Slayt 1 - Türk Pediatrik Hematoloji Derneği

10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi
3 – 6 Haziran 2015, Ankara
[SERAP KARAMAN]
BEYANI
Araştırma Destekleri/ Baş
Araştırıcı
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Çalıştığı Firma (lar)
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Danışman Olduğu Firma
(lar)
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Hisse Senedi Ortaklığı
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Konuşmacı Bürosu
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Onursal Ödenti (ler)
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Bilimsel Danışma Kurulu
Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur.
Lösemili çocuklarda geç etki yönetimi:
Neyi, ne zaman, nasıl izleyelim?
Endokrin, metabolik ve kardiyak
sekellerin yönetimi
Dr. Serap Karaman
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik
Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı
Tedavinin geç yan etkileri
• Çocukluk çağı lösemilerinde sağkalım oranı, giderek
artmaktadır.
• Bu nedenle bu hastaların izleminde, tedavinin erken ve geç
yan etkilerini değerlendirmek önemli hale gelmiştir.
Cindy l. S, Wendy LH, Louis SC, Kathelin SR (Eds). Sec ed. Survival of childhood and adolescent
cancer, Philadelphia, 2005
… filmleri
Eski Türk
Burun kanaması olan
çocuğa lösemi tanısı
konurdu.
Çocuk, lösemi tedavisi
alamadan ölürdü…
Çünkü löseminin tedavisi
yoktu..
Günümüzdeki filmlerde lösemiden ölen
yok….
Kanserden iyileşme oranı arttıkça….
Gelecekteki filmlerin konusu…..???
Çocukluk çağı kanserlerinin takibinde
‘Late effects’ grupları- Klavuz ve öneriler
•
•
•
•
COG (Children’s Oncology Group) guidlines
Dutch childhood oncology group
UK Children’s Cancer Study Group late effects group
Scottish Intercollegiate guidlines network: Long term follow
up of survivors of survivors of childhood cancer
Amaç
• Hastalarda kanser tedavisine bağlı oluşabilecek geç
etkileri erken tespit etmek ve zamanında müdahaleyi
sağlamak
• Hastaların sağlık durumunun düzenli aralıklarla izlemini
sağlamak
• Hastaları sağlıklı yaşam tarzına teşvik etmek
Geç yan etki oluşumunu etkileyen faktörler
•
•
•
•
•
Hastanın yaşı, cinsi
Kanser tipi
Takip süresi
Genetik yatkınlık
Kullanılan tedavi protokolleri (RT +/-)
Geç yan etkiler
• Lösemi tedavisi biten çocukların % 60-75’inde ilerki
yıllarda en az 1 geç etki geliştiği gösterilmiştir.
Oeffinger KC, et al. Childhood Cancer Survivor Study. N Engl J Med 2006;355:1572-1582.
Geenen MM, et al. JAMA 2007;297:2705-2715.
Kanser tedavisi gören 3 kişiden
ikisinde en az 1 yan etki
4 kişiden birinde de hayatı
tehdit eden ciddi yan etki
Geç yan etkiler-Hangi sistemler etkilenir?
Tepeden tırnağa her sistem…
Geç yan etkiler
Geç yan etkiler, tedavi bitiminden aylar veya yıllar sonra ortaya
çıkabilir.
•
•
•
•
•
•
Endokrin sorunlar
Metabolik sorunlar
Kardiak sorunlar
Santral sinir sistemi sorunları
İkincil maligniteler
Psikososyal sorunlar
Fulbright JM, et al. Late effects of childhood leukemia therapy. Curr Hematol Malig Rep. 2011 3:195-205
Hangi sistemler etkilenir?
Geç yan etkiler, tedavi bitiminden aylar veya yıllar
sonra ortaya çıkabilir.
• Endokrin
• Metabolik
• Kardiak
Yan etkiler ve yönetimi
• Santral sinir sistemi problemleri
• Sekonder malignite
Endokrin yan etkiler
• Endokrin sisteme ait geç yan etkiler, diğerlerinden daha sık
görülmektedir.
• Endokrin sistemde görülen etkiler başlıca 3 bölge üzerinde
toplanmaktadır.
M.F.H.Brougham et al The late endocrine effects of childhood cancer treatment. Pediatric rehabilitation, 2002
Nandagopal R, et al. Endocrine Late effects of Chldhood cancer therapy: Areport from the Children’s Oncology
Group. Horm Res 2008;69:65-74
Özellikle 3 bölge önemli
• Hipotalamo-hipofizer bölge, tiroid bezi ve gonadlar.
Büyüme, üreme,
laktasyon ve
metabolik denge
KT ve RT’den etkilenir.
