alzheimer hastalarında dna polimorfizmi
advertisement
T.C İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI ALZHEİMER HASTALARINDA DNA POLİMORFİZMİ UZMANLIK TEZİ Dr. GÜLSÜN ERŞEN TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Melda BOZLUOLCAY İSTANBUL, 2015 i ÖNSÖZ Beş yılı doldurduğum bu hayat okulundan ayrılırken; bir yandan öğrendiklerimle doldurduğum aklım ve kalbim ile birlikte tek başıma uçacak olmanın sevincini, bir yandan da okulun ilk günü sınıfın kapısında ayak direten küçük bir kız çocuğunun korkusunu taşıyorum. Uzmanlık eğitimi süresince ilk günden itibaren hem mesleki birikimi hem hayat tecrübesi ile her daim desteğini ve yardımını esirgemeyen, eğitmenliğin ötesinde bir ağabey misali sevgi ve saygı duyduğum akıl hocam, Anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Sabahattin Saip’e, Uzun yıllar tez danışmanlığımı yapan ancak malesef bitirdiğimi göremeden Cerrahpaşa bünyesinden ayrılmak zorunda kalan, yine de son noktayı koyana kadar her daim desteğini ve yardımını esirgememiş olan, tanımaktan, öğrencisi olarak yetişmekten büyük mutluluk ve onur duyduğum, gerek mesleki gerek kişisel her adımımda koşa koşa kapısını çaldığım, Sayın Prof. Dr. Gökhan Erkol’a, Uzmanlık eğitimim, klinik çalışmalarımız ve tezimin hazırlık süresinde mesleki birikimi ve deneyimlerinden çokça faydalandığım, destek ve yardımlarını esirgemeyen tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Melda Bozluolcay’a, Eğitim hayatım süresince beraber çalışma fırsatı bulabildiğim, Cerrahpaşa Nöroloji’yi uzmanlık eğitimininin yanı sıra hem bir hayat okulu hem de bir yuva gibi inşa eden, mesleki birikimlerine tezat bir mütevazilik, sıcakkanlılık ve fedakarlık ile başladığım ilk günden beri ilmek ilmek beni hem daha iyi bir insan hem de daha donanımlı bir nörolog olabilmem için işleyen ğimizin çalışan ve emekli tü ğerli öğretim üyelerine, Kontrol gurubu için hasta bulmamda bana güleryüzlerini hiç eksik etmeden canı gönülden destek veren Geriatri Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. Tanju Beğer ve Prof. Dr. Deniz Suna Erdinçler, Uz. Dr. Alper Döventaş, Uz. Dr. Hakan Yavuzer, Uz. Dr. Mehmet Yürüyen ve asistan arkadaşlarıma, ii ğ ş yükü ğmen hastalardan kan alma aşamasında beni asla geri çevirmeyen ve tüm özverisi ve sıcakkanlılığı ile yardımcı olan Sayın Selma Tahberer ve güleryüzü ile bu süreçte tüm desteğini esirgemeyen Müjgan Yami’ye, Asistanlık süreci boyunca tanıma fırsatı bulduğum, birlikte çalışmış olmaktan mutluluk duyduğum, tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, başta emekli baş hemşiremiz Sayın Berna Mandacı olmak üzere tüm hemşire arkadaşlarım, sağlık personeli ve kliniğimizin tüm çalışanlarına, Tezimin oluşturulmasında ve kan örneklerinin çalışılmasında her adımda desteğini eksik etmeyen DETAE Moleküler Genetik Bölümü hocalarından Sayın Prof. Dr. Sadrettin Pençe ve ekibine, özellikle tezimin istatistik çalışmalarına büyük emek veren ve bu süreçte her daim desteğini ve yardımlarını eksik etmeyen Sayın Ozan Tiryakioğlu’na Tezimin hazırlık süresince laboratuvar çalışmalarına maddi destek veren İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimine, Bu süreçte sabrını esirgemeyen, hayatımın her adımında bana destek olan aileme sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum. Dr. Gülsün Erşen iii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ............................................................................................................................. ii İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ iv TABLOLAR LİSTESİ ..................................................................................................... vi ŞEKİLLER LİSTESİ ...................................................................................................... vii ÖZET ............................................................................................................................. viii ABSTRACT..................................................................................................................... ix 1.GİRİŞ ............................................................................................................................. 1 1.1. TANIM .................................................................................................................. 1 1.1.1. EPİDEMİYOLOJİ .......................................................................................... 1 1.1.2 PATOFİZYOLOJİ ........................................................................................... 2 1.1.3 TANI KRİTERLERİ........................................................................................ 9 1.1.4 KLİNİK BULGULAR ................................................................................... 11 1.1.5 HAFİF KOGNİTİF BOZUKLUK (MCI) ...................................................... 22 1.1.6 PRE-KLİNİK ALZHEİMER HASTALIĞI................................................... 24 1.1.7 BİYOBELİRTEÇLER ................................................................................... 26 1.1.4 RİSK FAKTÖRLERİ VE KORUYUCU FAKTÖRLER .............................. 30 1.2 ALZHEİMER HASTALIĞININ GENETİĞİ ...................................................... 38 1.2.1 TREM2 gen polimorfizmi ............................................................................. 43 1.2.2 CLU gen polimorfizmi................................................................................... 45 1.2.3 BIN1 gen polimorfizmi .................................................................................. 46 2. AMAÇ ........................................................................................................................ 48 iv 3. METOD ...................................................................................................................... 49 4. VERİLER.................................................................................................................... 51 5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 58 6. SONUÇ ....................................................................................................................... 63 7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 64 v TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1: CDR ÖLÇEĞİ .................................................................................................. 18 Tablo 2 GLOBAL YIKIM ÖLÇEĞİ (GYÖ) ................................................................. 19 Tablo 3: Eğitimliler için Standardize edilmiş Mini Mental Test .................................... 21 Tablo 4: NIA-AA biyobelirteçler kullanılarak MCI subgruplaması .............................. 24 Tablo 5: Genotip tayininde kullanılan oligonükletoidler ................................................ 51 vi ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1: NIA-AA; Alzheimer Hastalığının gelişim süreci ............................................. 26 Şekil 2: Alzheimer Hastalığı Biyobelirteç Modeli ......................................................... 29 Şekil 3: Yöntemin şematik gösterimi.............................................................................. 49 vii ÖZET Demans, akut bilinç bozukluğu ve deliryum olmaksızın merkezi sinir sisteminin hasarına bağlı gelişen, hastanın günlük yaşamını etkileyen, ilerleyici, en az iki kognitif alanda yıkım ile seyreden semptomların klinik bütünlüğü durumunda konulan bir tanıdır. Alzheimer hastalığı (AH) orta ve geç yaş popülasyonda ortaya çıkan, ilk olarak kayıt belleğinin hasarlandığı ilerleyici demans tablosu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. AH yaklaşık olarak tüm demans vakalarının 70%’ini oluşturur. Başlangıç yaşına bağlı olarak 65 yaşından önce ortaya çıkan vakalar erken başlangıçlı AH (EBAH), 65 yaşıdan sonra ortaya çıkan vakalar geç başlangıçlı AH (GBAH) olmak üzere ikiye ayrılır. EBAH vakaların1-5%’ini oluşturmakta iken GBAH vakaların 95%’iden sorumludur. EBAH’da sorumlu tutulan genlerin sporadik AH’nı açıklamaktaki yetersizliğini takiben AH genetiği üzerinde yapılan çalışmalar sonucu AH’nın poligenik multifaktöryel bir hastalık olduğu ortaya çıkmış ve AH’da rol oynayan birçok SNP keşfedilmiştir. Bu çalışma tanımlanmış genetik faktörlerinin Türk popülasyonunda GBAH ile ilişkisini taramak amacıyla yapılmış ve 37 AH ve 31 kontrol vakasında TREM2, BIN1 ve CLU genlerine ait seçilmiş SNP’ler çalışılmıştır. TREM2 geninin rs75932628 polimorfizmi literatüre uygun olarak bizim çalışmamızda da artmış GBAH riski ile ilişkili olarak bulunmuştur. Daha geniş bir popülasyonu ile çalışılması durumunda “T” alleline sahip olmanın tahmini riski arttırdığı gösterilebilir. CLU geninin rs9331896 polimorfizminin de literatüre uygun olarak GBAH’dan koruyucu genetik faktör olarak rol oynadığı bulunmuştur. BIN1 geninin rs744373 polimorfizmi ile GBAH arasında ilişki bulunamamıştır. Literatürde APOE’den sonra ikinci risk faktörü olarak anılan bu genin birden çok polimorfizmi daha geniş bir Türk popülasyonu ile çalışılırsa anlamlı sonuçlar elde edilebilir. viii ABSTRACT Dementia is a progressive neurodegenerative process leading to progressive decline in at least two cognitive domains leading to inability to perform daily activities. Alzheimer disease (AD) is a form of dementia that first affects short term memory and is seen in adult and elderly population. AD is %70 of all the dementia cases. It can be classified as early onset AD (EOAD) which is diagnosed before the age of 65 and late onset AD (LOAD) which is diagnosed after the age of 65. EOAD is responsible for %15 of AD and LOAD is responsible for %95 of AD cases. Their genetic risk factors are also different. To our knowledge today; AD is a multifactorial polygenetic disease in which many single nucleotide polymorphisms (SNPs) are discovered as genetic risk factors. In this study we aimed to identify the relationship between Turkish population and 3 SNPs of 3 known genetic origins related to LOAD (TREM2, BIN1 and CLU) by testing 37 AD diagnosed and 31 control cases blood samples. We found that rs75932628 polymorphism of TREM2 gene is a statistically meaningful risk factor for AD and rs9331896 polymorphism of CLU gene is a statistically meaningful protective genetic SNP from AD.We found no statistically meaningful relationship with rs744373 polymorphism of BIN1 gene and AD. We can conclude that if these SNPs are studied with larger AD samples, the results will be more accurate and representative of Turkish population. ix 1.GİRİŞ 1.1. TANIM Demans akut bilinç bozukluğu veya deliryum olmaksızın merkezi sinir sisteminin hasarına bağlı gelişen, hastanın günlük yaşamını etkileyen ilerleyici en az iki kognitif alanda yıkım ile seyreden semptomların klinik bütünlüğü durumunda konulan bir tanıdır. Alzheimer hastalığı (AH) orta ve geç yaş popülasyonda ortaya çıkan, ilk olarak kayıt belleğinin hasarlandığı ilerleyici demans tablosu ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. 1.1.1. EPİDEMİYOLOJİ AH yaklaşık olarak tüm demans vakalarının %70’ini oluşturur. AH insidansı yaş ile korele olarak her 5-10 yılda bir iki katına çıkar. 65-69 yaş, 70-74 yaş, 77-79 yaş, 8084 yaş aralığındaki popülasyona ve 85’den daha yaşlı popülasyona baktığımızda AH insidansının tahmini olarak sırasıyla %0,6, %1,0, %2,0, %3,3, %8,4 olacak şekilde arttığı hesaplanmıştır. Prevelans da yaş ile korele olarak artmakta 65-74 yaş arasında %3 iken 85 yaş ve üstü kişilerde %50’ye çıkmaktadır (1). Başlangıç yaşına bağlı olarak 65 yaşından önce ortaya çıkan vakalar erken başlangıçlı AH (EBAH), 65 yaşıdan sonra ortaya çıkan vakalar geç başlangıçlı AH (GBAH) olmak üzere ikiye ayrılır. EBAH vakaların %1-5’ini oluşturmakta iken GBAH vakaların %95’inden sorumludur. Klinik olarak bu iki grubu birbirinden ayırmak zor olmakla birlikte genellikle EBAH daha hızlı bir seyir ve mendelyen kalıtım ile ilişkilendirilmiştir. AH’nin diğer risk faktörleri arasında yaş başlı başına en önemli faktörlerden biridir. Yaşam süresinin uzaması ile birlikte ileri yaşdaki popülasyonun artacak olduğu hesaba katıldığında sadece ABD’de 2000 yılında 35 milyon olan 65 yaş üstü popülasyonun 2030 yılında 71 milyona çıkacağı öngörülmektedir. Dünya çapında bakıldığında 2000 yılında 420 milyon olan bu sayının 2030 yılında 973 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. 2010 yılında dünya çapında 25 milyon AH hastası olduğu hesaplanmıştır. Sadece ABD’de 2007 yılında 5 milyon AH hastası mevcut iken bu sayının ABD’de 2050 yılında 13 milyona çıkacağı öngörülmektedir.(2) Türkiye popülasyonuna yönelik ülke genelinde çalışmalar bulunmamaktadır. 2008 yılında İstanbul’un Kadıköy ilçesinde gerçekleştirilen 1019 kişinin dahil edildiği Türkiye Alzhemier Hastalığı Prevalansı Çalışması’nda yaş üzerindekiler arasında AH prevalansının %11 olduğu ve mevcut katılımın kısıtlı 1 olmasına rağmen bulguların Avrupa istatistikleri ile uyumlu olduğu saptanmıştır (3). 2009 yılında Eskişehir’de 55 yaş üstünde 3100 kişinin dahil edildiği bir çalışmada AH prevelansı %5 olarak bulunmuş ve yaş gruplarına göre gruplandırıldığında prevelansın 55-59 yaş arası 1%, 60-64 yaş arası %2,9, 65-69 yaş arası %4,9, 70-74 yaş arası %6,5 ve 75 yaş üzerinde %13 olacak şekilde dağıldığı gözlenmiştir (4). 1.1.2 PATOFİZYOLOJİ AH patolojik olarak büyük miktarda nöronal kayıba eşlik eden intraselüler nörofibriler yumakların ve ekstraselüler amiloid plakların beyinde birikimi ile tanımlanır. Genetik, biyokimyasal ve nöropatolojik veriler amiloid beta (Aβ) agregasyonunun AH patogenezinde santral rol oynadığını göstermektedir. Nörofibriler patoloji; nöronal disfonksiyon ve AH’nin klinik faza ilerleyişi ile kuvvetle ilişkilidir. AH’nin klinik fazı aynı zamanda sinaps kaybı, seçilmiş hücre gruplarının ölümü, nörotransmitter kaybı ve nöroinflamasyona büyük ölçüde ilintilidir.(5) İlk olarak 1992 yılında John A. Hardy tarafından amiloid kaskad hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre Aβ protein (AβP) veya AβP içeren amiloid prekürsör proteininin (APP) yıkım ürünleri nörotoksik etki göstermekte, nörofibriler yumak oluşumu ve nöronların ölümü ile sonuçlanmaktadır(6). Alzheimer hastalığında, özellikle hipokampus ve serebral kortekste nöron kaybı söz konusudur. Alzheimer hastalarının beyinlerinde iki karakteristik lezyona rastlanır: ekstrasellüler amiloid (senil) plaklar ve tau proteininin fosforilasyonu sonucu oluşmuş intrasellüler nörofibriler yumaklar (NYF). Amiloid plaklar, normal bir nöronal membran proteini olan APP’nin kesilmesi sonucu oluşan Aβ40 ve Aβ42 gibi toksik ürünleri içerir.(7) Bu hastalığın temelinde, integral membran proteini olan APP’nin farklı olarak işlenmesi vardır. Normal durumda, başlangıçta APP, sAPPα ve C83 karboksi-terminal fragment oluşturmak üzere α-sekretaz enzimi ile enzime özellikli bölgeden kesilir. sAPPα’nın varlığı, normal sinaptik sinyalleşme ile ilişkilidir ve sinaptik plastisite ile sonuçlanır. sAPPα’nın varlığı öğrenme, hafıza, duygusal davranış ve nöronal sağkalım ile bağlantılıdır. Hastalık durumunda APP, sırasıyla β-sekretaz and γ-sekretaz enzimleri ile α-sekretaz’dan daha farklı iki ayrı bölgeden kesilir ve Aβ40/42 diye adlandırılan ekstrasellüler fragmenti oluşturur. Bu nörotoksik fragmanlar sıklıkla bir araya toplanır, Aβ40/42 oligomerizasyonu ve plak oluşumu ile sonuçlanır .(6, 7, 8) 2 Alzheimer hastalığının karakteristik patolojik bulgularından biri de NFY’dır. NFY’lar hiperfosforile tau proteininin oluşturduğu çift sarmallı filamanların nöron içinde oluşturduğu inklüzyonlardır. Akson ve dendritlerde bu inklüzyonlar “nöropil iplikleri” adını alır. Tau proteini nöronlarda mikrotübüllerin stabilizasyonunda rol oynayan sitoplazmik bir proteindir. Tau proteininin hiperfosforile olması, bu depositleri oluşturmasının yanı sıra mikrotübüllere bağlanma yeteneğini de azaltarak, hücre iskelet yapısını bozmaktadır. NFY gelişiminde erken dönemlerde nöron içinde tau proteini vardır. Bu devrede çekirdek çevresinde tau proteininin birikir. Gelişim evresinde hiperaktif kinazlar ve/veya hipoaktif fosfotazlar arasındaki dengenin bozulması ile tau proteininin hiperfosforilasyonuna yol açarak mikrotübüllere bağlanma yeteneğini bozarlar. Bağlanmamış fosforile tau çözülemeyen çift sarmallı filamanlara polimerize olur. Bunlar zaman içinde intranöronal NFY’ler haline gelir. Bu sürecin yıllarca süren bir süreç olduğu düşünülmektedir ancak zamanla fonksiyonel bozukluk ve sonuçta nöron ölümü gerçekleşmektedir. Geç evrede NFY sonunda hücre iskeletinin bütünlüğünü ve aksonal transportu bozarak hücre ölümüne neden olur ve hücre artıkları lokal fagositlerce ortamdan uzaklaştırılır. Ortaya çıkan ekstrasellüler NFY’lara “ hayalet yumak” adı verilir .(9,10) Amiloid kaskad hipotezini ilk destekleyen bulgulardan biri Aβ42 yapımını arttırdığı gösterilen presenilin mutasyonunun (PSEN) bulunması olmuştur. Takip eden dönemde Apolipoprotein E4’ün, artmış Aβ birikimi ile ilişkili mutasyonunun da önemli risk faktörlerinden biri olması mevcut hipotezi desteklemiştir (8). Ancak yakın zamanda yapılan çalışmalar amiloid kaskad hipotezinin hastalığın kompleks patofizyolojisini tam olarak açıklamadığını göstermektedir. Bu çalışmalarda Aβ oligomerlerinin sinaptik hasara yol açtığı gösterilmiş ve sinaptik hasarın beyin fonksiyonlarının bütünlüğünü bozan bir çok sinyal yolağını bozarak etki ettiği ve geç yaşta ortaya çıkan amiloid plak oluşumunun bu sürecin sonunda ortaya çıktığı öne sürülmüştür.