Eylül 2015-Eskişehir Kimlere verilmeli Problemli durumlarda çözümler Psoriasiste biyolojik ajan kullanım rehberi Hangi ajan nerde üstün Nelere dikkat edilmeli Nasıl takip edilmeli Kimlere verilmeli Orta ve şiddetli plak psoriais Stabil olmayan psoriasis eritrodermik, generalize püstüler Psoriatik artrit Fototerapi Asitretin Siklosporin metotreksat Etkisiz, kontrendike veya tolere edilemiyor, Anamnez Hastalık süresi Eklem şikayeti Hastalıklar Kullanılan ilaçlar Etkinlik-yan etki Ailede tbc hikayesi Ailede malignite ve demyelizan hastalık Akut- kronik enfeksiyonlar Nelere dikkat edilmeli Muayene ANT Boy-kilo VKİ Fizik M Derma M PASI Nelere dikkat edilmeli Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği (NYKB III ve IV) İlaca hipersensitivite Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği (NYKB III ve IV) İlaca hipersensitivite Başlarken ve kullanırken aktif akut-kronik enfeksiyon olmamalı, tedaviden sonra kullanılabilir. Kontrendikasyonlar AC filminde odak, Quantiferon +, PPD 10 mm Aktif tüberküloz üstü, Tbc hasta ile yakın temas ve tbc riskli iş… İmmunosüpressif tedavi INAH 300 mg/gün 1 ay öncesinden başlanıp 9 ay Kanser hikayesi PPD=5-10 mm? Gebelik/Laktasyon BCG aşısı +/-, - ise Q bakılır bakılamıyosa profilaksi Demiyelinizan hastalıklar 3 aylık izlem tedavi sonrası 6 ay izlenmeli Konjestif kalp yetmezliği (NYKB PPD ve AC grafisi yılda bir. III ve IV) Aktif infeksiyonlar İlaca hipersensitivite Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği (NYKB III ve IV) İlaca hipersensitivite İmmün yetmezlik durumunda kullanılmamalı İki biyolojik kombinasyonu? Anakinra vb önerilmiyor Mtx kombinasyonu önerilmekte Siklosporin ve PUVA önerilmemekte Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği (NYKB III ve IV) İlaca hipersensitivite Kanser riski mutlaka değerlendirilmeli Melanom dışı deri kanseri (tedavi edilmiş) 5 yıl önce kür sağlanan solid organ tümöründe kullanılabilir Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz Kategori B Önerilmiyor İmmunosüpressif tedavi Kontrasepsiyon tedavi Kanser hikayesi sonrası 6 ay 2.3. trimestırda topikal ve Gebelik/Laktasyon DB-UVB den sonra kullanılmakta Demiyelinizan hastalıklar Spermatogeneze etkisi Konjestif kalp yetmezliği (NYKB bilinmiyor III ve IV) emzirmede önerilmiyor İlaca hipersensitivite Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar MS vb hastalıklarda MS 1. Konjestif kalp yetmezliği (NYKB derece akrabalarda III ve IV) kontrendike İlaca hipersensitivite Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar NYKB New York Kalp Birliği derece III ve IV. Konjestif kalp yetmezliği (NYKB Hafiflerde kullanılabilir III ve IV) EKO EF % 50 üstünde olmalı İlaca hipersensitivite Kontrendikasyonlar Aktif infeksiyonlar Aktif tüberküloz İmmunosüpressif tedavi Kanser hikayesi Gebelik/Laktasyon Demiyelinizan hastalıklar Hafif reaksiyonlar premedikasyonla Konjestif kalp yetmezliği (NYKB çözülebilir.. III ve IV) Ciddi reaksiyonlarda kontrendike İlaca hipersensitivite Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar AIDS ve HIV taraması yapılmalı Ancak tedavi kesin verilmez denilemez.. Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar Tedavi öncesi tarama, Hep C düzenli takiple Hep B takip ve viral yük takibiyle verilebilir Hep B ve C birlikteyse FDA biyolojik tedaviyi önermiyor Rolatif kontendikasyonlar KKY 1.2. derece Rekürren enfeksiyonlar 350 UVB, 200 PUVA siklosporin AIDS, HIV Hepatit B,C Canlı aşılar Tüm aşılar tedavi başlamadan 15 gün önce yapılmalı Biyolojik tedaviden önce pnömokok ve influenza aşıları önerilmekte Tedavi sırasında canlı aşı kesinlikle yasak TB için yılda bir TDT ve akciğer grafisi ile hasta izlenir1. Diğer problemler KBY Cerrahi işlemler Çocuk ve yaşlılarda İlaç etkileşimi zorunlu durumlarda dikkatli izlemle majör ameliyat, yanık, travmalarda acil ameliyatlarda kesilmeli hasta normale dönünce pediatrik psoriasiste tekrar başlanmalı etanercept yurtdışında Minör durumlarda onaylı, yaşlılar için üst hekim görüşü önemli anakinra (anti-IL-1) sınır yok çalışma da yok kontrendike, diğer önemli etkileşim yok Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Human IgG1 Infliximab Etanercept İnsan anti-p40 Human IgG1 Adalimumab İnsan IgG1 Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004 X X Anti-TNF • Etanercept • İnfliximab • Adalimumab Etanercept Kullanım şekli ve dozu 2x50 mg/hafta 0. hafta 2x50 mg/hafta PASI 50-75 2x25 mg/hafta 1x50 mg/hafta PASI 75 12. hafta Etanercept aralıklı tedavide etkin bulunmuştur Mtx 7,5 mg/hafta kombinasyonu etkili Çocuklarda kullanım endikasyonu avrupada onaylı Hepatit C enf. da interferonla kombine kullanılmış Yanıt verme süresi: Serum yarı ömürleri • • • • • gün1 Etanercept: 3 İnfliksimab: 9 gün2 Golimumab: 12 gün3 Adalimumab: 14 gün4 Ustekinumab: 21 gün5 British Association of Dermatologists’ 2009 kılavuzu cerrahi önerileri6 Önemli olaylara göre tedaviye ara verebilmek için kısa bir yarı ömür önemlidir 1. Enbrel SPC. 2012; 2. Remicade SPC 2012; 3. Simponi SPC 2012. 4. Humira SPC 2012; 5. Stelara SPC 2012; 6. Smith CH, et al. BJD 2009;161:987–1019. Infliximab’ın TNFα nötralizasyonu Receptor-bound TNFα Soluble TNFα Transmembrane-bound TNFα İnfliximab Kullanım şekli ve dozu 0. hafta 2. hafta 5 mg/kg 5 mg/kg 6. hafta 8 haftada bir 5 mg/kg 5 mg/kg TNFα inflammatory T lymphocytes TNF receptors p55 Role in skin immune responses: p75 trafficking antigen cell presentation Keratinocytes Apoptosis Macrophages Role in epidermal growth (^TGFα) Role in vascular proliferation (^VEGF) PASI 75 EXPRESS SPIRIT 100 100 EXPRESS II 100 88* 80* 80 80 60 60 60 40 40 40 20 20 20 hasta % 80 72* 6 3 Plasebo Infliximab Infliximab n=51 3 mg/kg 5 mg/kg n=99 n=99 *p<0.001 vs. plasebo 76* 2 0 0 70* 0 Plasebo n=77 Infliximab 5 mg/kg n=301 Plasebo Infliximab Infliximab n=208 3 mg/kg 5 mg/kg n=314 n=313 50 hafta boyunca PASI75 yanıtı veren hasta oranı EXPRESS ✔ hızlı ve belirgin klinik yanıt ✔ obez hastalarda tercih sebebi ✔ Düzensiz infüzyon antikor gelişim riskini, infüzyon reaksiyonu gelişme olasılığını artırır ✔ düşük doz metotreksat eklenebilir…. Reich et al. Lancet. 