın ağrısı ve halsizlik yönünden değerlendirildi.
Alkol alımını dışlamak için hasta ve yakınlarından ayrıntılı bilgi alındı. Haftada 40 gram
etanolden fazla içen hastalar dışlandı.
Biyokimyasal olarak; hemogram, BUN, kreatinin, AST, ALT, total bilirubin, direkt
bilirubin, ALP (alkalin fosfataz), GGT (gama glutamil transferaz), ürik asid, CK (kreatin
kinaz), total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, TG (trigliserid), serum albumin,
açlık kan şekeri, demir, total demir bağlama kapasitesi, ferritin, seruloplazmin, alfa-1
antitripsin, aPTT (activated parsiyel trombin zamanı), PT (protrombin zamanı), INR
(international normalized ratio), serbest T4, TSH düzeyi ölçümleri yapıldı. Roche Hitachi PP
Moduler otoanalizatorü ile Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkez
Biyokimya Laboratuarı’nda ölçüldü.
Otoimmün hepatitleri dışlamak için AMA (antimitokondrial antikor), ANA
(antinükleer antikor), ASMA (antismooth muscle antikor) bakıldı. AMA ELİSA (enzyme
48
linked immunosorbent assay) yöntemiyle Trinity-Biotech-2338370 cihazında, ANA ELİSA
ile Trinity-Screen-2339000 cihazında, ASMA ise indirect IFA (immunofluorescence assay)
metoduyla Euruimmun cihazında Ürolab’ta bakıldı. Viral hepatitleri ekarte etmek için hepatit
A (antiHAVIgM), hepatit B (HBsAg, antiHBc, antiHBs), hepatit C (antiHCV) serolojisi
bakıldı. Hemogram Gen.S System 2-Coulter (USA) cihazında, hepatit markerları ELİZA
yöntemi ile Architect 2000 SR, AXSYM ve Etimax 3000 cihazlarında Haydarpaşa Numune
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkez Mikrobiyoloji Laboratuarı’nda bakıldı.
Çalışmamızda takiplerinde, 8 hasta verilen ilacı almadığından ya da başka bir
antihiperlipidemik ilaç kullandığından veya kontrollerine gelmediğinden dolayı çalışmadan
çıkartıldı. 16 hasta da otoimmün hepatit markerleri pozitif geldiği için çalışmaya dahil
edilmedi. 3 hastada ANA (+), 6 hastada AMA (+), 7 hastada hem ANA hem de AMA (+)
saptandı.
16’si erkek ve 27’si kadın olmak üzere toplam 43 hastayla çalışmaya devam edildi. Bu
hastalar randomize olarak 2 gruba ayrıldı, birinci gruba sadece diyet tedavisi, ikinci gruba
diyet ve statin tedavisi verildi. Her 2 grup yaş, kilo, VKİ, bel çevresi, biyokimyasal
parametreler açısından karşılaştırıldı. Çalışmaya katılan 19 hastaya lipid düşürücü diyet
başlandı. 24 hastaya da lipid düşürücü diyetle beraber 80 mg Fluvastatin XL verildi. Vakalar
6 ay boyunca takip edildi. Statinlerin yan etkileri açısından karaciğer enzimleri ve CK düzeyi,
yanında kilo, bel çevresi, VKİ, lipid profilleri her ay izlendi. Vakaların tedavi öncesi, 3. ve 6.
aylardaki parametreleri karşılaştırılarak sonuçlar değerlendirildi.
İstatistiksel İncelemeler
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS
(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma
verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma)
yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin
gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi, normal dağılım göstermeyen parametrelerin
gruplar arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Normal dağılım gösteren
parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında paired sample t testi, normal dağılım göstermeyen
parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon işaret testi kullanıldı. Niteliksel
verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
49
BULGULAR
Çalışma Nisan 2004-Ocak 2006 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma
Hastanesi 3. İç Hastalıkları polikliniğinde yaşları 33 ile 69 arasında değişmekte olan; 27’si
kadın (% 62.8) ve 16’sı erkek (% 37.2) olmak üzere toplam 43 olgu üzerinde yapılmıştır.
Olguların ortalama yaşı 50.86±8.03’tür.
Tablo 1: Demografik özelliklere göre grupların değerlendirilmesi
Diyet
Statin
51,29 ±8,71
50,31 ±7,27
n (%)
15 (%62,5)
n (%)
12 (%63,2)
9 (%37,5)
7 (%36,8)
Sigara kullanımı
10 (% 41,7)
9 (% 47,4)
Hipertansiyon
12 (% 50,0)
12 (% 63,2)
Diyabet Mellitus
8 (% 33,3)
5 (% 26,3)
Yaş (Ort±SD) yıl
Cinsiyet
t: Student t testi
Kadın
Erkek
Test ist.; p
t:0,392
p:0,697
χ2:0,002
p:0,965
χ2:0,140
p:0,708
χ2:0,744
p:0,388
χ2:0,248
p:0,619
2
χ : Ki-kare testi
Diyet tedavisi alan ve statin tedavisi alan olguların yaş ortalamaları ve cinsiyet dağılımları
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Sigara kullanımı, hipertansiyon ve diyabetes mellitus varlığına göre gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
50
Tablo 2: Kiloya ilişkin değerlendirmeler
Kilo (kg)
Diyet
Statin
Başlangıç
84,04 ±13,17
85,26 ±15,37
6. ay
81,73 ±12,81
82,10 ±15,66
tp:2,528;
tp:2,750;
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:-0,281;
p:0,780
t:-0,087;
p:0,931
p:0,019*
p:0,013*
tp: Paired sample t test
* p<0,05 düzeyine anlamlı
Başlangıç ve 6. aydaki kilo düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Her iki grupta da; olguların başlangıçtaki kilo ortalamalarına göre 6. aydaki kilo
ortalamalarında görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).
Kilo (kg)
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Diyet
Statin
Şekil 1: Kilo grafiği
51
Başlangıç
6. ay
Tablo 3: VKİ’ne ilişkin değerlendirmeler
Başlangıç
VKİ (kg/m2) 6. ay
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Diyet
Statin
32,68 ±5,51
32,31 ±5,56
31,81 ±5,41
31,14 ±5,82
tp:2,581;
tp:2,900;
Test ist.; p
t:0,214;
p:0,832
t:0,390;
p:0,699
p:0,017*
p:0,010*
tp: Paired sample t test
* p<0,05 düzeyine anlamlı
Başlangıç ve 6. aydaki VKİ düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Her iki grupta; olguların başlangıçtaki VKİ düzeyine göre 6. aydaki VKİ düzeylerinde
görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).
