T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma
advertisement
T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği T1 MESANE TÜMÖRLERİNDE İNVAZYON DERİNLİĞİ KULLANILARAK YAPILAN MİKROEVRELEMENİN HASTALIĞIN SEYRİNİ ÖNGÖRMEDE ETKİNLİĞİ VE DEĞERİ Dr. Cahit Şahin (Uzmanlık tezi) İstanbul 2006 İÇİNDEKİLER 1. ÖNSÖZ 2. GİRİŞ VE AMAÇ 3. GENEL BİLGİLER 4. ARAÇLAR VE YÖNTEM 5. BULGULAR 6. TARTIŞMA 7. ÖZET 8. KAYNAKLAR ÖNSÖZ Üroloji ihtisasım süresince bilgi ve deneyimlerinden her zaman yararlandığım, bana emeği geçen hocam sayın Doç.Dr. Feridun ŞENGÖR’e, asistanlığımın birinci yılında birlikte çalışma fırsatı bulduğum II. Üroloji Kliniği Şefi saygıdeğer Doç.Dr. M. İhsan KARAMAN ve ekibin’e, desteğini eksik etmeyen ve çalışmalarımda bilgilerinden istifade ettiğim şef muavinimiz Dr. Ergin YÜCEBAŞ’a, yardımını esirgemeyen ve bu çalışmaya soluk katan Doç.Dr. Ali TEKİN’e, başasistanım Dr. Ahmet Rüknettin ASLAN’a, Op.Dr. Osman Melih BEYSEL’e, onlarla beraber olmaktan mutluluk duyduğum ve yardımlarını her zaman yanımda hissettiğim asistan arkadaşlarıma, klinik hemşire ve personeline teşekkürü borç bilirim. Ayrıca tüm patoloji ekibi ve Uzm.Dr. Gülistan GÜMRÜKÇÜ’ye göstermiş oldukları özveri ve sabırları için teşekkür ediyorum. Desteğini her zaman yanımda hissettiğim sevgili eşim Sümbül’e sonsuz teşekkürler…. GİRİŞ VE AMAÇ Mesane tümörleri insanlarda en sık görülen tümörlerdendir. ABD’de ürolojik kanserler arasında görülme oranı prostat kanserinden sonra ikinci sıradadır. Ülkemizde ise Sağlık Bakanlığı verilerine göre prostat kanserinden daha sık görülmekte ve ürolojik kanserler arasında ilk sırayı almaktadır. 1 Mesane tümörleri, yaşamı tehdit etmeyen düşük grade’li yüzeyel papiller lezyonlardan; yüksek grade’li, tanı koyulduğu anda metastaz yapmış olan invaziv tümörlere kadar çok heterojen bir yelpaze içinde bulunabilir. Geleneksel olarak mesane tümörleri, müsküler tabakanın invazyonuna göre yüzeyel veya invaziv olarak sınıflandırılırlar. Yüzeyel mesane tümörü spektrumunda karsinoma insitu (pTis), mukozaya sınırlı papiller tümör (pTa) ve lamina propriaya infiltre tümör (pT1) bulunmaktadır. Bu patolojik evreleme sistemi 1987 yılındaki 2. Uluslararası Mesane Tümörleri Toplantısı’nda benimsenmiştir 62 Evre pT1 tümörlerin evre pTa tümörlerden biyolojik potansiyel olarak farklı olmaları ve daha kötü prognoza sahip olmaları; pT1 tümörlerinin bazı araştırmacılar tarafından erken dönem invaziv tümör olarak değerlendirilmesine yol açmıştır 2,4,65 pT1 tümörlü hastaların daha saldırgan bir klinik seyir göstermeleri, daha yüksek grade’e sahip olmaları ve daha yüksek oranda rekürens göstermeleri; lamina propria’nın invazyon derinliğine göre alt gruplara ayrılmasının kişisel prognozu belirlemede değerinin olup olmayacağı tartışmasını gündeme getirmiştir 4,59,60,62 Değişik araştırmacılar tarafından farklı sonuçların sunulduğu bu konuda, biz de klinik materyalimizi retrospektif tarayarak evre pT1 mesane kanserlerinde invazyon derinliğinin prognostik değerini araştırdık. GENEL BİLGİLER ANATOMİ Mesane, kapasitesi yaşa göre değişmekle beraber erişkinde ortalama 400 ml hacme sahip, pelvik bir organdır. Boş mesane erişkinde simfizis pubisin arkasında yer alırken, bebek ve çocuklarda daha yüksek seviyede bulunur. Mesane dolu iken simfizisin üzerine çıkar ve palpe edilebilir. Mesane içinde üreterlerin açıldığı iki adet orifis vardır. İki orifis ve mesane boynu arasında üçgen şeklinde trigon adı verilen bölge bulunur. Boş bir mesanede bir apeks, bir superior yüz, iki anterolateral yüz, bir taban veya arka yüz ve bir de boyun mevcuttur. Yalnızca üst yüz peritonla kaplıdır. Apeksinden mediyal umbilikal ligaman adı verilen urakus artığı fibröz bir bantla umblikulusa bağlanır. Mesanedeki adenokarsinomlar genellikle bu bölgeden kaynaklanırlar. Arterleri: A. İliaka internanın dalları olan a. vezikalis inferior, media ve superiordan kanlanır. A.glutea inferior ve A.obturatoriustan ve kadınlarda A.uterinadan da dallar almaktadır. Venleri: Mesane çevresinde geniş bir venöz ağ vardır ve V. İliaca internaya dökülürler. Sinirler: Mesanenin hem sempatik hem de parasempatik innervasyonu vardır. Sempatik lifler T11-T12 segmentlerinden gelir. Hipogastrik pleksustan sonra aortik pleksusa ve hipogastrik sinir aracılığı ile mesneye ulaşarak mesane boynu ve trigonu innerve eder. Parasempatik lifler ise S2-4 segmentlerinden gelir. Pelvik sinir aracılığı ile detrüsörü innerve eder. Gerilme duyusu ve mesane dolumu hissi parasempatik sistem; ağrı ve sıcaklık duyusu ise sempatik sistem aracılığı ile taşınır. Komşuluklar: Üst yüz kadınlarda uterus ve ileum, erkekte kolon ve ileumla, taban erkekte rektum, vaz deferens, vezikula seminalis ve üreterler, kadında uterus ve vaginayla komşuluk yapar. Anterolateral yüzler M.levator ani, N.obturatorius ve büyük iliak damarlarla komşudur. 3 EMBRİYOLOJİ VE HİSTOLOJİ Alt üriner sistem böbrek ve üreterin ve aksine mesane mukozası endodermden gelişmiştir. Mesanede sadece trigon mezoderm kökenlidir. Histolojik olarak mesane mukoza, müsküler tabaka ve adventisya olarak üç katmandan oluşur. Normal mesane epiteli bazal membranın üzerine oturmuş 3-7 katlı değişici epitel hücrelerinden oluşur. En üst tabaka geniş, düz şemsiye hücrelerinden oluşmuştur. Lamina propria, mukozal bazal membran ile muskularis propria denilen gerçek adale tabakası arasında uzanan ve damar ağı, lenfatik kanalar, duyusal sinir sonlanmaları içeren, yoğun bağ dokudan oluşan bir tabakadır. Kalınlığı değişken olup, trigon ve mesane boynunda genellikle incedir. Lamina proprianın üst 1/3 veya 1/2'lik kısmında muskularis propriadan bağımsız kas tabakası izlenir. Genellikle bu kas tabakasını oluşturan kas lifleri izole ve devamlılık göstermeyen bantlar şeklindeyken, bazen gerçek muskularis mukozayı oluşturacak şekilde devamlılık arz eder. Muskularis mukoza, lamina proprianın karıştırılmamalıdır altında 4,88,90 bulunan muskularis proprianın düz kas bantlarıyla Muskularis propria yüzeyel ve derin olmak üzere iki tabaka halinde ele alınmaktadır. Muskularis propriayı yağ ve periton çevreler. MESANE TÜMÖRÜ EPİDEMİYOLOJİ Mesane tümörleri genitoüriner sistemin ikincil sıklıkta görülen tümörleridir. Genel istatistiklere göre erkeklerde görülen tümör sıralamasında dördüncü, kadınlarda ise sekizinci sıradadır. İnsidansın yıllık %0,8 oranında arttığı bildirilmiştir. Ülkemizde sağlıklı istatistikler olmamakla birlikte mesane kanseri, akciğer ve mide kanserinden sonra üçüncü sırada yer almaktadır. Hastalık, ABD kayıtlarına göre erkeklerde kadınlara oranla 2,7 kat daha sıktır. Ancak bu oran özellikle genetik yatkınlık farklılıkları nedeniyle yerleşim bölgelerine göre değişiklik gösterir. Ülkemizin istatistiklerine göre kadın/erkek oranı 7/5 bulunmuştur.5 Dünyadaki dağılımında bazı coğrafik farklılıklar mevcuttur. Endüstrileşmiş ülkelerde gelişmemişlere göre daha fazladır. ABD ve batı Avrupa ülkelerinde sıklığı fazla iken, Japonya ve ABD’deki siyah ırkta sıklığı azdır. Ülkemiz içinde de Karadeniz bölgesinde daha sık rastlanmaktadır. Mesane tümörü her yaşta görülebilirse de genellikle ileri yaş hastalığıdır. Sıklıkla 60 yaş üzerinde görülür. Hızlı sanayileşme ile birlikte bu yaş sınırı aşağıya çekilmektedir. Genç yaşta görülen tümörler genellikle daha iyi histolojik özellik ve prognoza sahiptir. Literatürde bir tane 10 yaş altı, 100 civarında 30 yaş altı olgu ve 13 tane de hamile kadın hasta rapor edilmiştir. 3,6 ETİYOLOJİ Yavaş ilerleyen yüzeyel mesane tümörlerinin genetik bir yatkınlıktan kaynaklandığı, saldırgan değişici epitel karsinomlarının ve skuamöz hücre karsinomlarının ise çeşitli karsinojenlerin etkisiyle sonradan geliştiği şeklinde bir anlayış vardır. Mesane tümörü gelişimine yol açmakla suçlanan çok sayıda faktör şöyle sıralanabilir: 1. Organik kimyasal karsinojenlere maruz kalma 2. Sigara 3. Klorlanmış içme suyu 4. Gıda maddeleri 5. Kahve ve çay tüketimi 6. Fenasetin ve aneljezikler 7. Yapay tatlandırıcılar 8. Kronik sistit 9. Pelvik radyasyon 10. Siklofosfamid 11. Endojen triptofan metabolitleri Tümör gelişimi çok faktörlüdür. Bu faktörlerin etkisi altında malin değişim (transformasyon), inisiyasyon ve promosyon olmak üzere başlıca iki aşamada gelişir. Karsinojenlerin değişici epitel hücresi genomunda lezyon oluşturarak karsinojenez olayını başlatmasına ‘inisiyasyon’ denir. Çok sayıda kromozom anomalisi bu olaydan sorumlu tutulmuştur. İnisiyasyon DNA’daki geri dönüşümsüz bozulmaların başlamasına yol açar. Eğer hücrenin DNA onarımı gücü yetersiz ise veya hücre replikasyonu hızlanmış ise karsinojenez olayı hızlanır. İnisiyasyon fazından geçmiş hücrelerin proliferasyonunu hızlandırıp fenotipik olarak mesane tümörünün ortaya çıkması olayına da ‘promosyon’ denir. Bu mekanizma karsinojenlerin mesane tümörü oluşumuna neden olmasını açıklamakta kullanılır. Promosyon, karsinojen maddeye uzun süreli ve devamlı maruz kalmakla olmaktadır ve tümör oluşuna dek geri dönüşümlü olduğu düşünülmektedir. 7 Karsinojenezde bir diğer olası mekanizma, tümör süpresör genlerin kaybı ve inaktivasyonudur. Bu genler hücre büyümesini ve diferansiyasyonunu düzenler, tümör için spesifik olan kontrolsüz proliferasyonu önlerler. İyi bilinen bir süpresör gen, kromozom 17p yerleşimli olan p53 genidir ve tümör ile ilişkisi kanıtlanmıştır. Üçüncü bir karsinojenetik mekanizma growth faktör reseptörlerinin regülasyonunu sağlayan genlerle ilişkilidir. Bu genlerin aktivitesinin normalden fazla olması, kronik hücre proliferasyonu ve tümör oluşumuna yol açabilir. • MESLEKİ RİSK Organik kimyasal ajanlarla mesane kanseri arasındaki ilişki ilk kez 1895 yılında Rehn tarafından bildirilmiştir.3 Anilin boyaları ve aromatik aminlerin metabolizma ürünlerinin karsinojen olduğu belirtilmiştir. Aromatik aminler vücuda inhalasyon, sindirim ve deri yolu ile girip idrarda parçalanarak 2-amino-1-naphtol gibi aktif karsinojene dönüşür. Anilin boyası kullanılan iş yerinde çalışanlar normal popülasyona güre 20 kat daha fazla risk altındadır. Mesane kanseri için riskli meslek gurupları, oto işçileri, boyacılar, deri işçileri, kanalizasyon ve deri işçileridir 3. Etkene maruz kalma ile mesane tümörü oluşumuna kadar geçen süre ortalama 25 yıldır. Bu durum etkene maruz kalmanın yanında, temas süresi, karsinojenin doz, alınış şekli ve konağa ait faktörlerine de bağlıdır 3,8,9 . • SİGARA Sigara içenlerde mesane tümörü insidansı içmeyenlerin dört katıdır.3 Başka bir risk faktörü varken sigara da içiliyorsa risk katlanarak artmaktadır. Boya işinde çalışanlarda mesane tümnörü görece riski 5,7 iken beraberinde sigara da içenlerde görece risk 11,2 olarak bildirilmiştir. Endüstrileşmiş ülkelerdeki mesane tümörü olgularının %25-60’ında sebebin sigara olduğu bilinmektedir. 10 Sigara içiminin terk edilmesi kanser riskini %30-60 azaltmaktadır. Ancak riski hiç sigara içmemişler seviyesine indirememektedir10 Filtresiz sigara içenler, sigarayı ciğerlerine kadar çekenler ve siyah tütün içenler daha yüksek mesane kanseri riski taşırlar. Mesane tümörü olduğu bilinen genç hastalarda sigara içimi ile tümörün daha yüksek grade’li stage’li olması ve özellikle daha fazla rekürens göstermesi arasında ilişki vardır.13 Sigara dumanındaki spesifik karsinojen olan nitrosaminlerin ve 2-naftilaminin varlığının bilinmesi; ayrıca sigara içenlerin idrarında triptofan metabolitlerinin arttığının gösterilmesi, mesane kanseri için sigaranın en önemli faktör olduğunu göstermektedir. • KLORLANMIŞ İÇME SUYU Birçok araştırma klorlanmış içme suyu ile mesane tümörü olma riski arasında 1,6-2 kat artmış risk olduğunu göstermiştir 12 • GIDA MADDELERİ Yüksek sodyumlu ve özellikle yağ içeren yüksek kalorili gıdalarla beslenen 65 yaşından genç kişilerde mesane tümörü gelişimi riskinin arttığı bildirilmiştir. Yüksek kolesterol içeren diyetlerin artan mesane tümör riski ile ilişkili olduğu daha önce yapılan araştırmalarda gösterilmiştir. Sebze meyve tüketiminin ve A-vitamini içeren gıdaların kanser riskini düşürdüğünü belirten yayınlar da vardır, ancak karşı görüşler de mevcuttur 13 • KAHVE VE ÇAY İÇİMİ Özellikle sigara ile beraber kullanıldığında tümör insidansının arttığı bildirilmekle beraber ilişkiyi net olarak gösteren bir çalışma yoktur. • FENASETİN VE ANALJEZİKLER Aşırı miktarda fenasetin içeren analjeziklerin kullanılmasının renal pelvis, üreter ve mesanede ürotelyal tümör gelişimi ile ilişkisinin olduğu gösterilmiştir. 