(5) Öte yandan hastalığın patogenezine yönelik araştırmalar esnasında beyindeki patolojik değişiklikler ve hastalığın kliniği arasında bir korelasyon kurma amaçlı bir çok kriter geliştirilmiştir. Bu patolojik kriterlerlerin içerdiği önemli bulgulardan biri AH patofizyolojisinde fosforile tau (Ptau) ve Aβ’nın progresyonudur. Ptau’nun ilk olarak beyin sapı ve locus ceruleus ‘da (LC) oluştuğu daha sonra sırasıyla medial temporal lob, limbik yapılar, asosiasyon korteksi ve en son primer kortikal alanlara ilerlediği 3 düşünülmektedir. Buna tezat olarak Aβ ise ilk olarak asosiasyon korteksinde birikmekte ve oradan daha alttaki kortikal yapılara, derin gri madde, beyin sapı ve serebelluma ilerlemektedir. Yeni yapılan bir çalışmada göstermiştir ki; genel olarak baktığımızda, Ptau Aβ’dan daha önce ortaya çıkar. İki farklı patojenik proteinin değişik nöroanatomik bölgelerde ortaya çıkıp birbiri ile ters yönde anatomik olarak ilerlediğini ve sadece hastalık ilerlediği zaman aynı anatomik lokalizasyonda bir arada bulunabildiği bilgisini göz önüne aldığımızda, Ptau’nun Aβ oluşumundan birkaç moleküler basamak sonra başladığını öne süren amiloid kaskad hipotezi ile tezat oluşturduğu gözlenmektedir. Hipotezin aksine, Ptau ilk olarak beyin sapında oluşmakta ve bu bölgede Aβ oluşumunun tetiklenmesi ancak hastalığın ilerleyen evrelerinde olmakta ve ayrıca Ptau görünüşe göre Aβ’dan önce ortaya çıkmaktadır. Aβ serebellar kortekste hastalığın geç evresinin bir göstergesi olarak sıklıkla bulunurken, Ptau nadiren görülmektedir (11). Amiloid kaskad hipotezinin gittikçe yaygınlaşan yetersizlik algısına rağmen günümüzde hala amiloid yolağın patofizyolojideki majör rolü korunmaktadır. Özellikle otozomal dominant kalıtım gösteren EBAH’na ait PSEN1, PSEN2, APP gen mutasyonlarının ortak patofizyolojik mekanizmasının Aβ42 birikimini arttırmak olduğu kanıtlanmış olduğu için amiloid kaskad hipotezi sporadik AH için günümüzde yeterli sayılmasa da EBAH patofizyolojisinde görece daha önemli bir rol oynamaktadır (12). AH gibi nörodejenerasyonun klasik tanımında da selektif nöron kaybı ve astroglioz baş rolü oynamıştır. Bu konsept yapılan yeni çalışmalarla birlikte sinaptik kayıp ve nöroinflamasyonu da içerecek şekilde genişletilmiştir ve günümüzde sinaptik hasar AH’nin erken evrelerinde saptanabilmektedir. Hafif kognitif bozukluk (MCI) tanısı alan hastalarda sinaptofizin, VAMP2 ve SNAP25 gibi presinaptik ve PSD95, Shank 1 gibi post sinaptik proteinlerin kaybı gösterilmiştir. Benzer olarak ultrasitrüktürel ve mikroskobik çalışmalar AH ve APP transgenetik modellerinde erken evrelerde progresif sinaps değişiklikleri tespit etmiştir. Bu bulgular transgenetik APP modellerine ek olarak Aβ oligomerlerinin akut enjeksiyonunu takiben de saptanmıştır. Bu çalışmalar hipokampal GABAerjik terminallere nazaran glutaminerjik terminallerde daha ciddi hasar oluştuğunu tespit etmiştir. Yeni yapılan genetik araştırmalarda erken evre AH’da eksprese edilen genetik polimorfizmlerin sinaptik vezikül trafiği, vezikül salınımı, nörotransmitter reseptörleri ve reseptör trafiği, hücre adezyon regülasyonunu yöneten sinaptik stabilite ve nöromodülatör sistemlerinde rol oynadıkları gösterilmiştir ve bu 4 genetik bulguların nöropatolojik ve yapısal çalışmalar ile ilintili olduğu gösterilmektedir.(13) AH’li hastalardaki hafıza hasarı neokorteks ve limbik sistemdeki sinaptik kayıp ile korelasyon göstermekte ancak tezat olarak kognitif yıkım beyindeki Aβ plaklar ile korelasyon göstermemektedir. AH’da kortekste sinaptik kayıp nöron kaybından daha fazladır. Bu da sinaptik hasarın nöron ölümünün öncüsü olduğu görüşünü desteklemektedir. Bu nedenle sinaptik hasar kognitif defisit ile iyi korelasyon göstermektedir. Geri kalan hasarlanmamış sinapslar muhtemelen mevcut hasarı kompanse etmek için genişlerler. AH’da sinaptik hasar; aksonal transport hasarı, oksidatif stres, mitokondrial hasar ve nöroinflamasyon gibi mekanizmalarla gelişir. APP metabolizmasının proteolitik metaboliti Aβ’nın artmış konsantrasyonları da bu sinaptik hasarı tetiklemekte ve sinaptik hasar patogenezinde majör rolü oynamaktadır. AH’da Aβ birikimi sentez, agregasyon ve temizlenmede oluşan dengesizlik sonucu ortaya çıkar. Artmış sentez ve birikim ailesel AH’de santral rol oynarken, Aβ‘nın yıkım ve otofaji gibi yolaklarla temizlenmesinin azalması sporadik AH’de santral rol oynar. Aβ ve diğer APP metabolitlerininin birikim mekanizmalarının ne şekilde sinaptik hasar ve nörodejenerasyona yol açtığı ve daha özgül olarak hangi Aβ oligomerlerinin potensiyel nörotoksik rol oynadığına dair yapılan çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır.(13) Aβ42 oligomerlerinin oksidatif hasar ve tau hiperfosforilasyonunu indükleyerek sinapsları ve mitokondrileri etkileyen toksik hasara sebep olduğu gözlenmiştir ancak Aβ42 senil plaklarının hastalığın geç döneminde mikroglia hasarına sebebiyet vererek hastalık patofizyolojisine eklenen rolü de yadsınamaz. Mikroglial aktivasyon sonucu IL-1b, TNF-α ve IFN-g’nin de içinde bulunduğu proinflamatuar sitokinler salınır. Bu sitokinler çevresinde bulunan astrosit-nöron kompleksinin daha fazla Aβ42 oligomerleri üretmesini ve dağıtımını indükler. Oligodendroglia (OLG) da aynı zamanda nöronastrosit kompleksi ile ilişki içindedir. Aβ oligomerleri OLGları da destrükte eder. Aβ oligomer birikimlerinin AH’lı beyinlerde nöronal ve vasküler dejenerasyondan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Sonuç olarak ortaya çıkan oksidatif strese OLGlar düşük glutatyon ve yüksek demir düzeylerinden dolayı ayrıca duyarlı olduklarından, OLG hasarı sonucu oksijen radikallerinin temizlenmesi bir aşama daha bozulmuş olur. Aβ42 oligomerlerinin OLGlar ve miyelin gibi kolesterolden zengin membranlara hasar verme kapasitelerinin yüksek olduğu da bildirilmiştir.(14) 5 Aβ monomerlerin reseptörleri üzerine yapılan farmakolojik çalışmalar, Aβ42 monomerlerinin nöroprotektif sinyal yolağı ile ilişkili insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1R) aktive ettiğini ancak Aβ42 oligomerlerinin nöron ve astrositlerdeki birçok reseptörü (Scavenger receptor for advanced glycation end products (RAGE), Frizzled reseptörü, insülin reseptörü, NMDA- glutamat reseptörü, p75 nörotrofin reseptörü (p75NTR), a7 nikotinik ACh reseptörü (a7nAChR), ApoE reseptörleri, formyl peptit reseptör-like 1 (FPRL1/2), Aβ oligomer reseptörü gibi davranan selüler prion proteini (PrPc) ve calcium-sensing reseptörü (CaSR)) hedefeleyerek hasarladığını göstermektedir. Aβ oligomerlerinin beyinden temizlenmesi insülin yıkıcı enzim (IDE) ve neprilisin proteazın rol aldığı birkaç proteolitik yolak, astrositler ile mikroglia tarafından ekstraselüler aralıktan uzaklaştırılma, beyin omurilik sıvısına (BOS) pasif geçiş ve vasküler kompartmana lipoprotein ilişkili protein 1’in (LRP1) çözünen formları ile sekestrasyonu ile gerçekleşir. Aβ oligomerlerinin IDE aracılı yıkımı üzerinde nitrik oksitin (NO) etkilerinin gözlendiği bir çalışmada, AH’lı beyinlerde olduğu gibi, yüksek NO seviyelerinin IDE’nin enzimatik fonksiyonunu azaltığı ve dolaylı olarak beyinde Aβ oligomerlerinin depozitlerini arttırarak AH gelişimine katkıda bulunduğu gösterilmiştir.(14) Yakın zamanda yapılan çalışmalar Aβ42 oligomerleri ve hiperfosforile tau oligomerlerinin sinaptik ekzositoz veya yakın yerleşimli hedef hücrelere (astrosit ve OLGlar) vezikül aracılı ulaşarak, bulaş benzeri bir yolla dağıldıklarını ve etkilenen hücrelerin Aβ ve tau oligomerleri üreten hücrelere dönüştüklerini göstermiştir.(14) Astrosit nöron bağlantısının önemli sonuçlarından biri astrositlerin sinaptik aralığa nörotransmitter salınımını arttırma ve azaltma etkisi olmasıdır. Astrositler kalsiyum (Ca2+ ) depolarlar ve sinaptik aralığa Ca2+ salınımını ve sinaptik aralıktan Ca2+’ un geri alınımını kontrol ederler. Nöronların Aβ42 üretimi güvenli aralığı aştığı zaman toksik Aβ42 oligomerleri nöronlardan dışarı astrositlere doğru yayılmaya başlar ve her iki hücre tipi de bunun sonucu olarak Aβ42 oligomerler bağlayan reseptörlerin kontrolü altına girerek ekstraselüler çevrede birikmeye ve dağılmaya başlar. Fiziksel yakınlıkları ve fonksiyonel ilişkileri nedeniyle nöronlardan salınan Aβ42 oligomerleri direkt olarak yandaş astrositinin a- 7nACh reseptörüne bağlanır. Reseptörden gelen sinyaller astrositlerin ekstraselüler aralıktan temizledikleri glutamatın egzositozunu tetikler. Glutamatın ekstasinaptik deşarjı astrositlerin yandaş nöronlarının NMDA 6 reseptörlerini aktive eder. Sonuç olarak bu sinyaller nöron içinde Ca2+salınımını arttırarak hücre yıkımına yol açan olaylar kaskadını başlatır. Mitokondrinin ROS salınımını tetkikler. ROS bağımlı indüklenen oksidatif stres, kaspas 3 aktivasyonu, tau hiperfosforilasyonu NO, ROS ve VEG-F ‘in artmış yapımı ile dentritik uzantıların, nöronal sinapsların yıkımına ve astrosit ile nöron arasındaki yolakların yıkımına yol açar. (14) AH patofizyolojisi ile ilgili birçok mekanizma ve bu yolaklarda rol oynayan faktörler keşfedilmiş ve halen keşfedilmekte olmakla birlikte hastalığı başlatan ana tetikleyicinin ne olduğuna dair kesin bir görüş yoktur. 2013 yılında David Mann ve John Hardy AH patogenezinde Aβ birikiminin primer patoloji olduğunu ve bu birikimin Ptau birikimini tetiklediğini öne sürdüler. Ancak buna cevap olarak Braak ve Del Tredici 30 yaşından daha genç hastaların otopsileri üzerine yaptıkları bir çalışma sonucu tau ilişkili patolojinin LC’da başladığını ve genç yaştan itibaren (en genç örnek 6 yaşında) gözlendiğini kanıtladılar ve bu değişikliklerin daha sonra beyin sapı çekirdeklerine ve entorhinal kortekse bir ihtimal direk hücreden hücreye bulaş yolu ile yayıldığını öne sürdüler. Buna bağlı olarak AH’nın patofizyolojik kaskadının yaşamın ilk dekadında başladığını ve subkortikal tau birikiminin öncü olduğu hipotezini ortaya attılar. Buna alternatif bir görüşte subkortikal ve temporal limbik taupatinin klinik olarak asemptomatik bireylerde yüksek oranda göründüğü bilgisinden yola çıkarak, bunun AH patofizyolojisinin başlangıcı olmaktan ziyade yaşlanmanın bir varyantı olduğunu, AH’na değil yaşa bağımlı hafif bir kognitif yıkıma sebep olabilecek bir patoloji olabileceğini savunmaktadır. Amiloid kaskad hipotezi Aβ’daki anormal artışın tetiklediği mekanizmalar sonucu tau hiperfosforilasyonuna sebep olduğunu öne sürerken, Small ve Duff tau hiperfosforilasyonunun ve Aβ birikiminin ortak bir tetikleyiciye sahip olan birbirinden bağımsız iki ayrı patofizyolojik yolak olduğunu savunur. Mesulam nöronal plastisite ile ilişkili olan hücresel aktivitenin uzun süreli upregülasyonunun hem tau hiperfosforilasyonu hemde Aβ birikimi için ortak tetikleyici faktör olabileceği görüşünü, Duyckaerts tau ve Aβ’daki patolojik değişikliklerin patolojik sinerji gösteren birbirinden bağımsız süreçler olabileceğini öne sürer.(15,16,17) AH’nın ana tetikleyicisi halen tartışılmaktadır ve ortak bir konsensus henüz ortaya konulamamıştır. Ancak tau ve Aβ birikimini primer patoloji olarak öne süren 7 argumanların yanı sıra yeni bir görüş de AH patofizyolojisindeki ilk adımın ne olduğunu anlamak için belkide ilk olarak yaşla beyinde oluşan değişimi tanımlamalı ve bunun AH ile ilişkisini ortaya koymamız gerektiğini öne sürmektedir. Bu yaklaşıma bir örnek olarak sporadik AH’nın majör iki risk faktörün olan yaşlanma ve apolipoprotein E (APOE4) ε4 alleline sahip olmaktan yola çıkılmaktadır. Neden beyinde yaşla beraber Aβ birikimi oluyor ve bunun beyin parankimi ve serebral arterler üzerindeki etkisi nedir? Yapılan birçok çalışma yaşla beraber beyinden Aβ temizlenmesi azaldığı için bu agregatlar arttığını göstermektedir. Aβ yıkımı ve temizlenmesinden sorumlu olan ve yaşla beraber işlevselliği azalan yolaklar içinde neprilisin ve çeşitli diğer enzimler ile Aβ yıkımı ve Aβ’nın dolaşım sistemine absorbe edilmek yolu ile uzaklaştırılması yer almaktadır. Bu yolaklara ek olarak interstisyel sıvı ve çözünen bileşiklerin (Aβ dahil) beyinden lenfatik drenaj benzeri işlev gören perivasküler drenaj yolu ile atılımı da yaş ile birlikte azalmaktadır. Aβ’nın perivasküler drenaj yolu ile atılımı APOE4 varlığında daha da azalmaktadır. Bu yolağın bozulmasının ana belirteçi Aβ agregatlarının arterlerin duvarlarında ve beyin parankiminde birikmesi ve serebral amiloid anjiyopati (CAA) oluşturmasıdır. AH’da aynı zamanda beyinde çözünen Aβ seviyesi de artar ve subkortikal beyaz maddede birikimi ile lökoareozis gelişir. Deneysel çalışmalar ve insan çalışmaları göstermiştir ki yüksek düzeyde CAA demans gelişimi ile güçlü korelasyon göstermektedir.(18) Beyinde yaşla beraber gelişen Aβ’nın perivasküler drenaj ile eliminasyonunda azalmanın iki ana sebeplerinden biri serebral arter duvarlarının yaşla birlikte progresif olarak sertleşmesi, diğeri ise bazal membranda yaşla birlikte gelişen değişimlerdir. Teorik modeller nabızla beraber gelen aralıklı basınç dalgalarının serebral arterler boyunca perivasküler drenajı indüklediklerini ve bu yolla beyinden Aβ eliminasyonun gerçekleştiğini öne sürmektedir. Bu modele göre serebral arterlerde sertleşme arterlerde nabızla birlikte oluşan basınç dalgasını azaltacak ve Aβ’nın perivasküler drenajını azaltacaktır. Bu görüş arteryel pulsasyonda azalmanın perivasküler drenajı azaltığını gösteren deneysel çalışmalarla da desteklenmiş durumdadır. Perivasküler drenaj için yolak olan vasküler bazal membranda ve içerdiği protein yapıda yaşa bağımlı değişimler oluştuğu da insan serebral arterlerinde gösterilmiştir. Fare deneylerinde bu değişikliklerin perivasküler drenajı ciddi ölçüde engellediği, perivasküler drenajın azalması ve yavaşlaması ile serebral damarlar üzerinde amiloid fibrillerinin oluştuğu ve 8 CAA arttıkça Aβ perivasküler drenajının daha da bozulduğu gösterilmiştir. Bu bulgular serebral arterlerde sertleşme ve bazal membranda bozulmanın, AH hastalarında ve yaşlanan beyinde Aβ birikimi ile sonuçlanan perivasküler drenaj hasarında evrensel bir faktör olarak rol oynadıklarını göstermektedir. Sonuç olarak beyinde biriken Aβ agregatları ve gelişen CAA’nin nöronal çevrenin homeostazını bozarak beyinden Aβ dahil bir çok metabolitin de atılımı bozmakta olduğu ve bu yaşla belirgin hale gelen patolojik durumun hastalık patofizyolojisinde de rol oynuyor olabileceği öne sürülmektedir.(18) 1.1.3 TANI KRİTERLERİ 1983 yılında National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) ve Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) Alzheimer hastalığı tanısı koymak için temel kriterler belirlemiştir. Yıllar içinde Alzheimer hastalığı ile ilgili biriken veriler ışığında bu kriterler 2011 yılında tekrar gözden geçirilerek yayınlanmıştır. Bunun haricinde DSM-IV kriterleri de yaygın kullanılan klinik tanı kriterlerindendir. NINCDS-ARDA’da klinisyen en fazla muhtemel AH tanısı koyabilir, kesin tanı patoloji ile konulur. DSM-IV kriterlerine göre AH olarak tanımlanan bir birey NINCDS-ARDA’da en fazla muhtemel AH tanısı alabilir. Patolojik tanı kriterleri; The National Enstitute of Aging (NIA) tarafından hem Braak&Braak’ın hem de Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s disease (CERAD)’ın önceden belirlemiş olduğu patolojik tanı kriterlerini birleştirerek oluşturduğu AH’nın üç temel morfolojik karakteristiği olan Aβ/ amiloid plakları, nörofibriler yumaklar ve nöritik plakları göz önünde bulundurarak hastanın kognitif durumundan bağımsız değerlendirme yapılan NIA-Regan kriterlerine göre konulur.