VKİ (kg/m2)
34
32
30
28
26
24
22
20
18
Şekil 2: VKİ grafiği
16
14
12
10
52
8
6
4
2
Tablo 4: Bel çevresine ilişkin değerlendirmeler
Diyet
Bel
(cm)
çevresi
Statin
Başlangıç
105,62 ±10,15 108,57 ±1,41
6. ay
104,83 ±10,10 105,21 ±14,89
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
tp:0,632;
Test ist.; p
t:-0,822;
p:0,416
t:-0,099;
p:0,922
tp:2,047;
p:0,534
p:0,056
tp: Paired sample t test
Başlangıç ve 6. aydaki bel çevresine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki bel çevrelerine göre 6. aydaki bel çevresi
ortalamalarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Statin grubunda; başlangıçtaki bel çevrelerine göre 6. aydaki bel çevresi
ortalamalarında bir düşüş görülmekle birlikte görülen bu düşüş anlamlılığa yakın ancak
istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05).
Bel Çevresi (cm)
Şekil 3: Bel çevresi grafiği
Sütun D
Sütun E
53
Satır 11
Satır 12
Tablo 5: Açlık kan şekerine ilişkin değerlendirmeler
Kan Başlangıç
Açlık
Şekeri
6. ay
(mg/dL)
(Medyan)
Başlangıç-6. ay p
Diyet
125,79 ±57,82
Statin
137,52 ±77,04
Test ist.; p
Z:-0,379;
(103)
114,37 ±33,23
(111)
118,15 ±34,60
p:0,704
Z:-0,502;
(106)
ZW:-1,286;
(107)
ZW:-0,685;
p:0,616
p:0,198
p:0,494
ZW: Wilcoxon işaret testi
Z: Mann Whitney U testi
Başlangıç ve 6. aydaki AKŞ düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet ve statin grubunda; olguların başlangıçtaki AKŞ düzeylerine göre 6. aydaki
AKŞ düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
AKŞ (mg/dL)
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Diyet
Statin
Şekil 4: Açlık kan şekeri grafiği
54
Başlangıç
6. ay
Tablo 6: Total kolesterol düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Diyet
Statin
Başlangıç
225,48 ±35,96 231,26 ±39,21
6. ay
221,08 ±28,90 184,00 ±34,47
Total
Kolesterol
(mg/dL)
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
tp:0,815;
Test ist.; p
t:-0,505;
p:0,616
t:-0,099;
p:0,922
tp:5,914;
p:0,424
p:0,001**
tp: Paired sample t test
** p<0 ,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıç ve 6. aydaki total kolesterol düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki total kolesterol düzeylerine göre 6. aydaki
total kolesterol düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir
(p>0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki total kolesterol düzeylerine göre 6. aydaki
total kolesterol düzeylerinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır
(p<0,01).
Total Kolesterol (mg/dL)
Şekil 5: Total Kolesterol grafiği
55
Diyet
Tablo 7: Trigliserid düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Trigliserid
(mg/dL)
Diyet
Statin
Başlangıç
184,04 ±70,03
177,31 ±61,79
6. ay
187,08 ±59,12
150,52 ±56,33
tp:-0,252;
tp:1,854;
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:0,329;
p:0,744
t:2,055;
p:0,046*
p:0,804
p:0,080
tp: Paired sample t test
* p<0,05 düzeyinde anlamlı
Başlangıçtaki trigliserid düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet tedavisi alan olguların 6. aydaki trigliserid düzeyleri; statin tedavisi alan
olguların 6. aydaki trigliserid düzeylerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir
(p<0,05).
Her iki grupta da; olguların başlangıçtaki trigliserid düzeylerine göre 6. aydaki
trigliserid düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
Trigliserid (mg/dL)
Şekil 6: Trigliserid grafiği
Diyet
Statin
56
Başlangıç
6. Ay
Tablo 8: HDL düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
HDL
(mg/dL)
Diyet
Statin
Başlangıç
45,00 ±10,01
43,00 ±8,52
6. ay
46,66 ±8,18
42,52 ±6,92
tp:-0,860;
tp:0,536;
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:0,694;
p:0,492
t:1,762;
p:0,086
p:0,399
p:0,598
tp: Paired sample t test
Başlangıçve 6. aydaki HDL düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki HDL düzeylerine göre 6. aydaki HDL
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki HDL düzeylerine göre 6. aydaki HDL
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
HDL (mg/dL)
Diyet
Şekil 7: HDL grafiği
Statin
57
Başlangıç
6. ay
Tablo 9: LDL düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
LDL
(mg/dL)
Diyet
Statin
Başlangıç
143,58 ±32,23
151,73 ±37,22
6. ay
137,70 ±26,50
112,63 ±26,76
tp:1,219;
tp:4,894;
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:-0,769;
p:0,446
t:3,068;
p:0,004**
p:0,235
p:0,001**
tp: Paired sample t test
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıçtaki LDL düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet tedavisi alan olguların 6. aydaki LDL düzeyleri; statin tedavisi alan olguların 6.