Endokrin geç yan etkiler
•
•
•
•
•
Büyüme bozuklukları (Boy kısalığı, erken/geç puberte)
İnsülin direnci ve obezite
Tiroid sorunları
Üreme sistemi ile ilgili sorunlar
Kemik sorunları
Cindy l. S, Wendy LH, Louis SC, Kthelin SR, Editors, Survival of childhood and adolescent cancer, 2005;
Chapter 5:51-79
Büyüme bozuklukları
• Büyüme hormonu (GH) eksikliği ve erken puberte, en sık
görülen endokrin komplikasyonlardır (Nöroendokrin
hasarın göstergesi).
• GnRH salınımındaki bozukluklar nedeniyle, erken ya da
gecikmiş püberte görülebilir.
Steffens M, et al. Endocrine and metabolic disorders in young adult survivors of
childhood ALL or NHL. Clin Endocrinol 2008;69:819-27.
Büyüme geriliği ve boy kısalığının
nedenleri
•
•
•
•
•
•
•
Malign hastalık (Metabolik hız artmış)
Enfeksiyonlar
Aktif tedavi sırasında beslenme bozukluğu
Kortikosteroidler ve diğer sitotoksik ilaçlar
KRT (GH eksikliği)
Hipotiroidi
Erken puberte
Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer. 1 th ed, London 2003
Alves CHB, Growth and puberty 2004
• Büyüme bozukluklarını değerlendirmede Serum IGF-1 düzeyi,
önemli bir parametredir.
• Löseminin hem kendisi hem de tedavisi, ciddi katabolik
etkiler yapmakta, GH/IGF aksı etkilenmektedir
• Kızlarda, yaşı küçük olanlarda boy kısalığı daha fazla
• KRT alanlarda risk daha fazla
• GH replasmanı verilenlerde relaps riski artmamış
Hipotalamo-hipofiz eksen ışınlaması
Hormonal eksiklik
RT doz
GH eksikliği
18-25 Gy
ACTH eksikliği
40 Gy
TRH/TSH eksikliği
40 Gy
Erken puberte
20 Gy
LH/FSH eksikliği
40 Gy
Hiperprolaktinemi
40 Gy
RT’nin dozuna bağlı olarak, büyüme hormonunda salgılanma
bozukluğu gelişebilir.
Büyümeyi nasıl izleyelim?
Yan etki
Riski artıran
faktörler
GH eksikliği
KRT
En yüksek
risk grubu
Öneriler
KRT ≥ 18 Gy Yıllık boy, ağırlık,
ölçümü
Tanner evreleme
(Büyüme
tamamlanana kadar
6 ayda bir, sonra
yıllık)
Büyümeyi nasıl izleyelim?
Yan etki
Erken
puberte
Riski
artıran
faktörler
KRT
En yüksek
risk grubu
Öneriler
Kız cinsiyet
Küçük ya da
ileri yaşta
tedavi
KRT≥ 18 Gy
Yıllık FM (Boy, ağırlık,
Tanner evreleme
(seksüel olgunluğa
erişinceye kadar)
< 8 y puberte belirtileri
(+) ise
Endokrin konsültasyonu
Kemik yaşı tayini
FSH, LH ve östradiol,
testosteron
Pelvik USG (over tm ?)
Büyümeyi nasıl izleyelim?
Yan etki
Kısa boy/kasiskelet
gelişmesinde
problemler
Riski artıran
faktörler
En yüksek
risk grubu
KRT
Küçük yaşta
Kortikosteroidler tedavi
Total vücut
KRT> 18 Gy
ışınlaması
Öneriler
Oturma
yüksekliği ve
boy (Büyüme
tamamlanıncaya
kadar yıllık)
Boy < 3p ya da
yılda < 4-5 cm
uzuyorsa
Endokrin
konsültasyonu
Lösemi ve obezite
• ALL tedavisi almış çocukların fazla kilo almaya meyilli oldukları,
BMİ’lerinin sağlıklı çocuklara göre daha yüksek olduğu, meta
analitik çalışmalarda gösterilmiştir.
Gina E Nam, et al. J cancer surviv 2015
Oeffinger KC, et al. Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2003;21:1359-1365.
• Akut lenfoblastik lösemi tedavisi sonrası obezite prevalansının
%16- 56 arasında olduğu bildirilmiştir.
Gregory JW, et al. Body Composition and Obesity. In: Wallace WH, Green DM, eds. Late Effects of Childhood
Cancer. London, United Kingdom: Arnold, 2004; 147-161. 4.
Lösemi ve obezite
• Remisyondaki ALL hastalarının uzun dönem
izlemlerinde % 35-57’sinde, tedavi bitimini takiben ilk
1 yıl içinde obezite geliştirdiği gösterilmiştir.