14 • YAPAY TATLANDIRICILAR Deney hayvanı çalışmalarında çok yüksek dozda yapay tatlandırıcıya in utero veya neonatal dönemde maruz kalan kemirgenlerde mesane tümörü oluşumu görülmüştür. Ancak benzer bir etki insanlarda gösterilememiştir 15 • KRONİK SİSTİT Sistitlerin mesane tümörü riskini artırdığı söylense de hangi mekanizma ile tümör geliştiği anlaşılamamıştır. Üriner stazın mesane mukozası ile üriner karsinojen arasındaki temas süresini uzatarak buna sebep olabileceği bildirilmiştir. Enfeksiyon skuamöz hücreli karsinom ile sıkı ilişkilidir. Uzun süreli mesane kateterizasyonu uygulanan paraplejik hastalarda mesane tümörü riski %2-%10 olarak bildirilmiştir. Bu hastalarda kanser lokal invazyon yapana kadar ortaya çıkarılamamıştır.16 Yapılan son çalışmalarda spinal kord yaralanması olan hastalarda zamanında yapılan enfeksiyon tedavisi ve aralıklı kateterizasyonun ile mesane tümörü görülme sıklığında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. 17 Şistozoma hematobium sistiti ile skuamöz hücreli kanser arasında ilişki vardır. Bu ilişkiyi açıklamak için birçok hipotez ileri sürülmüştür. Eğer enfeksiyon üriner retansiyona sebep olursa idrardan karsinojen emilimini etkileyerek hastaların mesane tümörü oluşumuna zemin hazırlayabileceği savunulmuştur. Alternatif olarak S.Hematobium veya bakteri ile enfekte hasta idrarının karsinojenik nitroso bileşiklerini bulundurabileceği bildirilmiştir. 18 Human papilloma virus, retrovirus, herpes virus ve adenovirusların karsinojenik etkileri bilinmekle beraber, mesane tümörü için böyle bir ilişki tespit edilememiştir. • PELVİK RADYASYON İyonizan radyasyon mesane tümörüne neden olabilir. Serviks uteri kanseri nedeniyle radyoterapi gören kadınlarda mesane tümöürü gelişme riski normalin iki-dört katıdır. Serviks kanseri nedeniyle yüksek doz radyoterapi alan kadınların mesane tümörü riski dört kat artar. 19 Japonya’da atom bombasından sağ kalan kişilerin takibinde radyasyona maruz kalma ile mesane tümöründen ölüm arasındaki doza bağlı cevap gösterilmiştir. Radyasyonun sebep olduğu mesane tümörleri karakteristik olarak yüksek grade’lidirler ve tanı konulduğunda sıklıkla lokal invazyon yapmışlardır 20 • SİKLOFOSFAMİD Alkilleyici bir ajan olan siklofosfamid malin ve malin olmayan hastalıklarda kullanılmış ve hayvanlarda mesane tümörü oluşumuna neden olmuştur. İnsan mesane tümörleri ile de ilişkisi tespit edilmiştir. 21 Siklofosfamidin üriner metaboliti olan akrolein bir karsinojendir. Bu maddelerin sebep olduğu tümörler daha ilk tanı koyulduğunda mesane kasını infiltre etmişlerdir. Latent süre 6-13 yıldır. Deneysel hayvan çalışmaları 2mercaptoethanesulfonic (mesna) kullanımının mesane tümörü gelişime riskini azaltabildiğini göstermiştir. 22 • EĞRELTİ OTU Eğrelti otu içerisinde bulunan quercetin maddesinin hem barsak hem de mesane için karsinojen olduğundan 1984 yılında Bouffiereux bahsetmiştir. Karadeniz bölgesinde eğrelti otu yiyen ineklerde mesane karsinomunun sık görülmesi üzerine yapılan incelemelerde eğrelti otunda bulunan şimik asit’in ekojen karsinojenik maddelere yakınlığı gösterilmiştir. 5 • ENDOJEN TRİPTOFAN METABOLİTLERİ Kinurenin, kinurenik asit, 3-hidrokinurenin gibi karsinojen olduğu bilinen metabolitlerine mesane tümörlü hastaların idrarında daha yüksek oranda rastlanmıtır. Tümör rekürensi ile idrarda yükselen triptofan metabolitleri arasında ilişki olduğu bildirilmişse de son çalışmalar triptofan metabolitlerinin mesane tümörü etiyolojisinde rol oynamadığını göstermiştir. 23 • PROSTAT KANSERİ Prostat kanseri tanısı ile tedavi edilen hastaların bazılarında genel populasyondan daha sık mesane tümörü görülmesi, prostat kanseri ile mesane kanseri arasında bir ilişkiyi düşündürmüştür. 24Ancak bu konuda henüz yeterli kanıt bulunmamaktadır. MESANE KANSERİNİN BİYOLOJİK DAVRANIŞI Kanser hücresinin en önemli özelliklerinden biri gen ekspresyonunda ortaya çıkan değişikliklerdir. Çoğu kez aynı tümör içerisindeki hücrelerde değişik tiplerde genetik bozukluklar ve hücresel heterojenite görülebilir. Tümör hücrelerinde görülen bu heterojenite kanser dokusunun çok farklı biyolojik davranış göstermesini sağlar. Pek çok biyolojik, kimyasal ve fiziksel karsinojen kronik olarak uygulandığında hücrelerde tek veya fazla sayıda mutasyona sebep olabilir. Normal hücre büyümesinin farklılaşmasının bozulmasına neden olan birbirini takip eden multipl genetik değişikliklerinin sonucu olarak kanser geliştiği kabul edilmektedir. Sitojenetik analizler mesane tümörünün de içinde bulunduğu birçok tümörde bazı kromozomal kayıpların bulunduğu ortaya koymuştur. Mesane tümörlerinde en az 10 otozomal anomali bildirilmiştir. Mesane tümörlerinde 3p, 9q, 11p, 13q, 17p ve 18q kromozom kayıplarının olduğu belgelenmiştir. Karsinojenik ajanlar tarafından oluşturulan değişikliklerden etkilenen iki ana gen gurubu olduğu bilinmektedir. Bunlar protoonkojen/onkojen ve tümür supresör genlerdir. Onkojenler malin hücre çoğalması yönünde uyarıcı etkiye sahipken, tümör süpresör genler çoğalmayı inhibe ederler. Kanser gelişiminin ilk aşaması oldukça yaygın bir olay olup, sıklıkla spontan mütasyonla da ortaya çıkabilir. Her bölünmede bir hücre geninde spontan mütasyon olasılığı milyonda birdir. Neoplastik transformasyonun progresyon aşaması hücrelerde çok belirgin genetik değişiklikler ve kromozomlarda anormalliklerle karakterizedir. Tümör gelişiminde ikinci aşama olan yerleşme safhasında ise, daha çok gen ekspresyon anormallikleri dikkat çekmektedir. Yani neoplastik değişiklik ilerledikçe ortaya çıkan temel özellik karyotipik instabilitedir. Malin hücreler, hücre bölünmesi sırasında genomik yapılarını ve karyotipik özelliklerini koruyamamaktadır; üstelik sürekli değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Bu sürekli değişim, anaplazi ve artmış büyüme hızının yanı sıra invazyon ve metastaz yapma yeteneği ve ilaçlara karşı direnç gelişiminden de sorumludur. Pek çok kanser türünün gelişimi ile ilgili en az bir onkojen vardır. Bu onkojenlerin ürünü olan proteinlerin çoğu normalde var olan proteinlerin anormal şekilleridir ve fonksiyonları denetim mekanizmalarınca kontrol edilememektedir. Neoplastik transformasyonun ortaya çıkması için genellikle çok sayıda onkojen ekspresyonu gereklidir. Tümör gelişiminde önemli olan bir diğer genetik faktör tümör süpresör genlerinde meydana gelen değişimlerdir. Bunlar hücre siklusunu etkileyerek hasara uğramış DNA’nın tamiri için zaman tanırlar. Tümör baskılayıcı genler arasında en önemlileri p53, retinoblastoma, Wilms tumor gene (WT-1), DCC, NM-23 tür. p53 tümör süpresör geni için etkilendiği düşünülen alan 17p’dir. 17p kaybı ile p53 geni mütasyonu arasında kuvvetli ilişki vardır. p53 geni inaktivasyonunun mesane tümör progresyonunda önemli bir rol oynayabileceği bildirilmiştir.25 Değişici epitel hücreli karsinom genellikle mesanede görülmesine rağmen pelvisten üretraya tüm ürotelyumda görülebilir, bunun neticesinde hastalık fokal veya multifokal olabilir. Karsinom hücrelerinin değişici epitel hücrelerine kolay implante olabilmeleri hastalığın bir diğer özelliğidir; bu nedenle multifokal karsinojenez, yetersiz rezeksiyon sonrası rekürens ve tümör hücresi implatasyonu arasında ayrıcı tanı koymak genellikle zordur. Makroskopik olarak normal görünen ürotelyumda da kromozomal anomalilerin mevcudiyeti gerçek multifokal bir etiyoloji lehinedir. 25 BÜYÜME FAKTÖRLERİ VE HÜCRE İKİNCİL HABERCİLERİNİN ROLÜ Ekstraselüler polipeptit büyüme faktörleri kendi reseptörlerine bağlanarak hücre siklusunu etkilemektedir. Normal hücrelerin gelişme ve çoğalmalarının devamı için bu faktörlere ihtiyaç vardır. Uyarıcı özellikteki peptit büyüme faktörleri arasında EGF, TGF-alfa ve FGF sayılabilir. Bu faktörler dinlenme halindeki G0 hücrelerin G1 fazından S fazına (DNA sentez safhası) ilerlemesi için gereklidir. Normal hücrelerinin aksine kanser hücrelerinin EGF gibi büyüme faktörlerine olan gereksinimleri azalmıştır. Ayrıca TGF-beta1 gibi inhibe edici proteinlere karşı da dirençli hale gelmişlerdir. Genel olarak G1 fazında büyümeyi düzenleyici sinyalerin hedefi protoonkojen ve tümör süpresör genleridir. Protoonkojenler büyüme faktörlerinin (mitojenik uyarıların) etkilerini göstermelerini sağlayan anahtar yapılardır. Ancak fonksiyonlarının kontrolsüz hale gelmesi hücre çoğalmasının da kontrolden çıkmasına neden olmaktadır. Normal hücrelerde protoonkojenlerin büyümeyi destekleyen aktivitesi, tümör süpresör genler gibi regüle edici mekanizmalarla dengede tutmaktadır. Tümör baskılayıcı genlerin ürünü olan proteinler (örn. Rb, p53) G1 fazında büyümeyi negatif yönde kontrol ederler. Bu proteinlerin normal fonksiyonu herhangi bir nedenle kaybolursa hücrelerde kontrol dışı çoğalma ortaya çıkar. Mitojenik büyüme faktörleri membran üzerinde bulunan özel reseptörlerine bağlandıklarında hücre içi ikinci habercilerin çalışmasına neden olurlar. Böylelikle bu uyarılar çekirdeğe iletilirler. Çekirdeğe ulaşan uyarılar nükleer transkripsiyon faktörleri (erken genler) ve G1 siklinlerin (cyclins, geç genler) regülasyonunu sağlar. Siklinler hücre siklusunda Rb protein fonksiyonları üzerinde önemli düzenleyici role sahip bir gen gurubudur ve cyclin dependent kinaze (CDK) enzim sistemi ile ilişkilidirler. 25 PATOLOJİ Mesanenin iç yüzünü örten mukoza 3-7 kat halinde sıralanmış değişici epitel hücrelerinden oluşmuştur. Yüzeyel hücreler oval, derindeki hücrelerse kübik şekildedir. Boş mesanedeki kübik ve oval hücreler, mesane dolduğunda yassı epitel şekline dönüşür. Mukoza altında yer alan submukoza (lamina propria) tabakasında; her yöne doğru uzanım gösteren elastik ve kollajen liflerden oluşan gevşek bağ doku ile zengin damar ağı, lenfatik kanal ve duyusal sinir sonlanmaları mevcuttur. Kalınlığı değişken olan lamina propria tabakası, trigon ve mesane boynunda genellikle incedir. Lamina proprianin üst 1/3 veya1/2’lik kısmında muskularis propriadan bağımsız kas tabakası izlenir. Bu kas tabakasını oluşturan kas lifleri izole ve devamlılığı göstermeyen bantlar şeklindeyken, bazen gerçek muskularis mukozayı oluşturacak şekilde devamlılık arz ederler. 4 Mesane kas tabakası belirli bir düzene bağlı olmaksızın her yere uzanım gösteren kas liflerinden oluşur. Detrusor tabakası olarak adlandırılan bu tabaka, mesane boynuna yaklaştıkça içte ve dışta longitudinal, ortada sirküler bir tabaka oluşturtur. Mesane ile birlikte diğer pelvik organları en dışta örten seroza (adventisya) tabakası kollajen ve elastik liflerden oluşmuştur. 4,26 Mesaneden benin ve malin epitelyal ve mezenkimal tümörler gelişebilir. Tüm primer tümörlerin %98’ini epitelial tümörler oluştururken bunların %90’ı değişici epitel hücreli kanserlerdir. 