aydaki LDL düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0,01).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki LDL düzeylerine göre 6. aydaki LDL
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki LDL düzeylerine göre 6. aydaki LDL
düzeylerinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
LDL(mg/dL)
Şekil 8: LDL grafiği
58
Tablo 10: AST düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
AST (U/L)
Diyet
Statin
Başlangıç
42,70 ±11,13
41,36 ±11,36
3. ay
31,50 ±9,32
32,73 ±12,95
6. ay
31,62 ±16,86
32,26 ±10,95
tp:4,490;
tp:3,234;
p:0,001**
tp:3,334;
p:0,005**
tp:2,912;
Başlangıç-3. ay p
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:0,388;
p:0,700
t:-0,364;
p:0,718
t:-0,143;
p:0,887
p:0,003**
p:0,009**
tp: Paired sample t test
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıçtaki AST düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
3. aydaki AST düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
6. aydaki AST düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki AST düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki AST
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki AST düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki AST
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
59
AST (U/L)
45
42,5
40
37,5
35
32,5
30
27,5
25
22,5
20
17,5
15
12,5
10
7,5
5
2,5
0
Diyet
Şekil 9: AST grafiği
Statin
Tablo 11: ALT düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Başlangıç
Diyet3. ay
ALT (U/L)
6. Statin
ay
Başlangıç
59,58 ±21,00
65,21 ±20,46
3. ay
40,66 ±19,24
49,21 ±23,32
6. ay
41,16 ±27,98
45,00 ±23,89
tp:4,949;
tp:3,888;
p:0,001**
tp:4,005;
p:0,001**
tp:3,836;
Başlangıç-3. ay p
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
Test ist.; p
t:-0,882;
p:0,383
t:-1,317;
p:0,195
t:-0,475;
p:0,637
p:0,001**
p:0,001**
tp: Paired sample t test
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıçtaki ALT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
3. aydaki ALT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
60
6. aydaki ALT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki ALT düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki ALT
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki ALT düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki ALT
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
ALT (U/L)
Şekil 10: ALT grafiği
Diyet
Tablo 12: ALP düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Diyet
Statin
Başlangıç
193,75±119,95 154,00 ±77,05
3. ay
Başlangıç
ALP (U/L)
Statin
103,45 ±32,76 98,94 ±40,94
3. ay
6. ay
6. ay
Başlangıç-3. ay p
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
98,37 ±31,08
103,94 ±40,79
tp:4,189;
tp:3,172;
p:0,001**
tp:4,539;
p:0,005**
tp:2,971;
Test ist.; p
t:1,253;
p:0,217
t:0,402;
p:0,690
t:-0,509;
p:0,614
p:0,001**
p:0,008**
tp: Paired sample t test
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıçtaki ALP düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
61
3. aydaki ALP düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
6. aydaki ALP düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki ALP düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki ALP
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki ALP düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki ALP
düzeylerinde görülen düşüşler istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
ALP (U/L)
Şekil 11: ALP grafiği
Tablo
Diyet 13: GGT düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Başlangıç
3. ay
GGT (U/L)
(Medyan)
Başlangıç
6. ay
Başlangıç-3. ay p
Başlangıç-6. ay p
Statin Statin
Diyet
81,54 ±69,52
67,36 ±64,19
Test ist.; p
Z:-0,685;
(58)
58,50 ±42,90
(47)
70,36 ±80,65
p:0,493
Z:-0,049;
(39)
69,31 ±83,56
p:0,961
Z:-0,147;
3. ay
6. ay
(47,5)
57,62 ±45,87
(40,5)
ZW:
(45)
-2,601; ZW:
p:0,009**
p:0,778
ZW:
-2,314; ZW:
p:0,883
-0,282;
-0,524;
Z: Mann Whitney U testi
p:0,021*
p:0,600
ZW: Wilcoxon işaret testi
* p<0,05 düzeyinde anlamlı
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
62
Başlangıçtaki GGT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
3. aydaki GGT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
6. aydaki GGT düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların
başlangıçtaki GGT düzeylerine göre 3. GGT düzeylerinde
GGT (U/L)
görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı iken (p<0,01); 6. ay GGT düzeyinde
görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki GGT düzeylerine göre 3. ve 6. aylardaki GGT
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0,05).
Diyet
Statin
Şekil 12: GGT grafiği
Tablo 14: Serum Total Bilirubin düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Başlangıç
3. ay
6. ay
Diyet
Statin
Başlangıç
0,61 ±0,24
0,66 ±0,32
6. ay
0,59±0,27
0,64±0,20
tp:0,247;
tp:0,549;
Serum Total
Bilirubin
(mg/dL)
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
63
p:0,807
p:0,589
tp: Paired sample t test
Test ist.; p
t:-0,664;
p:0,510
t:-0,543;
p:0,590
Başlangıçtaki serum total bilirubin düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
6. aydaki serum total bilirubin düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki serum total bilirubin düzeylerine göre 6.
aydaki serum total bilirubin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim
görülmemiştir (p>0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki serum total bilirubin düzeylerine göre 6.
aydaki serum total bilirubin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim
görülmemiştir (p>0,05).
Serum Total Bilirubin (mg/dL)
Şekil 13: Serum Total Bilirubin grafiği
Diyet
Tablo 15: CK düzeyine ilişkin karşılaştırmalar
Statin
Diyet
Başlangıç
CK (U/L)
Başlangıç
6. ay
6. ay
Başlangıç-6. ay p
t: Student t testi
64
Statin
111,75 ±72,87 122,36 ±62,25
130,75 ±36,53 112,36 ±56,59
tp:0,705;
tp:0,970;
p:0,488
p:0,345
tp: Paired sample t test
Test ist.; p
t:-0,505;
p:0,616
t:-0,605;
p:0,549
Başlangıçtaki CK düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
6. aydaki CK düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Diyet grubunda; olguların başlangıçtaki CK düzeylerine göre 6. aydaki CK
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0,05).
Statin grubunda; olguların başlangıçtaki CK düzeylerine göre 6. aydaki CK
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0,05).
CK (U/L)
Diyet
Şekil 14: CKStatin
grafiği
Tablo 16: Başlangıç – 6. ay fark değerleri
Başlangıç
VKİ (kg/m2)
Bel çevresi (cm)
Açlık
(mg/dL)
Total
65
kan
6. ay
Diyet
-0,86 ±1,64
Statin
-1,17 ±1,76
Test ist.; p
Z:-0,648;
(-0,6)
-0,79 ±6,13
(-0,8)
-3,36 ±7,17
p:0,517
Z:-0,760;
(-2)
şekeri -11,41 ±44,88
(-3,5)
kolesterol -4,37 ±26,30
(-2)
p:0,447
-19,36 ±51,17 Z:-0,208;
(-3)
p:0,835
-47,26 ±34,83 Z:-3,889;
(mg/dL)
Trigliserid (mg/dL)
HDL (mg/dL)
LDL (mg/dL)
Serum
(-51)
p:0,001**
-26,78 ±62,98 Z:-1,370;
(-3)
1,66 ±9,49
(-8)
-0,47 ±3,84
(2,5)
-5,75 ±23,60
(-2)
p:0,315
-39,10 ±34,82 Z:-3,608;
(-7)
Total -0,01±0,26
Bilirubin (mg/dL)
CK (U/L)
(-9)
3,04 ±59,20
(-0,03)
-8,0 ±55,55
(5,5)
Z: Mann Whitney U testi
p:0,171
Z:-1,005;
(-42)
-0,03±0,23
p:0,001**
Z:-0,514;
(-0,02)
-10,0 ±44,92
p:0,604
Z:-0,624;
(-2)
p:0,533
** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı
Başlangıç VKİ düzeyine göre 6. ay VKİ düzeyindeki değişim miktarlarına göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Başlangıçtaki bel çevresine göre 6. aydaki bel çevresindeki değişim miktarlarına göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Başlangıç AKŞ düzeyine göre 6. ay AKŞ düzeyindeki değişim miktarlarına göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Statin tedavisi uygulanan olgularda başlangıç total kolesterol düzeyine göre 6. ay total
kolesterol düzeyindeki düşüş miktarı, diyet tedavisi uygulanan olgulardaki düşüş miktarından
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
Başlangıç trigliserid düzeyine göre 6. ay trigliserid düzeyindeki değişim miktarlarına
göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Başlangıç HDL düzeyine göre 6. ay HDL düzeyindeki değişim miktarlarına göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
Statin tedavisi uygulanan olgularda başlangıç LDL düzeyine göre 6. ay LDL
düzeyindeki düşüş miktarı, diyet tedavisi uygulanan olgulardaki düşüş miktarından
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01).