Pakakasama S, et al. Late effects of childhood acute lymphoblastic leukemia: A study from Thai Pediatric
Oncology Group. Int J Hematol 2010;91:850-4.
Lösemide obesite için risk faktörleri
KRT alanlar
Tanı yaşının küçük olması (< 4 y)
Kız cinsiyet
Kortikosteroid kullanımı
Leptin duyarsızlığı ve leptin reseptör gen polimorfizmi
Büyüme hormonu eksikliği
Fazla enerji alımı, ancak yetersiz fiziksel aktivite (Miyopati ve
osteopati)
• Genetik faktörler ve yaşam tarzı
•
•
•
•
•
•
•
Ross JA, et al. Genetic variation in the leptin receptor gene and obesity in survivors of childhood acute
lymphoblastic leukemia: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2004;22:3558-62.
Nathan P.C., et al. Long-term Outcomes in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Hematol Oncol Clin
N Am 2009;23: 1065-1082.
Pakakasama S, et al. Late effects of childhood acute lymphoblastic leukemia: A study from Thai Pediatric Oncology
Group. Int J Hematol 2010;91:850-4.
Leptin, obezite ve lösemi
• Obez bireylerde serum leptin düzeylerinin yüksek olduğu ve
leptin rezistansı geliştiği bilinmektedir.
• ALL tedavisi alanlarda leptin seviyelerinin arttığı gösterilmiştir.
Karaman S, et al. Late effects of childhood ALL treatment on body mass index and serum leptin levels. J Clin
Endocrinol Metab 201023: 669-74
Janiszewski PM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;3816-21
• 172 çalışma incelenmiş. Bunlar arasında,
• 21 yaşından önce ALL tanısı almış
• Yan etki değerlendirmesi sırasında 15 yaş ve üstü olan
hastaları içeren, kontrol grubu olan 9 çalışma seçilmiş
• Lösemi tedavisi alan çocuklarda adölesan ve erişkin
dönemde obezite, kontrol gruba göre % 28 daha fazla,,
kızlarda daha yüksek
Literatür taraması
•
•
•
•
13 makale
Obezite , en sık geç yan etki etki, kızlarda daha sık
≥20 Gy RT , steroid tedavisi alanlarda artmış
Tedavi sırasında obezite gelişen çocuklarda, tedavi
tamamlandıktan sonra da obezite çoğunlukla devam etmiş.
Obezite açısından nasıl izleyelim?
Yan etki
Obezite
Riski artıran
faktörler
En yüksek risk Öneriler
grubu
KRT
Küçük yaşta
Hipotalamohipofiz tedavi almak
aksını içeren cerrahi Kız cinsiyet
KRT≥ 20 Gy
Boy, ağırlık,
BMİ
(Yıllık)
Obeziteden korumak için öneriler
• Çocuklar sağlıklı yaşam (dengeli beslenme, fiziksel
aktivitenin arttırılması, sedanter yaşamın azaltılması vb.)
konusunda desteklenmeli ve aileler bilgilendirilmelidir.
Metabolik sendrom
•
•
•
•
Obezite
Hipertansiyon
Bozulmuş glukoz metabolizması
Dislipidemi
3 veya daha fazlası
• Bu hastalar, erişkin dönemde koroner arter hastalığına ve
diabete yatkın hale gelirler.
Oudin C, et al. Prevalence and risk factors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia.
Blood 2011;117:4442-8.
Metabolik bozukluklar ve lösemi
Lösemi tedavisi bitenlerde geç dönemde,
•
•
•
•
•
Hiperinsülinemi
İnsülin rezistansı
Glukoz intoleransı
Hipertansiyon
Serum lipid değerlerinde bozukluklar gelişebilir.
Tonorezos RE, et al. Pediatr Blood and Cancer 2012;58:31-6
Nottage KA, et al. Metabolic syndrome and cardiovascular risk among long-term survivors of acute
lymphoblastic leukemia—from the St. Jude Lifetime Cohort. Br J Haematol 2014;165:364–74.
Hastaların sağlıklı yaşamaları için önerilen
diyet yaklaşımları-Klavuzlar
Her 3 klavuzda da birbirine benzer öneriler var
Diyet için klavuzlar-1
Diyet için klavuzlar-2
Beslenme önerileri
• Diyetisyen ve beslenme uzmanı, tedavi sırasında ve
sonrasında, hastaları düzenli olarak görmeli,
bireyselleştirilmiş diyet önerilerinde bulunmalıdır.
American Cancer Society. Nutrition for children with cancer 2014
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002902-pdf.pdf.