27 MESANE TÜMÖRLERİNİN HİSTOPATOLOJİK SINIFLANDIRMASI 1 - EPİTELYAL TÜMÖRLER A. BENİGN 1. Transisyonel hücreli papillom 2. Transisyonel hücreli inverted papillom 3. Diğer lezyonlar (villöz adenom) B. MALİGN 1. Değişici epitel hücreli karsinom a) papiller b) solid c) karsinoma in situ 2. Skuamöz hücreli karsinom 3. Mikst epitelyal tümörler 4. İndiferansiye karsinom a) küçük hücreli b) büyük hücreli 5. Pleomorfik karsinom 6. Karsinosarkom 2 - EPİTELYAL OLMAYAN TÜMÖRLER A. BENİGN Leiyomiyom, hemanjiyom B MALİGN Rabdomiyosarkom leiyomyosarkom, osteosarkom 3 - KARIŞIK TÜMÖRLER A. Feokromasitoma B. Lenfomalar C. Malin melanoma 4 - METAPLASTİK TÜMÖRLER 5 - SINIFLANDIRILAMAYAN TÜMÖRLER EPİTEL ANORMALLİKLERİ Metaplaziler, sistitis sistika , Burn’s yuvaları, papiler kistler, nefrojenik adenom, papiller sistit, skuamöz metaplazi, glandüler metaplazi. TÜMÖRE BENZEYEN LEZYONLAR Foliküler sistit, malakoplaki, amiloidoz, fibroepitelyal polip, endometriozis, hamartomlar, kistler PROLİFERATİF VE PREKANSERÖZ MESANE LEZYONLARI DEĞİŞİCİ EPİTEL HÜCRELİ PAPİLLOM İnce, fibrovasküler stromaya oturmuş, nükleer anormallikler içermeyen, epitelyal hücre sırası yediden az, nüveleri hiperkromazi içermeyen değişici epitelden oluşur. Seyrek mitoz gösterir. Diffüz papillamatoziste mukozanın hepsi ya da büyük kısmı tutulmuştur. Grade 1 değişici epitel hücreli karsinomlardan bu papillomları ayırmak genellikle güçlük yaratır. Pür papillomlar seyrektir ve tüm mesane tümörlerinin ancak %23’nü oluşturur. Daima diploid DNA paterni gösterirler.28 EPİTELYAL HİPERPLAZİSİ Nükleer yapıda bir değişiklik olmadan hücre tabakası sayısında artış ile karekterize mukozal lezyonlardır. Tek başına bulunması kanser riskini artırmaz. ATİPİK HİPERPLAZİ Hücre nükeusundaki anomalilerle beraber hücre tabakasının kısmi düzensizliği ve hücre tabakalarının sayısının artması ile karakterize lezyonlardır. Yüzeyel mesane tümörlerine komşu mukozada atipik hiperplazinin bulunması invazif kanser gelişme riskini artırır 29. VON BRUN’S YUVACIKLARI Submukozada görülen benin lezyonlardır. En çok trigon ve mesane boynunda bulunur. Normal mesane otopsilerinin %89’unda bulunur ve muhtemelen mesane yapısının bir bulgusudur. Travmaya ürotelyumun bir cevabı olabilir. Varlığı takip gerektirmez. SİSTİTİS SİSTİKA Von Brun’s yuvacıklarına benzerler. Farkı yuvanın ortasında eozinofilik bir sıvılaşmanın varlığıdır. Normal otopsilerde de bulunabilir ve takip gerektirmez. SİSTİTİS GLANDULARİS Sistitis sistikaya benzer, ancak değişici epitel hücrelerinde glandüler metaplazi vardır. Adenokarsinomanın habercisi olabileceğini düşünen yazarlar vardır. İNVERTED PAPİLLOMA Kronik enflamasyon ve mesane boynu darlıklarında oluşan benin bir lezyondur. Genelde trigon ve mesane boynunda bulunur. Sistoskopik olarak büllöz oluşumlarla beraber dik polipler veya yükselmiş düz nodüller olarak görünür. Nadiren atipik veya mitotik şekiller bulunur. İnvazif karsinomla karıştırılmamalıdır. İnverted papillomlar nadiren rekürrens gösterir, ancak nadiren malin transformasyon gösterdiği bildirilmiştir. İnverted papillomun glandüler ve trabeküler formları vardır. Trabeküler form, bazal hücrelerin proliferasyonundan, glandüler form ise potansiyel preneoplastik lezyon olarak düşünülen sistitis glandülarisin bir formudur2. NEFROJENİK ADENOM Histolojik olarak kollektör kanalar, Henle kulpu ve kıvrıntılı renal tübüllere benzeyen nadir bir lezyondur. Erkeklerde kadınlardan daha fazla görülür ve travma, intrakaviter instillasyon, kronik infeksiyon ve enstrümentasyona karşı mesanenin metaplastik bir cevabı olduğu düşünülür. Nefrojenik adenomun semptomları disüri, pollaküri ve mikroskopik hematüridir. Sistoskopide küçük kistik veya papiller, pembe-sarı nodüller şeklinde gözükür ve genel olarak mesane tabanındadır. Lamina propria ve musküler tabakaya uzanabildiği için nefrojenik adenomu invazif karsinomdan ayırmak gerekir. Tedavisi lokal rezeksiyon ve fulgurasyondur. Sistoskopi ile takip edilir2 SKUAMÖZ METAPLAZİ Normal ürotelyumun yerini keratinize skuamöz epitelin aldığı proliferatif bir lezyondur. Sıklıkla trigon bölgesinde görülür. Sistoskopik olarak beyaz yama tarzında görülür. Genellikle atipi görülmez. Kronik irritasyon ve enfeksiyona cevaben oluşur. Bazı kişilerde skuamoz karsinom gelişebilir. DEĞİŞİCİ EPİTEL HÜCRELİ KARSİNOM DİSPLAZİ Normal epitelyum ile malin hücre arasındaki değişikliklerdir. Displazi hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılır. Displastik epitelyumda mitoz ve hücre tabakası sayısında herhangi bir artış olmaz. Karsinoma in situ ile ağır displaziyi birbirinden ayırt edebilmek oldukça zordur30. KARSİNOMA İNSİTU (CİS) Mesane mukozasının tüm katlarını tutan, bazal membrana penetre olmayan, lümene büyümeyen, epitele sınırlı lezyonlardır. Hücrelerde ağır derecede anaplazi, mitoz ve hücrelerin birbirine yapışma yeteneğinin kaybı söz konusudur. Yüksek gradeli karsinoma insitu saldırgan bir tümördür. Herhangi bir evrede tümör eşlik edebileceği gibi tek başına da bulunabilir34. Karsinoma in situ’ların %90’ı papiller veya nodüler bir mesane tümörü ile ilişkilidir. Papiller tümör ile beraber karsinoma in situ’nun bulunması, papiller tümörün tek başına bulunmasına göre daha kötü prognoza sahiptir. Bir çalışmada 78 papiller tümörlü hastanın 12’sinde komşu mukozada karsinoma insitu da bulunmaktadır. Bu 12 hastanın 10’u (%83) progresyon göstermiştir. Buna karşılık diğer hastalarda sadece %4 progresyon gelişmiştir23,33. Yeni çalışmalar karsinoma insitu’nun farklı biyolojik potansiyeli olan iki değişik tipinin olduğunu göstermiştir. Bunlardan biri, kolayca invazyon yaparak metastaz oluşturan tip, diğeri ise daha masum olan ve kasa invazyon yeteneği düşük olan tiptir. Karsinoma insitulu hastalarda kas invazyonu gelişme olasılığı %42-%83 tür 34. Cis’nun yaygınlığı da önemlidir. Fokal cis’da invazif tümör gelişimi %8 iken, yaygın cis varlığında bu oran %78 lere kadar çıkmaktadır32. Karsinoma insitulu hastalarda tümör rekürrens ve progresyon riski daha yüksektir. MAKROSKOPİK GÖRÜNÜM Değişici epitel hücreli karsinomlar %70 papiller, %10 nodüler ve %20 mikst yapıdadır. Nodüler ve mikst yapıdaki tümörler daha kötü prognoz gösterir. Tümör tek veya mültipl olabilir. Tümör genellikle mesane tabanı trigon ve yan duvarlarda olmakla beraber mesanenin herhangi bir yerinde olabilir. Metaplazik elemanlar daha çok invazif tümörlerde görülürler36. Mikst histoloji içeren tümörler sıklıkla intravezikal tedaviye dirençlidirler. PATOLOJİK GRADE Değişici epitel hücreli karsinomlarda grade’leme oldukça önemlidir ve kanser hücrelerinin gösterdiği atipi derecesine göre belirlenir. Literatürde birçok farklı grade’leme sistemi önerilmiştir. Tablo 1’de Mostofi, Ash ve Bergvist’in önerdiği grade’leme protokolü görülmektededir38. Hastanemizde Dünya Sağlık Örgütü tarafından da önerilen Mostofi’nin grade’leme sistemi ve International Society of Urological Pathology (ISUP) sınıflaması kullanılmaktadır. MOSTOFİ GRADE’LEME SİSTEMİ Grade 0: Papilloma, normal mesane mukozası tarafından çevrili, ince fibrovasküler nüveli papiller bir lezyondur. Grade 1: Pleomorfizm ve sadece zayıf anaplazi gösteren, yediden fazla hücre tabakası içeren, kalın fibrovasküler saplı iyi diferansiye tümörlerdir. Çekirdek/sitoplazma oranı bozulmuş olabilir. Bazal hücrelerden yüzey hücrelere kadar matürasyonun bozulması hafiftir ve nadiren mitoz görünür. Grade 2: Polarite kaybı daha fazla, hücre matürasyonu bozulması ve geniş fibrovasküler nüveye sahip orta derecede diferansiye tümörlerdir. Belirgin çekirdekçik ve çekirdek pleomorfizmi gösteren yüksek çekirdek/sitoplazma oranı vardır. Mitotik şekiller fazladır. Grade 3: Bazal membranda yüzeye kadar diferansiye olmayan hücreler içeren kötü diferansiye tümörlerdir. Yüksek çekirdek/sitoplazma oranlı belirgin çekirdek pleomorfizmi vardır. Mitotik figürler çok sıktır. Grade 3 tümörlerin yaklaşık olarak yarısı tanı esnasında kasa invazedir. Tablo 1: Değişici epitel hücreli mesane karsinomunda kullanılan gradeleme sistemleri MOSTOFI (WHO) Papillom, grade 0 DEHK, grade 1 DEHK, grade 2 DEHK, grade 3 İndiferansiye karsinom ASH DEHK, grade 1 DEHK, grade 2 DEHK, grade 2 DEHK, grade 3 DEHK, grade 4 BERGVİST DEHK, grade 0 DEHK, grade 1 DEHK, grade 2 DEHK, grade 3 DEHK, grade 4 SKUAMÖZ HÜCRELİ KARSİNOM Skuamöz hücreli karsinom, nodüler infiltratif büyüme özelliği gösteren invazif bir lezyondur. Tanı koyulduğunda çoğu vaka invazyon yapmıştır. Dünyanın değişik yerlerinde farklı prevalansa sahiptir. Mısır’da en çok görülen ürotelyal tümör iken İngiltere’de %1 oranında görülür38. Kronik enfeksiyon, sürekli sonda, mesane taşı, ürolitiyazis ve sigara içimi ile ilişkilidir. Skuamöz hücreli karsinom için önerilen tedavi radikal sistektomidir. Hastaların yarısında üretra tutulumu veya üretrada rekürren tümör görüldüğü için rutin olarak üretrektomi uygulanmalıdır. Skuamöz hücreli karsinomada kemoterapi ve radyoterapi etkili değildir38, 39. ADENOKARSİNOM Mesanede primer adenokarsinom oldukça nadirdir (%1.2). Lezyonlar sıklıkla tek, nodüler ve genellikle yüksek grade’lidir. Çoğu, tanı anında kasa invazif veya metastatiktir. Bu yüzden prognoz kötüdür ve beş yılık sağkalım yaklaşık %20’dir40. Daha çok kubbede, urakus artıklarından ve trigonda kloaka artıklarından veya glandüler metaplazi sonucu gelişir. Radyoterapi ve kemoterapiye dirençli olduğundan radikal sistektomi önerilir. DİĞERLER TÜMÖR TİPLERİ URAKAL ADENOKARSİNOM Urakus supravezikal, intramural ve intramukozal olmak üzere üçe ayrılır. Urakal kanser nadirdir, mesane tümörlerinin %1’inden daha azını oluşturur. Mesane adenokarsinomlarının %20-39’unu oluşturur. Urakal tümörlerin çoğu abdominal kitle oluşturur, ağrı ve umblikal akıntı yapar, dizüri ve hematüriye sebep olur. Beş yılık sağkalım % 6-16’dır. Urakal tümör polipoid veya papiller kitle olarak veya normal mukozanın altında bir şişlik olarak mesane kubbesinde görülür. Urakal tümörlerin büyük çoğunluğu adenokarsinomdur, ama değişici epitel karsinom ve skuamöz hücreli karsinom da bildirilmiştir. Kas invazyonu hemen her hastada görülür, fakat uzak metastaz geç bulgudur. Geniş lokal eksizyon içeren parsiyel veya radikal sistektomi önerilen tedavidir2. METASTATİK ADENOKARSİNOM Mide, rektum, göğüs, endometriyum, over ve prostat mesaneye metastaz yapabilen nadir lezyonlardır41. Metastatik mesane adenokarsinomunun tedavisine primer lezyonun dikkatli değerlendirmesi neticesinde karar verilir. İNDİFERANSİYE KARSİNOM Yüksek çekirdek/sitoplazma oranlı küçük hücreli karsinomları içerir. Sıklıkla nöroendokrin hücreler bulunur. Hastaların yarısı endokrin sebepli semptomlar gösterir (Cushingoid görünüm, hiperkalsemi ve sıvı birikimi gibi). Akciğerin küçük hücreli kanseri gibi davranır; saldırgandır, metastaza meyillidir. Sağkalım hızları kötüdür ve ortalama sağkalım yedi aydır. Sıklıkla orta yaş erkeklerinde görülür. Geniş, polipoid ve ülsere lezyonlardır42. TANI YÖNTEMLERİ ANAMNEZ Mesane tümörünün en sık semptomu ağrısız aralıklı hematüridir. Tüm olguların yaklaşık % 85’inde vardır. Gros veya mikroskopik olabilir. Daha çok invazif tümör ve karsinoma insitulu hastalarda olmak üzere sıkışma hissi (urgency), sık idrara çıkma (frequency) ve dizüri gibi irritatif semptomlar mesane tümörlü hastaların yaklaşık üçte birinde görülür. Hematüri olmasa bile kronik iritatif semtomları olan hastalarda karsinoma insitu araştırılmalıdır. İlerlemiş hastalarda üreteral obstrüksiyon bulguları, alt ekstremitelerde ödem, kilo kaybı ve kemik ağrısı olabilir. BİMANÜEL MUAYENE Mesane tümörlü hastalarda tipik bir fizik muayene bulgusu yoktur. Eğer pelvise fikse olacak kadar büyük bir kitle varsa, suprapubik bölgede palpe edilebilir. Kitlenin, endürasyonu veya komşu organlara fiksasyon varlığı belirlenir. Kitle fikse ise veya endürasyon yapmış ise kas invazyonu yaptığından şüphelenir. Fakat daha önce radyoterapi görmüş hastalarda bu güvenilir bir bulgu değildir. INTRAVENÖZ PİYELOGRAFİ (IVP) Mesane tümör semptomları olan hastalara IVP istenmesi önerilir. Mesane tümörü tanısında duyarlılığı düşüktür; ancak üst üriner sistemi değerlendirmede çok faydalıdır. Mesanede dolum defekti, tümör için en karakteristik bulgudur. Tümör infiltratif ise dolum defektifinin tabanı geniş, mesane fikse ve bazen kontrakte bir görünümdedir. Mesanede bir tümör varlığında üst sistemde tümör bulunma ihtimali %1 - 8 49. Mesane tümörlerinin ancak % 60’ı IVP’de tanınabilir. Üreteral obstruksiyonu olan hastaların %90’nında kas invazyonu vardır49. ULTRASONOGRAFİ (USG) Mesane tümörü tanısında oldukça değerlidir. Abdominal, transüretral ve transrektal yolla yapılabilir. Abdominal USG lokal evreleme ve üst sistemi değerlendirmede; transüretral USG tümörün mesane kasına invazyonu, transrektal USG ise mesane tabanını tutan ve prostat ve seminal veziküllere olan invazyonu daha iyi gösterir50. BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ (BT) Primer tümörün lokal yayılımı, perivezikal infiltrasyon, pelvik ve abdominal lenfadenopati, organ metastazı konusunda değerli bilgi verir. BT’nin TUR’dan önce yapılması daha güvenilir bilgi verir. Mesane tümörü değerlendirmesinde BT’nin duyarlılığı %70-80 iken; nodal metastaz konusunda %40 yanlış sonuç verir50. MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME (MRG) Günümüzde mesane tümörü tanı ve evrelemesinde kullanılan ve BT’ye göre daha üstün olan bu metodun pahalı olması bir dezavantajdır. SİSTOSKOPİ Mesane tümörü tanısı sistoskopi ve aynı esnada tümör biopsisi ile konur. Sistoskopi ile tümör olup olmadığı, lokalizasyonu, büyüklüğü, solid veya papiller oluşu ve üreter orifisleri ile ilişkisi tespit edilir. Sistoskopi küçük tümörleri atlamamak için mutlaka sistematik bir şekilde ve olabildiğince dikkatli yapılmalıdır. En çok trigon ve üreter orifisleri çevresinde tümör görülür. İDRAR SİTOLOJİSİ Konvansiyonel sitoloji, mesane yüzeyinden dökülen hücrelerin mikroskopik incelemesidir. Sitolojide malin hücreleri belirleme kriterleri çekirdek/sitoplazma oranının artması, çekirdeğin eksantrik yerleşimi, çekirdekteki polimorfizm ve düzensizlik, hiperkromazi, kromatin kümelenmesi , göze çarpan çekirdekçik, mitotik şekiller, sitoplazmik vaküolizasyon kaybı, hücrelerin kohezyon yeteneğini kaybetmesi olarak tanımlanmıştır43. Üriner sitoloji yüksek grade’li tümörler ve karsinoma insitularda yüksek oranda (%95) doğru tanı koydururken, düşük grade’li tümörlerde bu oran %10-50 dir44. Sistoskopik olarak belirgin tümör görülmeyen mukozal anormalliklerde sitolojik muayene bize yardımcı olabilir. Histolojik spesimende sadece soyulmuş bağ dokunun bulunduğu sıvının sitolojik incelemesi ile tanı koyulabilir. İdrar sitolojisi rezeksiyon sonrası rekürens takibinde de faydalıdır44. Enflamasyon, displazi veya kimyasal sistit durumlarında sitoloji yanlış pozitif sonuç verebilir. Karsinoma insitu araştırmasında seçilmiş alan biyopsilerinden daha iyi bir araştırma yönetimidir45. FLOW SİTOMETRİ Flow sitometri hücrenin DNA içeriğini ölçer. DNA’ya bağlanan boya ile izole edilmiş çekirdekler boyanır. Çekirdekler boya miktarına paralel floresan tutarlar ve bu şiddete göre DNA içeriği ölçülür. Mesane tümörü tanısındaki duyarlılığı sitoloji ile aynıdır. Mesane tümörlerinde sağ kalım için DNA ploidisi bağımsız bir belirleyicidir46. Anaploidi ile yüksek grade’li ve yüksek evreli tümörler arasında anlamlı bir ilişki vardır. Yine DNA ploidisi ile tümör rekürrens , progresyon ve kansere bağlı sağ kalım arasında da ilişki vardır. 