Başlangıç Serum Total Bilirubin düzeyine göre 6. ay Serum Total Bilirubin
düzeyindeki değişim miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
Başlangıç CK düzeyine göre 6. ay Serum CK düzeyindeki değişim miktarlarına göre
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05).
66
Tablo 17: Başlangıç – 3. ay , başlangıç – 6. ay fark değerleri
Başlangıç-3.ay farkı
AST
(U/L)
Başlangıç-6.ay farkı
Başlangıç-3.ay farkı
ALT
(U/L)
Başlangıç-6.ay farkı
Başlangıç-3.ay farkı
ALP
(U/L)
Başlangıç-6.ay farkı
Başlangıç-3.ay farkı
GGT
(U/L)
Başlangıç-6.ay farkı
Diyet
Statin
-11,20 ±12,22 -8,63 ±11,63
Test ist.; p
Z:-0,294;
(-9)
(-12)
-11,08 ±16,28 -9,10 ±13,62
p:0,769
Z:-0,735;
(-10,5)
(-8)
p:0,463
-18,91 ±18,72 -16,00 ±17,93 Z:-0,392;
(-18,5)
(-15)
p:0,695
-18,41 ±22,52 -20,21 ±22,96 Z:-0,318;
(-23)
(-26)
p:0,750
-90,29 ±105,59 -55,05 ±75,65 Z:-0,391;
(-88)
(-14)
p:0,695
-95,37 ±102,93 -50,05 ±73,42 Z:-1,443;
(-92)
(-11)
-23,04 ±38,66 3,00 ±23,45
p:0,149
Z:-1,897;
(–8,5)
(-4)
-23,91 ±39,56 1,94 ±34,76
p:0,058
Z:-1,542;
(-9,5)
p:0,123
(-2)
Z: Mann Whitney U testi
Başlangıç AST düzeyine göre 3. ay AST ve 6. ay AST düzeylerindeki değişim
miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır
(p>0,05).
Başlangıç ALT düzeyine göre 3. ay ALT ve 6. ay ALT düzeylerindeki değişim
miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır
(p>0,05).
Başlangıç ALP düzeyine göre 3. ay ALP ve 6. ay ALP düzeylerindeki değişim
miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır
(p>0,05).
Başlangıç GGT düzeyine göre 3. ay GGT ve 6. ay GGT düzeylerindeki değişim
miktarlarına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır
(p>0,05).
Her iki grupta da AST değerlerinde başlangıç düzeyine göre 3. ve 6. aydaki değerler
normal referans aralığına kadar düşmüştür ( normal değeri < 34 U/L).
Her iki grupta da ALT değerlerinde başlangıç düzeyine göre 3. ve 6. aydaki değerler
normal referans aralığına kadar düşmüştür (normal değeri < 55 U/L).
67
Her iki grupta da ALP değerlerinde başlangıç düzeyine göre 3. ve 6. aydaki değerler
normal referans aralığına kadar düşmüştür ( normal değeri: 40-150 U/L).
Statin kullanan hasta grubunda, hiçbir hastada statin kullanımına bağlı AST, ALT,
ALP ve CK yüksekliği görülmemiştir.
68
TARTIŞMA
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) tanımlaması karaciğer hasarını geniş
bir yelpaze içinde yansıtmaktadır. Çok sayıda farklı etyolojiyle birlikte olabilir ve hastalığın
doğal seyri altta yatan nedene göre değişkenlik gösterir. Klinik tablo masum seyredebileceği
gibi ciddi nekroinflamasyon ve fibrozis yaparak karaciğer ile ilişkili anlamlı morbidite ve
mortalite riski taşır ve siroz ile de sonuçlanabilir. Toplumda görülme sıklığı arttığı ve ciddi
karaciğer hastalıklarına neden olabileceği için giderek daha fazla önem kazanmakta,
literatürde her geçen gün etyopatogenez ve tedavisine ait çalışmalar giderek artmaktadır
(9,11,24).
NAYKH olan hastaların %8-20’sinde lipid metabolizması bozuktur. Bu hastalarda
hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi veya her ikisi de görülebilir.
NAYKH tedavisinde öncelikle eşlik eden metabolik sendrom bileşenlerinin tedavi
edilmesi önerilmektedir. Diyabetes mellitus veya hiperlipidemisi olan hastalara mutlaka iyi
metabolik kontrol önerilir. Ancak bu her zaman NAYKH’nı tersine çevirmez. Obez
erişkinlerde ve çocuklarda kilo verdikten sonra karaciğer test sonuçları hemen hemen daima
düzelir. Çoğu hastada kilo kaybıyla birlikte yağlı infiltrasyonun derecesi azalır, fakat
nekroinflamasyon ve fibrozun derecesi kötüleşebilir. Kilo kaybının hızı önemlidir (13,24,50).
Hiçbir ilacın kilo kaybından bağımsız olarak karaciğer hasarını azalttığı ve düzelttiği
ispatlanamamıştır. Gemfibrozil, E vitamini ve metforminin karaciğer testlerini düzelttiği
gösterilmiştir. Ursodiol, betain ve troglitazon karaciğer testlerinin sonuçlarında ve histolojik
bulgularda düzelme sağlamaktadır (51-60).
Hiperlipidemi, kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde primer ve sekonder
korumada değiştirilebilir major risk faktörlerinden biridir. Hiperlipidemi saptanan hastalardan
hangisinin tedavi edileceği konusunda bugün için ortak bir görüşe varılmıştır. Aterosklerotik
kalp hastalığı ve diğer risk faktörleri tedavi kararında göz önünde tutulmalıdır (65,68).
Yükselmiş düşük-dansiteli lipoprotein kolesterolü (LDL-K), artmış kardiyovasküler
morbidite ve mortalite ile beraberdir. İyi tasarlanmış birçok klinik çalışma lipid düzeylerinin
modifiye edilmesinin özellikle yüksek riskli hastalarda olmak üzere koroner kalp hastalığı
riskini belirgin derecede azalttığını göstermiştir. NCEP ATP III, Avrupa ve Türk Kardiyoloji
Derneği Kılavuzları, hastanın koroner kalp hastalığı riskini azaltmak için yoğun tedavi
önermektedir (68,74-77).
69
Biz çalışmamızda, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları
Polikliniğine başvuran, serum alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz
(AST) değerleri yüksek olan, ultrasonografi ile karaciğer yağlanması tespit edilen,
hiperlipidemisi olan ve ATP-III kriterlerine göre diyet ya da statin tedavisi endikasyonu olan
17’si erkek ve 26’sı kadın olmak üzere toplam 43 hasta randomize olarak 2 gruba ayrıldı,
birinci gruba sadece diyet tedavisi, ikinci gruba diyet ve statin (fluvastatin 80 mg) tedavisi
verildi. Her iki grup arasında yaş, cinsiyet, kilo, bel çevresi, vücut kitle indeksi, açlık kan
şekeri, total kolesterol, trigliserid, HDL kolesterol, LDL kolesterol, AST, ALT, ALP, GGT,
total bilirubin, CK parametreleri ayrı ayrı karşılaştırıldı. Ayrıca Grup I ve Grup II arasında bu
parametrelerin 6 ay boyunca değişimleri açısından fark olup olmadığı araştırıldı.