(19,20) NINCDS-ADRDA kriterlerine göre demans hastanın günlük aktivitelerinde işlevselliğinin azaldığı, kişinin performansında ve işlevselliğinde önceye göre kıyaslandığında azalmanın saptandığı ve mevcut bulguların deliryum ya da diğer majör psikiyatrik hastalıklar ile açıklanamadığı klinik bütünlüğü tanımlamaktadır. Hastadaki mevcut kognitif kayıp hakkında; kişinin kendisinden ve yakınından alınan anamnez, minimental durum testi (MMT) ve gerekli görüldüğü hallerde objektif nöropsikiyatrik testler ile değerlendirilme sonucu kognitif veya davranışsal yetersizliğin aşağıda belirtilen gruplardan en az ikisini içerdiği gösterilmelidir. (21) 9 a. Yeni bilginin öğrenilmesi ya da hatırlanmasında bozulma. (örn: tekrarlayan sorular ya da tekrarlayan konuşmalar, kişisel eşyaların yalnış yerleştirilmesi, randevu ve benzer sosyal aktivitelerin unutulması, bilinen bir rotada kaybolma) b. Kompleks işlemler ile başa çıkma ve sebep sonuç ilişkisinde bozulma (örn: güvenlik risklerini algılamada azalma, finansal işlemleri becerememe, karar verme yetisinde bozulma, kompleks yada sıralı aktivitelerin planlanmasında bozukluk) c. Vizyospasyal yeteneklerde bozulma. (örn: yüzleri veya genel geçer objeleri tanımada veya göz önündeki nesneleri bulmada zorluk, basit işler için kullanılan aletleri kullanamamak ya da giyinmede zorluk) d. Konuşma, okuma ve yazma ile ilişkili bozukluklar. (örn: konuşurken kelimeleri unutma, duraksama, konuşma, yazma, heceleme hataları) e. Kişilik veya davranış değişiklikleri (örn: alışılmadık duygudurum değişiklikleri (ajitasyon, motivasyonda azalma, apati, istek azalması, sosyal içe çekilme), önceki aktivitelerine isteksizlik, empati kaybı, obsesif kompulsif davranışlar, sosyal olarak uygunsuz davranışlar Alzheimer Hastalığı, NINCDS-ARDA kriterlerine göre 3 ana gruba ayrılır, muhtemel AH, mümkün AH ve patofizyolojik kanıt ile desteklenen muhtemel veya mümkün AH. İlk iki grup klinik olarak tanı koymak için yeterli olmaktadır. Üçüncü grup AH çalışmaları için hazırlanmıştır. Muhtemel AH tanısı için hastanın öncelikli olarak demans kriterlerini karşılıyor olması gerekmektedir. Bu kriterlere ek olarak hastalığın sinsi başlangıçlı ve aylar yıllar içerisinde ilerleyici seyretmiş olması, kognitif yıkımın süreç içinde gittikçe kötüleştiğine dair anamnez ya da gözlemin varlığı gerekmektedir. AH büyük çoğunlukla yeni öğrenilen bilginin hatırlanmasında yetersizlik ve öğrenmede zorluğun ilk ve baskın klinik bulgu olduğu 1- amnestik form ile prezente olur ancak amnestik olmayan ön planda kelime bulmada zorlanma ile giden 2- linguistik form ile ya da obje agnozisi, yüz tanımada zorluk, simultanognozi ve aleksiyi içeren 3- vizyospasyal formda ya da 4- yürütücü işlevlerde bozukluğun baskın olduğu klinik ile de prezente olabilir. Her dört formda da bahsi geçen kognitif alanların haricinde bir başka kognitif alanında yıkımının objektif olarak gösterilmesi tanının konulabilmesi için zorunludur. Daha önce belirtildiği üzere demans tanısı koyabilmek 10 için en az iki farklı kognitif alanda yıkım gerekmektedir. Bahsi geçen dört baskın klinik prezentasyona eşlik eden farklı bir kognitif alanda yıkım muhtemel AH tanısı koymada ön koşuldur. Revize edilen 2011 NINCDS-ARDA kriterleri ,1984 yılına ait NINCDSARDA kriterlerinde muhtemel AH tanı kriterlerini karşılayan hastaları yine aynı grupta yer alacak şekilde kapsamaktadır. Eğer muhtemel AH tanısı konulan bir hastada kognitif yıkımın zaman içerisinde ilerlediği MMT veya nöropsikiyatrik testler ile desteklenebiliyorsa bu tanıyı kuvvetlendirir. Yine muhtemel AH tanısı konulan bir hastada APP, PSEN1 ve PSEN2 gibi kanıtlanmış genetik bir risk faktörü tespit edilirse bu da yine muhtemel AH tanısını kuvvetlendirmektedir. Ancak NINCDS ADRA kriterlerine göre APOE a34 allelini taşımak bahsi geçen genetik risk faktörleri arasında sayılmamaktadır. Muhtemel AH tanısının ana kriterlerini dolduran ancak hastalığın ani başlangıçlı olması ya da kognitif yıkımın dokümante edilemediği ya da anamnezin yetersiz olduğu durumlarda mümkün AH tanısı konulur. Mümkün AH aynı zamanda etyolojik olarak miks prezente olan vakaları da içerir. Hasta AH kriterlerini karşılıyor ancak eşlik eden serebrovasküler hastalığı varsa ya da anamnezinde mevcut kognitif yıkımı başlatan yada kötüleştiren inme öyküsü mevcutsa, görüntülemesinde birden çok ya da büyük enfarkt alanları ve ciddi beyaz cevher tutulumu mevcutsa , demansın haricinde lewy cisimcikli demansın karakteristiklerini taşıyorsa veya başka bir nörolojik hastalık yada kognisyon üzerinde etkisi olan nörolojik olmayan bir hastalık ya da ilaç kullanımı varsa mümkün AH tanısı konulmaktadır. 1984 yılında düzenlenen NINCDS-ADRDA kriterlerine göre mümkün AH tanısı alan hastalar 2011 yılındaki revize kriterlere göre bu kriterleri karşılamıyor olabilir ve bu nedenle yeniden değerlendirilmeleri önerilir.(21) 1.1.4 KLİNİK BULGULAR Alzheimer hastaları bellek ve diğer kognitif alanlardaki ilerleyici kayıpları nedeni ile hastalık ilerledikçe tümüyle başkalarına bağımlı hale gelirler. AH patolojisinin hipokampus, limbik sistem ve polimodal asosiasyon korteksi boyunca ilerlemesi ile AH’yi diğer demanslardan ayıran klinik gidişat da şekillenmiş olur. Bellek disfonksiyonu genellikle ilk ortaya çıkan kognitif semptomdur. Preklinik fazda bile nöropsikiyatrik testler ile ortaya konabilir. Başlangıçta yeni bilginin 11 öğrenmesinde zorluk mevcuttur ancak eskiden öğrenilmiş bilgiler görece korunur. AH ilişkili bellek kaybı sıklıkla kısa dönem bellek kaybı olarak nitelendirilir. Yeni elde edilen bilgiler sonradan hatırlanmak üzere depolanamadığı için hasta yakın dönemde gerçekleşen olayları hatırlayamaz. Hastalık ilerledikçe bu yakın bellek kaybı da ilerler ve güncel olayları hatırladığı zaman aralıkları gittikçe uzamaya başlar. Bireylerin kanıt bazlı olayları ve gerçekleri depolayıp, geri çağırmasına izin veren dekleratif bellek AH’da en çok hasarlanan bellek sistemidir. Prosedürel bellek olarak nitelendirdiğimiz belirli bir görevi yerine getirebilme becerisi görece korunduğu için AH’nın ilk evrelerinde hasta ilk bakışta normal gibi gözükebilir. Duygusal hatıralar da görece daha iyi korunurlar. Çoğu hastada öğrenmekte güçlük problemleri, bellek semptomları ortaya çıkmadan önce sinsi bir şekilde gelişir. Ancak sosyal becerilerin korunması, aile düzeni ve eski alışkanlıklar bu sorunu maskeler. Bellek kaybı zaman içinde karakter değiştirir. Bir süre sonra hastalık başlangıcından önce elde edilen bilgilerin hatırlanması korunur ancak bu süreden sonra elde edilen bilgiler hatırlanamaz. En son evrede bellek disfonksiyonu tamamen ilerler ve eşinin ve çocuklarının ismi gibi önceden iyi bilinen ve sık tekrarlanan bilgilerin dahil kaybı ile sonuçlanır. Oryantasyon, bellekden ayrı bir kognitif birim olarak değerlendirilse de yer ve zaman oryantasyonu da özellikli bir bellek gerektirmektedir. Zaman ve mekanda gerçekleşen değişimin bellek tarafından sürekli işlenmesini gerektirir. AH’da ilk olarak zaman oryantasyonu bozulur ama hastalar sıklıkla günün ya da saatin onlar için önemli olmadığını ya da o gün gazeteye bakmadıklarını vurgulayarak bunu maskelemeye çabalarlar. Ancak sağlıklı yaşlılar ise bu tür referanslara gerek görmeden zaman oryantasyonlarını koruyabilirler. Zaman oryantasyonu bozuldukça hastalar en son bayramdan bugüne kadar geçen süreyi veya yaklaşık gün içinde saatin kaç olduğunu hatırlamakta zorlanırlar. Oryantasyon bozukluğu ilerledikçe mekan oryantasyonunda bozulma öne çıkar. İlk zamanlarda aşina olduğu rotalarda yürürken ya da araba kullanırken kaybolma ile başlayan süreç zamanla ev içinde kaybolmaya kadar ilerler. Linguistik kayıp AH’nin önde gelen klinik semptomlarından biridir. İlk olarak kelime bulmakta zorlanma şeklinde başlar. Kelime bulmakta zorlanma ilerledikçe konuşmayı etkileyecek hale gelir ve tutuk afaziye ile karışabilir. Hastalar başlangıçta unuttukları kelimeleri hatırlamaya çabalarken dilimin ucunda diyebilirler. Gittikçe dolambaçlı konuşmaya başlarlar. Konuşma gittikçe genel bir hal almaya ve özellikli 12 kelimeleri yitirmeye başlar. Daha detaylı bir bilgi almak için zorlandıklarında otomatik ve artık klişeleşmiş cümle kalıpları ile karşılık verirler. Konuşmanın normal ritmi, vurgusu ve emosyonel yapısını tanımlayan prosodi kaybolur. Hastalık ilerledikçe konuşma yetisine ek olarak okuma yetisi de bozulur. İleri evrelerde global afazi veya mutizm sık görülür ve hasta bakıcı ile hastanın iletişimini sekteye uğratır. Neredeyse tüm hastalar ileri evrelerde apraksi geliştirirler. En sık görüleni idiomotor apraksidir. Buna bağlı olarak hastalar yemek yeme ve giyinmede yavaşlık ve zorlanma yaşarlar. Diğer sık apraksilerden biri de limb kinetik apraksidir. Bunun sonucu olarak hastalar arabaya binmek için vücudu uygun pozisyona getirmek gibi yada giyinmek gibi işlerde zorluk yaşarlar. (22, 23) Yüksek görsel fonksiyonlarda bozulma da AH’da sık görülür ve AH’nın bir varyantı olan posterior kortikal atrofisi olan hastalar bu bulgular ile prezente olabilir. Derinlik algısında bozulma, hareket ve görsel kontrastları tanımada zorluk ortaya çıkabilir. Hasta önceden aşina olduğu objeleri tanımada zorlanır (agnozi). İleri vakalarda yüzleri tanımakta zorlanır (prosopagnozi), mekan oryantasyonunda bozulma, mekanın görsel olarak algılanmasındaki yetersizlik nedeni ile de ortaya çıkabilir ve hasta buna bağlı aşina olduğu ortamlarda kaybolabilir. Görsel dikkatin yönlendirilmesinde bozukluk sonucu araba kullanmak gibi eylemleri yapmakta zorlanabilir. Mekanın görsel olarak algılanması ve dikkatin yönlendirilmesi ciddi olarak bozulursa Balint sendromu adı verilen tablo ortaya çıkabilir. Balint sendromu simultanagnozi (aynı anda birden çok nesneyi tanıma yetisinin kaybı), optik ataksi (gözlerin hedefe odaklanamaması), oküler apraksi (konjuge bakış apraksisi), ve genel viziyospasyal disoryantasyon ile seyreden klinik tablodur. Hastalar çevrelerini normalde olması gereken görsel farkındalık ile algılayamadıklarından kör gibi davranırlar. Nesneleri tek tek algılayabilemelerine rağmen içinde bulundukları mekan ile ilişkilerini algılayamadıkları için yeme, içme, görme yolu ile ekstemitelerini belirli bir hedefe yönelik hareket amaçlı kullanmak gibi (yürümek, bir nesneye uzanmak, bir nesneyi kavramak) yetilerini yitirirler.(24) Hareketleri planlama, yargılama, problem çözme becerilerini içeren yürütücü fonksiyonlarda bozulma çoğu hastada AH’nin ilk evrelerinden itibaren başlar. Yürütücü işlevler, çevresel girdileri değerlendirip buna cevaben belirli bir hareketin planlanması ve amaca uygun olarak gerçekleştirilmesini sağlar. Bu alanlarda bozulma sonucu 13 hastalar yemek hazırlama, finansal durumlarının planlanması gibi görece karmaşık eylemleri gerçekleştiremezler. Sosyal olarak uygunsuz davranışlar, disinhibisyon gibi bulgular yürütücü işlevlerde bozulma arttıkça tabloya eklenebilir. Yürütücü işlevlerde bozulmanın tabloya eklenmesi ile hasta, yaşa bağlı kognitif yıkımdan demansın başlangıç evresine ilerlemiş olur. Bu alanda bozukluk; uygunsuz, anormal davranışlar sergilemek gibi pozitif semptomlar verebileceği gibi, çevresel uyaranlara verilecek normal tepkilerin baskılanması şeklinde negatif semptomlar olarak da ortaya çıkabilir. Her ne kadar tanı kriterleri içinde yer almasa da AH’da kognitif yıkım ve ona ait bulguların yanı sıra kognitif olmayan davranışsal semptomlarda mevcuttur. Hastalık ilerledikçe allta ayrıntılı olarak bahsedilecek olan semptomların kliniğe eklenmesi ve şiddetlenmesi kognitif bulguları maskeleyecek derecede hastalık yükünü arttırabilir. Kognitif olmayan problemlerin başında anosognozi yani hastalığa ait farkındalığın olmaması gelir ve AH’larının %50’sinde mevcuttur. Hastalar belirli bir düzeyde bellek bozuklukları olduklarını kabul eder ancak bunu bir hastalık bütününde kabullenmezler. Anosognozi aynı zamanda hastaların kendileri ve çevrelerindekiler için tehlikeli durumlar yol açabilmelerine sebep olabilir. Apati ve pasiflik de hastalığın erken döneminde ortaya çıkan ve sık görülen bir bulgudur. Apati organik olarak motivasyonda azalmaya bağlı, insiyatif azalması, duygusal dışa vurumda ve etkileşimde azalma, küntleşme olarak ifade edilebilir ve depresyondan ayırt edilebilir. Sosyal içe çekilme, depresyon ve duygu durum değişiklikleri hastalığın başlangıcından 2 yıl öncesine kadar AH hastalarında gözlenebilir. Hatta kimi yapılan çalışmalar MCI’ın AH’na ilerleyeceğine dair destekleyici klinik belirteç olduğunu öne sürmektedir.(25) Depresyon prevelansı AH hastalarında değişmekle birlikte depresyonun hastalığın şiddetinin artması ile arttığı bilinmektedir. Tanı almadan önce majör depresyon öyküsü olan hastaların AH süresince de depresyon ile karşılaşmaları daha muhtemeldir. Kognitif yıkım ilerledikçe hastaların %25’inde tabloya anksiyete de eklenir. Anksiyete hastalık ilerledikçe daha baskın bir bulgu olmaya başlar. Ani başlangıçlı ağlama ve öfke atakları anksiyetenin sonucudur. Psikoz genellikle hastalığın ileri evrelerinde ortaya çıkar ve daha global ve hızlı bir yıkımın göstergesidir. Delüzyonlar ve halisünasyonlar ortaya çıkar. Delüzyonlar genellikle paranoid karakterdedir ve hırsızlık, aldatılma ve perseküsyon ile ilişkili olabilir. Hastanın yakınlarının veya evlerinin kendi evleri olmadığı hezeyanı agresyon ve ajitasyona sebep olan ortak bir tetikleyicidir. Agresyon 14 genellikle delüzyonlar ile tetiklenir ve daha ziyade sözeldir nadiren fiziksel şiddet içerebilir. Amaçsız ev içinde dolanmalar görülebilir. Bunlarda genelde delüzyonlar tarafından tetiklenir. Hasta mevcut evin kendi evi olmadığı delüzyonu nedeniyle gerçek evini arıyor olabilir. Görsel halisünasyonlar diğerlerine göre daha baskındır ancak zaman zaman işitsel halisünasyonlar da olabilir. Halisünasyonlar sıklıkla ölmüş yakınlar, hayvanlar ya da eve girmeye çalışan yabancılar hakkındadır. Davranışsal problemler hastaların %25’inde öğleden sonra ve akşamları artar. Buna güneş batma fenomeni adı verilir.(26) Çoğu hasta tanı almadan önce hafif kognitif bozukluk (MCI) adı verilen bir evreden geçerler. Tanı aldıktan sonra ortalama yaşam süresi 4-6 yıldır. Çoğu hastanın tanı almadan yıllar önce baskın semptomları mevcuttur. Hastaların yarısı immobilizasyon ve malnutrisyona bağlı komplikasyonlar ile kaybedilir, diğer yarısı ise yaşlılığa bağlı gelişen inme ve kanser gibi hastalıklarla kaybedilir. AH ilerleyici bir hastalıktır. Klinik zaman zaman stabilize olmuş gibi görünse de hastalık belirli periyotlar ile ilerlemeye devam eder. Erken ve geç evrelerde ilerleme görece orta evreye göre yavaş seyreder. (23) AH klinik olarak günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirmekteki zorluk derecelerine göre çeşitli ölçeklerle sınıflanır. AH özgü olmamakla birlikte demansın tarama testi olarak günümüzde en yaygın kullanılan test minimental durum testidir (MMT). 1975 yılında yayınlanan bu test hasta başında pratik olarak uygulanabilen bir testtir. Oryantasyon, dil, dikkat, 3 kelimelik hatırlama ve görsel yapılandırma ile ilişkili kognitif alanları test eder. 30 puan üzerinden skorlanır. 24 puanın altı kognitif hasarı destekler. Kısa dönem hafıza ve oryantasyon bölümleri demansa en duyarlı alanlarıdır(22). AH demansını evrelendirmek için en yaygın kullanılan ölçeklerden ilki Global Yıkım Ölçeğidir (GDS). Reisberg tarafından 1982 yılında demansın evrelenmesi için geliştirilmiştir ve hasta ile ilgili yeterli verilerin toplandığı durumda sadece 2 dakika içinde değerlendirme yapılabilir. Klinik olarak semptomu olmayan bireyden ciddi AH’na kadar tüm hastaları içeren toplamda 7 evreden oluşur (27). İlk 2 evre predemans evresidir. 3. evre MCI ile eşdeğerdir. 4 ile 7. evreler arası demans evreleridir. 5. yani orta derecede demans evresinden itibaren hasta günlük yaşam aktivitelerini bağımsız gerçekleştiremez. GDS’de her evrenin kısa bir başlığı vardır takiben o evrenin karakteristiği belirtilir.(28) 15 Yaygın kullanılan bir diğer ölçek de klinik demans skalasıdır (CDR). 1993 yılında Morris tarafından geliştirilmiştir. MMT’ne göre daha güvenilir bir demans evrelemesi yapar ve günlük yaşam aktiviteleri esnasında karşılaşılan sorunlara hastanın bakıcısını da katarak değerlendirilir. Klinisyenlerin aşina olduğu hastaları değerlendirmesi bir kaç dakika sürer. Demansı olan hastaları şüpheli, hafif, orta ve ağır demans olarak gruplar (27). Hastanın kognitif performansını altı ana başlıkta değerlendirir. Bunlar, bellek, oryantasyon, yargılama ve problem çözme, ev dışında işlevsellik, ev yaşamı ve hobiler, kişisel bakımdır. Kişisel bakım hariç her alan kendi içinde 0 (yok), 0.5 (şüpheli) ,1(hafif), 2(orta), 3(ağır) olacak şekilde toplam 5 puan üzerinden değerlendirilir. MCI bu ölçekde 0.5 puana denk gelmektedir. Kişisel bakım 0 ile 3 arasında toplam 4 puan üzerinden değerlendirilir. CDR kognitif olmayan semptomlar ya da fiziksel disabilite varlığından ziyade kognitif yıkıma daha özgü bir değerlendirme yapar (29). Hafif demans evresinde çoğu hastada öğrenme ve bellek ile ilişkili kognitif alanlarda belirgin klinik semptomlar olmasına karşın kimi hastalarda konuşmada güçlük ya da görsel mekansal bozukluk ön planda olabilir. Günlük yaşam aktivitelerinde hala bağımsız olmalarına ve çalışıyorlar ise işlerini sürdürebilmelerine rağmen hastanın planlama, yargılama ve karmaşık görevleri organize etme yeteneği azaldığı için hata yapma oranı artar ve yaptığı işlere olan özeni azalır. İletişim kelime dağarcığındaki azalmaya ve kelime bulmada ki zorluğa bağlı olarak sekteye uğrar ve konuşma akıcı bile gözükse içerik bakımından yüzeyselleşir. Bu dönemde obje isimlendirme ve kelime bulmadaki semantik zorluklar nöropsikiyatrik testler ile gösterilebilir. Konstrüksiyonel apraksi çizim testleriyle gösterilebilir. Spasyal disoryantasyon, hastalar mesafe ve hızı ayarlamakta zorlanacağı için araba kullanmak gibi eylemleri zorlaştırabilir. Hastalar aşina oldukları rotalarda kaybolmasalar bile sıklıkla yabancı oldukları rotalarda kaybolabilirler. Kognitif olmayan semptomlar, depresyon başta olmak üzere hastalığın başlangıcından itibaren kliniğe eşlik edebilir. Genelde duygusal yakınmalar hafiftir ve dalgalanma gösterir. İç görü halen kısmen korunduğu için sosyal etkileşim yetenekleri azalsa bile uygunsuz davranışlar gözlenmez. Depresyon, motivasyonda azalma ve isteksizlik olarak kendini gösterir. Hastanın hobilerine olan ilgisi azalır. Henüz kişisel hijyen iyi korunmaktadır. Bu evrede MMT 20-26 arasındadır. CDR 1 ve GDS 4 olarak evrelenir.