• Kanser tedavisi gören çocukların yaklaşık 1/3’ünde, ‘World Cancer
Research Fund or American Institute for Cancer Research’in
diyet guidline’ önerilerine uymadığı için, metabolik sendrom
geliştiği bildirilmiş.
Metabolik sendrom ve obeziteden
korumak için öneriler
• Düşük yağ ve glisemik indeks, yüksek protein içeren
yiyecekler verilmeli
• Meyve ve lif alımı artırılmalı, tuz azaltılmalı
• Doymamış yağ kullanılmalı
• Multidisipliner takım (Doktor, aile, diyetisyen, hemşire,
davranış terapisti, fizyoterapist) ile hastaların diet, egzersiz
ve aktif hayat tarzına özendirilerek desteklenmeleri
gerekmektedir.
Tota Maharaj R, et al. Curr Opinion Cardiol 2010;25:502-12
Brunner EJ, et al. Cochrain Dtabase Syst Rev, 2007;4
Fiziksel aktivite
• Bu hastalara kilo kontrolünü sağlayan FİT 4 Life programı
önerilebilir.
Fit 4 life program
Barnes MJ, et al. Importance of balanced diet and physical activity during and after cancer treatment in adolescent
patients. Clin Oncol Adolesc Young Adults 2014;4:13-20
Kemikle ilgili sorunlar ve lösemi
• Lösemi tedavisi bitenlerde, kemik mineral dansitesindeki
(KMD) azalma görülebilir.
Nathan PC, et al. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol
Clin N Am 2009;23:1065-82
• Kraniyal RT, yüksek doz kortikosteroid, MTX ve siklofosfamid
kullanımı sonucu kemik demineralizasyonu ve avasküler
nekroz, ALL tedavisinin iki önemli kemik toksisitesidir.
Mostoufi -Moab S, et al. Longitudinal assessment of bone density and structure in childhood survivors
of acute lymphoblastic leukemia without cranial radiation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: 3584-92.
Kemikle ilgili sorunlar ve lösemi
• Fizik aktivite azlığı
• Kötü beslenme
• KRT (GH ve gonadotropin eksikliği sonucu kemik
kütlesinde azalma)
Nathan PC, et al. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol
Clin N Am 2009;23:1065-82
Avasküler Nekroz ve lösemi
• Sıklık % 1-17.6
• Steroid kullanımı önemli bir risk faktörü
-Osteoblast aktivitesini kemik rezorbsiyonunu
- Barsak ve böbrekteki kalsiyum dengesinde bozulma
- Kas gücünde
- Hiperkoagülabilite
• Adölesanlarda daha fazla
• Deksametazon > Prednizolon
• Kız cinsiyet, > BMİ olanlar daha riskli
Strauss AJ, et al. Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol
2001;19:3066-72.
Kadan-Lottick NS, et al. Osteonecrosis in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood
Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2008;26:3038-3045.
Avasküler Nekroz ve lösemi
• Femur başı ve dizde daha sık
• Tanıdan sonra 0-11 yılda, ortanca 25 ay
• Ağrı için analjezik verilebilir
• Kilo verilmelidir.
• İleri durumlarda eklem protezi gerekebilir.
Osteopeni
• GH eksikliği, osteoblast ve kondrositlerin proliferasyon ve
fonksiyonunu direk olarak etkileyerek osteopeniye zemin
hazırlar
Thomas IH, at al. Bone mineral density in young adult survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer
2008;113:3248-56.
Kemik problemleri-lösemi
• KMD düşüklüğü olan hastalarda predispozan faktörler
değerlendirilmelidir.
• Kalsiyumdan zengin ve yeterli beslenme önerilmelidir.
• Kalsitonin, D-vitamini, kalsiyum ve bifosfonat kullanımı gerekliliği
açısından bir Pediatrik Endokrinolog tarafından
değerlendirilmelidir.
• Düzenli fiziksel aktivite önerilmelidir.
Nathan PC, et al. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin N
Am 2009;23:1065-82
Kemik problemleri için izlem
Yan etki
Azalmış
kemik
mineral
yoğunluğu
Riski artıran
faktörler
Kortikosteroidler
Metotrexat
KRST
Gonadal RT
Total vücüt
ışınlaması
Osteonekroz Kortikosteroidler
Kemiğe yüksek doz
RT uygulanması
En yüksek risk
grubu
Hipotiroidi
Hipogonadizm
GH eksikliği
Deksametazon
Tedavi alan
adölesan
Kız cinsiyet
Öneriler
Bazal kemik
dansitesi
ölçümü (DEXA).