Çalışmamızın ana amacı; transaminaz yüksekliği olan, nonalkolik yağlı karaciğer
hastalığı ve aynı zamanda hiperlipidemisi olan vakalarda, statin tedavisinin karaciğer enzim
profili üzerine olan etkilerini incelemektir.
Gruplar arasında yaş ve cinsiyete göre istatiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamakta idi. 1. ve 2. grupta aylara göre ortalama vücut ağırlığı, VKİ (vücut kitle
indeksi), bel çevresi ölçüm değerlerinde düşme gözlenmektedir. Vücut ağırlığı ve VKİ’ndeki
değişim her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlı (p< 0,05) iken bel çevresindeki azalma
sadece 2. grupta istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p< 0,05).
Total kolesterol, trigliserid, LDL-kolesterol değişimleri incelendiğinde her iki grupta
da aylara göre düşme gözlenmektedir. 1. grupta 6 ay sonraki bu parametrelerdeki değişimin
istatistiksel olarak anlamlı olmadığı (p>0,05), ancak 2. grupta istatistiksel olarak anlamlı bir
düşme olduğu görülmektedir (p<0,05). 2. grubun total kolesterol ve LDL-kolesterol
değerlerinde 1.gruba göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşme olduğu, ancak trigliserid
değerlerinde düşüşteki farkın önemli olmadığı söylenebilinir. HDL-kolesterol ölçüm
değerlerinde de istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemektedir (p>0,05).
Statinler, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz enzimini inhibe
eden, günümüzdeki mevcut lipid düşürücü ilaçların en güçlü sınıfını oluştururlar. Statinlerin
kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltıcı etkileri, bir çok primer ve sekonder korunma
ve çalışmasında gösterilmiştir. Genellikle bu etkileri lipid düşürücü etkilerine bağlansa da
yapılmış olan bu çalışmaların subanalizlerinde lipid düşürücü etkilerinden bağımsız olan
direkt kardiyoprotektif etkileri de gözlenmektedir. Statinlerin pleotropik etkileri adı verilen bu
etkileri; endotel fonksiyonu üzerine olan olumlu etkileri, nitrik oksitin bioyararlanımını
arttırması, antioksidan özellikleri, aterosklerotik plakların stabilizasyonu ve vasküler
70
inflamasyonu azaltmasıdır. Aynı zamanda immunosupresif etki ve kardiak hipertrofinin
inhibisyonu da son zamanlarda giderek ilgi uyandırmaktır (15,16,81).
Statinlerin doz–yanıt ilişkisi doğru orantılı değildir. Toksisite ile doz arasındaki ilişki
ise doğrusaldır. Statinlerin pek çok yan etkisi olmakla birlikte çoğu hafif ve geçicidir. En sık
görülen yan etki myaljidir. Transaminazlarda normalin 3 katı artış olması tedavinin
kesilmesini gerektirir. Statinlerin gemfibrozil, fibratlar, nikotinik asid, siklosporin, eritromisin
gibi ilaçlarla birlikte kullanılması rabdomyoliz ve hepatotoksisite riskini arttırır (82).
Statin tedavisi ile ilgili 4 hepatik sendrom vardır: Akut karaciğer yetersizliği, hepatit,
kolestaz ve transaminit (asemptomatik AST ve ALT tükselmesi). Bunlardan ilk üçü çok nadir
olarak rapor edilmiştir. Klinik olarak belirgin AST ve ALT yükselmesi (normalin 3 katından
fazla), hastaların %1’inde gözlemlenmiştir. Bu durum dozla ilişkilidir ve ilaç kesildikten
sonra normale döner. Yükselmelerin çoğu ilk 3-6 ayda oluşur (84,91).
Statin tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda serum AST ve ALT değerleri
ölçülmelidir. Karaciğer enzimlerinde normalin üst sınırının 3 katına kadar olan yükseklikler,
statinler için kontrendikasyon oluşturmaz. Hafif-orta derece yükselme durumunda ilaç
kesilmemeli, devam edilmeli, AST ve ALT değerleri statin tedavisi süresince periyodik olarak
takip
edilmeli,
yeni
yükselmeler
değerlendirilmelidir.
NASH’li
hastalarda
statin
kullanılabileceğini bildiren yayınlar mevcuttur (84,91,92).
En önemli sorun, serum aminotransferaz değerleri yüksek olan hiperlipidemik
hastalara statin tedavisinin başlanmasına karar vermektir. Geçmiş bilgilerimize göre, altta
yatan karaciğer hastalığı veya karaciğer enzim yüksekliği olanlarda statin vermenin sakıncalı
olduğu idi, bu kararı vermek klinisyene kalırdı. Statinlerin aktif karaciğer hastalığı veya
açıklanamayan persistan aminotransferaz yüksekliği olan hastalarda kullanılmaması gerektiği
iddia edilmekteyse de, aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan enzim yüksekliği tanımı
yapılamamıştır (87,88).
Chalasani ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 3 hasta grubu oluşturulmuştur: 342
hiperlipidemik ve aynı zamanda karaciğer enzimleri yüksek (AST>40 IU/L veya ALT>35
IU/L) olan hastalara statin ve 1437 hiperlipidemik ve karaciğer enzimleri normal hastalara
statin verilmiş, 2245 AST veye ALT seviyeleri yüksek hastaya statin verilmeden izlenmiştir.
6 aylık takip sonucu; karaciğer enzimleri yüksek olan statin alan ve statin almayan gruplar
kıyaslandığında hafif-orta veya ciddi yükselme insidansında farklılık bulunmamıştır. Sonuç
olarak; karaciğer enzimleri yüksek hastaların statin kullanımına bağlı hepatotoksisite
açısından yüksek riskli olmadığı sonucuna varılmıştır (18,87).
71
Hatzitolios ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 28 dislipidemik NASH hastasına
Atorvastatin 20 mg verilerek 24 hafta izlenmiş, LDL-kolesterol ve karaciğer enzimlerinde
belirgin bir düşüklük saptanmıştır. Atorvastatin güvenli ve tedavide etkili bulunmuş, statine
bağlı hepatotoksisite görülmemiştir (56).
Rallidis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; karaciğer biyopsisi ile NASH tanısı
konan 5 hastaya 20 mg Pravastatin verilerek 6 ay takip edilmiş, aylık karaciğer enzimleri ve
serum lipid düzeyleri not edilmiştir. Çalışma sonunda kolesterolde düşme saptanmış,
trigliserid seviyelerinde değişiklik olmamıştır. Karaciğer enzimleri normale dönmüş,
inflamasyon derecesinde düzelme olurken fibrozis skorunda değişiklik olmadığı saptanmıştır.