(22,23) 16 Orta derecede demans evresinde hasta yakın bellek kusuru nedeni ile geçmişte yaşıyormuş gibi görünebilir. Sebep sonuç ilişkisi kurma, planlama, organizasyon bu evrede özellikle gerileyen alanlardır. Konuşma bozuklukları daha belirgin hal alabilir ve kelime bulma bozuklukları, parafazi ve yuvarlak konuşma bu dönemde artar. Okuma ve okuduğunu anlama yeteneği azalır. Hastalığa dair iç görü azalır ve hastalar kolayca dikkatleri çelinebilir hale gelirler. Uzun ideomotor hareket sekansları planlanamaz ve en son olarak ev içindeki aletlerin kullanımı giyinme ve yemek yeme becerileri kaybolur. Hastanın spasyal disoryantasyonu artar ve kortikal vizuel agnozi sıklıkla tabloya eklenir bunun sonucu olarak hasta aile üyelerinin yüzlerini tanıyamaz hale gelir ve ev içinde bile odaları karıştırmaya başlar. Hastaların üçte biri bu dönem kognitif defisitleri ile tetiklenen delüzyonlar görmeye başlar. Hastaların %20’si çoğunlukla görsel olan halüsünasyonlar geliştirir. Hastalar duygularını kontrol etme yetisini yitirir ve fiziksel ya da sözel şiddet eğilimi gözlenebilir. Amaçsız ve huzursuz aktiviteler görülür. Ev içinde amaçsız dolanma sık görülür. Bu evrede hastalar artık yakın gözlem altında olmalıdır. Finansal ya da hukuki durumlar ile artık başa çıkamazlar. Bu evrede sfinkter kontrolü de bozulur ve buna ek olarak spasyal bozulma ve kıyafetlerini çıkarmaktaki zorluk nedeni ile psödoinkontinans da görülebilir. Çoğu hasta postürdeki bozulmaya bağlı düşme açısından riskli hale gelirler. Uyku düzeni iyice bozulmaya başlar artık geceleri sık uyanma ve gündüz sık uyuklamalar tabloya eşlik eder. MMT skoru kabaca 10-19 arasında olur. GDS 5 ve CDR 2 olarak evrelenir.(22,23) Son evrede artık kognitif defisitler tek tek ayrıştırılıp isimlendirilemez çünkü neredeyse tüm kognitif alanlarda yıkım artık mevcuttur. Hastalık öncesi döneme ait anılar bile bu evrede yitirilebilir. Konuşma bir iki kelime ile sınırlı hale gelmiştir. Hastalar en basit ihtiyaçlarını bile belirtecek kadar iletişim kuramazlar ancak çoğu hasta dil yetenekleri kaybolduktan çok sonra bile duygusal sinyalleri anlayıp karşılık verebilirler. Bu bakıcıları ile kurulan ile ilişkinin sürdürülmesini yardımcı olur. Çoğu zaman bakıcının eylemlerini yalnış anlarlar ya da anlamlandıramazlar ve buna bağlı olarak agresif hareketler gösterebilirler. Bazı hastalar bağırmak gibi steryotipik motor hareketler geliştirebilir. Huzursuzluk ve agresyon aynı zamanda ağrının ya da sirkadiyan ritimdeki bozulmanın sonucunda ortaya çıkabilir. Çoğu hasta apatik ve yorgun gözükür. Hastalar yemek yerken yardıma ihtiyaç duyar hatta çiğneme ve yutma gibi en temel motor fonksiyonlar bile apraksiye sekonder bozulabilir. Hem fekal hem 17 üriner inkontinans gözlenir. Rijidite ve primitif reflekslerin ortaya çıkışı hasta bakıcının işini zorlaştırabilir. Ekstrapiramidal motor semtomlar tabloya eklenir. En sık gözlenen primitif refleks yakalama refleksidir ve frontal lob atrofisi ile ilişkilidir. Hastaların bir kısmında miyokloni ve epileptik nöbetler gözlenebilir. Yatağa bağımlı çoğu hasta dekübit ülserleri ve buna bağlı kontraktürler ve enfeksiyonlar geliştirir. MMT skoru 0-9 arasındadır. CDR 3 ve GDS 6-7 olarak evrelenir.(22,23) Tablo 1: CDR ÖLÇEĞİ CDR Bellek 0 Bellek kaybı yok, hafif ya da belirsiz 0,5 Hafif fakat aşikar unutkanlık; selim unutkanlık ,olayların kısmen hatırlanabilmesi 1 Orta düzeyde unutkanlık; dönem olayları için daha belirgin, unutkanlık günlük aktiviteleri etkileyebiliyor Oryantasyon Yargılama- problem çözme Tümüyle oryante Günlük problemler ve çalışma hayatı ve mali işlerle ilgili problemleri iyi çözer; yargılama iyidir Zaman ilişkilerinde hafif güçlük dışında tümüyle oryante Problem çözme, benzerlik ve farklılıkları kavrama da hafif bozukluk Zamanda orta düzeyde güçlük; muayene sırasında mekana oryante, dışarda coğrafi disoryantasyon olabilir Orta düzeyde bozukluk ;toplumsal yargılama genellikle korunmuştur 2 Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca çok iyi Zaman ilişkilerinde ağır düzeyde Ağır düzeyde bozukluk; öğrenilmiş materyaller tutulabilir, yeni materyaller hızla yitirilir güçlük; genellikle zamana, sıklıkla da mekana disoryante genellikle toplumsal yargılama da bozulmuştur Yalnızca kişilere orytante Yargılama ve problem çözme tümüyle bozuk Ev yaşamı - Hobiler Kişisel Bakım Ev yaşamı ,hobiler ve entellektüel ilgiler iyi korunmuş Kendine bakıma tümüyle muktedir Ev yaşamı, hobiler ve entellektüel ilgilerde hafif bozulma Kendine bakıma tümüyle muktedir 1 Anılan aktivitelerden bazılarını halen Evdeki işlerde hafif fakat aşikar bozulma; güç ev işleri, karmaşık hobiler ve ilgiler terk edilmiş durumda Gayrete getirilmesi gerekiyor 2 Ev dışında bağımsızlığını tamamen Yalnızca basit işler yapabiliyor; ilgiler son derecede sınırlı Giyinme, hijyen ve diğer kişisel bakım için yardım gerekiyor 3 Ev dışında bağımsızlığını tamamen Evde kayda değer bir işlevselliği yok Kişisel bakım için önemli ölçüde yardım gerekir, genellikle inkontinandır 3 Ağır düzeyde unutkanlık; yalnızca parçacıklar kalır. CDR Ev dışında işlevsellik 0 İşte,alışverişte,gönüllü gruplar ve toplumsal gruplar içinde her zamanki düzeyde bağımsızlık 0,5 Anılan aktivitelere hafif bozulma sürdürse de, bağımsız işlev görememe, yüzeyel bir bakışla hala normal görünebilir yitirmiş, ev dışında aktivitelere götürülebilecek kadar iyi görünür yitirmiş, ev dışında aktivitelere götürülemeyecek kadar hasta görünür 18 Tablo 2: GLOBAL YIKIM ÖLÇEĞİ (GYÖ) (23) 1. Hafıza kaybı ile ilgili sübjektif yakınma yok Klinik değerlendirmede belirgin hafıza defisiti yok. 2. Hafıza kaybı ile ilgili sübjektif yakınmalar. En sık aşa ıdaki alanlarda . (a) tanıdık nesnelerin koyulduğu yerin unutulması . (b) daha önce iyi bilinen isimlerin unutulması Klinik değerlendirmede hafıza kaybına yönelik ob ektif defisit yok İş yaşamı ya da sosyal durumda ob ektif defisit yok Semptomatolo iye bağlı olarak hastalık yönünde şüphe var. 3. En erken açık net defisitler. Aşağıdaki alanlardan birden fazlasında belirtiler . (a) Tanınmayan bir yere seyahatte hasta kaybolabilir . (b) Birlikte çalışanlar hastanın düşük performansının farkına varır . (c) Kelime ve isim bulmada defisitler çok yakınlarınca aşikar bir şekilde fark edilir . (d) Hasta bir bölüm ya da kitap okuyabilir, ancak göreceli olarak çok az materyali hafızasında tutabilir. . (e) Tanıştırılan yeni insanların isimlerini hatırlamada güçlük olabilir . (f) Hasta değerli bir nesneyi yanlış bir yere koyabilir ya da kaybedebilir . (g) Klinik değerlendirmede konsantrasyon defisiti belirgin olabilir Hafıza defisitine ait sade e yo n klinik de erlendirmede elde edilebilen objektif kanıt. İş ve sosyal yaşamında talepkarlıkta düşük performans. İnkar hastada belirgin olmaya başlar. Hafif orta şiddette anksiyete semptomlara eşlik eder. . Dikka li klinik de erlendirmede açık net defisitler. . Aşa ıdaki alanlarda ortaya çıkan defisitler. . (a) Güncel ya da yakın geçmişe ait olaylara ait bilgide azalma . (b) Hasta kendine ait bilgileri hatırlamada bazı defisitler gösterebilir . (c) Seri çıkarma işlemi yaparken açığa çıkan konsantrasyon defisiti . (d) Seyahat etme, para ile ilgili işler vb. alanlarda yetenek kaybı Sıklıkla aşağıdaki alanlarda defisit bulunmaz . (a) Zaman ve mekan yönelimi . (b) Tanıdık kişi ve yüzlerin tanınması . (c) Tanıdık yerlere seyahat etme yeteneği Kompleks görevlerin yerine getirilmesindeki yetenek kaybı. İnkar önde gelen savunma düzeneğidir. Affekt küntlüğü ve çaba gerektiren durumlardan kaçış ortaya çıkar Hasta artık yardımsız yaşayamaz. Hasta görüşme sırasında kendi gün el yaşamının önemli konularını hatırlayamaz, örne in; 19 . (a) Kendi adresini ve telefon numarasını, . (b) Yakın aile üyelerinin isimlerini, (örn. torunlar) . (c) Bitirdikleri lise ya da üniversitenin adını Mekan ya da zaman yöneliminde sık görülen bir miktar bozulma Eğitimli hastalar 40’tan geriye 4’er ya da 20’den geriye 2’şer saymakta zorlanabilir Bu dönemdeki hastalar kendileri ve başkalarına ait birçok bilgiyi halen korurlar. Eş, çocuk ve kendi isimlerini değişmez bir şekilde bilirler. Tuvalet ve yemek gereksinimleri için yardım gerekmez, ancak uygun giysi seçiminde zorluk çekebilirler. Hasta bazen yaşamak için tam bağımlı olduğu eşinin adını unutabilir. Has a yaşamının son dönemlerine ait tüm olay ve yaşantılarla ilgili geniş hafıza yitimi içindedir. Çevreleri ile ilgili bazı bilgiler halen kalmıştır (yıl, mevsim vb.) 10’dan birer birer geriye saymada her zaman, ileri saymada zaman zaman zorluk çekebilir. Günlük yaşam aktivitelerinde bir miktar yardım gereksinimi olabilir. . (a) inkontinans olabilir . (b) bildiği yerlere zaman zaman gidebilir, ancak genellikle bir yere gitmek için yardıma gereksinimi vardır . Diürnal ritmi sıklıkla bozulmuştur. Kendi ismini hemen her zaman hatırlar. Çevrelerindeki tanıdık kişileri tanımadıklarından ayırmaya sıklıkla devam eder. 6. Kişilik ve emosyonel ni eliklerde de işiklikler olur. Bunlar oldukça elirgin ve de işken ola ilir, aşa ıdaki özellikleri aşıyabilir: . (a) Hezeyanlı davranış, örn., hastalar eşlerini sadakatsizlikle suçlayabilir Çevredeki hayali yüzlerle yada aynadaki kendi yansımaları ile konuşabilir, . (b) Obsesif semptomlar, örn., hastalar basit temizleme aktivitelerini sürekli tekrarlayabilirler . (c) Anksiyete semptomları, ajitasyon ve hatta daha önce var olmayan saldırgan davranışlar ortaya çıkabilir. . (d) Kognitif abuli, örn., isteklilikte azalma, zira hasta bir düşünceyi amaçlı bir hareket sürecine girecek kadar uzun sürdüremez. 7. Bu evrede her tür ver al ak ivi e yi irilmiştir. Bu evrenin erken döneminde kelime ve cümleler söylenebilir, ancak konuşma çok sınırlıdır. Geç dönemde konuşma tümüyle yitirilir. Sadece homurdanma olur. İdrar inkontinansı; tuvalet ve beslenme için yardım gerekir. Temel psikomotor yetenekler (örn. yürüme yeteneği) (bu evrenin ilerlemesi ile yitirilir). Beyin bedene artık ne yapacağını söyleyemez. Genel ve kortikal nöroloijk bulgu ve semptomlar sıklıkla saptanır. 20 Tablo 3: Eğitimliler için Standardize edilmiş Mini Mental Test 21 1.1.5 HAFİF KOGNİTİF BOZUKLUK (MCI) MCI konsepti, ilk olarak 1980’li yıllarda Reisberg tarafından AH’na geçiş evresi olarak Global Bozulma Ölçeğinde (GDS) üçüncü aşama kriterlerinin karşılanması olarak tanımlanmıştır. 1999 yılında Petersen yaptığı bir çalışma ile mevcut konsepti geliştirerek kimi kriterler önermiştir. Bu gelişme ile birlikte demanslı bireyler ile sağlıklı bireyler arasında bir gri bölge olduğu ve bu dönemin tanımlanmasının erken tanı, ikincil koruma ve eğer yeni tedaviler gelişir ise erken dönemde başlanmasına olanak vereceği fark edilmiştir. İlk olarak 2003 yılında ortak bir görüş birliği oluşturularak MCI ana kriterleri belirlenmiştir. O zamandan günümüze MCI ile ilişkili patolojik, biyokimyasal, klinik bir çok çalışma yapılmıştır. Günümüzde MCI her zaman olmasa da sıklıkla demansa giden kognitif yıkımın objektif olarak gösterilebildiği normal yaşlanma ile demans arasında bir geçiş dönemi olarak tanımlanmaktadır. MCI kriterlerini dolduran hastalar ilerleyen zaman içinde herhangi bir demans tipine dönüşebilecekleri gibi, stasyoner seyredip sağlıklı bireyler olarak da ömürlerini sürdürebilirler.(30) NIA-AA( National Institute on Aging - Alzheimer Assosiation) 2011 yılında revize ederek tekrar yayınladığı yazısında ana MCI kriterlerini belirtmekte ve bunların AH ile ilişkili MCI kriterleri olarak değerlendirilebilmesi için klinisyenin gözleminin önemini vurgulamaktadır ve olası vasküler, travmatik, ilaca bağlı etyolojilerin elenmesi gerekmektedir. Burada bahsi geçen ana kriterler aşağıda belirtildiği gibidir(31); 1. Hastanın kendisinin ya da onu iyi tanıyan bir yakınının ya da onu gözlemlemiş olan bir klinisyenin hastanın kognisyonunda değişiklik olduğuna dair kuşkusu olması 2. Hastanın yaşı ve eğitim durumuna göre bir ya da daha çok kognitif alanda beklenilenin altında performans gösterdiğine dair objektif değerlendirmelerin var olması. Eğer mümkünse tekrarlayan değerlendirmelerde hastanın performansının düşmeye devam ettiğinin gösterilebilmesi. ( Bu değişiklikler kognisyonun, bellek, yürütücü işlevler, dikkat, dil veya görsel mekansal alanlarının herhangi birinde olabilir ancak ilerde AH’na ilerleyecek MCI hastalarında en sık epizodik bellekde bozulma gözlenir) 3. Hastanın günlük yaşam aktivitelerini bağımsız sürdürmeye devam etmesi. (Hasta yemek yapma, fatura ödeme, alışveriş yapma gibi aktivitelerde daha yavaş olabilir 22 ya da eskiye göre daha sık hata yapabilir ancak genel olarak hayatlarını bağımsız olarak ya da minimal yardıma ihtiyaç duyarak geçiriyor olmaları gerekmektedir. 4. Demansı olmaması gerekmektedir. MCI tanısı alan hastanın prognozunu tayin etmek ve AH’na veya diğer demans türlerine dönüşüp dönüşmeyeceğini anlamak için birçok çalışma yapılmaktadır. Bu amaçla MCI alt tipleri oluşturulmaktadır. MCI’nın etyolojik alt tiplerine ayrıştırılması için mevcut olan belirteçler hala yeterli olmasa da bu anlamda 2004 yılında Mayo Clinic tarafından gerçekleştirilen sınıflamada MCI ana kriterlerini dolduran hastalar iki gruba ayrılmaktadır, amnestik MCI (a-MCI) ve amnestik olmayan MCI (na-MCI). Hastalar, eğer nöropsikolojik testlerde epizodik bellek hasarları ön planda ise a-MCI, bellek harici yürütücü işlevler, dil, görsel mekansal beceriler gibi diğer kognitif alanlarda hasarları ön planda ise na-MCI olarak sınıflandırılırlar. Kognitif hasarın tek bir alanda ya da iki alanda olabileceği de değerlendirilerek her iki grup tek alan tutulumu ile giden ya da iki kognitif alanı kapsayan a-MCI tek alan, a-MCI birden çok alan, na-MCI tek alan, na- MCI birden çok alan olacak şekilde alt gruplara bölünmüştür. Bu sınıflama, klinik olarak yapılan ayrımın biyobelirteçler ile desteklendiğinde hangi grubun hangi demans türüne ilerleyeceğine dair bilgi verebileceğine yönelik çalışmalar için geliştirilmiştir.(30) NIA-AA’nın yayınladığı MCI kriterleri yazısında da ana MCI kriterlerini dolduran hastalarda belirli biyobelirteçlerin kullanımı ile AH’na ilerlecek MCI vakaların öngörebileceği belirtilmiştir. Ancak MCI tanısı klinik olarak konulur. Biyobelirteçler ancak akademik çalışmalar bazında AH’na ilerleyecek ya da ilerlemeyecek MCI subtiplerini belirlemede yardımcı olabilir.(31) 23 Tablo 4: NIA-AA biyobelirteçler kullanılarak MCI subgruplaması (31) Tanısal Kriterler AH etyolojisi ile ilişkili iyo elir eç varlı ı Aβ ( BOS/PET) MCI- ana kriterler bilinmiyor çelişkili/bakılmamış/ çelişkili/bakılmamış/ belirsiz sonuç belirsiz sonuç AH’ye bağlı MCI (orta derecede ihtimal) orta düzeyde pozitif test edilmemiş test edilmemiş pozitif AH'ye bağlı MCI (yüksek ihtimal) en yüksek düzeyde pozitif pozitif MCI- büyük olasılıkla AH’na bağlı değil en düşük düzeyde negatif negatif Nöronal hasar ( tau /FDG / sMRI) Amerikan psikiyatri assosiasyonu kognitif etkilenmenin predemans evresini içeren Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El kitabının 5. basımını yayınlamıştır (DSM-5). Burada MCI hafif nörokognitif bozukluk (NCD) olarak isimlendirilmektedir. Hafif NCD demansla prezente olmayan kognitif bozukluğun sinsi bulgularını içerir ve demans tanısı ile analog olan majör NCD tanısına ilerler. Hafif NCD tanısı NIA-AA’nın belirttiği ana MCI kriterleri ile büyük benzerlik göstermektedir. DSM-5 hafif ve majör NCD’nin tanımını yaptıktan sonra etyolojik olarak AH, Frontotemporal dejenerasyon, Lewy cisimcikli demans, vasküler kognitif hasar, Parkinson hastalığı, Huntington hastalıgı, HIV/AIDS, travmatik beyin hasarı ve madde bağımlılığı altı gruplarına ayırmakta ve her alt gruba ait kriterler belirlemektedir. AH için biyoelirteçleri göz önünde bulundurur ancak geçerliliğinin ancak ilerleyen yıllarda yeterli çalışma yapıldıktan sonra anlamlı olacağını belirtmektedir.(32) 1.1.6 PRE-KLİNİK ALZHEİMER HASTALIĞI Genetik olarak riskli bireyler üzerine yapılan kohort çalışmaları ve klinik olarak normal olan bireyler üzerine yapılan çalışmalar AH patofizyolojisinin klinik AH tanısı koymadan yıllar önce başladığını göstermektedir. Nörogörüntüleme, BOS içeriği ve diğer biyobelirteçler üzerine yapılan çalışmalar sayesinde bugün AH’nın patofizyolojik ilerlemesi in vivo olarak gözlemlenebilmektedir. Klinik olarak normal olan bireylerde, AH ve MCI hastalarının beyinlerinde gözlenen fonksiyonel ve yapısal değişikliklere benzer Aβ birikiminin varlığına dair biyobelirteçlerin mevcut olduğu gün geçtikçe artan 24 çalışmalarla kanıtlanmaya devam etmektedir. Klinik kohort çalışmaları Alzheimer hastalarında MCI kriterlerini karşılamadan yıllar önce AH’na ilerleyecek olan çok sinsi kognitif değişimlerin geliştiğini göstermektedir. Ancak tüm bunlara rağmen bazı bireylerin AH’nın patofizyolojik kriterlerine sahip olmalarına rağmen yaşam boyu klinik semptomları sergilemediği de bilinmektedir. Bu bulguların ışığında hangi biyobelirteçlerin ve/veya kognitif profilin preklinik dönemden, MCI ve AH’nın klinik evrelerine ilerleyeceğini öngörebilmek kritik önem taşımaktadır. Eğer AH patofizyolojisinin başlangıcı ve klinik semptomların ortaya çıkışı arasında bir ilişki kurabilirsek AH’nın uzun preklinik dönemi hastalık modifiye edici tedavilerin uygulanabilmesi için potansiyel bir fırsat verir. Transgenetik fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar nörodejenerasyon başladıktan sonra yapılan tedavilerin etkilerinin sınırlı olduğunu kanıtlamaktadır. Aβ birikimi biyobelirteç veya otopsi verileri ile desteklenmiş erken ve orta derecede demansı olan hastalarda yapılan birçok ilaç çalışması da klinik olarak hiçbir başarı sağlayamamıştır. Göz önünde bulundurulan bir ihtimalde AH’nın presemptomatik veya preklinik evrede tedavi edilmeye başlanması ile hastalığın klinik olarak ilerlemesi ve tüm semptomların yerleşmesinin engellenebileceği olasılığıdır. Bu amaçla 2011 yılında NIA-AA preklinik AH’nı tanımlamak için görüş birliği oluşturdular. Burada bahsi geçen preklinik AH tanımı günlük nöroloji pratiğinde hastalara tanı konulması amaçlı olmayıp, patofizyolojik ve tedaviye yönelik çalışmalarda belirli kriterleri oluşturmak amacıyla hazırlanmışlardır. NIA-AA, AH patofizyolojisinin klinik semptomlar ortaya çıkmadan yıllar önce başladığını ve klinik olarak kognitif veya davranışsal bozukluğu olmayan ancak pozitif biyobelirteçleri olan hastaların ilerleyen yıllarda AH olmak açısından yüksek riskli oldukların öne sürmektedir. 