Klinik
endikasyon
varsa
tekrarlanmalı
Ayrıntılı hikaye
ve fizik
muayene, yıllık
Gerekirse
cerrahi
Tiroid fonksiyonları ve lösemi
• Hipotalamo-hipofizo-tiroid aks, tedaviden etkilenir
• ALL’de verilen KRT sırasında yayılan düşük dozdaki
radyasyonun bile tiroid hasarına yol açabileceği
belirtilmiştir.
Chow EJ, et al. Pediatr Blood Cancer 2009;53:432-7
Tiroid fonksiyonları ve lösemi
• Primer hipotiroidi, gizli, aşikar ya da kompansatuar
hipotiroidi
• Hipertiroidi
• Tiroid nodülleri
• Guatr
• Sekonder maligniteler (Tiroid kanseri)
• > 30 Gy KRT, santral hipotiroidi riski artar.
Chemaility W, et al. Curr Opin Endocrnol Diabetes Obes 2014;21:71-6
• Lösemide KRT yok ya da daha az, risk çok düşük
Chow EJ, et al. Pediatr Blood Cancer 2009;53:432-7
Tiroid bozuklukları için nasıl izleyelim?
Yan etki
Riski artıran
faktörler
Hipotiroidi Tiroidi etkileyen
RT
En yüksek risk
grubu
RT dozunun
artması
Kız cinsiyet
Tedavi sırasında
ileri yaşta olmak
Öneriler
Tiroid bezi
muayenesi
fT4, TSH, yıllık.
Anormallik
saptanırsa
Endokrinoloji
konsültasyonu,
hormon
replasmanı
Gonad fonksiyonları
•
•
•
•
•
Cerrahi
Kemoterapi
Radyoterapi
Kemik iliği nakli
Kanserin kendisi
** İnfertilite, psikolojik travmaya neden olan en önemli
tedavi yan etkisidir.
Gonadotoksisiteyi etkileyen faktörler
• Kişisel faktörler (Yaş, cinsiyet, genetik..)
• Kanser tipi
• Tedavi protokolleri
-Kemoterapi ilaçlarının cinsi, kümülatif dozu
-Radyoterapinin yeri, dozu, fraksiyon sayısı
Gonad fonksiyonları ve lösemi
• Hipotalamo-hipofizo-gonad aksın etkilenmesi sonucu
gonadotropinlerin salgılanmasında bozukluk gelişebilir.
• ALL protokollerinde düşük doz KRT yer aldığından, uygulanan
RT’nin gonadotropinler üzerine etkisi daha azdır.
Cindy l. S, Wendy LH, Louis SC, Kthelin SR, Editors, Survival of childhood and adolescent cancer, 2005
Erkekler
Germ (Sertoli)
hücre bozukluğu
• Oligo-azospermi
Gonadal endokrin
(Leydig hücre)
fonksiyon kaybı
•Testesteron yetersizliği
Germinal epitelin mitoz hızı, Leydig
hücrelerinden yüksek
Kanser tedavisinden daha fazla
etkilenir
Gonadal endokrin bozukluk
olmadan azospermi görülebilir
Germ hücre hasarı- erkek
• Kemoterapinin spermatogeneze etkisi puberte durumundan
bağımsız, doza bağımlıdır.
• Siklofosfamid kümülatif dozu, < 1200 mg/m2 ise, gonadal
disfonksiyon <% 10
• > 1200 mg/m2 ise, gonadal disfonksiyon % 30
• Lösemi protokollerinde siklofosfamid kümülatif dozu düşük
olduğundan, azospermi nadir.
• Doksorubisin, ARA-C, Daunorubisin, Etoposid, MP, MTX,
Tioguanin, VCR hafif ve reversibl gonadal hasara neden
olabilir.
Germ hücre hasarı- erkek
• Azospermi RT dozu ile ilişkili:
• Fraksiyonda 1-3 Gy’de geriye dönüşlü olabilir
• 3-6 Gy’de en az 3-5 yıl sürer ve geriye dönüş şansı daha az
• > 6 Gy’de geriye dönüş yok
• Prepubertal germ hücreleri, hasara daha açık
Leydig hücre hasarı-erkek
• Erkeklerde, kızlara göre daha az
• Leydig hücreleri, toksisiteye daha dirençli
• Kemoterapiden fazla etkilenmiyor
• Toksik RT dozu, germ hücrelerden yüksek
• Toksisite doza bağlı, yaş ile ters ilişkili
Gonad fonksiyonları
Gonadve lösemi-erkek
• > 20 Gy testis ışınlamasında sterilite ve testosteron (T) sentez
bozukluğu oluşur.
• Verilen doz < 20 Gy ise, çoğu vakada serum T düzeyleri
normaldir.