2005;366(9494):1367-74. X X Anti-TNF • Etanercept • İnfliximab • Adalimumab adalimumab Kullanım şekli ve dozu 80 mg/hafta 40mg/hafta 0. hafta 1. Hafta 40mg/hafta 3. hafta 40mg/hafta 2 haftada bir 3. Langley et al. Presented at EADV 2005 FC13.3 ✔ Stabil kronik plak tip psoriasis tedavisi dışında hızlı etki istenilen durumlarda da tercih edilebilir ✔ Aralıklı tedavide PASI 50 yanıtın altına düşülmeden tekrar başlandığında daha önceki tedavi etkinliği sağlanabilmektedir ✔ Tedavi sırasında etkinliğin artırılması için düşük doz (7.5 mg/hafta) metotreksat ile kombinasyon yapılabilir ustekinumab etki mekanizması Antikor IL-12 ve IL-23’ün p40 alt bağlanır bunların hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını önler Th1 ve Th17 alt grubunun farklılaşması ve çoğalması önlenir Th1 İnflamatuvar sitokinlerin azalımı TNF-α IFN-γ T hücresi Th17 TNF-α IL-17 IL-22 1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv. Ustekinumab Kullanım şekli ve dozu 45 mg/kg <100 kg> 90 mg 0. hafta 4. Hafta 16. hafta (+12) 12 haftada bir Ustekinumab etkinlik 67,2 67,1 67,1 67,1 67 67 66,9 66,8 PASI75 % 45 mg 66,7 66,7 66,6 66,5 PHOENIX 1 PHOENIX 2 ACCEPT PEARL Ustekinumab etkinlik 90 80 76 70 81 66,4 75,7 73,8 60 50 PASI75 % 90 mg 40 30 20 10 0 faz 1 faz 2 90/4 PHOENIX 1 PHOENIX 2 ACCEPT Ustekinumab etkinlik 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ustekinumab 45 ustekinumab 90 plasebo etanercept Ustekinumab güvenlik İdame tedavisi (ustekinumab) (n=161) Kesintili tedavi (Plasebo) (n=160) 108 (%67.1) 121 (%75.6) 22 (%13.7) 16 (%9.9) 3 (%1.9) 6 (%3.7) 21 (%13.1) 17 (%10.6) 12 (%7.5) 4 (%2.5) Çalışma ajanının kesilmesine neden olan AE’ler 3 (%1.9) 3 (%1.9) ≥1 ciddi AE meydana gelen hastalar 1 (%0.6) 7 (%4.4) 71 (%44.1) 76 (%47.5) Ciddi enfeksiyonlar 0 (%0) 2 (%1.3) Kutanöz kanser Non-kutanöz kanser 2 (%1.2) 0 (%0) 0 (%0) 1 (%0.6) Kardiyovasküler olaylar 0 (%0) 0 (%0) Uzun süreli tedavi sırasında meydana gelen advers olaylar (40–76. Haftalar) Bir ya da daha fazla advers olay (AE) meydana gelen hastalar Sık şekilde meydana gelen AE’ler Üst solunum yolu enfeksiyonları Nazofarenjit Artralji Baş ağrısı Kayda değer AE’ler enfeksiyonlar Ustekinumab ile tedavide tedavi öncesi ve tedavi sırasında yapılması gereken laboratuar tetkikleri, TNF antagonisti ajanlarla benzerdir… Ustekinumab, infeksiyon ve latent infeksiyon reaktivasyon riskini artırır. Hastalar, şiddetli ve atipik infeksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve şüpheli durumlarda tedavi kesilmelidir 1. Leonardi CL, et al. Lancet. 2008;371:1665-74. Kombinasyonlar Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Infliximab Human IgG1 Etanercept Kronik plak tip psoriasis İnsan anti-p40 Human IgG1 İnsan IgG1 Adalimumab Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004 Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Infliximab Human IgG1 Etanercept Stabil olmayan ve hızlı kontrol gerektiren durumlarda İnsan anti-p40 Human IgG1 İnsan IgG1 Adalimumab Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004 Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Human IgG1 Infliximab Etanercept Aralıklı tedavi gereğinde İnsan anti-p40 Human IgG1 İnsan IgG1 Adalimumab Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004 Biyolojik ajan seçimi Mouse Human p75 Human IgG1 Infliximab Human IgG1 Etanercept Kilolu hastalarda İnsan anti-p40 Human IgG1 İnsan IgG1 Adalimumab Ustekinumab Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004 Psoriasis Tedavisi veRehberlerde Beklenen Yenilikler Psoriasis tedavisinde yeni tedavi hedefleri Yeni moleküller ve ilaçlar Biyobenzerlerin tedavideki yeri Genetik faktörlerin tedavi seçimindeki yeri Tedavi rotasyonlarında öncelikli faktörler..