25 Şekil 1: NIA-AA; Alzheimer Hastalığının gelişim süreci (33) Bu bağlamda klinik açıdan tamamen sağlıklı olan ya da demans veya MCI kriterlerini karşılamayan, hafif kognitif yetersizlik gösteren ancak AH patofizyolojisini destekleyen biyobelirteçleri olan bireyler preklinik AH olarak değerlendirilmektedir. Preklinik AH terimine apolipoprotein E (APOE) 34 alleli taşıyan bireyler ve otozomal dominant mutasyona sahip bireyler de dahil edilmektedir. Preklinik AH’dan AH demansına ilerleyen süreç basamaklı olmakdan ziyade patofizyolojik sürecin sonucunda sinsice ortaya çıkan bulguların günden güne artması ve çeşitlenmesi ile açıklanmaktadır.(33) 1.1.7 BİYOBELİRTEÇLER Biyobelirteçler, normal biyolojik süreci, patolojik süreçleri veya tedaviye cevabın objektif olarak değerlendirmesini sağlayan fizyolojik, biyokimyasal ya da anatomik parametrelerdir.(34) Otozomal dominant kalıtılan formlardaki mutasyonlar (APP,PSEN1 ve PSEN2) kesin belirteçler olmakla birlikte AH’na ait, diagnostik, hastalık yükünü, progresyonunu, tedaviye cevabı ve AH riskini değerlendirmeye yönelik kan, BOS analizleri ve görüntüleme yöntemlerini içeren bir çok biyobelirteç geliştirilmeye çalışılmaktadır. Kabul gören, hastalık evresine yönelik bilgi veren mevcut vücut sıvılarından elde edilen biyobelirteçlerin çoğu BOS’dan elde edilmektedir ve bu da kullanım alanlarını kısıtlamaktadır(35). Patofizyolojik ve genetik çalışmalardan elde edilen veriler doğrultusunda kandan elde edilebilecek biyobelirteç arayışı halen 26 sürmektedir. Günümüzde AH riskini taşıyan bireylerin preklinik evrede tespit edilebilmesi için birçok biyobelirteç çalışılmaktadır. Sporadik AH’nın patofizyolojik başlangıç noktası hakkında henüz bir görüş birliği oluşmamış olmasına karşın bugün 5 ana biyobelirteçin preklinik evreden itibaren belirli bir sıraya uygun olarak zaman içinde ortaya çıktıkları öngörülmektedir. Bu 5 ana biyobelirteç günümüzde modern diagnostik kriterler içinde yer almakta ve klinik çalışmalarda kabul görmektedirler(36). Bu biyobelirteçlerin ikisi BOS proteini, üçü ise beyin görüntüleme yöntemleridir. Bu biyobelirteçler iki ana katagoride değerlendirilir. Aβ birikimini ölçmeye yarayan BOS Aβ42 düzeyi ve PET amiloid görüntülemesi. BOS Aβ 42 düzeyi, amiloid plak yükünün artışı ile ters korele olacak şekilde azalır. Bu iki biyobelirteç aynı bireylerde ölçüldüğünde yüksek oranda korelasyon gösterirler. Bu iki biyobelirteçin amiloid plak birikimini ölçmekteki geçerliliği otopsi korelasyon çalışmaları ile de test edilerek desteklenmiştir.(15,34) İkinci biyobelirteç katogorisi ise nörodejenerasyona aittir. İlerleyici nöron kaybı ve buna paralel ilerleyici nöronal fonksiyon bozukluğunu ölçerler. Bu grupta üç biyobelirteç bulunur; BOS’da artmış total tau(t-tau) ve fosforile tau(p-tau) düzeyi, yapısal MRI’da atrofi, ve fluorodeoksi-glukoz(FDG) PET’de hipometabolizma. Bu nörodejenerasyona ait biyobelirteçlerin geçerliliği otopsi korelasyon çalışmaları ile desteklenmiştir. Burada dikkat edilmesi gereken nokta in vivo ya da ex vivo görüntüleme yöntemleri ile doku örnekleri arasında direkt olarak korelasyon yapılabilirken, BOS biyobelirteçleri ile bu korelasyon daha indirekt bir şekilde sağlanmaktadır. T-tau ve p-tau düzeylerinde artış otopside NFT yükü ile koreledir. MRI’da atrofi nöron kaybı, Braak NFT evresi, ve tau immün işaretleme yükü ile koreledir ve imünohistokimyasal olarak ölçülen Aβ yükü ile korelasyon göstermez.(34) Sonuç olarak MR tau ilişkili nörodejenerasyonun bir ölçeği olarak değerlendirilir. Antemortem FDG hipometabolizması da NFT yükü ile korelasyon gösterirken otopsideki plak yükü ile korelasyon göstermemektedir. Nörodejenerasyon biyobelirteçleri ile Aβ birikim biyobelirteçleri arasındaki önemli farklardan biri de farklı patofizyolojilere özgül olmalarıdır. BOS Aβ42 düzeyi ve amiloid PET görüntülemesi ekstraselüler alanda veya damar duvarındaki fibriler β 27 amiloid birikimlerine özgüldür. Nörodejeneratif biyobelirteçler ise her zaman AH’ye bağlı nörodejenerasyona özgü değerlendirilemezler. AH hastalarında hem FDG PET hem de MR AH için karakteristik olan topolojik özellikli bir modaliteyi izler. FDG PET haritasında bazal temporal, lateral temporal-pariyetal, lateral prefrontal ve posterior singulat-prekuneus AH hastalarında normal yaşlılara göre daha düşük FDG tutulumu gösterir ve bu özel patern FDG PET’de AH imzası olarak değerlendirilir. Yapısal MR’da AH hastalarında medial, bazal, lateral temporal, lateral pariyatal, oksipital, insula ve prekuneusda kognitif olarak normal olan sağlıklı bireylere kıyasla gri madde kaybı gözlenir. Bu özel patern yapısal MR’da AH imzası olarak değerlendirilir. FDG PET ve MR çalışmalarında hastanın görüntülemesi için özellikli bir anatomik atlas çıkartılarak AH için karakteristik olan bölgelerden sayısal değerler çıkartılıp toplandıktan sonra geçerli biyobelirteçler olarak kabul edilen sonuçlar elde edilir. Buna rağmen AH haricindeki etyolojik faktörlerde AH’ye özgü topografik paternlerde MR ve FDG PET tutulumu yapabilir. AH dışı etyolojiler ile ilişkili atrofi ve FDG hipometabolizması ya da her ikisi birlikte yaşlı hastalarda serebrovasküler hastalık, hipokampal skleroz, AH dışı dejeneratif hastalıklarda ( Lewy cisimcikli demans, grain hastalıgı, TDP43 gibi) da gözlenebilir. MR ve FDG PET görüntülemelerinin özgüllüğünü azaltan faktörlerden biri de topolojik olarak kabul gören beyin alanlarının dışında kalan bölgeleri tetkik eden bir algoritmaları olmamasıdır. Artmış BOS tau (özellikle p-tau) düzeyleri AH için daha özgül gibi gözükmektedir örnek olarak primer taupatilerde düzeyleri artmaz ancak t-tau düzeyleri Creutzfelt Jakob hastalığı, kafa travması ve akut inme de artış gösterir. Sonuç olarak nörodejeneratif biyobelirteçlerin yaşlı gruplarda ampirik olarak çalışılması AH ile ayırt edilmesi gereken etyolojik faktörlerin gözden kaçmasına ve sonuçların yanlış çıkmasına sebep olabilir. (15,34) Biyobelirteçlerin zaman içinde ortaya çıkması ve bunların ortaya çıkış sıraları yaşlı hastalar üzerinde yapılan çalışmalarca gösterilmiş ve daha öncesinde yapılan otopsi bulguları ile desteklenmiştir. Bu modeller ilk olarak amiloid biyobelirteçlerinin anormalleştiğini bunu tau ilişkili nörodejenerasyon biyobelirteçlerinin takip ettiğini ve en son klinik bulguların ortaya çıktığını öne sürerler. Bu modellerden biri bir adım daha öteye geçerek bu biyobelirteçler için ortaya çıkış sıralaması yapmanın yanı sıra bu biyobelirteç düzeylerinin zaman içinde sigmoidal bir eğri çizecek şekilde değişikliğe uğradığını da öne sürmüştür. Biyobelirteçlerin sigmoid olarak ortaya çıkması demek, 28 bu biyobelirteçlerin doğrusal bir yol izlemediği ve her biyobelirteçin hastalık patofizyolojisinin seyri içinde sırasıyla maksimum olduğu bir dönem olduğunu göstermektedir. Bu da hastalardan elde edilen biyobelirteçlerin hastalığın hangi evresinde elde edildiğine göre değişiklik göstereceğini ifade etmektedir. Bu biyobelirteçlerin yayınlanmasını takiben hem yaşlı hasta popülasyonunda hem de otozomal dominant taşıyıcılar üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda bu biyobelirteçlerin sıralamasının genel olarak önerilen hipotez ile örtüştüğü bulunmuştur. Buna ek olarak toplanan veriler en az bir biyobelirteç setinin (amiloid birikimine ait olan belirteçlerin) zaman içinde sigmoidal olarak değiştiğini savını kanıtlamıştır. AH’nın son evresindeki hastaların biyobelirteçleri üzerine yapılan çalışmaların sınırlı olması nedeni ile sigmoidal değişimin AH’nin erken değişen biyobelirteçleri üzerinde kanıtlanmış olması normal olarak değerlendirilmelidir. Yaşlı hastalara AH ilişkisiz ek patolojilerinde eşlik edebileceği ve yaşlanmanında kendi etkisi olabileceği öngörülerek EBAH ile GBAH’na, değişik modellerin uygulanması gerektiği fikri de öne sürülmektedir.(34) Şekil 2: Alzheimer Hastalığı Biyobelirteç Modeli (Jack et al. 2013) Biyobelirteç modelinde horizontal eksen zamanı, vertikal eksen biyobelirteç anormalliğinin derecesini temsil eder. Biyobelirteçlerin pozitifleştiği eşik horizontal siyah çizgi ile temsil edilir. Gri alan biyokimyasal belirteçlerin anormalleşme eşiğinin altında seyreden patofizyolojik süreci gösterir. Burada önemli olan nokta gri bölgede ilk olarak tau ilişkili patofizyolojinin başladığını görüyor oluşumuzdur. Bu tau patolojisi 29 ancak immün işaretleme yöntemleri ile gösterilebilir ancak ilk anormalleşen biyobelirteçler tau taolojisinden bağımsız Aβ birikimine yönelik olanlardır. Patofizyolojik olarak tau ilişkili patolojinin mi yoksa amiloid ilişkili patolojinin mi önce başladığına dair kesin bir görüş birliği olmamakla birlikte her iki görüşü destekleyen çalışmalar mevcuttur. Bu modele göre Aβ’da oluşan patofizyolojik değişiklikler henüz tam olarak bilinmeyen mekanizmalar ile önceden var olan tau patolojisini hızlandırır ve neokortikal NFY’ların yayılmasını tetikler. Tau patolojisindeki bu hızlanma Aβ biyobelirteçleri anormalleştikten sonra başlar. Bunu takiben FDG PET ve MR bulguları ortaya çıkar ve en son olarak klinik bulgular kendini gösterir. Bu modelde de Aβ birikimi gerekli olmakla birlikte MCI veya AH’na ait klinik bulguların ortaya çıkması için yeterli değildir. Horizontal eksende gösterilen kognitif sonuçların çeşitliliği her bireyin AH patofizyolojisine değişik yanıt vermesi ile ilişkilidir. AH patofizyolojik süreci sonunda kognitif yıkım açısından daha riskli olan bireyler zaman eğrisinde daha solda yer alacaklardır. Bu yüksek riskli bireyler daha fazla genetik risk alleli taşıyor, daha düşük kognitif rezerve sahip, ko-morbid beyin patolojisine sahip ya da kognitif yıkımı agreve ederecek bir yaşam stili sürüyor olabilirler. Düşük riskli gruptaki bireylerin koruyucu bir genetik profili, yüksek kognitif rezervi, ko-morbid beyin patolojisi bulunmaması, demans için düşük riskli bir yaşam stili sürdürmeleri AH’nın patofizyolojik değişikliklerine sahip olsalar bile kognitif olarak normal işlev görebilmelerine olasılık vermekte olabilir. Bahsi geçen kognitif yıkım bu modelde yeşil ile taranmış yüksek ve düşük riskli bireyleri temsil eden çizgiler ile etrafı sınırlandırılmış bir alan olarak gösterilmektedir.(34) 1.1.4 RİSK FAKTÖRLERİ VE KORUYUCU FAKTÖRLER Bugün biliyoruz ki AH birçok çevresel, genetik, vasküler ve patofizyolojik faktörün etkileştiği multifaktöryel kompleks bir hastalıktır. AH’nın ileri yaşa özgü bir hastalıktan öte yaşam boyu ilerleyen bir patofizyolojik sürecin son durağı olduğunun anlaşılması ile birlikte risk faktörlerinin belirlenmesi ve mümkünse modifiye edilerek hastalığın önlenmesi ile ilgili çalışmalar önem kazanmıştır.(37) Birçok risk faktörü ve koruyucu faktörler belirlenmiştir. Bunların bir kısmı modifiye edilebilen, bir kısmı bir arada bulunduğu zaman hastalık riskini arttıran faktörlerdir. RF genetik, vasküler, metabolik, yaşam tarzı ile ilişkili, diyet ile ilişkili ve diğer risk faktörleri başlıkları altında gruplanabilir.(38) 30 Kardiyovasküler risk faktörleri; Hem AH hem de vasküler demans (VaD) için geçerli olan risk faktörleri, hipertansiyon (HT), diyabet(DM) ve yüksek kolesterol seviyeleridir. Bu faktörler hem tek başlarına hem de bir arada bulunduklarında birbirlerinin etkilerini potansiyalize ederek etki ederler. Erişkin dönemde kazanılan kardiyovasküler risk faktörlerinin ileri yaşlarda kognitif yıkım/demans riskini arttırdığı 15, 21, 23 ve 27 yıllık takipler ile gösterilmiştir. Orta yaşlı bireylerin kan basıncı, total kolesterol ve vücut kitle indekslerinin (VKİ) kontrol altına alınmasının ileri yaşlarda beyaz cevher lezyonlarında azalma ile korele olduğu ve bunun da AH riskini azalttığı gösterilmiştir. Özellikle DM ve HT olan orta yaşlı bireylerin dahil edildiği prospektif bir çalışmada mevcut risk faktörleri ile kognitif gerileme arasında korelasyon tespit edilmiş olması kardiyovasküler risk faktörlerinin erken dönemde kontrol altına alınmasının kognitif yıkım sürecini tersine çevirebileceğini öngörmektedir.(37) 1- Hipertansiyon (HT) HT birçok çalışmada AH /demans ile ilişkilendirilmiş ancak bu ilişkinin yaşa bağımlı olduğu gözlenmiştir. Orta yaşlı bireylerde HT‘un ilerleyen yaşlarda AH/demans ile ilişkili olduğu prospektif çalışmalarca kanıtlanmış ve ileri yaştaki bireyler de bile riski arttırdığı saptanmıştır. Bir hipoteze göre ise HT ve AH arasındaki sebep sonuç ilişkisi tam tersi olarak değerlendirilmekte ve altta yatan nörolojik patolojinin orta yaşta HT’u tetiklediği öne sürülmektedir. Bu hipotezi destekleyen yeni çalışmalardan birine göre orta yaşlı bireylerde HT, kan basıncının regülasyonundan da sorumlu olan insüler korteks dahil kimi beyin bölgelerinde korteksin inceliği ile korelasyon göstermektedir. İnce insüler korteksi olan yaşlı bireylerde ise orta yaşı geçtikten sonra sistolik kan basıncında sürekli bir düşüş gözlenmektedir. HT, demans /AH riskini nörodejenerasyon, atrofi veya serebrovasküler hasarı arttırarak etkisi olduğu düşünülmektedir. Bir kohort çalışmasına göre orta yaşlı bireylerde yüksek diyastolik kan basıncı plazma Aβ düzeylerinde düşüklüğe sebep olmakta ve 15 yıl sonra AH riskini arttırmaktadır. Düşük plazma Aβ düzeyleri kortikal birikimde artma, Aβ temizlenmesinde azalma, serebral amiloid anjiyopati ve AH riskinde artış ile ilişkilidir.(37) HT’un AH riskini kan beyin bariyerini (KBB) bozarak beyin dokusuna protein kaçağı yaparak etki ediyor olabileceği de düşünülmüştür. Bu kaçağın hücre hasarına yol açarak nöronal ve sinaptik fonksiyon 31 bozukluğuna sebep olacağı ve bu yolla apoptozu böylelikle AB birikimini tetikliyor olabileceği öne sürülmüştür.(39) 2- Kolesterol Orta yaşta yüksek kolesterol seviyelerini AH riskinde artış ile ilişkilendiren çalışmalar mevcuttur. Bu ilişkinin en az iki ayrı mekanizma ile gerçekleştiği öne sürülmektedir. Birincisi, yüksek kolesterol düzeyleri aterosklerozu tetikleyerek kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık riskini arttımaktadır. İkinci olarak yüksek kolesterol seviyesi beyinde amiloid birikiminde artış ile ilişkilidir. Öte yandan dislipideminin AH’de risk faktörü olup olmadığına dair çelişkili çalışmalar mevcuttur. AH ile ilişkilendirilmiş çeşitli genlerin kolesterol metabolizmasında rol oynadığı bulunmuş olsa bile epidemiyolojik ve randomize klinik çalışmaların sonuçları çelişkili bulunmuş ve statin tedavisinin AH’den korunmakta anlamlı olmadığı ortaya konulmuştur.(37) 3- Vücut Kitle İndeksi (VKİ) VKİ ve AH arasındaki ilişki iki yönlüdür. Orta yaşda yüksek VKİ AH riskini arttırırken, yaşlı bireylerde tam tersi geçerlidir. Bu AH’nın kendisinin başlangıçtan en az 10 yıl önce kilo kaybına sebep olmasına ve yaşlılarda düşük VKİ’nin AH işareti olarak değerlendirilebileceği ile açıklanabilir. Adipoz dokuda artış insülin rezistansına yol açar, Glukozilasyonun son ürünleri, yüksek düzeylerde adipokinler ve sitokinler yüksek AH riski ile ilişkilendirilmiştir. (37) 4- Diyabet Tip 2 Diyabetin (T2DM) gözlemsel çalışmalarda AH riskini neredeyse iki kat arttırdığı bulunmuştur. Aralarındaki mekanizma net olarak ortaya konulmuş olmasa da bu sonucun serebrovasküler ve non-serebrovasküler yollar ile meydana geldiği düşünülmektedir. T2DM inme, hiperlipidemi, HT için risk faktörüdür. Yapılan patoloji çalışmaları sonucu hastaların inme geçirmesi durumunda kognitif yıkım için gereken amiloid birikim düzeyinin eşiğinde düşme geliştiği gözlemlenmiş ve bu mekanizmanın T2DM ve GBAH arasındaki bağlantılardan biri olabileceği ileri sürülmüştür. Serebrovasküler olmayan sebepler arasında hiperinsülinemi bulunmaktadır. İnsülin 32 KBB aşarak santral sinir sistemine geçebilen bir moleküldür. Hem insülin hem de Aβ, insülin yıkıcı enzim (IDE) tarafından yıkılmakta ve bu enzime substrat olmak için birbirleri ile yarışmaktadırlar. Beyinde insülin Aβ birikimini ve tau protein fosforilasyonunu teşvik ettiği için bu yol GBAH’nın temel patofizyolojik yolaklarından biridir. Yaşlı hastalarda periferik insülin infüzyonunun BOS’da beyindeki Aβ temizlenmesinin markerlarından olan ve GBAH’nın indirekt markeri olan Aβ42 düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir. (40) Yaşam Tarzı ile İlişkili Risk Faktörleri 1-Eğitim Eğitim kognitif rezervin bir belirteçi olarak değerlendirilir. Meslek ile birlikte demans insidansını azaltırlar. APOE e4 gibi güçlü genetik risk faktörü olan bireylerde bile eğitim seviyesinde artışın AH’nın kinik olarak ortaya çıkmasına karşı koruma sağladığı gösterilmiştir. 500 yaşlı bireyde 7 yılı aşkın süren kohort çalışması sonucu yüksek eğitim seviyesi olan bireylerin beyaz cevher lezyonlarının kognisyon üzerindeki zararlı etkilerine dirençli oldukları tespit edilmiştir. Başka bir çalışma başlangıçta yüksek kognitif rezervleri olanların semptomların başlangıcına geçişine kadar olan süreçte BOS amiloid seviyelerinden bağımsız korunduklarını ancak bu sürecin düşük ttau ve p-tau ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Üç değişik popülasyonda yapılan kohort çalışmaları yüksek eğitimin demans ilişkili nöropatolojik yolakları etkilemediğini ancak klinik olarak semptomların ortaya çıkma eşiğini yükselterek riski azalttığını göstermiştir. Çok merkezli kohort çalışmaları sonucu kortikal kalınlığı ölçen yapısal MR ile analiz edilen AH hastalarında beyin atrofisinin klinik olarak kendini gösterme eşiğinin eğitim seviyesi arttıkça arttığı gösterilmiştir, bu fenomen de artmış kognitif rezerv ile açıklanmaktadır.