• ALL’nin testiküler tutulumunda RT dozu genellikle 18-24 Gy’dir
ve bu da kalıcı azospermi, testis volümlerinde azalma veya
atrofi, yüksek FSH seviyeleri ile birlikte düşük inhibin B
seviyeleri tespit edilir.
Leydig hücre hasarı-erkek
Puberte
öncesi/sırasında
RT > 20Gy
Puberte öncesi
<12Gy
• Cinsel olgunlaşmada gecikme
• Yüksek LH, düşük testesteron
•Kompanse Leydig h yetmezliği
•Testesteron N, LH yüksek, normal
puberte
Adolesan/genç
erişkinler, 30 Gy ve •Yalnız % 50’sinde Leydig hücre
hasarı
üstü
Gonad fonksiyon kaybı için alınacak önlemler
• ALL’de yeni tedavi rejimleri ile gonodotoksisite riski çok
düşüktir.
• Ancak yüksek riskli, relaps ya da KİT olasılığı yüksek ve tanı
anında puberte döneminde olan erkeklere, sperm
bankalarında spermlerin dondurularak saklanması önerilebilir.
Nathan PC, et al. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematol
Oncol Clin N Am 2009;23:1065-82.
Gonadal fonksiyon kaybı için alınacak önlemler
• Sperm dondurulabilirse tek aktif spermle bile gebelik
sağlanabilir. Anomali ve kanser geçiş olasılığı normale
göre yüksek değil
• Pubertenin başı ve ortalarında sperm üretimi başlar.
Örnek almak güç.
• Testis biyopsisi/ testiküler aspirasyon denenebilir.
Masker KW, et al. Male infertility in long-term survivors of pediatric cancer:a report from the
childhood cancer survivor study. Cancer Surviv (2014) 8:437–447
Gonadal fonksiyon kaybı için alınacak önlemler
• Prepubertal erkeklerde rutin ve standart bir seçenek yok.
• Tedavi öncesi testis dokusunun dondurulması ile ilgili
deneysel çalışmalar var
Kızlarda gonad fonksiyonları
• Kanser tedavisi prepubertal dönemde, postpubertal
döneme göre çok daha az toksik
• Erkeklerden farklı olarak germ hücre yetmezliği ve
gonadal endokrin fonksiyon bozukluğu birlikte
İki tip over yetmezliği
Akut yetmezlik
• Tedavi sırasında/
Prematür over
yetersizliği
• Tedavi sonrasında
hemen sonrasında
over fonksiyonları
fonksiyon kaybı,
korunuyor ancak 40
amenore
yaşından önce
menapoz
Lösemi tedavisi alan kız hastalar riskli mi?
• Akut over yetmezliği, çocukluğunda kanser tedavisi
görenlerin yaklaşık % 6’sında bulunmuş
• Hematopoetik kök hücre nakli ve pelvik RT sorumlu
• Prematüre over yetmezliği ise yaklaşık %40
Yüksek doz alkilleyici, RT, cerrahi olanlarda fazla
Lösemili hastalar yüksek riskli değil
Tedavi sonrası puberte, FSH, LH, testesteron, östradiol,
inhibin, testis volümü normal.
Hamilelik oranı kardeşlerinkine benzer. Postpubertal kızların
%13’ünde AMH eksik. İzlem arttıkça yetmezlik çıkacak mı?
Tedavi öncesi overlerin korunması
• En başarılı yöntem
Embriyo dondurma • Eş, zaman, niyet gerek
Oosit dondurma
GnRHa ile over
supresyonu
Over dokusu
dondurma
• Fiziksel ve emosyonel olarak zor
• Tedaviyi geciktirir
•Erişkinlerde,
•Yararı tartışmalı
• Deneyim az,
• Lösemi taşıma riski!
Monika L. Et al. Female Reproductive Health After Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers: Guidelines for the
Assessment and Management of Female Reproductive Complications . J Clin Oncol 2013;31:1239-1247
Tarama ve izlem
Prematür over yetersizliği
Erken menapoz
Osteoporoz, kardiyovasküler
hastalıklar, psikoseksüel
bozukluklar
Endokrinoloji kontrolü, replasman
tedavisi? Fertilite danışmanlığı
•Yıllık muayene (sekonder seks karakterleri ve libido,
impotans,..), Tanner evrelemesi
•Kızlarda 13y , erkeklerde 14 y>, gonadal fonksiyonların
değerlendirilmesi (LH, FSH, östradiol ve testosteron,..)