47 Anaploid tümörler daha saldırgan seyir izlerler. Düşük grade’li tümörler diploid iken; karsinoma insitu ve invazif tümörler anaploiddir. Yapılan bir çalışmada pTa ve pT1 evre anaploid tümörlerde rekürens %87 iken; diploidlerde %34’tür. Progresyon hızları da anaploidlerde %35-60 iken, diploidlerde %0-2 dir48. EVRELENDİRME Tümöre bağlı ölümlerde en önemli sebep mevcut tümörün klinik ve patolojik evresidir. Bu nedenle evrelemenin önemi oldukça büyüktür. Farklı araştırmacılar tarafında değişik şekillerde evrelemeler yapılmıştır (Tablo 2). American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından önerilen TNM evreleme sistemi51-52 bugün yaygın olarak kullanılmaktadır (Tablo:3). Tablo 2: Mesane karsinomu için evreleme protokolleri İnvazyon TNM Jewett Marshall Mukoza Lamina propria Yüzeyel kas Derin kas Perivezikal doku Pelvik lenf nodu Uzak metastaz CİS-Ta T1a/T1b T2 T3a T3b T4,N1, N2 M1 Noninfiltran Gurup A Gurup B1 Gurup B2 Stage 0 Stage A Stage B1 Stage B2 Stage C Stage D1 Stage D2 Gurup C Jewett Strong Gurup A Gurup B Gurup C ve Tablo 3: mesane karsinomu için TNM evreleme protokolü T: Primer tümör Tx Primer tümör değerlendirilemedi To Primer tümör kanıtı yok Tis Karsinoma in situ Ta Papiller mukozal tümör T1a Muskularis mukozaya kadar lamina propria tutulumu T1b Muskularis mukozayı aşan lamina propria tutulumu T2 Yüzeyel kas tabakası invazyonu T3a Derin kas invazyonu T3b Seroza ve perivezikal yağ tabakası tutulumu T4a Uterus, vagina, prostat tutulumu T4b Kemik pelvis içindeki organ tutulumu ve karın ön duvarı adalelerinde tutulum N Bölgesel ve ilişkili lenf nodları Nx Bölgesel lenf nod metastazı değerlendirilmedi N0 Lenf nodu metastazı yok N1 Aynı tarafta çapı 2 cm’den küçük tek bir lenf nodu tutulumu N2 Tek nodül çapı 2cm’den büyük çift taraflı birden çok nodül tutulumu var, çapları 2-5 cm arası N3 Tek veya daha fazla, çapı 5 cm’den büyük lenf nodu tutulumu M: Uzak metastaz Mx Uzak metastaz değerlendirilmedi M0 Uzak organ metastazı yok M1 Uzak organ metastazı var YAYILIM YOLLARI Mesane tümörlü sistektomi yapılmış olguların otopsilerinde %50-80 oranında metastaz bildirilmektedir. Uzak organ metastazı %7-16, bölgesel lenf nodu tutulumu %20-35 oranındadır. Lenf nodu olarak en çok obturatuar lenf nodları (%75), daha sonra iliaka ekstern, iliaka intern, iliaka kommunis ve hipogastrik nodlar tutulur. Hematojen metastazlar başlıca akciğer, kemik ve karaciğerdir. Komşuluk yolu ile mesane duvarı, perivezikal dokular, vezikula seminalisler, prostat, üreterler, uterus, vagina, sigmoid kolon ve rektum, karın adalelerine invazyon yapabilir. 5 MESANE KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE TÜMÖR BELİRLEYİCİLERİ Bugün için mesane tümörünün biyolojik davranışını önceden tahmin edebilmek oldukça zor ve pek çok faktöre bağlıdır. Mesane tümörü tanısı koyulduğunda olguların yaklaşık %80’i yüzeyeldir. Yüzeyel tümörlerin %75 oranında nüks ve %25’lere varan oranda progresyon göstermesi53-54 hangi hastanın nüks edip etmeyeceği veya progresyon gösterip göstermeyeceğinin bilinmesini zorunlu kılmıştır. İnvazif tümörler büyük olasılıkla progresyon gösterirler ve radikal cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiye rağmen hastalar yüksek ölüm riski altındadır. Rekürens ve progresyon açısından risklerin bilinmesi pratikte sınırlıdır. Çünkü bilemediğimiz pek çok faktör ve klinik değerlendirmede yanılma paylarımız mevcuttur. Her hastanın kendi hastalığıyla ilgili farklı bulguları dolayısı ile farklı doğal seyri vardır. Hastanın yaşı, genel durumu ve önerilecek tedaviye adapte olabilirliği de üroloğun değerlendirmesi gereken faktörlerdendir. Yapılan pek çok çalışma sonucunda54 yüksek histolojik grade ve klinik stage sahip, papiller tümöre ilave ağır displazi ve cis’i olan, vasküler veya lenfatik invazyona sahip, kan gurubu antijeni taşımayan, anaploid hücre kolonları olan, mültipl tümör varlığında, tedaviye rağmen ilk 3 yada 6 ay içinde tekrarlayan, tümörde M344 ve T138 antijeni taşıyan hastalar nüks ve progresyon açısından yüksek riskli hastalardır. Bununla beraber bu bulguların alt guruplarında tümör progresyon hızlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar tespit edilmiştir ve kişilerde önceden prognozu belirleyebilmeleri henüz yetersizdir. Tümör progresyonunun çok basamaklı genetik değişikliklerin birikimi sonucu olduğuna inanılmaktadır. Tümörlerin erkenden tanınarak tedavilerinin izlenmesi sırasında güvenilir tümör belirleyicilere olan ihtiyaç çok açıktır. İdeal bir tümör belirleyicisinde şu özelikler olmalıdır: 1-Yalnız kanser dokusu tarafından üretilmeli 2-Tümör biyolojik olarak önemli duruma gelir gelmez serumda (vücut sıvılarında) ortaya çıkmalı 3-Güvenilir ve tekrar edilebilir biçimde saptanabilmeli 4-Serum düzeyleri tedavi öncesi evre ve tümör miktarı ile orantılı olmalı 5-Tedavi sonrası hastalık durumunu doğrudan saptayabilmelidir58 Mesane kanseri ile ilgili olarak bugüne kadar bulunmuş olan tümör belirleyicilerinin hiç birisi bu ideal ölçütlerin tümüne sahip değildir. Yüzeyel mesane tümörlerinde prognostik faktörler şunlardır: Grade; DNA yapısı;karsinoma in situ; evre; kas invazyonu; prostatik üretrada tümör; damarsal veya lenfatik tutulum; tümörün konfigürasyonu; mültifokalite; tümörün buyutu; reküren tümör varlığı; post operatif sitoloji pozitifliği; intravezikal tedaviye cevapsızlık; tümör belirteçleri TÜMÖR GRADE’İ Tümör progresyonu için grade, tek en önemli belirleyicidir. pT1 tümörleri için de grade en önemli prognostik belirleyicidir56. Tümör grade’i aynı zamanda hasta sağkalımıve tümör rekürrensinde de önemli belirleyicidir. İnvazif olmayandeğişici epitel hücreli karsinomun hücrelerdeki anaplazinin derecesine dayanan üç grade’i DSÖ tarafından kabul edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü grade’lelerine göre prognostik oranları grade1 için %2, grade 2 için % 11, ve grade 3 için %45 tir bir yılık takipte rekürrens oranları grade1 için % 25, grade 3 için %55. bir çalışmada grade 1 ve grade 2 için 5 yılık ölüm hızları (%9-%24) grade 3’den önemli dereceden azdır57. Tümör gradelemesinde subjektivite önemli bir yer tutar. Farklı grade’leme sistemlerinin olması; aynı perparatın değerlendirilmesinde kişiler arasında farklı yorumlar olabildiği gibi aynı kişinin faklı zamanlarda aynı preparat üzerinde farklı yorum yapabildiği bilinmektedir. EVRE Tümörün evresi de grade kadar önemli bir prognostik faktördür. Hastaların en uygun tedavi seçeneğinin sunulabilmesi ve hastalıksız sürvi sağlayabilmek için mutlak uygun evreleme yapılmalıdır.Geleneksel olarak mesane tümörlerini müsküler tabakanın invazyonuna göre yüzeyel ve invazif olarak sınıflandırırız2. Daha önceleri pT1 tümörler tek olarak takip edilirken; lamina propria içerisinde müskularis mukoza’nın 4,59,60,88,90. varlığının gösterilmesinden sonra; bu gurubu erken invazif tümör olarak değerlendiren görüşler ön plana çıkmaya başladı. Evre pT1 tümörlerin, muskularis mukozaya kadar tümör invazyonu olan pT1a (şekil: 4) ve muskularis mukozanını içine tümör invazyonu olan pT1b (şekil: 5) olarak ayrılmasını öneren literatür59,60,61,62,89 çalışmaları mevcutur.ancak yine bu çalışmalarda ayrımın: kişisel prognozu belirleyebileceği konusunda bir konsensus oluşmamıştır. pT1 tümörlü hastaların prognozu noninvazif papiller tümörlü hastalara göre daha kötüdür 62. Üç yılık takiplerde grade1 için %2 pT1 evresindeki tümörlerin %70’nin, pTa evresindeki tümörlerin %48’nin rekürrens yaptığı bildirilmiştir63.pT1 tümörler pTa tümörlere göre daha yüksek grade sahiptir. National Bladder Cancer Group tarafından yapılan bir çalışmada yüzeyel mesane yümörlerinde grade 1, 2, ve 3 için progresyon oranları sırasıyla %2, %11 ve %45 bulunmuştur. pTa hastalarda progresyon oranı % 4iken , T1’de % 30’dur. Lamina propria’nın ürotelyumdan farkı, zengin damar ağı ve lenfatik kanal içermesidir 4. Bu nedenle Ta tümörler daha çok lokalize hastalık olarak kalırkek, T1 tümörlerde hematojen ve lenfojen metastaz riski yüksektir. pTa tümörlerin %3’ünde, pT1 tümörlerin ise %24’ünde kas invazyonu yönünde progresyon görülür. Bununla beraber invazyonunu derecesi ile hastalığın progresyonu arasında da belirgin ilişki mevcuttur64. Tümöre bağlı ölümün en önemli belirleyicisinin patolojik evre olduğu bilinmektedir. Kansere bağlı sağ kalım hızları de tümör invazyonunun derinliği ile uyumludur. 5 yılık sağ kalım pTa tümörlerde % 95 iken pT1 tümörlerin % 72, pT2 tümörlerde % 64 ve pT3a, pT3b, pT4 tümörlerde ancak %39’dur 66,67 DAMARSAL VE LENFATİK TUTULUM T1 evresinde 5 yıllık sağ kalım oranı grade 2 ve 3 için %83 ve %63 olarak bildirilmiştir. Lamina propriadaki kan damarlarında invazyonu görülmesi kötü bir prognostik faktör olarak bulunmuş, böyle 10 olgunun 7’si mesane tümürü nedeniyle ölmüştür 60. PROSTATİK ÜRETRADA TÜMÖR Mesane tümörü evrlemesinde prostat tutulumu da önemlidir. Eğer prostatik üretrada papiller bir tümör varsa bunun komşu organ tutulumu olarak değerlendirlmeyip sadece multifokalite olabileceği ortaya konulmuştur. Bu durumda prostatik tutulum için yeni bir evreleme gerekli olmuştur. T4a evresi için mesane tümörü ile devamlı ve prostatik stromayı invaze etmiş tümör tanımlamsı yapılmış ve sadece prostatik üretra mukozasının tutulduğu (PR1), duct ve asinerlerin tutulduğu (PR2) ve stromanın tutulduğu (PR3) alt gurupları halinde yalancı T4a incelenmiştir. PR3 mevcudiyetinin T1 evresinde %20 , T2-T3 evrelerinde %50, T3b’de ise %75 daha kötü sağ kalıma neden olduğu, T3b’li bir olguda PR3 mevcudiyetinin gerçek T4a davranışı sergilediği ortaya konmuştur. Bu yaklaşım destek gördüğü taktirde evrelemede prostatın transüretral derin rezeksiyon biyopsilerinin de gerekeceği ortadadır68 TÜMÖR KONFİGRASYONU Konfigrasyonlarına göre mesane tümörü papiller ve solid diye ikiye ayrılır. Papiller tümörler çoğunlukla değişici epitel hücrelerinden oluşmaktadır. Solid tümörler ise squamöz ve glandüler yapılar içerir ve daha sık kas ve lenfatik invazyon gösterir. Solid tümörler papiller olanlara göre daha fazla progresyon ve rekürrens gösterirler, sağ kalım süreleri daha kısadır. Tümör konfigrasyonu ile histolojik grade arasında da bir ilişki olduğu da gösterilmiştir. Solid tümörlerin hiçbiri grade 2 değil iken, %10 grade 2, %71’i grade 3’tür. Ayrıca grade 3 solid tümörler grade 3 papiller tümörler göre daha hızlı progresyon gösterir. TÜMÖR BOYUTU VE SAYISI Tümör boyutu ile rekürrens ve progresyon arasında anlamlı bir ilişki vardır. Büyük tümörleryüksek rekürrens hızı ve yüksek progresyon hızına sahiptir65. Fakat bir çalışma bunu teyit etmemiştir69. Yapılan çalışmalar tümörün büyük olmasının kötü prognostik faktör olduğunu göstermiştir. Heney ve arkadaşları 5 cm’den küçük tümörler için progresyon oranı %9, daha büyük tümörler için ise %35 olarak bildirilmiştir63. Papiller tümörlerinin sayısı rekürrens açısında önemli bir risk faktörüdür. Tek tümörler ile mulltipil tümörler arasında rekürrens açısından anlamlı fark vardır. Bir çalışma ise tanı konduğundaki tümör sayısının en önemli en önemli prognostik faktör olduğunu göstermiştir70. REKÜRRENS Mesane tümörleri yüksek oranda rekürrens göstermektedir. Rekürrens gösteren tümörlerin tümörlerin progresdyon gösterme hızları daha yüksektir. İntravesikal BCG tedavisinden sonra rekürrens gösteren yüzeyel mesane tümörlü hataların büyük bir kısmı 5 yıl içinde kas invazyonu göstermektedir. Daha önce rekürrens yapmış olan tümörlerin daha fazla rekürrens yapma olasılığı artar ve rekürrens zamanı kısalır. Tümör progresyon artar71,72 hızı da DNA PLOİDİSİ Anaploid tümörler daha agresif bir seyir izlerler. En düşük gradeli yüzeyel tümörler diploid iken karsinoma in situ ve invazif tümörler anaploid’dir. Yapılan çalışmalarda pTa ve pT1 evresindeki anaploid tümörlerde %87 rekürrens bildirilirken, diploid olanlarda bu oran ancak %34’dür. Progresyon hızları da anaploidlerde %35-%60 iken diploidlerde %0-%2’dir. Karsinoıma in situ genellikle anaploid’dir, birden fazla anaploid hücre dizisinin bulunması daha kütü prognozu işaret eder. Bir çalışmada histolojik olarak normal görünüşlü mukozaya sahip mesane tümörlü hastaların yaklaşık %10’unda anaploidi bildirilmiştir. Bu nedenle karsinoma in situ veya papiller tümör gelişimi gözle fark edilebilir olmadan önce DNA analizi yapılarak belirlenebilir. Tedavi edilmiş mesane tümörlü hastaların takibinde faydalı olabilir. Bazı araştırmacılar anaploidisi olan kanser tedavisine dirençli mesane tümörlü hastalarda erken sistektomiyi önermişlerdir. Diploid karyotipli kanserler genellikle yüzeysel kalırlar ve yavaş klinik seyri vardır, anaploid karytotipli olanlar ise eninde sonunda invazif hastalığa ilerler73. KROMOZOM ANOMALİLERİ Mesane tümörü spesmenlerinde kromozom hatalarına sık rastlanır. Mesane tümörlerinde en az 10 otozomal anomali bildirilmiştir. Anormal karyotipli tümörler normal karyotipli tümörlere göre daha agressiftirler. Kromozom 9 kaybı yaygın olarak mesane tümörlerinde bulunsa da genellikle yüzeyel mesane tümörlerinde görülür, tümör progresyonu ile ilişkili değildir. 