(37,41) 2-Fiziksel aktivite Orta yaşta fiziksel aktivitenin kardiyovasküler risk profilini ve beyin dokusundaki kayıbı azaltarak etki ettiği açıklanmaktadır. Yüksek ve orta yoğunlukdaki egzersizler sırasıyla 38% ve 35% oranında kognitif yıkım riskini azaltır(42). Akdeniz diyeti ve yüksek seviyede fiziksel aktivitenin AH’dan koruduğu öne sürülmektedir. CAİDE çalışmasına göre orta yaşta iş ile ilişkili olmaksızın boş zamanlarını 33 değerlendirmek için yüksek seviyede fiziksel aktivite ile uğraşmak ileri yaşlarda AH gelişme riskini 50% azaltmaktadır. Boş zamanlarda fiziksel aktivite ve AH riskinde azalma arasındaki bu bağlantı APOE e4 taşıyıcılarında daha belirgindir. Boş vakitlerde kognitif yönden uyarıcı egzersizler ile fiziksel egzersizler karşılaştırıldığında, kognitif yönden uyarıcı egzersizlerin vasküler kognitif yıkımdan korumadığı gözlenmiştir. (37) 3-Alkol ve sigara tüketimi Alkol ve sigara tüketimi ile kognisyon arasındaki ilişkiye yönelik yapılan çalışmalar tutarsız sonuçlar vermiştir. Önceleri nikotinin nöroprotektif bir ajan olduğu ve AH riskini arttıran faktörlerin nikotinin kendisi değil sigara içinde bulunan ve oksidatif stres, nöronal dejenerasyon ve plak formasyonunu tetikleyen diğer 4000 kimyasal maddenin sebep olduğu düşünülmekteydi. Orta yaşta sigara bağımlılığının AH ve VaD ile ilişkisinin çalışıldığı bir kohort çalışmasına göre doz bağımlı olarak AH ve VaD’nin ortaya çıkacağı öngörülmektedir. Bu ilişki sigara içmenin tetiklediği iyi bilinen stroke riski ortadan kaldırılınca da devam etmektedir. Bu çalışma VaD ve AH ile sigara içmenin arasındaki ilişkinin serebrovasküler hasardan bağımsız etkenleri de içerdiğini göstermektedir. CAİDE çalışmasında orta yaşta sigara bağımlılığının APOE e4 alleli taşıyanlarda taşımayanlara göre demans ve AH riskini daha da arttırdığı gösterilmiştir. Bu da sigara ve demans arasında genetik çevresel etkileşimlerin varlığını desteklemektedir. Öte yandan yapılan çalışmalar hafif orta derecede alkol tüketiminin demansdan koruyucu olduğunu ancak yüksek düzeyde alkol tüketmenin kognitif yıkım ve demans ile ilişkili olduğunu göstermiştir.(37) 4-Diyet Satüre yağların AH riskini arttırdığı, meyve sebzeden zengin sağlıklı diyetlerin, antioksidan ve omega 3’den zengin akdeniz mutfağı gibi diyetlerin demans riskini azalttığı gösterilmiştir. (2) Kimi sosyal karakteristikler de demansdan koruyucu bulunmuştur. Sosyal iletişimin güçlü oluşu, yüksek eğitim düzeyi, sosyoekonomik pozisyon, kognitif olarak zorlayıcı görevlerle karşılaşmak, ilişki içinde olmak gibi faktörlerin de AH’dan koruyucu olduğu öne sürülmüştür. (37) 34 Yapılan postmortem ve deneysel çalışmalarda AH ve travmatik beyin hasarı arasında ilişki olduğu öne sürülmüştür. Travmatik beyin hasarı sonucunda tau patolojilerinin ve Aβ proteinlerinin beyin dokusunda arttığına, BOS’da AB düzeylerinin arttığına ve APP’nin üretiminde artış olduğuna işaret eden kanıtlar mevcuttur.(39) Genetik risk faktörleri AH’nın genetik risk faktörleri üzerine birçok çalışma sürdürülmekte ve birçok yeni genetik lokus bulunmaktadır. Otozomal dominant kalıtılan ve ailesel erken başlangıçlı AH ile ilişkili olan PSEN1, PSEN2 ve APP gen mutasyonlarını bir yana bırakırsak geç başlangıçlı sporadik AH ile ilişkilendirilen ilk genetik faktör APOE e4 alleli taşıyıcılığıdır(43). Bugün APOE e4 en güçlü genetik risk faktörü olmasına rağmen yapılan çalışmalar sonucu etki düzeyi görece daha düşük olan birçok genetik faktör keşfedilmektedir. 1.1.9 TEDAVİ 1974 yılında Drachman ve Leavitt’in ortaya attığı belleğin kolinerjik sistem ve yaş ile bağımlı olduğu hipotezi bugün de geçerliliğini korumaktadır. Bu dönemde patolojik olarak AH olan bireylerde bu bölgedeki nöronların %70’den çok selektif olarak dejenere olduğu tespit edilmesi ile birlikte AH kolinerjik bir hastalık olarak konseptleştirilmiş ve tedaviye yönelik araştırmalar bu alanda yoğunlaştırılmıştır. O zamandan bu yana birçok potensiyel molekül tedavi amacı ile denenmiş olmasına rağmen günümüzde sadece 3 adet kolinesteraz inhibitörü (Donezepil, Rivastigmin, Galantamin) ve memantinin yeterli güvenlik ve etkinliği gösterdiği tespit edilmiş ve kullanımına izin verilmiştir.(44) Kolinerjikler; Günümüze kadar kolinesteraz inhibisyonu, kolin prekürsörleri, postsinaptik kolinerjik stümulasyon dahil bir çok tedavi yaklaşımı denenmiştir. Bu ilaçlar kognitif yıkımı 3 -6 arasında erteleyebilmekte ancak hastalığın süresi ve genel olarak progresyonuna etkili olamamaktadırlar. Bunların arasında keşfedilen ve hala kullanılmakta olan en iyi ilaçlar asetilkolin esteraz inhibitörleridir (ACIs). Aβ PP düzeyini, Aβ üretimini azaltarak etki ettikleri düşünülmektedir. Asetilkolinesteraz inhibitörleri hafif- orta derecede AH’da ilk sıradaki tedavi ajanlarıdır (45). Çoğu 35 randomize kontrollü çalışma asetilkolinesteraz inhibitörleri arasında etkinlik açısından fark bulamamıştır (46). Etki mekanizmalarındaki küçük farklar bir yana bırakıldığında yan etki açısından değişik profillere sahiptirler ancak genel olarak en sık bulantı kusma ve ishale sebep olurlar. Yan etkileri doz bağımlıdır (47). Yan etkilerini minimalize etmek için düşük dozda başlanarak maksimum tolere edilebilen doza kadar yavaşça titre edilerek arttırılırlar. Etkinliği 6 aylık çalışmalar ile kanıtlanan ACI’ların başarısı 12 aylık çalışmalarla kanıtlanamamıştır. Bunun bir istisnası Donezepil ile yapılan 12 aylık çalışmadır. Bu çalışma MMT ile değerlendirilen hafif orta derecede demansı olan hastalarda donezepil lehine sonuçlanmıştır (44). Rivastigmin bantları oral rivastigmine göre daha iyi tolere edilebilir (45). Takrin ilk bulunan ve uzunca süre kullanılan ACI olmuştur ancak hepatotoksisitesi, kolinerjik yan etkileri kullanımını kısıtlamış olup günümüzde kullanılmamaktadır. Eksitoksisitenin engellenmesi; Glutamat, kortikal ve hipokampal hücrelerde birincil eksitatör nörotransmitterdir. Glutamin sentetaz AH olan bireylerde oksitlenmiştir. Bu glutamatın fazladan yapılmasına yol açar. Glutamat NMDA reseptörleri üzerinden uyarılar ile nöronların dejenerasyona yatkınlığını arttırır. Memantin, glutamat bağımlı NMDA reseptörlerini bloke ederek fizyolojik aktivitenin devamlılığını sağlar. Memantin 3 adet 6 aylık orta- ağır demans tedavisi çalışmasının 2’sinde etkinliği gösterilmesi üzerine onay almıştır ancak hafif- orta demans tedavisi üzerine yapılan 6 aylık üç adet çalışmanın üçünde de etkinliği gösterilemediği için ACI’ların aksine memantin sadece ileri evre AH tedavisi için ACI’lara ek olarak onay almıştır (44). Bir meta-analiz çalışmasına göre memantinin hafif demansda etkinliği gösterilememiş iken orta derecede demansda etkinliği de tartışmalıdır (45).Memantin aynı zamanda Huntington hastalığı, AIDS demans kompleksi, vasküler demans gibi diğer nörodejeneratif hastalıklarda da önerilmektedir. Antipsikotiklerin AH’da davranışsal semptomların kontrolü için kullanımı önerilmemektedir. 421 AH hastası üzerinde yapılan bir çalışmada hastalara 36 hafta boyunca randomize olarak olanzapin, ketyapin, risperidon ve plasebo verilmiş ve klinik ve istatistiksel olarak hastaların işlevselliği, bakım ihtiyacı ve hayat kalitesi üzerinde antipsikotikler ve plasebo arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Paranoya, agresyon ve kızgınlık gibi bazı klinik bulgularda düzelme gözlenmiştir. Olanzapin alan hastalarda plasebo alan hastalara göre 12. haftada yapılan değerlendirmede fonksiyonel kabiliyette 36 azalma saptanmıştır. Yapılan başka bir çalışmada ketyapin alan hastaların placeboya göre 6. haftadaki değerlendirmelerinde kognisyonlarında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş saptandığı gözlenmiştir. Demansı olan yaşlı hastaların atipik antipsikotiklerle tedavi edilmesi plasebo ile karşılaştırıldığı zaman mortalite riskini arttırır. Çoğu ölüm kardiyovasküler veya enfeksiyöz sebepler ile gerçekleşir bu da antipsikotiklerin uzun QT aralığına sebep olması ve sedasyon yaratarak aspirasyon pnomonisini agreve etmesi ile ilişkilendirilmiştir. Genel olarak AH’da davranışsal semptomların tedavisinden antipsikotiklerden kaçınmak önerilir ancak bazı durumlarda bu ajanlar etkinlik gösterebilirler.(45) AH tedavi algoritmasına göre; AH tanısı alan hafif düzeyde demansı olan hastalara ACI’lardan herhangi biri başlanır. İki dört hafta sonra yan etkileri açısından sorgulanır eğer herhangi bir şikayet yok ise tedaviye devam edilir. Üç- altı ay sonra kontrolde eğer hastanın kliniği stabil seyrediyorsa tedaviye aynen devam edilir ancak eğer klinik olarak kötüleşme varsa ya da hasta yan etkilerden şikayet ediyorsa o zaman başka bir ACI’ya geçilir. Üç, altı aylık aralıklar ile takip esnasında hastanın kliniği kötüleşmeye devam ederse ve evrede ilerleme gözleniyorsa tedaviye memantin eklenir. Hasta veya hasta yakını tedaviye devam etmek istemiyorsa, eğer hastanın ek komorbid kontrendikasyon oluşturan bir hastalığı varsa ya da maksimum tedaviye rağmen hasta klinik olarak fayda görmüyorsa tedavi kesilir. Bugüne kadar birçok küçük molekül ve biyolojik ürün klinik çalışmalar ile tedavi umudu ile denenmiş olsa da ağırlıklı hedef kolinerjik sistem ve amiloid kaskad üzerine olmuştur. Çalışmaların metodları zaman içerisinde birçok farklılık göstermiştir. Önceleri sadece hafif orta derecede demans hastaları çalışmaya dahil edilirken MCI ve preklinik AH terimlerinin keşfi ile birlikte hastalık üzerine etkili olabilecek ilaç çalışmaları bu bahsi geçen grupları içerecek şekilde oluşturulmaya başlanmıştır. Semptomların iyileştirilmesi ile ilgili çalışmalar 6-12 aylık süreçlerde planlanırken, 1824 aylık hastalığın klinik gidişatını gözlemleyen çalışmalar da artık planlanmaktadır. Tedaviye cevap kognitif performans, günlük aktiviteler, global değişiklikler ve hastalığın ciddiyetini içeren ölçeklerle sınanmaktadır. Sonuç olarak bugüne kadar sadece kolinerjik fonksiyon üzerine etki eden ilaçlar devamlılık sağlamış olsa bile demans tedavisine yönelik arayışlar devam etmektedir.(44) 37 Nörotropinler; Santral sinir sisteminde growth faktörlerin etkileri 1980’li yıllardan beri araştırılmaktadır. 90’lı yılların başlarında yapılan primat çalışmalarında nerve growth faktör (NGF) proteinlerinin bazal ön beyindeki Meynert çekirdeğindeki kolinerjik nöronların yıkımını engellediği ispatlamıştır. Ancak NGF proteinlerinin kısa yarı ömrü, kan beyin bariyerini geçememeleri, biyolojik sinyaller üzerindeki geniş etkileri nedeni ile klinik çalışma alanları kısıtlanmıştır. 2001 yılında yapılan insan çalışmalarında 8 hastaya otolog NGF sekrete eden hücreler enjekte edimiş, 2 yıllık kontrolde herhangi bir yan etki, komplikasyon ya da NGF’nin hedef dışı yayılımı gözlenmemiştir. Hastaların kortikal metabolik gerilemesinde düzelme gözlenmiştir. NGF’nin adeno-associated virus(AVV) ya da başka vektörler ile kombine edilerek tedavi olarak kullanılması için çalışmalar sürmektedir.(48) Aβ aşı deneyleri; 1999 yılında insan Aβ proteini üreten transjenik farelerde aktif imünizasyonun Aβ plaklarını azalttığı gösterilmiş ancak hayvan deneyleri tamamlandıktan sonra başlanan klinik deneylerde %6 hastada meningoensefalit gelişimi sonucu deneyler sonlandırılmıştır.(49) Sekretaz efektörleri; Memapsin2 (β sekretaz , BACE-1), AβPP’nin yıkılarak Aβ dönmesini başlatan proteazdır. Tarenflurbil selektif γ-sekretaz modülatörüdür. Transjenik AH farelerde BACE ile immünizasyon sonucu Aβ düzeylerinde azalma ve kognitif iyileşme saptandığı gösterilmiştir. Her iki ajanında çalışmaları sürdürülmektedir.(44,47) 1.2 ALZHEİMER HASTALIĞININ GENETİĞİ Gen DNA üzerinde yer alan RNA ekspresyonu için gerekli bilgiyi içeren özellikli bir bölgedir. Her genin intron adı verilen kodlanmayan ve ekson adı verilen kodlanan sekansları bulunmaktadır. RNA oluşumu sürecinde intronlar kırpılarak sadece eksonlardan oluşan olgun RNA elde edilir. Her birey bir genin anne ve babadan kalıtılan allel adı verilen 2 kopyasını taşırlar. Bir gen belirli bir RNA transkipsiyonun sentezi için gereken tüm DNA sekanslarını içinde barındırır. Kromozomun belli bir bölgesindeki (lokus) gen dizileri bireyden bireye değişiklik gösterebilir ve bu o genin allelik formları olarak isimlendirilir ancak birçok bireyde belirli bir genin dizisi tek bir şekilde bulunur ve bu doğal tip olarak adlandırılır. 38 Eğer bir toplumda bir genin farklı dizileri belirli bir sıklıkta bulunuyorsa o zaman bu o lokusun polimorfizmi olarak tanımlanır. Aralarında akrabalık bulunmayan iki birey arasında her gende ortalama 500 baz çiftinde bir olmak üzere genomda toplam 6 milyon farklılık görülür. Tek bazda bir görülen bu değişimlere tek nükleotid polimorfizmi (SNP) adı verilir. Eğer DNA sekansında hastalığa sebep olacak bir değişiklik varsa bu mutasyon olarak adlandırılır. Klasik olarak fenotipe olumsuz etkisi olan her tür DNA varyantı mutasyon olarak kabul edilirken etkisiz ya da benign etkili olan varyantlar polimorfizm olarak kabul edilmiştir. Ancak günümüzde polimorfizm olarak adlandırdığımız bu varyasyonların bir araya gelerek ya da çevresel faktörler ile etkileşerek multifaktöryel genetik olarak adlandırdığımız hastalıklara yol açabildiği keşfedilmiştir. Bir diğer tanımlama da eğer toplumda nadir görülen bir allelin sıklığı %1 den sıksa polimorfizm daha nadir ise mutasyon olarak ifade edilmesidir.(23) Alzheimer hastalığının genetik kalıtımının araştırılması 1990’lı yılların ilk dönemlerinde bağlantı analizi ( linkage analiz) ile başlamıştır (50). Bağlantı analizi tercihen geniş ailelerden elde edilen detaylı klinik bilgi ve DNA materyalinden şüphelenilen iki veya daha fazla genetik lokusun birbirine olan bağlantısı yani yakınlığını araştırmak için kullanılır (23) . Bağlantı analizi ailesel ve yüksek penetransı olan mutasyonların gösterilmesinde başarılıdır ve tüm genomun incelenmesi yerine ancak şüphe edilen belirli bir gen veya bir kaç genin incelenmesine olanak tanır. Bağlantı analizi güçlü bir teknik olmasına rağmen yararını kısıtlayan bir kaç faktör mevcuttur. Çoğu çalışmada geniş soyağaçları çıkarma imkanının yoksunluğu özellikle başlangıç yaşı geç olan AH gibi hastalıklarda aile bireylerinin hastalık ortaya çıkmadan da vefat edebilmesi ve bu nedenle başlangıç yaşına ulaşamamaları, bağlantı analizi ile yüzlerce genin çalışılması ve sonrasında bu genler arasında anlamlı geni bulmak için sıralama tekniklerinin peşi sıra kullanılma gerekliliği ve tek bir aileyi çalışmak için bile gereken zamanın yıllar sürebilmesi sebebi ile bağlantı analizinin kullanımı kısıtlanmaktadır. Bağlantı analizi ile EBAH’da tam penetrans gösteren mutasyonlara odaklanılabilmiş ve APP, PSEN1 ve PSEN2 (sırasıyla amiloid prekürsör protein, Presenilin 1 ve Presenilin 2) genleri keşfedilebilmiştir. Aile çalışmaları ile bu genlere ek olarak APOE E4 alleli AH riskini arttırdığı tespit edilmiştir. Bu keşifleri takiben yaklaşık 15 yıl boyunca AH ile ilişkili gen bulunmamıştır. (50) 39 Son dönemde AH’nin genetik etkenleri gittikçe artan bir yoğunlukta çalışılmaktadır ve mevcut bulgulara göre AH’nin küçük bir kısmı ailesel olmakla birlikte sporadik vakalarda da genetik faktörler güçlü bir rol oynamaktadır. Otozomal Dominant geçişli EBAH yaşa bağımlı penetransa sahip klasik mendelyen kalıtım ile ilişkilidir. GBAH’nında güçlü genetik bileşenleri mevcuttur. GBAH’nın genetik noktalarını keşfetmek hastalığın altta yatan etyolojisini anlamakta kritik önem taşır. (5) Otozomal dominant kalıtılan ailesel vakaların haricinde - ki bu vakaların %5 10’una denk gelmektedir - EBAH ortaya çıkabilir. Bu sporadik EBAH’da keşfedilen 3 genin mutasyonu (APP, PSEN1 ve PSEN2) ile amiloidin AH’daki santral rolü ortaya çıkmış ve bu sayede amiloid yolaklar üzerinde günümüze kadar birçok çalışma yapılmıştır. Ancak bu üç genetik risk faktörü EBAH hastalarının toplamda %13’ünde sorumlu bulunmuştur. Otozomal dominant geçiş gösterdiği keşfedilen bir kaç aile dışında AH’da kalıtım daha çok birkaç genetik ve çevresel faktörün birlikte rol alması ile oluşur. İkiz çalışmaları GBAH’da genetik geçişin %80’lere kadar çıkabildiğini göstermiştir. Genom boyu asosiyasyon çalışmalarından(GWAS) önce hem EBAH hem de GBAH’da keşfedilen APOE ε4 alelinin majör genetik risk faktörü olduğu düşünülmüştür. APOE geni 19. kromozom üzerinde yer alır ve GBAH için önemli bir risk faktörü olduğu çeşitli popülasyon çalışmaları ile kanıtlanmıştır. Apoliprotein E(APOE) beyinde nöronal sağlamlık ve tamir mekanizmaları ile ilişkili olabilecek majör kolesterol taşıyıcısıdır. ApoE hücre yüzeyindeki lipid teslimatı ve transportu, glukoz metabolizması, nöronal sinyal sistemi ve mitokondriyal fonksiyonlar ile ilişkili olabilecek reseptörlere bağlanarak görevini yerine getirir. Normalde ApoE Aβ’ya bağlanır ve onun temizlenmesinde rol alır. (51) İnsan genom projesi ve onu takip eden teknolojiler sayesinde 2000’li yıllarda genetikteki tüm paradigmalar değişmiş ve hastalıkların kalıtımını anlamada yeni bir çığır açılmıştır. Bugün biliyoruz ki tek gene bağlı mendel tipi hastalıkların haricinde toplumun büyük kısmını etkileyen birçok hastalık DNA yapımıza bağlıdır. Bu hastalıklarda tek bir genin masif etkisi yerinde birçok genin küçük oranda katkısı yer alır. Bu genetik çeşitliliğe çevresel faktörler ve ilerleyen yaş eklendiği zaman bu tür hastalıkların kalıtımına kompleks kalıtım, türüne de kompleks ya da poligenik hastalık adı verilir. 