•Gecikmiş puberte ya da hormonal eksiklik belirti ve
bulguları gösteren olgularda hormonal tetkikler tekrar
edilmeli
•Semen analizi yapılmalı
Gonadlar-kız
• Adet düzeni, primer/sekonder amenore sorulmalı
• Östrojen eksikliğinin belirti ve bulguları aranmalı
• Serum kortizolu (Hipotalamohipofizer aksa ≥40 Gy RT ise en
az 15 yıl, testler yıllık tekrarlanmalı
•Serum prolaktini (Kızlarda galaktore, amenore, erkeklerde
libido kaybı varsa)
Kardiyotoksisite ve lösemi
• Miyosit kaybı veya hasarı (Toksik metabolitler birikir)
• Sol ventriküler duvar kalınlığında ve kontraktilitede azalma
Yıllar sonra…
•
•
•
•
Konjestif kalp yetmezliği (Sistolik ve diastolik fonksiyon boz)
Ventriküler aritmi
Dilate kardiomyopati
Ani ölümler gelişebilir.
Lipshultz S et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N
Eng J Med 1991;324: 808-15.
Kardiyotoksisite ve kemoterapi
•
•
•
•
Antrasiklinler (Doksorubisin, daunorubicin)
Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, ifosfamid)
Kortikosteroidler (Prednizon, deksametazon)
Yüksek doz Metotreksat
Belgaumi AF, et al. Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute
lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003;97:2898-903.
Pakakasama S, et al. Late effects of childhood acute lymphoblastic leukemia: A study from Thai Pediatric
Oncology Group. Int J Hematol 2010;91:850-4.
Kardiyotoksisite ve lösemi
• Antrasiklinler **
• Kardiyotoksisite sıklığı ve ağırlığı, doza bağımlı olup
kümülatif doz ile orantılı olarak artar.
– Kümülatif doz< 250 mg/ m2, kalp yetm riski < %5
– Kümülatif doz 250-600 mg/m2, kalp yetm riski % 10
– Kümülatif doz> 600 mg/m2, kalp yetm riski > % 30
• Duyarlılık hastadan hastaya değişmektedir.
Liphultz SE, et al. A scientific statement from the AmericanHeart Association. Circulation 2013;128:1927-95
Kardiak yan etki için risk faktörleri
Tedavi ile ilişkili faktörler
• Mediastene radyoterapi + KT
(Lösemi dışı kanserler)
• Antrasiklin grubunun diğer
kardiotoksik KT ile birlikte
verilmesi (Siklofosfamid,
yüksek doz MTX)
• Yüksek kümülatif doz
• İlacın yüksek dozda tek doz
bolus /kısa süreli intravenöz
infüzyon şeklinde uygulanması
• Amsakrin
Hasta ile ilişkili faktörler
• Kız cinsiyet
• Tanı yaşı< 4 y
• Obezite, DM, HT
• Konjenital kalp hastalığı
• Daha önce antrasiklin almış
olmak
Yaşam biçimi ile ilişkili
faktörler
• Sigara içmek
• Beslenme bozukluğu
• İlaç kullanımı (kokain, diet
ilaçları,..
Nathan PC,at al. Long-term outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic
leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2009;23:1065-82.
COG guidline
Kardiak geç yan etkiler
• Geç başlangıçlı kardiomyopati
• Ateroskerotik kalp hastalıkları ve kapak hastalıkları
• Perikardial komplikasyonlar
Düzenli egzersiz önerilmeli
Sağlıklı diyet önerilmeli
İzlem…
Nasıl izleyelim?
Hikaye
Nefes darlığı
Ortopne
Taşipne
Çarpıntı
Göğüs ağrısı
< 25 yaş, abdominal
semptomlar (Bulantı,
kusma,..)
YILLIK
SORGULANMALI
Fizik
muayene
Tarama testleri
Üfürüm
S3, S4
Sert P2
Perikardial
sürtünme sesi
Ral
Weezing
Jugular venöz
dolgunluk
Periferik ödem
YILLIK
SORGULANMALI
Bazal EKO
Bazal EKG
(Hastanın yaşına ve
aldığı kümülatif
antrasiklin dozuna
göre periodik olarak
istenir)
• Yıllık fizik muayene
• Bazal EKG, periodik olarak EKO (Yaş ve
doza bağımlı olarak)
• 2 yılda bir açlık glikozu, lipid profili
istenmelidir.
• Semptomu olan, tarama testleri anormal olan,
Hamile olan ya da kalmak isteyen hastalar
•Kümülatif antrasiklin dozu≥ 300 mg/m2 alan ya da <
300 mg/m2 +RT alan hastalarda kardioloji
konsültasyonu istenmelidir.
EKO sıklığı nasıl olmalı?
ALLİC protokolü
• 93 ALL tedavisi gören hasta
• Tedavinin endokrin geç yan etkileri açısından 50 kontrol
grubu olgusu ile karşılaştırılarak değerlendirildi.