17p, 5q ve 3p kaybı sık olarak invaziv mesane tümörleriyle ilişkilidir 74. Karsinoma in situ’da 17p kaybı olur. 17 kaybı hiçbir Ta lezyonda görülmez, nadiren yüzeyel mesane tümörlerinde, yaygın olarak da invazif tümörlerde görülür. 17p kaybı yüzeyel mesane tümörlerinde %19 oranında görülürken, invazif olanlarda %70 oranında görülmüştür. P53 tümör süpresör geni için önerilen alan 17p’dir, 17p kaybı ile p53 geni mutasyonunun birlikte bulunması invaziv tümörlerin malign potansiyelinde önemli rol oynar75. 17p kaybının görüldüğü tümörler genellikle yüksek grade’lidir. 17p kaybı p53 mutasyonu ile sıkı ilişkilidir. İnvaziv tümörlerin %70’inde görülür. ONKOGENLER VE TÜMÖR SÜPRESÖR GENLER p53 p 53 tümör süpresör gen kromozom 17p13.1’de yer alır. Bu bölge insan tümörlerinde alel delesyonlarının en sık görüldüğü bölgedir. 17p kaybı ile p53 gen mutasyonu arasında kuvvetli ilişki vardır. p 53 geni tümör süpresör gen olarak ve özelikle hücre siklusu düzenleyicisi olarak fonksiyon görürü. p 53 geninde oluşacak bir mutasyon ya hücre bölünmesini önleme yeteneğinin kaybolmasına yada anormal fonksiyonların oluşmasına sebep olur. Normal p53 proteini hücre siklusunun G1 fazını etkileyerek hücrelerin S- fazına geçişini geciktirir ve olması muhtemel olan karsinojen ve mutajenik hasarların tamiri için zaman tanır76. Normal veya wild-tip p53 proteinin süresi 30 dakikanın altında iken p53 gen mutasyonu olduğu zaman mutant p53 proteinin yarılanma süresi artarak, saatlere yükselir. Bu nedenle Wild-tip p53 proteinin standart immunohistokimyasal yöntemlerle tespit edilecek kadar yükselmezken, mutant p53 protini genellikle tespit edilecek miktarlardadır. Mutant p53 proteini varlığında yüzeyel tümörlerin %60’nın progrese olacağı; negativ ise bu oranının%21 olduğu tespit edilmiştir. P53 overekspresyonu olan hastalarda olmayanlara göre ölüm riski 3 kat daha fazladır76. Retinoblastoma geni(Rb) Retinoblastoma tümör süpresör geni(Rb) kromozom 13q’da bulunur ve mesane tümörlerinin tüm grade’lerinde görülür, fakat Rb anormallikleri çok yaygın olarak invaziv mesane tümörleri ile birliktedir. Retinoblastom tümör süpresör geni hücrelerde G1 fazından S fazına geçişi düzenlemektedir. Mutasyon ile G1 fazında inhibisyon ortadan kalkmakta ve kontrol dışı çoğalma ortaya çıkmaktadır25. nm 23 Kromozom 17q21’de bulunmaktadır. Mesane tümörlü hastalarda metastaz olasılığını değerlendirme aracı olarak metastatik potansiyeli baskılayan nm23 geni ileri sürülmüştür. H-res H-res onkogeni mutasyonu da bazı mesane tümörlerinde ortaya çıkabilir. Mesane tümörlerinde idrarda %47.6 oranında mutant H-ras genleri saptanmıştır. Düşük grade’li tümörlerde idrarda H-ras onkogeni mutasyonunun gösterilmesi tanı koymada idrar sitolojisinden daha sensitif iken karsinoma in situ tanısında idrar sitolojisi daha sensitiftir. Fakat H-ras mutasyonu ile klinik prognoz arasında ilişki gözlenmemiştir76. c-erb-B2/Her-2 Diğer onkogen c-ERB-2 genidir ve EGF reseptörünü ve tirozin kinaz aktivitesi olan bir protein şifreler ve sentezlenmesine neden olur. c-ERB-2 geni ürünü sık olarak mesane tümörlerinde artar. Yüksek grade ve evreli tümörlerde ve lenf nodu metastazlarında, metsataz yapmamış ve yüzeysel mesane tümörlerine göre daha sık artar77 EPİDERMAL GROWTH FAKTÖR Normalde insan idrarında bulunurlar. Değişici epitel hücreli karsinom hücrelerinin klonla büyümesini uyardığı fakat normal epitel hücrelerini uyarmadığı bulunmuştur. Mesane tümörlü hastaların idrarında epidermal growt faktör seviyesi düşer. Mesane tümörü hücrelerinde gösterilen epidermal growt faktör reseptörlerinin artan sayısı ile paralel olarak idrardan epidermal growt faktör çekilip alınır. Epidermal growt faktör reseptörleri yüzeysel hücrelerde bulunmaz. Buna karşılık malign ve premalign hücrelerin yüzeyinde epidermal growt faktör resepörleri bulunur. Mesanesinin başka bir yerinde değişici epitel hücreli karsinomu olan hastaların endoskopik olarak normal görünen mukozalarında da epidermal growt faktör reseptörleri artmış bulunmuştur. Yüzeyel mesane tümörlerinde epidermal growt faktör reseptörlerinin artışı ile yüksek tümör grade, evre ve progresyon riski arasında ilişki vardır78 PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRLERİ Plazminojen aktivitörlerinin plazminojeni plazmine çevirerek metastaz gelişmesinde ve tümörün lokal invazyonunda bir rol oynadığına inanılmaktadır. Plazmin bazal membran ve diğer matriks proteinlerini parçalayan proteolitik bir ajandır. Normal mesane epiteline göre tümör dokusunda ürokinaz seviyelerinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Daha ileri çalışmalar ürokinaz seviyelerinin mesane tümörleri için prognostik bir faktör olarak kullanılabilecveğini göstermiştir79. OTOKRİN MOTİLİTE FAKTÖRÜ VE RESEPTÖRLERİ Otokrin motilite faktörünün üretimi, reseptörlerinin gösterilmesi ve proteolitik bir enzim olan katepsin-B de tümör invazivliğinin belirleyicisidir. DEH karsinomlu hastaların idrarlarında yapılan ilk klinik çalışmalara göre sensitivite %80*, spesifite %75’tir. Tümör grade’i arttıkça otokrin motilite faktör reseptörü pozitifliğinin arttığı ve invaziv hastalık için %100 sensitivite gösterdiği bildirilmiştir80. NMP22 Nükleer matriks proteinleri çekirdeğin şeklini veren, kromatini tertip eden ve mitozun kritik safhasını düzenleyen nonkromatin yapıyı oluştururlar. TUR sonrası değişici epitel hücreli karsinom rekürrensini göstermede NPM22’nin değerini araştıran bir çalışmada NPM22 sensitivitesi %70, spesifitesi %79 bulunmuştur. Eğer 20 ü/ml’nin üzerinde ise ilk sistoskopide%71 oranında tümör bulunacağı bildirilmiştir 81 ANGİOGENESİS Mesane tümörü angioneogenesis’nin invazyon için bağımsız bir haber verici olduğu olduğu ve invaziv kanserlerde yükselen lenf nodu metastazı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir82 KAN GRUBU ANTİLENLERİ Kan grubu antijenlerinin varlığı veya yokluğunun prognostik değeri vardır. en önemlisi Lewis kan grubu antijenidir, kanser hücrelerinde görülür. Lewis antijenlerinin normal ürotelyumda görülmezken ağır displazi ve karsinoma in situ’da görülmesi tümörlerinin erken tanısını sağlamada yarlı olabileceğini düşündürmektedir83. BTA (mesane tümör antijeni) Mesane kanserlerinde tümör hücreleri mesane bazal membranının parçalayan güçlü enzimler sekrete eder. Parçalanan bazal membran proteini parçaları idrara salınır. BTA testi bu fregmentlerin idrarda saptanabildiği bir testtir. İnvaziv olmayan bir yöntemdir ve yüzeyel mesane tümörlerinin tüm grade’lerinde sitolojiden daha iyi bir tarama yöntemi olduğu bildirilmiştir. Değişik çalışmalarda BTA’nın sensivitesi %40-69 olduğu gözlenmiştir84,85. DİĞER ANTİJENLER CEAve HCG bazı mesane tümörlerinde gösterilmişlerdir. CEA nadiren normal üroepitel ve yüzeysel tümörler’ dede bulunur, fakat karsinoıma in situ ve invaziv tümörlerde artarak daha yüksek bulunur. Yüksek grade’li değişici epitel hücreli karsinomlarda kütü prognoz ile ilişkilidir. Ki67 tümör replikasyonunu önceden belirleyebilir. M344 ve 19A211 Ta ve T1 tümörlerde %60-70 oranında bulunmaktadır. İnvaziv tümörlerde görülme oranı düşüktür. T43 ve T138 Bunlar yüzeyel tümörlerde %15 saptanırken kas invaziv tümörlerde %60 oranında bulunur. T138 (+) olan tümörlerin %80’inde invazyon ve /veya metastaz gösterilmiştir86. MESANE TÜMÖRLERİNDE TEDAVİ Mesane tümörlerinde tedavi planlanırken klinik evre mutlaka göz önüne alınmalıdır. Bu anlamda tedavi 3 ayrı grupta değerlendirilebilir: • Yüzeyel mesane tümörlerinde tedavi • Lokal infiltratif mesane tümörlerinde tedavi • Metastatik mesane tümörlerinde tedavi 1 - YÜZEYEL MESANE TÜMÖRLERİNDE TEDAVİ TUR-BT ve LASER TEDAVİ: Bu grup hastalar için standart tedavi tümörün transüretal rezeksiyon ve fulgurasyonudur. Özellikle düşük evre ve grade’li hastalarda etkinliği çok yüksektir. TUR-BT yapılan hastaların ancak %10-15inde ileri bir tedavi gerekebilir. Bunda da en etkili faktör tümörün klinik ve histopatolojik evresi ve biyolojik davranışıdır. Genelde papiller bir tümörün infiltran hale gelme insidansı düşük olsa da; pT1 ve yüksek grade’li bir tümörün progresyon oranı %48’dir62. TUR, tümör yüzeyel kaldığı sürece büyüklüğü ve lokalizasyonuna bakılmaksızın tercih edilen yöntem olmalıdır87. Laser vaporizasyon, TUR’a alternatif olarak kulanılan bir yöntemdir. Bu amaçla kulanılan Nd-YAG lazerdir. Sedasyon ve lokal anestezi ile yapılabilmesi, henoraji yapmaması ve obturator refleks oluştumaması avantajıdır. Tek dez avantajı biyopsi için doku örneği alamamasıdır. İNTRAKAVİTER ADJUVAN TEDAVİ: Yüzeyel mesane tümörleri her ne kadar TUR veya laser kolay bir şekilde tedavi edilse de nüksler %75-80 lere varabilir. Bu nedenle mesaneye TUR sonrası immunostimulan veya sitotoksik ajanlar verilerek bu rekürresler azaltılabilir. Nitekim tedavi sonrası bu oran %30 lara kadar iner 62,87. Ancak uzun süreli takiplerde progresyona kadar geçen süre veya toplam sağ kalım açısından bir üstünlük gösterilememiştir. İntrakaviter tedavi sadece profilaktik amaçlı değil, residü tümörün tedavisi ve var olan tümörün tedavisi için de (karsinoma in situ’de) kullanılır intrakaviter ilaç tedavisi gereken hasta grubu şunlardır: Multipl T1 tümörlü, multifokal Ta ve grade 2/3 , multifokal Tis, TUR sonrası sitolojisi (+) olanlar, TUR sonrası rezidüel tümör kaldığı bilinen hastalar ve rekürrens gösteren hastalardır. Bu amaçla en sık kullanılan ajanlar: BCG, mitomicin-C, epirubisin, doksorubisin, tiotepa ve interferondur. Terapötik amaçlı intrakaviter tedavide BCG diğer ajanlara göre daha etkindir54. Tedavi amaçlı intrakaviter ajanlarla alınan tam yanıt %3871 arasında değişmektedir. Profilaktik olarak kullanıldığında ise yüksek risk gurubundaki % 75’lerdeki rekürrens oranı %24-48’lere düşüyor62. 2 - LOKAL İNFİLTRATİF MESANE TÜMÖRLERİNDE TEDAVİ Parsiyel sistektomi: Sadece seçilmiş olgularda, mesane boynu ve trigon gibi fiske yerlerin dışında ve mesanenin başka yerinde kasinoma in situ veya ağır displazinin olmadığı durumlarda uygulanabilir. Cerrahi esnasında en az 2 cm’lik emniyet sınırı ile beraber çıkarılmalıdır. Radikal sistektomi: kas infiltrasyonu olan hastalardaki en ideal tedavi yöntemidir. Perivezikal veya prostata infiltrasyon varsa neo-adjuvan kemoterapi veya preoperatif radyoterapi ile evre ve kitle küçültülerek kür şansı artırılabilir. Radikal sistektomi erkekte, mesane , prostat ve vezikula seminalislerin çevre yağ doku ile beraber çıkartılmasıdır.üretra tutulumu varsa üretrektomi de yapılmalıdır. Kadında ise, mesane ve üretra, uteus, serviks, overler ve vajen ön duvarı ile beraber çıkartılır. Bilateral pelvik lenfadenektomi yapılmalıdır87. Radyoterapi: Mesane tümörlerinde 5-8 haftalık fraksiyone 5000-7000 cGy uygulaması yapılır. Fakat hastaların %15’inde barsak,mesane ve rektum komplikasyonları görülür. 