40 Mendelyen türü monogenetik kalıtıma sahip hastalıklarda tek gen/tek fenotip gözlenir ancak bu genetik mutasyonların penetransı yüksektir. Poligenik kalıtılan hastalıklarda ise birçok genin etkileşimi söz konusudur ve mutasyondan ziyade penetransı görece değişik derecelerde düşük olan polimorfizmler rol alır. Bu gruba AH’nin haricinde kanser, tip 2 diyabetus mellitus ve koroner arter hastalıkları gibi hastalıklar da girmektedir. Ancak kompleks hastalıklarda da mendel türü kalıtım gözlenebilmektedir. Mendel türü kalıtım kompleks hastalıkların az bir kısmını oluşturmaktadır. AH’da APP, PSEN1 ve PSEN2 genleri bahsi geçen mendelyen kalıtıma örnektir. Mendelyen kalıtım kompleks kalıtılan hastalıkların çok az bir kısmını oluşturur. Klasik olarak AH’da olduğu gibi kompleks hastalıkların ailevi türü nadir ve genelde erken başlangıçlıdır. Kompleks kalıtımın hakim olduğu diğer grupta ise hastalık yaygın ve geç başlangıçlıdır ve zaten bu nedenle yakın zamana kadar genetik komponentleri öngörülememiş ve tespit edilmemiştir (52). Belirli bir genin spesifik bir bölgesine bakmak için hipotez üretme gerekliliği yıllarca yeni genetik risklerin belirlenmesinin önünde temel bir engel olarak durmuştur ancak teknolojik gelişmeler sayesinde genom boyu asosiasyon çalışmaları (GWAS) gibi çalışmalar yürütülmüş ve bu sayede öngörülen spesifik bir gene odaklanmak yerine tüm genom üzerinde eş zamanlı milyonlarca bir arada bulunan varyasyon ortaya konularak GBAH’da ondan fazla genetik risk faktörü bulunmuştur. Uzun yıllar boyunca AH’nın kompleks genetiğinin altında yatan hipotez “yaygın hastalık-yaygın varyant” hipotezi oldu. Bu hipoteze göre yaygın hastalıkların altında yatan genetik faktörleri oluşturan alleller de populasyonda yaygın olarak bulunmaktadır. Yani DNA polimorfizmleri tek başlarına hastalık oluşturmak için yeterli değildir, ancak hastalık riskini arttırarak, kümülatif etki ile hastalık oluştururlar. Bununla birlikte her farklılığın hastalığa etki oranı değişkendir (52). Bu hipotezden yola çıkarak geçtiğimiz yıllar boyunca en yaygın strateji GWAS ile bu genleri bulmak oldu. GWAS’da aynı anda milyonlarca genetik marker (SNP’ler) hastalık riski ile başlangıç yaşı, nöropatolojik bulgular, biyobelirteçler, görüntüleme yöntemlerinden alınan bilgiler karşılaştırılarak değerlendirilebildi. Ancak kompleks hastalık genetiğinin ancak bir kısmını aydınlatabildiler. (53) Aslında 2009 yılından önce net olarak ortaya konulan otozomal dominant AH formlarının haricinde bulunan tek risk faktörü APOE’dir. GWAS’in ilk dalgasında 41 daha geniş örneklemeler ve daha sofistike meta-analiz tekniklerinin gerekliliği yöntemin sonuç vermesini kısıtlamaktaydı. O zamandan bu yana geniş veri havuzları birleştirilerek ve geniş GWAS veri havuzlarından alınan meta analiz verileri sayesinde hastalık riski açısından özellikli genler ve olası gen bölgeleri belirlenmiş ve bu risk faktörlerinin bir kısmı replike edilebilmiştir. Bu genler hastalık ile nedensel ilişki kurmaktan ziyade göreceli olarak bu genlerin bazı ortak alleleri hastalık riskini azaltarak ya da arttırarak etki etmektedir. Her bireyin genomik allelerinin lokalizasyonu hastalık riskini arttırmaya katkıda bulunabilir. Belkide en önemlisi bu genetik polimorfizmler AH patogenezi ile ilişkili daha detaylı ve geniş bir resim çizmeye yardımcı olmaktadırlar. Bu genlerin AH riski ve patofizyolojisindeki rolünü öğrendiğimizde hastalık modifiye edici tedaviler geliştirebileceği düşünülmektedir. (54) Genetik kalıtım göz önüne alındığında AH’nin kalıtım yüzdesi %58 ile %79 arasında değişmektedir ve pozitif aile öyküsü en güçlü risk faktörüdür. Ancak daha öncede bahsettiğimiz üzere sekonder vakaların dağılımı mendelyen kalıtım ile tutarlı değildir. AH monozigotik ikizlerde dizigotik ikizlere göre daha sıktır ve AH’lı vakaların birinci derece yakınlarının hayat boyunca AH’na yakalanma riski iki kat daha fazladır. Geri kalan kalıtılmsal verinin bir kısmının düşük etkili yaygın SNP’ler ile ilişkisi olabileceği görüşünün yanı sıra günümüzde aynı zamanda bu kalıtımın daha nadir ama daha yüksek penetranslı ve çok yüksek sayıda örnekler kullanılmadığı sürece (örnek olarak rasgele seçilmiş 250,000 vaka) SNP bazlı metodlar ile gösterilemeyen varyantlar ile ilişkili olabileceğine dair kanıtlar hızla çoğalmaktadır. Böylece günümüzde bilinen riskli lokusların tüm genom ve tüm ekson sıralama yöntemleri ile tekrar dizilenmesi ile hastalığın riski ve şiddeti ile ilişkili olabilecek nadir varyantlar keşfedilmekte ve bu henüz açıklanamamış genetik kalıtıma ışık tutabilmektedir(53). Tüm genom ve ekson sıralama tekniklerinin gelişmesi ile AH patofizyolojisindeki riskli genlerin tetkik edilmesinde yeni bir genetik araç ortaya çıkmıştır. Bu yöntem ile bulunmuş olan genlerden biride ileride bahsi geçecek ve bu çalışmamızda araştırdığımız genlerden biri olan TREM2 genidir. (54) AH riski açısından küçük etkileri olan çeşitli genetik varyasyonların bulunması hastalığa yol açan yolak ve süreçlere dair daha geniş bir pencereden bakmamıza olanak sunmuş, lipid metabolizması, inflamatuar cevap ve endositoz gibi süreçlerde rol oynayan genetik varyantların GWAS sayesinde keşfedilmesine yardımcı olmuştur. 42 Keşfedilen çoğu gen Aβ yapımı ve temizlenmesi ile ilişkilidir ve bu da bu yolağın AH patofizyolojisindeki öneminin altını çizmektedir. Tüm genom ve ekson sıralama çalışmaları büyük veri havuzları oluşturacak şekilde tamamlandığı zaman muhtemelen bu listeye başka genlerde ekleneceği öngörülmektedir. Keşfedilen bu genlerin hangi mekanizma ile AH patofizyolojisine katkıda bulunduğunu ortaya çıkartarak yeni tedavilerin geliştirilmesi umut edilmektedir.(5) 1.2.1 TREM2 gen polimorfizmi AH’dan önce erken başlangıçlı demans ve kemiklerin sık fraktürüne sebep olan kemik kistleri ile giden polikistik lipomembranöz osteodisplazi ve sklerozan lökoensefalopati, diğer adı ile Nasu-Hakola hastalığının otozomal resesif formunda homozigot TREM2 mutasyonu tanımlanmıştır. Literatürde frontotemporal demans ve lökodistrofi kliniği ile prezente olan 3 türk vakada da homozigot mutasyonu gösterilmiştir. (55,56) Nörolojik hastalıklarda ekson dizileme çalışmaları ile öncesinde değişik fenotiplerle ilişkilendirilen genetik mutasyonların başka hastalıklarda da rol oynayabileceği gösterilmiştir. TREM2’nin homozigot mutasyonunun frontotemporal demansa sebep olduğu keşfedildikten sonra bu gen üzerindeki analizler diğer demans türleri ile ilişkisini bulmak umuduyla genişletilmiştir. Takip eden çalışmalarda AH ve kontrol vakaları çalışılırken TREM2’nin AH riskini arttıran nadir bir varyantı (p.R47H) keşfedilmiştir (50). Bazı çalışmalar aynı zamanda TREM2’nin bir kaç nadir varyantının AH riskini arttırabileceğini öne sürmüşlerdir. Yapılan yeni bir çalışmada TREM2 R47H ve TREM2 R62H AH riski ile ilişkilendirilmiştir ancak bu bulgular tartışmalıdır. (57) TREM2’nin nadir missense (kayıp) mutasyonlarının GBAH riskini arttırdığı bildirilmiştir. Genetik yük bazlı testler TREM2’deki birden çok nadir kodlama varyantlarının hastalık riskini arttırdığını göstermektedir. Avrupada en yaygın varyant olan R47H’nın GBAH riskini yaklaşık 2 kat arttırdığı belirtilmektedir ancak bu konu kaynaklar arasında sayısal olarak risk artışının 1,7’den 3,4’e kadar bir aralıkta olduğuna yönelik tartışmalıdır. TREM2 R47H aynı zamanda parkinson hastalığı , frontotemporal demans (FTD) ve amniyotrofik lateral skleroz (ALS) için de artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgular aynı zamanda nörodejeneratif hastalık genetiğinde aynı genin homozigot ve heterozigot mutasyonlarının değişik klinik bulgulara yola 43 açabileceğine işaret etmektedir. TREM2 gibi nadir varyasyonu olan genlerin keşfi hastalık patofizyolojisinde rol oynayan yolakların aydınlatılması açısından önemlidir. (5) AH ve kontrol vakalarının beyin örneklerinden, genetik olarak regüle edilen yolaklar üzerine yapılan bir çalışmada, AH hastalarında immün ve mikroglia özellikli modüllerde hasar mevcut olduğu gösterilmiş ve patolojik fagositoz ile ilişkili genetik modüllerin anahtar düzenleyicisinin TYROBP olduğu keşfedilmiştir. TYROBP diğer adı ile DAP12, AH riski ile ilişkilendirilen yeni keşfedilmiş TREM2’nin anahtar sinyal molekülüdür.(5) TREM2 ekstraselüler immünglobulin benzeri bölgesi, transmemban bölgesi, DAP12 (diğer adı ile TYROBP) ile ilişkili sitoplazmik kuyruğu olan bir transmembran glikoproteinidir. Bu iki protein arasındaki ilişki TREM2’nin değişik immün hücrelerde immün cevapları aktifleyen sinyal fonksiyonu için gereklidir. TREM2 aynı zamanda reaktif mikroglianın fenotipini regüle eden 2 ayrı sinyal mekanizmasını kontrol etmektedir. Bu sinyal mekanizmalarından biri fagositoz ve fagositoz ilişkili uyarılmış fagositik yolakların regülasyonudur. Bu yolaklar AH’da amiloid proteinlerin temizlenmesi ve hücre debrislerinin temizlenmesi ile ilişkili olabilir. Bu yolak aynı zamanda mikroglianın aktif fazının regülasyonu ile de ilişkili olabilir ki bunun koruyucu etkileri olduğu düşünülmektedir. Diğer bir sinyal yolağı ise inflamatuar cevabı bastırır ve sitokin yapımı ve salınımını azaltır. AH ile ilişkili çeşitli düzeylerdeki risk artışının TREM2 fonksiyonundaki azalma olduğu düşünülmektedir. TREM2 inflamatuar cevap ile ilişkisi olan bir gendir ve bu da AH’nın immünolojik yolaklar ile ilişkili olduğu görüşünü desteklemektedir. Bu görüş AH hastalarının mikrogliaları üzerindeki çalışmaları arttırmıştır. AH’da mikroglia hücreleri β-amiloid plaklara bağlanır, proinflamatuar sitokin ve reaktif oksijen ürünleri yapımını arttırarak morfolojik değişimlere yol açar. (50) TREM2 polimorfizmi taşıyıcısı olan AH hastalarında, TREM2 polimorfizmi olmayan hastalara göre daha çok beyin atrofisi olduğu gösterilmiştir. TREM2 bölgesinin varyasyonları aynı zamanda beyin omurilik sıvısı (BOS) tau seviyeleri ile de ilişkilendirilmiştir. Hücre yüzeyine çıktıktan sonra TREM2 γ-sekretaz ile temizlenmektedir. TREM2 nörodejenerasyonda ve muhtemelen nöroinflamatuar süreçte 44 proteinlerin temizlenmesinde de rol almaktadır.(5) TREM2 heterozigot mutasyonunun AH hastalarında hücre debrislerinin ve olasılıkla beta amiloid plaklarının ortadan kaldırılmasını sekteye uğratarak hastalığın patogenezine katkı sağladığı öne sürülmüştür. Yapılan başka bir çalışmada TREM2 ekspresyonundaki artışın kortikal beta amiloid yükünde artış ile korele olduğu gösterilmiştir. (55) 1.2.2 CLU gen polimorfizmi Klastrin (CLU) majör inflamasyon ilişkili apolipoproteindir(ApoJ) ve tüm memeli dokularından salgılanır. Klastrin’in fizyolojik koşullarda apoptoz, hücre hasarı ve oksidatif strese karşı koruyucu bir rol oynuyor olduğu, Aβ yolakları, lipid metabolizması, inflamasyon, immün sistem ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. AH hastalarında klastrin ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar çözünebilen bir Aβ ile birlikte salgılandığına işaret etmektedir. Klastrin Aβ oligomerizasyon ve fibrilizasyonunu engelleyen moleküler şaperon olarak görev yaptığı, sinaps turnover’ında rol aldığı ve amiloid β agregasyonu, intraselüler alandan temizlenmesi ve toksisitesi ile ilişkili görevleri olduğu düşünülmektedir. GWAS 8. kromozomda yer alan CLU mutasyonları ve GBAH arasında güçlü bir ilişki ortaya çıkarmıştır. Ek olarak APO E4 aleli ve CLU mutasyonu arasında da ilişki ortaya çıkartılmıştır (51). CLU, ApoE gibi lipid transportunda rol alır. CLU’nun aynı zamanda Aβ agregasyonu ve reseptör ilişkili endositoz ile Aβ temizlenmesini arttıran ekstraselüler bir şaperon olduğu öne sürülmektedir. AH hastalarında Klastrin ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir.(5, 51, 58) GBAH ile ilişkili riskli alellerin belirlenmesinden önce klastrinin AH patogenezi ile ilişkili olduğu öne sürülmekteydi. Klastrin mesajcı RNA (mRNA) ekspresyonunun AH’lı beyin dokularında arttığı ve amiloid plakların içinde tespit edildiği bulunmuştu. Saflaştırılmış klastrin Aβ ile ilişkiye girmekte ve fibril formasyonunu in vitro indüklemektedir. Klastrinden yoksun APP transgenetik farelerde fibril formasyonunda azalma, görece azalmış distrofik nöritler ve yapısal değişikliğe uğramış çözünen Aβ seviyeleri tespit edilmiştir. APOE’den ve klastrinden yoksun APP transgenetik fareler kontrol farelere kıyasla daha erken dönemde ve daha büyük miktarda Aβ depozitleri oluşturmaktadır. Klastrin büyük ihtimalle Aβ temizlenmesi amilodi depozisyonu ve 45 nöronal toksisite üzerinde etkili gözükmektedir.(5) Klastrin aynı zamanda kompleman sistemi ile de ilişkilidir. Klastrin membran atak kompleksini module ederek inflamasyon ilişkili kompleman aktivasyonunu inhibe eder. AH’nın ana taşlarından birinin nöroinflamasyon olduğu düşünüldüğünde klastrin ekspresyonunu ya da fonksiyonunu kontrol eden SNPlerin, AH patogenezinde ve amiloid metabolizması ile ilişkili yolak boyunca etkiki birer ajan olabilecekleri önesürülmüştür.(5) Birkaç adet tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPs) GBAH’na karşı koruyucu olduğu keşfedilmiştir. Yakın zamanda 74,046 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada rs9331896 polimorfizmi ile GBAH arasında koruyucu bir ilişki olduğu ortaya konulmuştur ancak bu SNP’lerin GBAH’daki fonksiyonel etkisi henüz net bir şekilde bilinmemektedir (59). Ancak AH hastalarında beyin, plazma ve beyin omurilik sıvısında (BOS) CLU konsantrasyonlarında artış gösterilmiştir.(60,61) Artmış plazma klastrin seviyeleri beyin atrofisi, hastalığın ciddiyeti ve hastalığın ilerleyişi ile ilişkilendirilmiştir.(5) 1.2.3 BIN1 gen polimorfizmi BIN1(MYC box-dependent interacting protein veya Bridging integrator-1) diğer adları ile amfizin 2 veya SH3P9 yaygın olarak exprese edilen nükleositoplazmik bir proteindir. BIN1 memran geri dönüşümü, hücre iskeletinin regülasyonu, DNA onarımı, hücre döngüsünün progresyonu ve apoptoz gibi değişik hücresel fonksiyonlarda rol alır. BIN1 mutasyonları kanser, çeşitli miyopatiler, kalp yetmezliği ve GBAH ile ilişkilendirilmiştir. BIN1 2q14 kromozomunda yer alır. BIN1 yaygın olarak tüm hücrelerden eksprese edilmesine rağmen en yoğun olarak kas iskelet sistemi ve beyinden salgılanır. BIN1 geninin 20 eksonu vardır ve her biri birçok izoforma bölünebilir. ekson 7, 13, 14, 15 ve 16 beyin spesifiktir. Ekson 7 ve 11’in yanlış bölünmesi miyotonik distrofi hastalarında da tespit edilmiştir. Ekson 1ve 7 arası beyinde eksprese edilir. Yakın dönemde yapılan GWAS çalışmaları ile BIN1 GBAH ile ilişkilendirilmiş ve GBAH riskini arttıran SNPler keşfedilmiştir.(5, 62) BIN1 APOE’den sonra ikinci en önemli şüphelenilen genetik GBAH lokusudur. En son olarak 74,046 katılımcı üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda keşfedilen 46 GBAH riskini arttıran rs6733839 SNP’sinin entorhinal kortikal kalınlık ve temporal kalınlık ile ilişkili olduğu keşfedilmiştir (52). BIN1 geninin kimi polimorfizmlerinin artmış BIN1 mRNA sentezi ve tau yükü ile ilişkili olduğu ancak AH’lı beyinlerdeki nörofibriler yumaklar ile ilişkisiz olduğu gösterilmiştir. BIN1 protein düzeylerindeki değişikliklere AH fare modelleri, yaşlı fareler ve AH’lı bireylerin beyinlerinde rastlanmıştır. AH’lı beyinlerde artmış BIN1 mRNA ekspresyonunun gecikmiş hastalık başlangıcı ve daha kısa hastalık süresi ile ilişkilendirildiği bulunmuştur. (5,62) BIN1’in mikrotübül ilişkili protein Tau (MAPT) ile ilişkiye girdiği drosophila çalışmalarında gösterilmiştir. Öne sürülen hipoteze göre BIN1 overekspresyonu sinapsda vezikülleri hasarlayarak TAU’nun membranda sekestrasyonunu agreve ediyor olabilir. BIN1 ve onunla birlikte hareket eden birkaç proteinin membran trafiği üzerine çeşitli fonksiyonlarda görev alıyor aldığı düşünümekte ve bu yolakla AH patogenezinde rol aldığı öne sürülmektedir(62). Caenorhabditis elegans çalışmaları BIN1 proteininin APP, ApoE proteini ve Aβ trafiği ile endolizozomal yollar üzerinden ilişkili olabileceğini ve bu sayede GBAH için risk taşıyabileceğini göstermiştir (51). APOE ε4 – (negatif) popülasyonda AH ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.(59) BIN1 birçok hastalık ile ilişkilendirilmektedir. Downregülasyonu kanser progresyonu ve ventriküler kardiyomiyopatiye sekonder gelişen aritmi ve kalp yetmezliği ile artmış ekspresyonu GBAH gelişimi ile ve bölünmesi ile ilişkili polimorfizmler multisistemik fenotipik özellikler içeren miyotonik distrofiler ve konjenital sentronülear miyopati ile ilişkilendirilmiştir. Tüm bu bulgular BIN1’in hastalıklardaki yadsınamayacak önemini ortaya koymakla birlikte halen BIN1’in moleküler ve hücresel bazda bunca hastalık ile ilişkisi net bir şekilde ortaya konulamamıştır.(62) 47 2. AMAÇ Bu çalışmada GBAH ile ilişkisi gösterilmiş olan CLU genine ait koruyucu genetik etken olarak kabul edilen rs9331896 polimorfizmi, TREM2 genine ait risk faktörü olarak kabul edilen rs75932628 polimorfizmi ve BIN1 genine ait risk faktörü olarak kabul edilen rs744373 polimorfizmi, GBAH tanısı almış hastalardan ve sağlıklı kontrol popülasyonundan elde edilen periferik kan örnekleri üzerinden çalışılmıştır. Mevcut polimorfizmlerin Türk popülasyonunda GBAH ile ilişkisini saptamak amaçlanmıştır. 