Statinlerin NASH’de oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltarak bu etkiyi yaptığı
düşünülmüştür (57).
Kıyıcı ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, NASH tedavisinde Atorvastatin ve
Ursodeoksikolik asidin etkinliği araştırılmıştır. Bu çalışmada 17 normolipidemik hastaya
UDCA 13-15 mg/kg/gün ve 27 hiperlipidemik hastaya da Atorvastatin10 mg/gün verilerek iki
grup 6 ay takip edilmiştir. Tedavi sonunda vücut kitle indeksi (VKİ) ve trigliserid
seviyelerinde değişiklik görülmemiştir. Atorvastatin alan grupta serum kolesterol, ALT, AST,
ALP ve GGT değerlerinde düşme görülmüştür. Bu grupta serum transaminazlarda
normalizasyon daha belirgindir. Sonuç olarak hiperlipidemik NASH hastalarında atorvastatin
kullanımı yararlı ve güvenli bulunmuştur (89).
Kiortsis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, lipid düşürücü ilaçların obez hastalarda
karaciğer enzimleri üzerindeki etkileri incelenmiştir. 263 hiperlipidemik hasta 6 ay boyunca
incelenmiş; 103 hastaya Fluvastatin 40 mg/gün, 62 hastaya Atorvastatin 10-20 mg/gün, 45
hastaya Fenofibrate 200 mg/gün, 44 hastaya Ciprofibrate 100 mg/gün, 9 hastaya Gemfibrozil
900 mg/gün verilmiştir. Tüm çalışma gruplarında, karaciğer enzimlerinde istatistik olarak
belirgin değişiklik gözlenmemiştir. Başlangıçta karaciğer enzimlerinde hafif-orta derece
yükseklik saptanan (normal üst sınırının 2 katından az) hastalarda enzim profilinde
normalleşme saptanmıştır. Fibrat ve statinlerin; hafif-orta derece karaciğer enzim yüksekliği
de olan hiperlipidemik hastaların tedavisinde güvenilir ilaçlar olduğu sonucuna varılmıştır
(90).
Bizim çalışmamızda AST ve ALT değerlerinde her iki grupta aylara göre istatistiksel
olarak anlamlı bir düşme gözlenmektedir (p<0,05). 1. grubun AST değerlerinde 2. gruba göre
daha fazla bir düşüş olurken ALT değerlerine baktığımızda 2. grupta 1. gruba göre daha fazla
bir düşüş olduğu, ama bu düşüşlerdeki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı
söylenebilinir (p>0,05). Ortalama ALP ölçüm değerlerinde her iki grupta da anlamlı bir
72
düşme gözlenmektedir (p<0,05) ve gruplar arasında anlamlı bir farklılık görülmemektedir
(p>0,05). 1. grupta GGT düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) iken 2.
grupta istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmemiştir (p>0,05). Total bilirubin
değişimlerinin istatistiksel olarak anlamlılığına bakıldığında, her iki grup için de anlamlı
bulunmamıştır (p>0,05).
Sonuç olarak karaciğer enzimleri yüksek, nonalkolik karaciğer yağlanması olan ve
aynı zamanda hiperlipidemisi olup statin tedavisi endikasyonu olan hastalarda statin
kullanımının güvenli olduğunu söyleyebiliriz. Bizim çalışmamızda fluvastatin alan grupta
kilo, bel çevresi, VKİ, total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid, AST, ALT ve ALP
değerlerinde düşme görülmüştür. Bu grupta statinlerin yan etkisi olan karaciğer enzimlerinde
yükselme görülmediği gibi istatistiksel olarak anlamlı düşme gözlemlenmiştir. Ancak bu
hastalara karaciğer biyopsisi yapılamadığından bu düşmenin inflamasyon ve fibroziste
iyileşmeyle korele olup olmadığı bilinmemektedir. Bu konuda daha yeni çalışmalara ihtiyaç
vardır. Fakat bizim çalışmamıza göre; AST ve ALT seviyeleri normalin 3 katından az olmak
şartıyla hiperlipidemik NAYKH’nın statin kullanımına kontraendikasyon oluşturmadığı
sonucuna vardık.
73
ÖZET
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) sık görülen bir karaciğer hastalığıdır.
Obezite ve tip 2 diyabetin sıklığı arttıkça, bu hastalığın sıklığı da artmaya devam edecektir.
NAYKH’nın doğal seyri belli değildir, histolojik tipine göre farklılık gösterir. Sadece yağlı
karaciğer hastalığı masum seyretse de, nonalkolik steatohepatit (NASH) ilk 10 yılda % 25
siroza ilerleyebilir. Ayrıca bazı çalışmalarda da NAYKH’nın kriptojenik sirozun nedeni
olabileceği bildirilmiştir (4,7).
NAYKH tespit edilen hastaların büyük bir kısmında serum lipid düzeylerinde
yükseklik, koroner arter hastalığı geliştirme riski, insülin rezistansı, diyabetes mellitus gibi
başka patolojiler de eşlik edebilmektedir. NAYKH obez kişilerde %60-95, tip 2
diyabetiklerde %28-55 ve hiperlipidemiklerde %20-92 sıklıkla görülür. Genellikle de
metabolik sendromlu hastalarda NASH tespiti beklenen bir patolojidir. NASH, primer olarak
kendisinin neden olabileceği sorunlar dışında, birliktelik gösterebileceği bu hastalıklar
nedeniyle önem arz etmektedir. Klinik uygulamada en büyük sorunu bu tip bir hastada
antihiperlipidemik ajan kullanımının doğru olup olmayacağıdır. Çünkü bugünkü klasik
bilgiler ışığı altında özellikle de statinler başta olmak üzere antihiperlipidemik ajanlar
karaciğer enzimlerinde yükselmeye sebep oldukları ve enzim yüksekliği ile birlikte olan
NASH vakalarında kullanımlarının doğru olup olmayacağı şeklindedir.
Son yıllarda karaciğer enzim profilinde yükselme birlikteliği olan NAYKH’ı olan
hastalarda antihiperlipidemik tedavinin kontrendike olmayacağı ve hatta hepatik histolojide
düzelme oluşturabileceğini iddia eden yayınlar bildirilmeye başlanmıştır (18,19). Bizim
çalışmamızda amacımız, transaminaz yüksekliği olan nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı ve
aynı zamanda hiperlipidemisi olan, ATP III kriterlerine göre statin endikasyonu olan
vakalarda, statin tedavisinin karaciğer enzim profili üzerine olan etkilerini incelemektir.