3 - METASTATİK MESANE TÜMÖRLERİNDE TEDAVİ Bu grup hastalarda yapılacak en etkili tedavi sistemli kemoterapidir. Bu amaçla en çok MVAC ve M-VEC kullanılır. Bu tedaviye %57-70 objektif cevap alınır. Hastaların %3 kadarının ilaca bağlı toksisiteden öldüğü unutulmamalıdır87. MATERYAL VE METOD 1999–2005 yılları arasında TUR sonrası pT1 evre TCC tanısı koyulan hastaların klinik kayıtları ve patoloji arşivindeki spesimenleri tekrar gözden geçirilerek TUR sonrası adjuvan tedavi uygulanmamış ve primer karsinoma insitu (CIS) tanısı almamış 60 olgu belirlendi. Arşiv kayıtlarından bu hastaların tümör boyutu, sayısı, tipi (papiller/solid), grade’i, CIS varlığı, rekürrens ve progresyon bilgileri elde edildi. TUR sipesimenleri iki ayrı uzman patolog tarafından lamina propria tutulum derinliğine göre tekrar değerlendirildi ve iki ayrı yöntem ile mikroevreleme yapıldı. Yeniden değerlendirmede 1997 TNM (tümör, lenf düğümleri, metastazlar) sistemi kullanıldı ve örneklerin tümünün yüzeyel T1 evre tümör olduğu ve muscularis propria invazyonu olmadığı doğrulandı91. Primer tümörün grade’i, Mostofi sınıflandırmasına göre , iyi differensiye tümör (G1), az differensiye tümör(G2), çok az differensiye tümör (G3) şeklinde belirlendi37. İlk yöntemde mesane mukozası bazal membranından en derindeki invaziv tümör hücrelerine kadar mikrometre ile ölçüm yapıldı ( Şekil-1) Tümör içeren her TURB parçası ayrı ayrı ölçüldü ve ölçülen en büyük tümör invazyon derinliği analizlerde kullanıldı. Hastalar invazyon derinliğine göre ≤1 mm >1 mm olmak üzere iki gruba ayrıldı. Diğer yöntemde ise, invazyon derinliği muskularis mukoza seviyesine göre değerlendirildi.92,93,95,96 Muskularis mukozaya ulaşmayan invazyon T1a (Şekil 2), muskularis mukoza içine veya ondan daha derinde invazyon T1b ( Şekil-3) olarak evrelendirildi. Muskularis mukoza yokluğunda, muskularis mukozanın invazyon seviyesi için belirleyici olarak “büyük damarlar” (LV) kullanıldı.(Şekil 4) Örneklerden 8’inde (% 13) muskularis mukoza ve belirleyici büyük damarlar sonuca varacak kadar açık olarak gözlenemediğinden bu olgular çalışma dışı bırakıldı. Sonuç olarak toplam 52 hastada iki ayrı yöntemle mikroevrelendirilme yapılmış oldu ve istatistiksel değerlendirmeye alındı. Şekil 1 İnvazyon derinliğinin mikrometre ile ölçümü (A-B). Transüretral mesane rezeksiyonu ile elde edilen örneklerde stromal invazyon derinliği, mesane mukozasının bazal membranından en derindeki invaziv tümör hücresine kadar ölçüldü (C). Doku parçaları aralarda stroma olmaksızın (genelde yüksek dereceli) tümör içerdiğinde veya örnekler oryante olmadığında, invazyon derinliğinin gerçeğinden daha yüksek olarak belirlenmesini önlemek için invazyon derinliği en kısa mesafeden ölçüldü. Şekil 2a : Muskularis mukozaya kadar lamina propria tutulumu T1a (fokal tutulum) Şekil 2b : Muskularis mukozaya kadar lamina propria tutulumu T1a (yaygın tutulum) Şekil 3 : Muskularis mukozayı aşan lamina propria tutulumu T1b Şekil 4- Lamina propriada büyük damarlar Hasta kayıtlarında primer operasyondan en az 3 ay sonra histolojik olarak yeni tümör saptanması nüks olarak, kasa invaze tümör ve/veya lenf nodu tutulumu veya uzak organ metastazı belirlenmesi progresyon olarak kabul edildi.. Olguların tümör nüks ve progresyon varlığı, hızı, tümör grade’i, sayısı (teke karşı 2 veya daha fazla) ve boyutu (<2cm, 2cm< >5cm ve 5cm < ), beraberinde CIS varlığı parametreler olarak kaydedildi ve her parametrenin nüks ve progresyona etkileri, tek tek ve farklı kombinasyonlarda değerlendirildi. Söz konusu iki mikroevrelendirme yöntemi prognostik değerleri açısından birbirleriyle ve diğer parametreler ile karşılaştırıldı. Chi-square test stage’de progressyon oranlarının karşılaştırmasında kulanıldı. 0.05’den az p değeri istatistiksel olarak önemli kabul edildi. BULGULAR Çalışmaya dahil edilen 52 hastanın erkek/kadın olarak dağılımı 5:1, ortalama yaşı 61 (38-84), ortalama izlem süresi 31 ay (6-72) idi. TURB örneklerinin histopatolojik tanısının hastaların tümünde değişici epitel hücreli mesane kanseri (DEHK) olduğu mikroevreleme sırasında yeniden doğrulandı. Tüm örneklerde tümör evresi 1997 TNM evrelemesine göre 91 T1, hasta kayıtlarına göre hastaların klinik evresi T1N0M0 idi. TURB örnekleri histopatolojik olarak gradelendirildiğinde 52 hastanın altısı (%12) grade 1, 38’i (%73) grade 2, sekizi de (% 15) grade 3 olarak değerlendirildi. Tümör boyutu 12 olguda (%23) <2cm, 28 olguda(%54) 2-5 cm, 12 olguda(%23) >5 cm ölçülmüştü. Tümör sayısı 27 hastada (%52) tek, 25 hastada (%48) birden fazla idi. Tümör gross olarak 42 olguda (%80) papiller, 10 olguda solid (%20) yapıdaydı. Tümörle birlikte 5 hastada CIS (%9.6) saptandı. 47 örnekte (% 90.4) CIS görülmedi. İzlem süresince 28’inde (%54) rekürens, 7 hastada ise (%13) progresyon gelişti. Progresyona kadar geçen geçen süre ortanca 18 ay idi (6-36). İlk üç ayda tümör nüksü 13 hastada (%25) görüldü, 39 hastada (%75) görülmedi. Mikroevreleme için kullanılan ilk yöntem olan tümörlerin mikrometre ile ölçümünde invazyon derinliği hastaların 43’ünde ≤1mm (% 83), 9’unda >1mm (% 17) idi. Mikrometre ile ölçülen ortalama invazyon derinliği 0.8 mm (0.1-3.7) idi. Progresyon göstermeyen 45 hastada (%86) ortalama invazyon derinliği 0.675 mm (0.1-3.7) iken progresyon gösteren 7 hastada (%13) ortalama invazyon derinliği 0.835 mm (0.5-1.25) olarak bulundu. İnvazyon derinliği >1mm olan hastalarda progresyon oranı (%22) iken, <1mm olanlarda (%11) idi. Ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).(Tablo 4) Survival Functions 1,1 1,0 ,9 DERINLIK Cum Survival ,8 >1cm >1cm-censored ,7 <=1cm ,6 <=1cm-censored 0 20 40 60 80 IZLEM Tablo 4. Mikrometre ile invazyon derinliğine göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri: mesane mukozasının bazal membranından en derindeki invaziv tümör hücresine kadar ölçülen 1mm altı ve üstü derilikteki, tümörlü hastaların sonuçları karşılaştırıldı. Progresyon,(pT2’den daha büyük) kas invaze eden tümör veya metastaz geliştirme olarak tanımlandı. Log-sıra testi, P>0.05’dir. Kullanılan ilk yöntemde örneklerin tamamında mikrometre ile ölçüm yapmada bir sorun yaşanmamasına karşılık, mikroevreleme için kullandığımız ikinci yöntem olan muskularis mukoza (MM) tutulumuna göre gruplamada 8 hastada (% 13) örneklerde muskularis mukoza veya belirleyici büyük damarlar görülemediğinden mikroevreleme yapılamadı ve bu hastalar değerlendirme dışı bırakıldı. Örneklerin 23’ünde (%44) MM tam olarak tanımlanabilirken, 29 hastada (%56) ise MM belirteci olarak büyük damarlar kullanılarak sonuca varıldı. Böylece değerlendirme yapılabilen toplam 52 hasta (% 86) çalışmaya dahil edilmiş oldu. Muskularis mukoza bazlı evrelemeye göre hastalardan 26’sı (% 50) T1a (muskularis mukoza seviyesine ulaşmayan invazyon), 26 hasta (%50) T1b (muskularis mukoza seviyesinde veya ötesinde invazyon) evre oalrak belirlendi. Progresyon göstermiş olan 7 hastanın altısı (% 86) pT1b, sadece bir hasta (%14) T1a, olarak rapor edildi. Toplam 52 hastada T1a olarak sınıflandırılan 26 hastanın birinde progresyon görülmesine karşılık (%3.8), T1b olarak tanımlanan 26 hastanın 6’sı (%23.1) progresyon gösterdi. Bu fark isatistiksel olarak anlamlı idi (<0.001). pT1a ve pT1b tümörler tümör nüks ve progresyon hızı, boyut, evre, grade, sayı ve tümör boyutuna göre de analiz edildi (Tablo 5). İncelenen parametrelerden sadece progresyon açısından MM bazlı mikroevreleme istatistiksel öneme sahip idi (<0.001). Tablo 5. Patolojik T1 alt sınıflaması ve diğer prognostik parametreler için sıklık tablosu Tümör çapı (cm) Çok odaklılık ≤2 2-5 >5 pT1a (n = 26) 7 13 6 15 11 4 19 pT1b (n = 26) 5 15 6 10 16 2 19 0.9 0.4 CIS Grade Grade Grade Derece p Evet Hayır Grade 1 2 Var Yok 3 4 22 5 1 25 3 0.56 0.05 CIS = Karsinoma insitu Her iki yöntemle de gruplandırılan hastalar arasında, rekürrens riski açısından istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı. Rekürrens riskinin aksine, pT1 ve CIS alt grupları progresyon açısından istatistiksel önem sınırındaydı (p = 0.05). İnvazyon derinliği için Kaplan-Meier sağkalım eğrisi gösterilmektedir (Tablo 6). Parametrelerin Chi-square test regresyon modeli kullanılarak değerlendirildi. Buna göre pT1b evre tümör varlığı progresyon açısından tek önemli prognoz faktörü olarak bulundu (p <0.001). Grade, sayı ve tümör boyutu progresyon belirteci olarak bulunmadı. a) b) Survival Functions Survival Functions 1,1 1,1 1,0 1,0 GRADE ,9 ,9 3,00 3,00-censored PPSOLID ,8 2,00 solid 2,00-censored ,7 Cum Survival Cum Survival ,8 1,00 ,6 1,00-censored 0 20 40 60 solid-censored ,7 papiller ,6 80 papiller-censored 0 IZLEM 20 40 60 80 IZLEM c) d) Survival Functions Survival Functions 1,1 1,1 1,0 1,0 ,9 ,9 ,8 MMUCOSA CIS ,8 T1B T1B-censored ,6 T1A ,5 T1A-censored 0 IZLEM 20 40 60 80 var Cum Survival Cum Survival ,7 var-censored ,7 yok ,6 yok-censored 0 20 40 60 80 IZLEM Tablo 6. Farklı parametrelere bağlı progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri: (a) Tümör grade için (p = 0.56); ve (b) Tümör çeşitliliği (papillo/solid) için (p = 0.12); ve (c) Tümör mikroevrelemesinde T1b için (p <0.001); ve (d) Carsinoma insitu (p = 0.05)’dir. TARTIŞMA Yüzeyel mesane tümörlerinde hastalığın seyri çeşitli prognostik faktörlere bağlıdır. Düşük evre lezyonlar çoğunlukla iyi bir prognoz gösterirken, bazı hastalar özellikle de T1 evredeki tümörler invazif ve/veya metastatik hastalığa doğru ilerleyeceklerdir(Tablo-7). T1 evre mesane tümörlü hastaların yaklaşık %25’i uygulanan tedavi şeklinden bağımsız 5 yıldan az sağ kalıma sahiptirler97 Tablo 7 Esas Olarak Mesane Transuretral Rezeksiyonu ile tedavi edilen T1 Mesane Karsinomlu Hastalarda Hastalık Progresyonu Toplam Ortalama izlem Yazar Yayım tarihi hasta sayısı (yıl) Progresyon oranı (%) 2 b England et al. 1981 28 (TIG3) 9.0 39 3 Lutzeyer et al. 1982 252 1.2 34 4 Heney et al. 1983 74 3.3 30 5 Smmith et al. 1986 103 5.0 29c Torti et al.6 1987 51 5.2 28 7 Malmstrom et al. 1987 53 6.5 29d Jakse et al.8 1987 31 (TIG3)b 8.8 30 9 Pagano et al. 1987 46 3.0-6.0 30 11 Abel et al. 1988 24 3.0 46 12 Pauwels et al. 1988 20 2.0 30 18 Herr et al. 1989 29 5.0 31d Lundbeck et al.17 1989 30 2.0 35 16 Herr et al. 1991 47 15 53 19 Kaubisch et al. 1991 51 6.5 27 20 b Takashi et al. 1991 23 (TIG3) 4.2 23 21 Sarkis et al. 1993 43 10.0 51 22 Hasui et al. 1994 88 6.5 22 23 b Mulders et al. 1994 121 (TIG3) 4.0 43d Holmang et al.25 1995 99 20 26e Holmang et al.24 1997 109 5 39d Aralık 23-252 1.2-20 26-53 a Progresyon, kas invazyonlu veya daha yüksek evre kanser olarak tanımlandı. b TIG3: yüksek dereceli T1 mesane karsinomu evresi. c On altı hasta intravezikal tedavi gördü. d Çoklu tedavi modaliteleri kullanıldı. e Hastalık progresyonu olan tüm hastalar mesane karsinomundan öldü. Bu nedenle T1 tümörlerde, sağkalımı arttıracak daha etkili tedavileri uygulanmak için progresyon gösterecek riskli olguları belirleyebileceğimiz yeni prognostik parametrelere gereksinim vardır. Çeşitli araştırmacılar tarafından tutulumun mikroskobik derinliğinin, yüzeyel hastalıkta major bir prognostik faktör olabileceği düşünülmüştür98. 