BMİ ve BMİ SDS, hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı
olarak yüksek bulundu.
Kranial RT almış olmak, cinsiyet ve tanı yaşı anlamlı bir fark
göstermedi.
Leptin düzeyleri, hasta ve kontrol gruplarında, KRT alan ve
almayanlarda anlamlı fark göstermedi.
Cinsiyet göz önünde bulundurulduğunda, ALL’li kız olgularda
leptin düzeyleri hem erkeklere göre, hem de kontrol grubuna
göre yüksek bulundu.
Tiroid fonksiyonları
• Tiroid fonksiyonları ve prolaktin açısından hasta grubu ile
kontrol grubu ve KRT alan ve almayan olgular arasında
anlamlı fark bulunmadı.
FSH, LH ve İnhibin-B
• Tüm hasta gruplarında FSH ve LH değerleri anlamlı fark
göstermedi.
• İnhibin-B değerleri, KRT alan ve almayan grupta, kontrol
grubuna göre düşük bulundu (Hem kız hem erkeklerde)
Spermiogram/Fertilite
• Spermiogram bakılan 24 olgudan 20’si normal olarak
değerlendirildi. Üçü steril, 1’inde ise nadir semen
mevcuttu.
• Sonuç olarak ALL ve kontrol grubu arasında, spermiogram
sonuçlarında kalitatif ve kantitatif olarak anlamlı farklılık
saptanmadı.
Sonuç
• Lösemi tedavisindeki gelişmeler ile erişkin yaşa ulaşan
hastaların giderek arttığından, tedavinin geç etkileri
giderek önem kazanmaktadır.
• Kaliteli ve sağlıklı bir yaşam için yan etkiler açısından
dikkatli klinik izlem ve bölümler arası multidisipliner
yaklaşım önemlidir.
TEŞEKKÜRLER
FSH, LH ve İnhibin-B
• İnhibin-B değerleri, KRT alan Tanner evresi 1 olan erkek ALL’li
olgularda kontrol grubuna göre düşük bulundu.
• İnhibin-B değerleri, cinsiyet ayrımı yapılmaksızın hem Tanner
evresi 2-3 olan olgularda hem de KRT alan Tanner evresi 2-3
olan olgularda kontrol grubuna göre düşük bulundu. Benzer
bulgular, Tanner evresi 2-3 olan ALL’li kız olgularda ve KRT alan
ALL’li kız olgularda saptandı.
• İnhibin-B değerleri, KRT almayan Tanner evresi 4-5 olan ALL’li
kız olgularda kontrol grubuna göre düşük saptandı.
• Tüm hasta gruplarında FSH ve LH değerleri anlamlı fark
göstermedi.
Östradiol (E2), Testosteron (T), Free Testosteron (fT) ile
testis /over volümleri
• Tanner evresi 4-5 olan erkek olgular kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında T değerleri ve testis boyutları açısından
anlamlı fark yok iken, E2 ve fT değerleri hasta grubunda
kontrol grubuna göre yüksek bulundu. Kranial RT alan erkek
olgularda da benzer bulgular saptandı.
• Diğer değerler arasında anlamlı farklılık saptanmadı.
• Testis boyutları yaşına göre düşük olan 3 olgu olup, bu
olgular testis nüksü nedeniyle testislerine ışın tedavisi
uygulanan olgular idi.
Östradiol (E2), Testosteron (T), Free Testosteron (fT) ile testis
/over volümleri:
• Tanner evresi 2-3 olan kız olgularda, fT değerleri kontrol
grubuna göre düşük bulundu. Aynı bulgular KRT alan
kızlarda da mevcuttu. Diğer değerler açısından anlamlı
farklılık saptanmadı.
• ALL’li Tanner evresi 4-5 olan kız olgular, E2, T, fT değerleri
ve menstruasyon başlangıç yaşları açısından kontrol
grubu ile karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark
saptanmadı. Ancak hasta grubunda kontrol grubuna
göre sol over boyutları anlamlı olarak küçük idi. Bu
özellik hem KRT alan hem de almayan hasta grubunda
da gözlendi. Sağ overde de benzer eğilim görülmesine
rağmen anlamlı farklılığa ulaşılamadı.
Sonuç
• Lösemi tedavisindeki gelişmeler ile erişkin yaşa ulaşan
hastalar giderek arttığından, tedavinin geç etkileri giderek
önem kazanmaktadır.
• Kaliteli ve sağlıklı bir yaşam için yan etkiler açısından
dikkatli klinik izlem ve bölümler arası multidisipliner
yaklaşım önemlidir.