Çalışmamızda, serum ALT ve/veya AST değerleri yüksek olan, ultrasonografi ile
karaciğer yağlanması tespit edilen ve hiperlipidemisi olan 17’si erkek ve 26’sı kadın olmak
üzere toplam 43 hasta alındı. Randomize olarak 2 gruba ayrıldı, birinci gruba sadece diyet
tedavisi, ikinci gruba diyet ve statin (fluvastatin XL 80 mg) tedavisi uygulandı. Her iki grup
arasında yaş, cinsiyet, kilo, bel çevresi, vücut kitle indeksi, açlık kan şekeri, total kolesterol,
trigliserid, HDL kolesterol, LDL kolesterol, AST, ALT, ALP, GGT, total bilirubin, CK
parametreleri ayrı ayrı karşılaştırıldı.
74
Fluvastatin alan grupta; kilo, bel çevresi, VKİ, total kolesterol, LDL-kolesterol,
trigliserid, AST, ALT ve ALP değerlerinde düşme görülmüştür. Bu grupta statinlerin yan
etkisi olan karaciğer enzimlerinde yükselme görülmediği gibi istatistiksel olarak anlamlı
düşme gözlemlenmiştir.
Sonuç olarak bu çalışmada; AST ve ALT seviyeleri normalin 3 katına kadar yüksek
hiperlipidemik NAYKH’nın statin kullanımına kontraendikasyon oluşturmadığını, tam tersine
karaciğer enzimlerinde iyileşme tespit ettik.
75
KAYNAKLAR
1. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural
history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semınars In Lıver Dısease . 2001; 21(1):17-26.
2. Alba ML, LındorK.. Review article:non-alcoholic fatty liver diseases. Alımentary
Pharmacology And Therapeutıcs 2003;17: 977-986.
3. Alba ML, LındorK.. Review article:non-alcoholic fatty liver diseases. Alımentary
Pharmacology And Therapeutıcs 2003;17: 977-986.
4. Younossi ZM, Diehl AM, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver diseases:an agenda for clinical
research. Hepatology .2002;35(4): 746-752
5. Brunt EM, Elizabeth M. Nonalcoholic steatohepatit: Definition and pathology. Semınars In
Lıver Dısease 2001; 21: 3-16.
6. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver diseases. Gastroenterology 2002; 123:
1705-1725.
7. Arthur J, McCullough. Update on nonalcoholic fatty liver diseases. .Journal Of Clınıcal
Gastroenterology 2002; 34(3): 255-262.
8. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semınars In Lıver
Dısease 2001; 21: 27-41.
9. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver diseae. Gastroenterology 2002;
122: 1649-1657.
10. Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary?. European
Journal Of Gastroenterology And Hepatology 2003; 15: 539-543.
11. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346(16): 1221-1231.
12. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the
metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917-923.
13. Siebler J, Gale PR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol
2006;12(14): 2161-2167.
14. Gotto AM Jr. Safety and statin therapy:reconsidering the risks and benefits. Archıves Of
Internal Medıcıne 2003; 163: 657-659.
15. Robert H. Knopp. Drug treatment of lipid disorders. Drug therapy 1999; 341(7): 498-511.
16. Eric J. Topol. Intensive statin therapy- a sea change in cardiovasculer prevention. New
England Journal Of Medıcıne 2004; 350: 1562-1564.
76
17. De Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis.
Pharmacotherapy 2004; 24(5): 584-591.
18. Chalasani N, Aljadhey H, Kestersun J. Patients with elevated liver enzymes are not at higher
risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 126: 1287-92
19. Bolego C, Baetta R, Bellosta S. Safety considerations for statins. Current Opınıon In
Lıpıdology 2002;13: 637-44.
20. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA. Final conclusions and recommendations of
national lipid. Amerıcan Journal Of Cardıology 2006; 97(8A): 89C-94C.
21. Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW. Atorvastatin for the treatment of NASH.
Gastroenterology 2001; 120: 54422. Shaffer EA. Nonalcoholic steatohepatitis: More than just being fat. The Canadian Journal of
Gastroenterology 2002; 16(5): 303-307.
23. Harrison SA, Kadaika S, Lang KA, Schenker S. Nonalcoholic steatohepatitis: What we know
in the new millenium. The American Journal of Gastroenterology 2002; 97(11): 2714-2724.
24. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semınars In Lıver Dısease 2004; 24: 3-20.
25. Dixon TB, Garion DE, Bhatol PS. A view on diagnostic criteria of nonalcolic steatohepatitis.
Gastroenterology 2002; 122: 841-842.
26. Day CP, James OF. Steatohepatitis:a tale of two hits?. Gastroenterology 1998; 114: 842-845.
27. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease.
Amerıcan Journal Of Gastroenterology 2003; 98: 2042-2047.
28. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin
resistance. Am J Med. 1999; 107: 450-455.
29. Tankurt E, Biberoğlu S, Ellidokuz E. Hyperinsulinemia and insulin resistance in nonalcoholic
steatohepatitis. Journal Of Hepatology 1999; 31: 963-968.
30. Dam-Lersen S, Franzmann M, Andersen IB, The long term prognosis of fatty liver: risk of
chronic liver disease and death. Gut 2004; 53: 750-755.
31. Charlton M, Kasparova P, Weston S, Lindor K.The frequency of nonalcoholic steatohepatitis
as a cause of advanced liver disease. Lıver Transplantatıon 2001; 7: 608-614.
32. Clark JM, Diehl AM. Defining nonalcoholic fatty liver diseases: implications for
epidemiologic studies. Gastroenterology 2003; 124: 248-250.
33. Kim HJ, Lee KE, Kim DJ, Kim SK. The metabolic significance of nonalcoholic fatty liver
disease in nonobese, nondiabetic adults. Archıves Of Internal Medıcıne 2004; 164: 21692175.
77
34. Gupte P, Amarapurkar D, Agal S. Nonalcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus.
.Journal Of Gastroenterology & Hepatology 2004; 19: 854-858.
35. Ruhl CE, Everhart JE. The determinants of the association of overweight with elevated serum
alanine aminotransferase activity. Gastroenterology 2003; 124: 71-79.
36. Assy N, Kaita K, Mymin D,Levy C. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients.
Dıgestıve Dıseases And Scıences 2000; 45: 1929-1934.
37. Anna Mae Diehl. Nonalcoholic steatohepatitis. Semınars In Lıver Dısease 1999; 19(2): 221229.
38. Barker KB, Palekar NA, Bowers SP. Nonalcoholic steatohepatitis:the effects of Roux-en-Y
gastric by-pass surgery. Amerıcan Journal Of Gastroenterology 2006; 101: 368-373.
39. Gören B, Fen T. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005; 25:
841-850.
40. M Kugelmas. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and
vitamin E. Hepatology 2003; 38(2): 413-419.
41. Chitturi S, Abeyguanasekera S,Farrell GC. NASH and insulin resistance: insulin
hypersecretion and specific association with the insulin resistance. Hepatology 2002; 35: 373379.
42. Rao SM, Reddy JN. Peroxisomal β-oksidation and steatohepatitis. Sem in liver dis 2001; 1:
43-45.