25 yıl önceki bir yayında subepitelyal bağ dokusunda farklı tutulum seviyeli tümörler için, farklı prognoz olasılığı beklenebileceği ileri sürülmüş99, günümüze kadar devam eden bu tartışmalarda T1 tümörler için çeşitli mikro evreleme yöntemleri tanımlanmıştır ve bunların prognoz ile ilişkileri incelenmiştir. (Tablo 8) Tablo 8 T1 Mesane Karsinomu için Önerilen Alt Sınıflandırma Sistemi Yayım yılı Yazar Pagano et al. 9 1987 Alt evrelendirme sistemi Alt evreleme Hasta oranı sayısı (%) Sonucun belirlenmesi 149 126 23 28 T1a: muskularis mukozanın üzerinde invazyon 15 T1b: muskularis mukozada invazyon 3 T1c: muskularis mukozanın altında invazyon 14 88 T1a: muskularis mukozanın üzerinde invazyon 60 T1b: muskularis mukozanın altında invazyon 28 170 T1a: muskularis mukozada veya üzerinde invazyon 44 T1b: muskularis mukozanın altında invazyon 55 77 100 T1a: papillae stromal çekirdeğinin içine invazyon T1b: lamina proprianın içine invazyon Younes et al.57 Hasuri et al. 22 Angulo et al.38 Platz et al.58 Holmang et al.24 Holmang et al.37 a 1990 1994 1995 1996 1997 1998 T1a: muskularis mukozanın üzerinde invazyon 34 T1b: muskularis mukozada invazyon 23 T1c: muskularis mukozanın altında invazyon 11 121 T1a: muskularis mukozanın üzerinde invazyon 65 T1b: muskularis mukozada veya üzerinde invazyon 48 143 T1a: tümör sapı ile sınırlı invazyon 31 T1b: muskularis mukozanın üzerinde invazyon 60 T1b: muskularis mukozada veya üzerinde invazyon 52 %82 serbest rekürens oranı %83 serbest rekürens oranı 100 %75 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım %11 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım 100 %7 progresyon oranıc %54 progresyon oranı 58 %86 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım %52 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım 88 %64 10 sağkalım %54 10 sağkalım %60 10 sağkalım yıllık hastalık-spesifik yıllık hastalık-spesifik yıllık hastalık-spesifik 94 %23 mesane karsinomu ölümüd %45 mesane karsinomu ölümü 100 %78 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım %75 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım %55 5 yıllık tüm sebeplerden sağkalım Alt evlere ayrılabilen olguların yüzdesi. T1a ve T1b birlikte analiz edildi. c Progresyon, kas invazyonlu karsinom veya metastazlar geliştirilmesi olarak tanımlandı. Ortalama izleme süresi 6.5 yıl idi. d Minimum izleme süresi 5 yıl idi. b Tümör grade ve evresi şu an mesane kanserinde bilinen en önemli prognostik değişkenlerdir. Ancak, özellikle pT1 mesane tümörleri için, bu “klasik” parametrelerin sınırlı kestirme değerini gösteren sonuçlarda (rekürrens, progresyon) önemli derecede bir heterojenite mevcuttur. En çok ümit vaat eden yeni faktörler moleküler tümör biyolojisinden olanlardır103. Son 5 yılda, birçok genetik markerler onaylanmıştır ancak halen bunların kullanımı deneysel veya erken klinik evrededir.100 Histopatolojik olarak pT1 evredeki tümörleri alt gruplara ayırarak prognostik açıdan değerlendirme yöntemi, bazı araştırmacıların kayda değer bir mikroevre ayırımı yapmanın mümkün olmadığı ve dolayısı ile bir yarar sağlamayacağı iddiasına rağmen101, çeşitli araştırmacılar tarafından incelenmiştir. Bu çalışmalarda mikroevrelendirme yöntemi olarak genellikle muskularis mukoza (MM) ve büyük damarlar (LV) işaret noktası olarak kullanılmıştır102-59. Muskularis mukoza invazyonuna dayalı birçok alt evreleme sistemi önerilmektedir. 69,92,59,95,96,102,101 Ancak muskularis mukoza invazyonunun incelenmesinde çeşitli zorluklarla karşılaşılmıştır.94,104 Çalışmaların geneline bakıldığında muskularis mukoza, biyopsi örneklerinin ancak %15–83’ünde95,96,101 ve sistektomi örneklerinin %94’ünde69 tanımlanabilmektedir. Buna karşılık, Holmang ve ark., T1 mesane karsinomlarının %94’ünü, biyopsi örneklerinin incelenmesine dayalı muskularis mukoza invazyonu seviyesine göre güvenilir bir şekilde alt evrelere ayırabilmişlerdir.59 Hermann ve ark., olguların % 50’sinde muskularis mukozayı tanımlayabilmiş, ancak tanımladıkları muskularis mukoza örneklerinin tamamında invazyon seviyesine göre olguları alt evrelere ayırmayı başarmışlardır.95 Angulo ve ark., bazı raporlarda %90-100 alt evreleme oranları iddia edilmesinin inanılması güç sonuçlar olduğunu bildirmiştir.105 Murphy, günlük klinik uygulamada TURB örneklerinde ve biyopsilerde lamina proprianın değişik seviyelerinin güvenilir şekilde tanımlanmasının mümkün olup olmadığını sorgulamıştır.104 Angulo ve ark. tarafından yapılan ve T1 mesane karsinomlu 170 hastadan oluşan bir çalışmada96, olguların %39’unda muskularis mukoza tanımlanmış, ve muskularis mukozanın invazyon seviyesi için belirleyici olarak “büyük” damarların kullanılması durumunda, muskularis mukozanın invazyon seviyesi olguların % 58’inde belirlenmiştir.96 Yayınlanan çok sayıda çalışmada da lamina propriadaki “büyük damarlar” muskularis mukozanın yerine kullanılmıştır.69,92,59,95,96,102,101 Büyük damarları ilk olarak tanımlayanlar Ro ve arkadaşlarıdı90. Bu damarların lamina proprianın üst yarısında bulunduklarını ve muskularis mukoza ile yakından ilişkili olduklarını bulmuşlardır.69 Araştırmacıların çizimleri, bazı büyük damarların muskularis mukozanın üzerinde bulunduğunu açıkça göstermiştir.69 Buna karşılık bazı araştırmacılar “büyük damarların”, muskularis mukozanın yerine kullanılmasının geçerliliğini sorgulamaktadırlar106 Muskularis mukoza kullanılarak alt gruplara ayrılan T1 tümörler karşılaştırıldığında Younes ve ark. sağkalımda belirgin bir farklılık bulmuşlardır.102 Benzer bulgular Hasui ve ark. Tarafından da rapor edilmiştir.92 Araştırmacılar, muskularis mukoza invazyonu (n = 88) olan (pT1b) ve olmayan (n = 76) (pT1a) hastaları karşılaştırmış pT1b grubundaki progresyon oranı (53.5%), pT1a grubundakine (6.7%) göre daha yüksek bulunmuştur. pT1 alt sınıflamasının değeri, tümörlerin boyutu, sayısı ve derecesinden bağımsız olmuştur (P < 0.01). Aynı sınıflama ile Angulo ve ark.96 170 hastadan oluşan bir grubu incelemişlerdir. Araştırmacılar, pT1a veya pT1b olarak sadece 98 hastayı (%58) kategorize edebilmiş olmalarına rağmen, bu hastalarda sağkalım bakımından alt sınıflamanın prognostik değeri olduğunu ortaya çıkarmışlardır (P < 0.02). Üstelik çok değişkenli analizde pT1 alt sınıflaması bağımsız bir prognostik faktör olmuştur (P < 0.05). Yakın zamanda, Holmäng ve ark.59 pT1a ve pT1b ayırımının tanımlanabildiği 121 hasta bildirmiş, alt sınıflama, bunların %90’ından fazlasında mümkün olmuştur. Grade 3 tümörü olan hastalarda, pT1b evresinde mesane kanserinden ölme riski neredeyse ikiye katlanmıştır. İnvazyon derinliğine bakmaksızın, CIS varlığı bağımsız bir prognostik faktör olmuştur. Bizim çalışmamızda 8 hastada (% 13) örneklerde muskularis mukoza veya belirleyici büyük damarlar görülemediğinden mikroevreleme yapılamadı. Örneklerin 23’ünde (%44) MM tam olarak tanımlanabilirken, 29 hastada (%56) ise MM belirteci olarak büyük damarlar kullanılarak sonuca varıldı. Böylece incelenen 60 hastadan 52’sinde bu yöntemle (% 86) mikroevrelendirme yapılabilmiş oldu. Bize göre değerlendirme zorlukları olmasına karşın yöntemin uygulandığı hasta sayısı arttığında konuyla ilgili patologların deneyimi artacak ve değerlendirilebilen hasta yüzdesi de yükselecektir. Hasta progresyonunu açısından istatiksel açıdan anlamlı bilgi sağladığından en azından eğitim veren ve patoloji alt yapısı iyi olan merkezlerde muskularis mukoza invazyonuna göre yapılan mikroevrelendirmenin rutin hale gelmesini öneriyoruz. T1 tümörlerin mikroevrelendirilmesinde uyguladığımız diğer yöntem olan mikrometre ile invazyon derinliği ölçümünü, daha önce Chen ve arkadaşları 55 hastada uygulamışlardır. BCG öncesi dönemde tedavi edilen bu hastaların tümünde sistektomi uygulandığından, hem T1 evre mesane tümörü tanısı almış ilk TURB örnekleri hem de daha sonra uygulanan sistektomi örnekleri incelenmiş, TURB örneklerinde 1,5 mm’den derin invazyonu olan hastaların yaklaşık %95’inin sistektomi örneklerinde kas tutulumlu veya yüksek evreli mesane tümörü olduğu görülmüştür. Araştırmacılar mikrometre ile ölçülen invazyon derinliğinin, muskularis mukoza incelenerek belirlenen invazyon derinliğine göre tümör yayılımı için daha kesin gösterge olacağını ileri sürmüşlerdir. 106 Ancak bu çalışmada TURB sonrası T1 olarak değerlendirilen tümörlerin daha sonraki değerlendirmede yüksek oranda T2 evrede bulunması TURB’deki örnekleme ve değerlendirme açısından kuşku yaratmaktadır. Mikrometreye dayanan evreleme de, tüm önceki retrospektif çalışmalara benzer şekilde, yanlı hasta seçimi, üniform tedavi ve izleme eksikliği, nispeten düşük hasta sayısı, sınırlı sonlanım olayları, ve analiz için kullanılan farklı sonlanım sonuçları gibi sorunları paylaşmaktadır. Mikrometre ile yapılan nispeten objektif tümör invazyon derinliği ölçümü104, malign deri melanomu, skuamöz hücreli serviks karsinomu, ve sonucun belirlenmesinde invazyon derinliğinin önemli olduğu diğer bölgelerde rutin olarak uygulanabilmektedir ve benzer şekilde T1 tümör invazyon derinliği ölçümü için de standardize edilebilir. Ayrıca, genetik instabilitelerin (p53 değişimleri gibi) ve biyomarker göstergelerinin analizi mevcut evreleme sistemlerini tamamlayabilir. Mikrometre ile evrelemenin bazı zorlukları da vardır. Mesane karsinomu üç boyutlu yapısı itibariyle karmaşıktır. Chen ve arkadaşları 106 örnekleri eğik kesmenin, invazyonun gerçek dik derinliğinin “yanlış” ölçümüne sebep olabileceğine işaret etmektedir. Bu metodolojik kaynaklı hata, fikse edilmiş örneklerde blokların rotasyonu ve tekrar kesme ile çözülebilir. Kötü oryante edilmiş örneklerde, invazyon derinliği ölçümünün her zaman doğru olamayacağı kabul edilmektedir. Ancak bu sorun, uterus serviksi, deri ve diğerlerinde rastlanan sorunlara benzerdir ve bu sorunların aşılmasında patoloğun tecrübesi önemli hale gelmektedir. Bizim çalışmamızda mikrometre ile ölçümün diğer yönteme göre, preparat hazırlamada teknik hatalardan kaçınıldığı sürece daha kolay uygulanabilir olduğu görüldü. Yöntem rutin olarak kullanılmaya uygun olmakla birlikte bizim serimizde hastalığın seyri konusunda istatistiksel olarak anlamlı bilgi sağlayamaması nedeni ile henüz rutin kullanımını önermemekteyiz ancak bu konuda daha fazla hasta katılımlı prospektif çalışmalar yapılmasının gerekli olduğunu düşünüyoruz. pT1 mesane tümörü olan bir hastanın klinik seyri üzerinde en büyük etki tümör progresyonu olduğundan dolayı, bu parametreler TUR sonrasında izleme politikasını etkileyebilir ve daha radikal tedavi politikaları uygulama kararını etkileyebilir. Buna ilaveten mikroevreleme, mesanenin yüksek ve düşük risk pT1 TCC arasındaki ayırımı artırmak için, ilave markerlerin kullanımı konusunda karar verilmesi için kullanılabilir. Sonuç olarak, Yüzeyel TCC mesane kanseri evrelemesinde, sadece Lamina Propria (LP) invazyonu varlığının saptanmasının prognostik bilgi elde etme açısından yetersiz olduğu ve LP tutulum derinliğinin belirlenmesinin hastanın ileri tedavisini planlama açısından yarar sağlayabileceği görülmektedir. Ancak bu invazyon derinliğini saptamada kullanılan yöntemlerin uygulanabilirliği ve standardizasyonunda sorunlar vardır. Bu konuda bir görüş birliğine varmak, en kolay uygulanabilir ve tümör seyri açısından en anlamlı bilgiyi sağlayacak yöntemi saptamak için geniş serili, uzun takipli, prospektif çalışmalar yapılması gerekmektedir. Sınırlı hasta sayımıza rağmen, MM referansı ile yapılan mikroevrelemenin mikrometreyle invazyon derinliği ölçümüne göre daha iyi prognostik bilgi sağlayabiliceğini ve ileride yapılacak çalışmalarda bu yönteme ağırlık verilmesi gerektiğini düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1.Bedük Y.:Mesane tümörleri,Ürogenital tümörler,kitap,Temel Üroloji,707-711,1998. 2. Hudson MA,Catalona WJ:Urothelial tumors of the bladder upper tracts and prostate.CD.Gillenwater JY,Grayhaek JT,Howards SS,Duekett JW.1996.chap:29. 3. Catalona WJ:Urethelial tumors of the urinary tract,kitap,Wals PC,Retik AB,Stamey TA,Vauhan ED,Campbell's Urology,Saunders. 1094-1158, 1992. 4. Reuter VE:Urınary Bladder and Ureter,Histology for pathologıst,chapt:37, 1992. 5. İnci O :Renal pelvis,üreter,mesane ve üretra tümörleri,kitap,Ürogenital Tümörler, 5164,1995. 6. Mostafi FK, Davis CJ, Sesterhenn IA: Patholojı of tumors of urınary tract.Diagnosis and management of genito-urinary cancer. Saunders,pp: 82-1 17, 1988. 7. Müftüoğlu YZ, Özdiler E. Üriner sistem tümörleri,kitap,Klinik Üroloji, sayfa: 304311,1998. 8. Matonoski GMI,Elliot EA: Bladder cancer epidemiology. Epid Reu,3: 203,1981. 9. Hicks RM: Carcinogenesis in the urinary bladder:Carcinoma of the bladder. Press Newyork.1981. 10. Morrison AS,et aL.An international study of smoking and bladder cancer. J Uro11984; 131: 650. 11. Thomson IM, Peek M, Rodriquez FR: The impact of cigarette smoking on stage,grade and number of recurrenees in TCC of the bladder.J Urol 1987; 137:401. 12. Cantor KP,et al:Bladder cancer,drinking water source,and tap water consumption: a case control study. Cancer lnst 1987; 79: 1269. 13. Steineck G,et al:Vitamin A supplements,fried foods,fat and urothelial cancer:a casereference study in Stockholm in 1985-87.Cancer,45:1006, 1990. 14. McCredie M,et al:Phenacetin-containing analgesics and cancerof the bladder. J Urol 1983;55:220. 15. Kesller I, Clark JP: Saccarin,syclamate and human bladder cancer. Cancer 1980; 240249. Piper JM, Tonascia J, Metanoski GM: Heavy phenacetin use and bladder cancer in vomen aged 20-49 years.N Engl J Med, 313: 292,1985. 16. Steffens J, Nagel R: Tumors of the renal pelvis and ureter: Observations in 170 patients. Br J Urol, 61: 277, 1988. 17. Cheever AW: Chistosomiasis and neoplasia. Cancer İnst 1987; 61 18. Inskip PD,et al: Cancer mortality following radiotherapy for uterine bleeding. Cancer 1990: 123:331. 19. Quilty PM, Kerr GR: Bladder cancer following low or high-dose pelvic irradiasyon. Clin Radiol 1987; 38:583. 21. Levine LA, Richie JP: Urological complications of cyclophosphamide. J Urol 1989; 141:1063. 22. Bahs MR, Sclmahl D: Prevention of urinary bladder tumors in cyclophcsphamid-treated rats by additional medication with mesna and dimesna. Cancer 1983; 51:606. 23. Renwick AG, et al: Microbial aminoacid metabolites and bladder cancer: no evidence of promoting in man. Hum Tox 1988; 7:267. 24. Kim ED: Unsuspected bladder carcinoma in patients undergoing radical prostatectomy. J Urol 1994; 152:387. 25.Türkeri LN: Mesane kanserlerinin biyolojisi ve tümör belirleyiciler,kitap. 3-21, 1996. 26. Baykara M: Ürogenital organların anatomik ve histolojik yapısı, Temel Üro1oji, kitap, 1118,1992. 27. Carrol PE.: Cancers of the bladder, ureter and renal pelvis. Smith’s general urology. 12’th edition, norwalk, appleton and lange, 341 -351, 1992. 28. Peterson RO: Urologic pathology, 2,edit J.B.Lippincott com Philadelphia, 1992, 29. Althausen AF, Prout GR, Daly JJ: Noninvasive papillary carcinoma of the bladder associated with carsinoma in situ. J Urol. 1978; 116: 575. 30. Murphy WM, Soloway MS: Urothelial dysplasia. J. Uro11982; 127:849. 31. Prout GR Jr, Griffin P, et al:Carsinoma in situ of the urinary bladder with and without associated vesical neoplasm. Cancer, 1983; 52:524. 32. Solsona E, et al:Carcinoma in situ associated with superfidal bladder cancer. E Urol 1991; 19:93. 33. Vincente J, et al.: Carcinoma in sitn , as a prognostic factors for G3 pTl bladder tumors. Br.J Urol 1990 68:380. 34.Daly JJ: Carcinoma in situ of the urotelium. Urol clin North Am 1976; 3:87. 35.Malkowicz SB, et al: the role of radikal cystectomy in the managment of high –grade superficial bladder cancer . J Urol 1990; 144: 641 36. Young RH, Eble .JN: Unusual forms of carcinoma of the urinary bladder. Hum. Patho. 1991; 22:948 37. Mostofi FK, Sabin LH, Tarloni H: Histological typing of urinary bladder tumors. Geneva, WHO, 1973. 38.Fettouh IA, et al:Bladder cancer in Egypt: changing cell type. J Urol 1994; 151:474. 39. Bejany DE, Lockhart JL, Rhamy RK: Malignant vasical tumors following spinal cord injury. J Uro11987; 138:1390. 40. Burnett A, Epstein JI, Marshall FF: Adenocarcinoma of urinary bladder: classification and managcment. Urology 1991; 37:315. 1.Fiter L, et al: Signet ring cell adenocarcinoma of bladder. Urology 1993; 41:30. 42. Fossa S: Rare and unusual tumors of the genitourinary tract, Curr Opin Oncol 1992; 4:463. 43. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG: Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 1992; 19:435. 44. Harving N, Wolf N, Melsen F: Positive urinary cytology after tumor resectionıan indicator for concomitant carsinoma insitu. J Uro1. 1988;140:495. 45. Gil-Salom M, et al: Multipl mucosal biopsies and postoperative urinary cytology in patients with bladder cancer. Eur Urol 1990; 281 46. Bittard H, et al: Clinical evaluation of cell DNA content measured by flow cytometry in bladder cancer. J Urol 1996 Jun;155(6): 1887-91. 47. Tachibana M, et al: Prognostic significance of bromrdeoxiuridine high labeled bladder cancer measured by flow cytometry. J Uro11993; 149:739. 48. Blomcous M, et al: The value of morphometry and DNA flow cytometry in addition to classic prognosticator in superficial urinary bladder carsinoma. Am J Clin Path 1989; 91 :243. 49. Hatch TR, Barry JM: Value of excretory urography in staging bladder cancer. J Urol 1986; 49:135. 50. Bedük Y:Mesane tümörleri, Görüntü1eme,Ürogenital tümörler,kitap, Temel Üroloji, sayfa: 715-717, 1998. 51. Murphy WM: Disease of urinary bladder, urethra, ureters and renal pelves.Urol Pathology 1989; 34-146. 52.Petersen RO: Urologıc pathology, 2 'th edition, 1992. 53.Fradet Y: Treatment of superficial bladder cancer. Curr Opin Urol. 5: 267, 1997. 54. Erözenci A, ve ark: Yüzeyel mesane tümörlerinde intravezikal tedaviden alınan sonuçlar: Mesane kanserleri. Türkiye kanserle savaş vakfı, kitap, 22-33, 1997. 55. Türkeri LN: Mesane kanserlerinin biyolojisi ve tümör belirleyiciler, kitap, Aktaş A., Türkeri LN, (ed.) 3-21, 199656. Thomas DJ, Robinson MC, Wilkinson S, Shenton BK, Neal DE: p53 expression, ploıdy and progression in pT1 transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1994; 73:533-7. 57. Flamm J, Havelec L: Factors affecting survival in primary superficial bladder cancer. Eur Urol 1990; 17: 113. 58. Ro JY, Ayala AG, EI-Nagger A: Muscularis mucosa of the urinary bladder:importance for staging and treatment.Am J Sur Path 1989; 11 :668. 59.Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Holmberg E, Johansson SL: The importance of the depth of invasion in stage Tl bladder carcinoma. A prospective cohort study. J Urol 1997;157.800-804. 60. Anderström C, et al:The significance of lamina propria invasion on the prognosis of patients with bladder tumors. J Urol 1980; V 01.124, July, 24-25. 61. Zellweger T, et al:Prognostic relevance of the depth of invasion in stage Tl bladder carcinoma. J Urol 1998; AUA 93 rd Annual Meeting, May 30- June 4, 1998. 62. Hudson MA. Yüzeyel mesane tümörleri: Hastalığın doğal seyri. II. Ankara Üroonkoloji Kursu Özet kitabı, 130-131, 1995. 63. Heney NM, et al: Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983; 130:1083. 64. Esring D, et al: Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer. Neww Engl J Med 1994; 331:1259. 65. Malmstrom PU, Busch C, Norlen BJ:Recurrence, progression and survival in bladder cancer: a retrospective analysis. J Urol 1987; 21: 185. 66. Herr HW, et al: Neoadjuvant chemotheraphy in invasiye bladder cancer: the evolving role of surgery. J Urol 1990; 144:1083. 67. Frazier HA,et al: The value of pathologic factors in predicting cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell careinoma. Cancer 1993; 71 :3993. 68. Esen T: İnvaziv mesane kanserlerinde cerrahi tedavi:Türkiye kanserle savaş vakfı Onkolojide sorunlar ve çözümleri bilimsel toplantı, kitap, Mesane tümörleri 1996; 41-57. 69. Pagano F, Gabeglio A, Milani C, Bassi P, Pegoraro V. Prognosis of bladder cancer I. Risk factors in superficial transitional cell carcinoma. Eur Urol 1987;13:145–9. 70. Dalesio O, Schulmann CC, Sylvester R: Prognostic factors in superficial bladder tumors: A study of the E.O.R.T.C.:Genitourinary tract cooperative group. J Uro11983; 148:1413. 71. Fitzpatrick JM, et al: Superficial bladder tumors: the importance of recurrence pattern following initial resection. J Urol 1986; 135 :920. 72. Prout GR Jr, et al: Treated history of noninvasive grade 1 transitional cell carcinoma.J Urol 1992; 148:1413. 73. Norming U, et al: DNA profile and turnor progression in primary carcinoma in situ of the bladder: a study of 63 patients with grade 3 lesions. J Urol 1992; 147: 1 1. 74. Olumi AF, et al: Allelic loss of chromosome 17p distinguishes high grade from low grade transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1990;50:7081. 75. Habuchi T, et al: Allelic loss of chromosome 17p in urethelial cancer. J Urol 1992; 148:1595-9. 76. Von Veldhuizen PJ, Sadasivan R, et al: Mutant p53 expression in prostate carcinoma. Prostate, 22:23, 1993. 77. Moriyama M, et al: Expression on C-erbB-2 gene pruduct in urinary bladder cancer. J Urol 1991; 145:423. 78. Messing EM, Reznikoff CA: Epidermal growth factor-interactions with normal and malıgnant urethelıum: in vivo and in situ studies. J Urol 1987; 138:1329. 79. Hasui Y, et al: The content of urokinase type plasminogen activator and tumor recurrence in superficial bladder cancer. J Uro 1 1994; 151: 16. 80. Korman HJ, Peabody JO,Farah RN, Raz A: Autocrin motility factor receptor as possible urine marker for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1996; 155:347. 81. Soloway MS, Briggman JV, Carpinito GA, Churc PA, Larnm DL: Use of a new tumor marker,urinary NMP22, in detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol 1996; 156:363-367. 82. Jaeger TM, et al:Tumor angiogenesis correlates with lyph node metastases in invasiv bladder cancer. J Urol 1995 Jul;154(1): 69-71. 83. Stein PJ,Skinner GD, et al: Prognostik markers in bladder cancer:A contemporary review of the literature. J Urol 1998 Sept;Vol: 160,645-659. 84. Sarosdy MF, White D, Soloway MS, et al:Result of a multicenter trial using the BTA test to monitor for and diagnose recurrent bladder cancer. J Uro 1 1995; 154:379. 85. Fitzpatrick J: Implications of BTA in clinical practice.Conference Summary.4 th Europian urological wintwr forum,Davos, Switzerland, 1995. 86. Allard P, Fradet Y, Tetu B:Turnor-associeted antigens as prognostic factors for early recurrence of superficial pTa / pT1 bladder tumors. J Urol 1994; 151 :390A. 87. Bedük Y: Yüzeyel mesane tümörlerinde tedavi.Ürogenital tümörler.Temel Üroloji, kitap, sayfa:717-729, 1998. 88. Keep JC, Piehl M, Miller A, Oyasu R:İnvasive carsinomas of the urinary bladder. Evaluation of tunica muscularıs mucosa involvement. Am J Clin Path 1989; 575-9. 89. Kaubisch S, Freiha F, et al: Stage Tl bladder cancer: grade is the primary determinant for risk of muscle invasion. J Urol 1991 July; Vol:146 (1), 28-31. 90. Ro JY, Ayala AG, el-Naggar A:Muscularis mucosa of urinary bladder.İmportance for staging and treatment. Am J Surg Path 1987; 1 1 (9) 91. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ, Murphy GP, et al. American Joint Committee on Cancer staging manual. Philadelphia: Raven and Lippincott, 1997. 92. Hasui Y, Osada Y, Kitada S, Nishi S. Significance of invasion to the muscularis mucosae on the progression of superficial bladder cancer. Urology 1994;43:782–6. 93. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johnansson SL. The relationship among multiple recurrences, progression and prognosis of patients with stages Ta and T1 transitional cell cancer of the bladder followed for at least 20 years. J Urol 1995;153:1823–7. 94. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, and the Bladder Consensus Conference Committee. The World Health Organization/International Society of Urologic Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 1998;22:1435–48. 95. Hermann GG, Horn T, Steven K. The influence of the level of lamina propria invasion and the prevalence of p53 nuclear accumulation on survival in stage T1 transitional cell bladder cancer. J Urol 1998;159:91–4. 96. Angulo JC, Lopez JI, Grignon DJ, Sanchez-Chapado M. Muscularis mucosa differentiates two populations with different prognosis in stage T1 bladder cancer. Urology 1995;45:47–53. 97. Pagano F, Bassi P, Galctti TP, Meneghini A,Milani C, Artibani W, Garbeglio A- Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: A clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. JUrol 1991;145:45-50. 98. Huland H, KJSppel G, Otto U, Dorese M: The value of histologic grading and staging, random biopsies, tumor and bladder mucosa blood group antigens, in predicting progression of superficial bladder cancer. Eur Urol 1984; 10:28-31. 99. Pryor JP: Factors influencing the survival of patients with transitional cell tumors of the urinary bladder. BrJ Urol I973;45:586-592 100. Vet JAM, Debruyene FMJ, and Schalken JA: Molecular prognostic factors in bladder cancer World J Urol 12: 84-89, 1994 101. Platz CE, Cohen MB, Jones MP, Olson DB,Lynch CF: Is microstaging of early invasive cancer of the urinary bladder possible or useful? Mod Pathol 1996;9:1035-1039 102. Younes M, Sussman J, True LD: The usefulness of the level of the muscularis mucosae in the staging of invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1990;66:543-548. 103. Hermann GG, Horn T, Steven K. The influence of the level of lamina propria invasion and the prevalence of p53 nuclear accumulation on survival in stage T1 transitional cell bladder cancer. J Urol 1998;159:91–4. 104. Cheng L, Neumann RM, Weaver AL, Spotts BE, Bostwick DG. Predicting cancer progression in patients with stage T1 bladder carcinoma. J Clin Oncol 1999; in press. 64. Murphy WW. Editorial comment. J Urol 157:804. 105. Angulo JC, Lopez JI. Re: the importance of the depth of invasion in stage T1 bladder carcinoma: a prospective cohort study [letter]. J Urol 1997;158:1922–3. 106. Cheng L, Weaver AL, Neumann RM, Scherer BG, Bostwick DG: Substaging of Tl bladder carcinoma based on the depth of invasion as measured by micrometer. Cancer I999;86:1035-1043.