43. Peysare D, Berson A, Fromentry B. Mitochondria in steatohepatitis. Seminars in liver disease
2001; 21: 57-69.
44. Harrison SA, Bisceglie AMD. Advances in understanding and treatment of nonalcoholic fatty
liver disease. Drugs 2003; 63(22): 2379-2394.
45. Loria P, Lonardo A, Leonardi F, Fontana C. Non-organ-spesific autoantibodies in
nonalcoholic fatty liver disease: prevalance and correlates. Dıgestıve Dıseases And Scıences
2003; 48: 2173-2181.
46. Bugianesi E, Manzini P, D'Antico S, The relative contribution of iron burden, HFE mutations,
and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 39: 179187.
47. Angula P, Keach JC. Independent predictors of liver fibrosis in patients with. Hepatology
1999; 30: 1356-1362.
48. Fassio E, Alvarez E. Dominguez N. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis:a
longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology 2004; 40:820-826.
78
49. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty
liver disease. Gastroenterology 2002; 123: 745-750.
50. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease:
improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: 1647-1654.
51. Uygun A, Kadayifci A. Metformin in the treatment of patients with nonalcoholic
steatohepatitis. Alımentary Pharmacology And Therapeutıcs 2004; 19: 537-544.
52. Nair S, Diehl AM, Wiseman M. Metformin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis.
Alımentary Pharmacology And Therapeutıcs 2004; 20: 23-28.
53. Caldwell SH, Hespenheide EE, Redich JA. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone
in nonalcoholic steatohepatitis. Amerıcan Journal Of Gastroenterology 2001; 96: 519-525.
54. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI. A pilot study of pioglitazone treatment. Hepatology
2004; 39: 188-196.
55. Merat S, Malekzadeh R, Sohrabi MR. Probucol in the treatment of nonalcoholic
steatohepatitis. Journal Of Hepatology 2003; 38: 414-418.
56. Hatzitolios A, Savopoulos C, Lazaraki G, Sidiropoulos I. The efficacy of omega 3 fatty acids,
atorvastatin and orlistat in nonalcoholic fatty liver disease with. Indıan Journal Of
Gastroenterology 2004; 23: 131-134
57. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic
steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosıs 2004; 174(1): 193-196.
58. Lindor KD, Kowdley KV. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis.
Hepatology 2004; 39: 770-778.
59. Gulbahar O, Karasu ZA, Erson G. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with
acetylcysteine. Gastroenterology 2000; 118(A): 144460. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P. Vitamin E and C treatment improves fibrosis in
patients. Amerıcan Journal Of Gastroenterology 2003; 98: 2485-2490.
61. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity
and improve nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2003; 37: 343-350.
62. Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, Sakhuja P. The beneficial effects of tumor necrosis factoralpha
inhibition
by
pentoxifylline
on
clinical,
biochemi. Amerıcan
Journal
Of
Gastroenterology 2004; 99: 1946-1952.
63. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic
steatohepatitis. Amerıcan Journal Of Gastroenterology 2004; 99: 2365-2368.
64. Nitecki J, Jackson FW, Alton M. Effect of phlebotomy on nonalcoholic steatohepatitis.
Gastroenterology 2000; 188: A147.
79
65. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma 2001.Prof. Dr. Hakan Kültürsoy. Sayfa
101-190.
66. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Braunwald, Fauci, Kasper. Sayfa 1377-1387.
67. İç Hastalıkları. İliçin, Biberoğlu, Süleymanlar, Ünal. 2003. Sayfa 449-474.
68. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program National Heart, Lung, and
Blood Institude.
69. Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Kılavuzu 2002.
70. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS. Beneficial effects of Cholesterol lowering therapy on
coronary endothelium in patients with coroner arter disease. N Eng J Med 1995; 332: 481
71. Downs JR, Clearfield S, Weis S. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin
in men and women with avarege cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615.
72. Lee TH, Cleeman JI, Grundy SM. Clinical goals and performance measures for cholesterol
management in secondary prevention of coronary heart disease. JAMA 2000; 283: 294.
73. Grundy SM, Balady GJ, Criqui M. When to start cholesterol lowering therapy in patients with
coronary heart disease. Circulation 1997; 95: 1683.
74. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. The effect of Pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Eng J Med 1996; 335:
1001.
75. Lipid Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients
with coronary heart disease and a broad range of initial Cholesterol levels. N Eng J Med 1998;
339: 1349.
76. Scandinavian Simvastatin Survival Study. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444
patients with coronary heart disease. Lancet 1994; 344: 1383.
77. Stephert J, Cobbe SM, Ford I. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men
with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Eng J
Med 1995; 333: 1301.
78. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dislipidemia and the metabolic syndrome. Am
J Cardiol 1998; 81:18B
79. Gordon DJ, Probsfelt JL, Garrison JW. High density lipoprotein cholesterol and
cardiovasculer disease. Circulation 1989; 79:8-15.
80. Assman G, Schulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to
incidence of atherosclerosis and coronary arter disease. Am J Cardiol 1992; 70: 733-737.
80
81. Crawford MH, DiMarco JP. Hiperlipidemi tedavisi. Crawford Kardiyoloji 2003, 7:1-18
82. Gotto AM Jr. Statins,cardiovascular disease, and drug safety. Amerıcan Journal Of Cardıology
2006; 97(8A): S3-S5.
83. Dujovne CA. Side effects of statins:hepatitis versus. Amerıcan Journal Of Cardıology
2002;89(12): 1411-1413.
84. Vasudevan AR, Hamirani YS, Jones PH. Safety of statins: effects on muscle ond on liver.
Cleveland Clinic Journal of Medicine 2005; 72(11): 990-1001.
85. Charles EC, Olson KL, Sandhoff BG. Evaluation of cases of severe statin-related
transaminitis. Amerıcan Journal Of Medıcıne 2005; 118: 618-624.
86. Smith CC, Bernstein LI, Davis RB. Screening for statin-related toxicity. Archıves Of Internal
Medıcıne 2003; 163: 688-692.
87. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005;
41(4): 690-695.
88. Russo MW, Jacobson IM. How to use statins in patients with chronic liver disease. Cleveland
Clinic Journal of Medicine 2004; 71(1): 58-62.
89. Kiyici M, Gulten M, Gurel S, Nak SG. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment
of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17 (12): 713-718.
90. Kiortsis DN, Nikas S, Hatzidimou K. Lipid-lowering drugs and serum liver enzymes.
Fundamental And Clınıcal Pharmacology 2003; 17(4): 491-494.
91. Tolman KG. The liver and lovastatin. Amerıcan Journal Of Cardıology 2002; 89: 1374-1380.
92. Victor J Navarro, M.D. Drug-related hepatotoxicity. New England Journal Of Medıcıne 2006;
354(7): 731-739.
81