48 3. METOD Çalışmaya 37 hasta, 31 kontrol olmak üzere toplam 68 örnek dahil edilmiştir. Her örnekten yaklaşık 5ml kan temin edilerek elde edilen kan örneklerinden DNA izolasyonu gerçekleştirilmiştir. Elde edilen DNA örneklerinden genotip tayini Snapshot metodu ile gerçekleştirilmiştir. Snapshot metodu bilinen lokasyonlardaki SNP’lerin tayini için kullanılmaktadır. Bu metod birbiri ardına gercekleştirilen 2 adet PCR reaksiyonu ile meydana gelmektedir. İlk reaksiyonda polimorfizm içeren bir amplikon çoğaltılır. İkinci reaksiyonda polimorfizme spesifik bir primer kullanılır. Kullanılan primer polimorfizmden bir baz önce sonlanmaktadır. İkinci reaksiyonda primerin amplikona bağlanmasından sonra ortama 4 farklı florasan ile işaretlenmiş ddNTP verildiğinde aralarından uygun olan ddNTP polimorfik bölgeye uygun baz görevi görerek bağlanır. Bu bağlanan ddNTP aynı zaman da sonlandırıcıdır. Reaksiyonun daha fazla ilerlemesini engeller. İlgili polimorfizme bağlanan ddNTP’nin yaptığı ışıma ile hangi baz olduğu belirlenerek genotip tayini yapılır. Allel ve genotip dağılımının belirlenmesinden sonra Hardy-Weinberg denge testi (HWE) ile kontrol grubunun uygunluğu ve yeterliliği kontrol edilmiştir(63). Bu işlemden sonra elde edilen veriler, genotipik, dominant ve resesif asosiyasyon modelleri açısından SPSS versiyon 21 kullanılarak incelenmiş ve lojistik regresyon vasıtası ile Alzheimer hastalığına yatkınlıkta oynadıkları rol belirlenmiştir. Şekil 3’ de yöntem şematik olarak özetlenmiştir. Şekil 3: Yöntemin şematik gösterimi 49 a. Seçilecek Örneklerin Tanımı Bu çalışmada iki örnek grubu kullanılmıştır. Birinci grupta, bilinen herhangi bir nörolo ik hastalığı olmayan 65 yaş ve üzeri, imzalı gönüllü onam formu alınmış ve çalışmaya katılmayı kabul eden 31 sağlıklı birey kontrol grubu olarak yer almıştır. Kontrol grubunda yer alan hastalar İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Geriatri polikliniğinde diyabet, HT, hiperlipidemi, osteoporoz, anemi gibi genel dahiliye hastalıkları açısından takip edilen hastalar arasından seçilmiştir. Kanser, depresyon tanıları ve serebrovasküler olay öyküsü olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Geriyatri poliklinik kontrollerinde son 3 ay içinde MMST yapılmış ve 25’in üzerinde puanlanmış, klinik olarak AH tanı kriterlerini doldurmayan hastalar seçilmiştir. İkinci grup, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nörolo i Anabilim Dalı tarafından takip edilen yasal vasisinden yazılı ve imzalı gönüllü onam formu alınmış ve çalışmaya katılmayı kabul eden 65 yaş ve üzeri 37 Alzheimer tanısı konmuş hastadan oluşturulmuştur. Alzheimer hastalığı tanısı National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) kriterlerine göre konulmuştur. 50 4. VERİLER Çalışmaya katılan 37 hastanın yaş ortalaması 71,59, kontrol grubunda yer alan 31 bireyin yaş ortalaması 69,25 olarak hesaplanmıştır. Çalışmamızda BIN1 geninin rs744373 polimorfizmi, CLU geninin rs9331896 polimorfizmi ve TREM2 rs75932628 polimorfizmi çalışılmıştır. HWE p değeri kontrol grubunun güvenirliğini test eden bir istatistiksel yöntem olup her polimorfizm için ayrı ayrı çalışılmış ve p değeri 1’in altında yani güvenilir olarak bulunmuştur. Tablo 5: Genotip tayininde kullanılan oligonükletoidler No. 1 2 3 Gen BIN1 CLU TREM2 rs kodu rs744373 rs9331896 rs75932628 Primer dizileri Forward Primer TGCTGGAACCACATCTTAG Reverse Primer AAAGGCTGAAGGGAAAGTT Genotyping Primer caccagggacaggcaggtctgaggc Forward Primer TCACAGGAGGGATAAGCTC Reverse Primer AATTCTGCTCAGTGCCTCT Genotyping Primer agcccaSctcccaggcctcctccac Forward Primer GACCTTCCTGAGGGTGTC Reverse Primer ACAACACCACAGTGTTCCA Genotyping Primer tcccagctggyggyaccaggccttg 51 BIN1 rs744373 POLİMORFİZMİ Genotipik da ılım (N) rs744373 AA Hasta Kontrol AG GG Allelik da ılım (N) A G Toplam 18 16 3 37 AA AG GG Toplam 16 13 2 31 34 A 29 19 G 15 HWE p de eri : 0.7654 Hasta grubunda genotipik dağılım Hasta grubunda allelik dağılım %8 AA Hasta Kontrol %36 %49 %43 AG GG Genotipik da ılım (%) AA AG 48,6486486486486 43,2432432432432 51,6129032258064 41,9354838709677 Kontrol grubunda genotipik dağılım %6 %52 %42 AA AG %64 GG A G Allelik da ılım (%) GG 8,10810810810811 6,45161290322581 A 64,1509433962264 65,9090909090909 G 35,8490566037736 34,0909090909091 Kontrol grubunda allelik dağılım %34 %66 A G 52 rs743373 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta genotipik etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI AA ref ref ref AG 0,0859 1,094 0,405 – 2,958 GG 0,0768 1,333 0,197 -9,020 AH ile rs743373 polimorfizmi arasındaki ilişki genotipik dağılıma göre incelendiğinde genotipler ile AH’ye yatkınlık arasında istatiksel bir anlamlılık belirlenmemiştir. rs743373 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta dominant modele göre (GG+AG vs AA) etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI AA ref ref ref GG+AG 0,0808 1,206 0,433 – 2,926 AH ile rs743373 polimorfizmi arasındaki ilişki dominant modele göre incelendiğinde, yani varyant homozigot genotipe sahip olanlar ile heterozigot genotipe sahip olan aynı gruba dahil edilip, homozigot yabanıl genotipe sahip bireyler ile kıyaslandıklarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. rs743373 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta resesif modele göre (AA+AG vs GG) etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI GG ref ref ref AA+AG 0,0795 1,279 0,200 – 8,190 AH ile rs743373 polimorfizmi arasındaki ilişki resesif modele incelendiğinde yani homozigot yabanıl genotipe sahip olanlar ile heterozigot genotipe sahip olanlar aynı gruba dahil edilip varyant homozigot genotipe sahip bireyleri ile kıyaslandıklarında istatistiksel anlamlı bir fark görülmemiştir. 53 TREM2 rs75932628 POLİMORFİZMİ rs75932628 CC 25 CC 18 Hasta Kontrol Genotipik da ılım (N) CT TT 8 4 CT TT 11 2 Alelik da ılım (N) T C 33 12 T C 29 11 Toplam 37 Toplam 31 HWE p de eri:0.8 9 Hasta grubunda genotipik dağılım Hasta grubunda allelik dağılım %11 %27 %22 %63 %67 CC Hasta Kontrol CT TT T Genotipik da ılım (%) CT 21,6216216216216 CT 35,4838709677419 CC 67,5675675675676 CC 58,0645161290323 Kontrol grubunda genotipik dağılım %6,5 TT 10,8108108108108 TT 6,45161290322581 C Allelik da ılım (%) T C 73,3333333333333 26,6666666666667 T C 72,5 27,5 Kontrol grubunda allelik dağılım %28 %35,5 %72 %58 CC CT TT T C 54 rs75932628 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta genotipik modele göre etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI CC ref ref ref CT 0,0784 1,210 0,326 - 2,746 TT 0,0692 1,440 0,237 – 8,731 AH ile rs75932628 polimorfizmi arasındaki ilişki genotipik dağılıma göre incelendiğinde genotipler ile AH’ye yatkınlık arasında istatiksel bir anlamlılık belirlenmemiştir. rs75932628 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta dominant modele göre (CT+TT vs CC) etkisi Genotip p-değeri AH ile OR %95 CI CC ref ref ref CT+TT 0,0419 1,505 0,558 – 3,055 rs75932628 polimorfizmi arasındaki ilişki dominant modele göre incelendiğinde, yani varyant homozigot genotipe sahip olanlar ile heterozigot genotipe sahip olan aynı gruba dahil edilip, homozigot yabanıl genotipe sahip bireyler ile kıyaslandıklarında CT ve TT genotipine sahip olmanın AH yatkınlık açısından istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür (p:0,0419 OR:0,505 %95CI: 0,558 – 3,055). rs75932628 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta resesif modele göre (CT+CC vs TT) etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI TT ref ref ref CT+CC 0,0532 1,758 0,300 – 10,310 AH ile rs75932628 polimorfizmi arasındaki ilişki resesif modele incelendiğinde yani homozigot yabanıl genotipe sahip olanlar ile heterozigot genotipe sahip olanlar aynı gruba dahil edilip varyant homozigot genotipe sahip bireyleri ile kıyaslandıklarında istatistiksel anlamlı bir fark görülmemiştir. 55 CLU rs9331896 POLİMORFİZMİ Genotipik da ılım (N) rs9331896 CC 4 CC 6 Hasta Kontrol CT 20 CT 15 TT 13 TT 10 Toplam 37 Toplam 31 Allelik da ılım (N) T C 46 28 T C 35 27 HWE p de eri: 0.9296 Hasta grubunda genotipik dağılım Hasta grubunda allelik dağılım %11 %38 %35 %62 %54 CC CT TT T Genotipik da ılım (%) Hasta Kontrol CC 10,8108108108108 CC 19,3548387096774 CT 54,0540540540541 CT 48,3870967741936 Kontrol grubunda genotipik dağılım TT 35,1351351351351 TT 32,258064516129 C Allelik da ılım (%) T C 62,1621621621622 37,8378378378378 T C 56,4516129032258 43,5483870967742 Kontrol grubunda allelik dağılım %19,3 %32,3 %44 %56 %48,4 CC CT TT T C 56 rs9331896 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta genotipik modele göre etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI TT ref ref ref CT 0,0386 0,513 0,113 – 2,322 CC 0,0963 1,026 0,355 – 2,966 AH ile rs9331896 polimorfizmi arasındaki ilişki genotipik dağılıma göre incelendiğinde CT genotipinin koruyucu etkiye sahip olduğu görülmüştür (p:0,0386 OR:0,513 %95CI: 0,113 – 2,322). Diğer genotipler ile AH’ye yatkınlık arasında istatiksel bir anlamlılık belirlenmemiştir. rs9331896 polimorfizminin AH’na ya kınlık a dominant modele göre (CT+CC vs TT) etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI TT ref ref ref CT+CC 0,0803 0,879 0,320 – 2,417 AH ile rs9331896 polimorfizmi arasındaki ilişki dominant modele göre incelendiğinde, yani varyant homozigot genotipe sahip olanlar ile heterozigot genotipe sahip olan aynı gruba dahil edilip, homozigot yabanıl genotipe sahip bireyler ile kıyaslandıklarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık görülmemiştir. rs9331896 polimorfizminin AH’na yatkınlıkta resesif modele göre (CT+TT vs CC) etkisi Genotip p-değeri OR %95 CI CC ref ref ref CT+TT 0,0328 0,505 0,129 -1,983 AH ile rs9331896 polimorfizmi arasındaki ilişki resesif modele incelendiğinde CT veya TT genotipine sahip olmanın CC genotipinde olmaya nazaran koruyucu etki gösterdiği belirlenmiştir (p:0,0328 OR:0,505 %95CI: 0,129 – 1,983). 57 5. TARTIŞMA İnsan genom haritasının çıkartılması ve GWAS çalışmaları nihayetinde AH’nın multifaktöryel poligenik kalıtımı yavaş yavaş aydınlatılmaya başlanmıştır. Biz bu çalışmada çeşitli popülasyon çalışmaları ile risk faktörü olarak tanımlanan BIN1 geninin rs744373 ,TREM2 geninin rs75932628 (R47H) polimorfizmleri ile CLU geninin AH hastalığında koruyucu genetik faktör olarak tanımlananan rs9331896 polimorfizminin Türk popülasyonunda GBAH ile ilşkisini çalıştık. TREM2 geninin ve CLU geninin bahsi geçen polimorfizmleri Türk popülasyonunda analiz eden başka çalışma bulunmamaktadır. Hasta ve kontrol grupları arasındaki allelik dağılımın yüzdesine baktığımız zaman değerlerin yaklaşık yüzdelere sahip olduğunu görmekteyiz.Bunun sebebi çoğunluğu heterozigot olan bireylerin allelik olarak sınıflandırıldıklarında her iki grupta da yer almalarından kaynaklanmaktadır. Genotipik dağılım denildiği zaman o gen için hem anne hemde babadan gelen DNA verisinde yer alan bazlar kastedilmektedir. Örneğin BIN1 için anneden normal sayılan “A” , babadan ise risk faktörü olduğu düşünülen “G” allelini alan bireyin genotipi “AG“ yani heterozigot genotip olacaktır. Her iki ebeveynden “G” allelini alan ve genotipi “GG” olan birey varyant homozigot genotip, her iki ebeveynden “A” allelini alan yani “AA” olan birey homozigot yabanıl genotipe sahip olacaktır. Çalışmamızda literatüre uygun olarak genotipik veriler istatistiksel olarak çalışılmıştır. BIN1 yaygın olarak ifade edilen nükleositoplazmik bir proteindir. BIN1 membran geri dönüşümü, hücre iskeletinin düzenlenmesi, DNA onarımı, hücre döngüsünün progresyonu ve apoptoz gibi değişik hücresel fonksiyonlarda rol alır. BIN1’in AH patofizyolojisindeki rolü tam olarak gösterilememiş olsa da kimi hipotezler mevcuttur. Tau stabilizasyonunun bozulması, APP trafiğinin engellenmesi, mikroglialar ve triptofan metabolizmasındaki rolü ile immünolo ik olarak ve hücre içi kalsiyum homeostazını bozarak etki ettiği düşünülmektedir. BIN1 geninin kimi polimorfizmlerinin artmış BIN1 mRNA sentezi ve tau yükü ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve kimi deneysel çalışmalarda BIN1 overekspresyonunun sinapsda vezikülleri hasarlayarak Tau’nun membranda sekestrasyonunu agreve ediyor olabileceği öne sürülmüştür. (5,62) 58 BIN1 AH’ında APOE’den sonra en önemli genetik risk lokusu olarak öne sürülmektedir. Bugüne kadar çok merkezli datasetleri ile yapılan meta-analizler sonucu BIN1 ve GBAH arasında kuvvetli bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Dahası BIN1 ve GBAH arasındaki ilişki geniş aile bazlı GWAS serileri ile de Afrikan Amerikan popülasyonlarında dahil olmak üzere kanıtlanmıştır ancak bu veriler Çin ve Kore popülasyonlarıyla yapılan çalışmalarda tekrarlanamamıştır(62). rs744373 polimorfizminin AH progresyonu ve kognitif gerileme ile ilişkili olduğunu öne süren çalışmalarda mevcuttur. İstatistiksel anlamlılık göstermese de (P=0.055) MMST’de gerilemenin varyant homozigot genotipe sahip olanlarda daha hızlı olduğu öne sürülmektedir.(62) rs744373’ün GBAH ile ilişkisini Türk popülasyonunda çalışan bir adet çalışma mevcuttur. Bu çalışmaya 53 GBAH ve 56 kontrol hastası dahil edilmiştir. Bu çalışmada da BIN1 rs744373 polimorfizmi bakılmış ancak GBAH ile istatistiksel anlamlı ilişki gösterilememiştir. (64) 37 hasta ve 31 kontrol ile yaptığımız bu çalışmada AH ile rs744373 polimorfizmi arasında ilişki genotipik ,dominant ve resesif modele göre incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. BIN1‘in GBAH ile ilişkilendirilen başka SNP’leri de mevcuttur. Tek bir SNP’yi kısıtlı bir hasta sayısı ile çalıştığımız için anlamlı bir sonuç çıkmamış olabileceği gibi, Türk popülasyonunda rs744373 polimorfizminin GBAH riskini arttırmakta rolü olmayadabilir. Daha geniş hasta popülasyonları ile BIN1’e ait daha fazla SNP’nin türk popülasyonunda çalışılması durumunda mevcut SNP’nin GBAH’da etyolojisindeki rolü aydınlatılabilir. TREM2 ekstraselüler immünglobulin benzeri bölgesi, transmemban bölgesi, DAP12 (diğer adı ile TYROBP) ile ilişkili sitoplazmik kuyruğu olan bir transmembran glikoproteinidir.TREM2 inflamatuar cevap ili ilişkili bir gendir. TREM2 ve DAP12 proteini arasındaki ilişki neticesinde TREM2 değişik immün hücrelerde immün cevapları aktifleyen sinyal fonksiyonunu yerine getirir. TREM 2 aynı zamanda reaktif mikroglianın fenotipini iki ayrı sinyal mekanizması ile kontrol ederek fagositoz ve fagositoz ilişkili uyarılmış yolakları regüle ederken ve sitokin yapımı ve salınımını azaltarak inflamatuar cevabı bastırır. Fagositozu regüle eden yolakların amiloid proteinlerin temizenmesi ve hücre debrislerinin temizlenmesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. (5,50) 59 TREM2’nin homozigot mutasyonunun frontotemporal demansa sebep olduğu keşfedildikten sonra bu gen üzerindeki analizler diğer demans türleri ile ilişkisini bulmak umuduyla genişletilmiş ve takip eden çalışmalarda TREM2’nin AH riskini arttıran nadir bir varyantı olan (p.R47H) keşfedilmiştir(5 ). 6p21.1 kromozomunda yer alan TREM2 geninin miyoloid hücrelerde eksprese edilen tetik reseptörünün genetik kodlamasında ortaya çıkan polimorfizm, “C” alleli yerine “T” alleli kodlanarak 47. poziyonda histidin yerine arjininin olmasına yol açar ve R47H olarak kısaltılır. R47H Avrupada GBAH riski açısından en yaygın varyanttır ve riski yaklaşık 2 kat arttırdığı belirtilmektedir ( kimi kaynaklara göre %1,7 ile %3,4 arasında risk artışına sebebiyet vermektedir (57)). (65,66) Bizim çalışmamızda AH ile rs75932628 polimorfizmi arasındaki ilişki dominant modele göre incelendiğinde “CT”(heterozigot genotip) ve “TT” (varyant homozigot genotip) genotipine sahip olmanın AH yatkınlık açısından istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür (p:0,0419 OR:1,505 %95CI: 0,558 – 3,055). Resesif modele göre incelendiğinde “TT” genotipine sahip olmak istatistiksel olarak anlamlı P değerine ulaşmasada (p = 0,0532) tahmini risk TT genotipine sahip bireylerde artmaktadır (OR = 1,758). Hasta sayısı arttırıldığı zaman anlamlı p değerine ulaşılabilir. Bu da rs75932628 polimorfizminde T alleline sahip olmanın GBAH açısından artmış risk göstergesi olduğunu destekleyen bir bulgu olabilir. TREM2 mutasyonları Nasu Hakola hastalığı ve frontotemporal demans bağlamında Türk popülasyonunda çalışılmıştır ancak GBAH’na yönelik Türk popülasyonunda R47H polimorfizmine dair bir çalışma bulunmamaktadır.(55,6 ,68,69) CLU tüm memelilerde salgılanan ma ör inflamasyon ilişkili apolipoproteindir (apolipoprotein J (APOJ). CLU geninin fizyolojik koşullarda Aβ yolakları, lipid metabolizması, immün sistem, apoptoz ve inflamasyon ile ilişkili olduğu, gen tarafından kodlanan proteinlerin Abeta oligomerizasyonu ve fibrilizasyonunu engelleyen moleküler şaperon olarak görev yaptığı, sinaps turnover’ında rol aldığı ve Aβ agregasyonu, intraselüler alandan temizlenmesi ve toksisitesi ile ilişkili görevleri olduğu düşünülmektedir.(5,51,58) CLU geninin bazı SNP’lerinin ( rs11136000, rs9331888, rs2279590, rs7982, ve rs7012010 GBAH’dan koruyucu rol oynadığı keşfedilmiştir(3). Yakın zamanda 74,046 60 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada rs9331896 polimorfizmi ile GBAH arasında koruyucu bir ilişki olduğu ortaya konulmuştur. Ancak bu SNP’lerin GBAH’danki fonksiyonel etkisi henüz net bir şekilde bilinmemektedir. (59) Bizim çalışmamızda AH ile rs9331896 polimorfizmi arasındaki ilişki genotipik dağılıma göre incelendiğinde “CT”(heterozigot genotip)) genotipinin koruyucu etkiye sahip olduğu (p:0,0386 OR:0,513 %95CI: 0,113 – 2,322), resesif modele göre incelendiğinde “CT” veya “TT” (varyant homozigot genotip) genotipine sahip olmanın “CC”(homozigot yabanıl genotipe) genotipinde olmaya nazaran koruyucu etki gösterdiği belirlenmiştir (p:0,0328 OR:0,505 %95CI: 0,129 – 1,983). Bu bulgu 74,046 hasta üzerinde yapılan çalışmanın verileri ile uyumludur.(59). Çalışmamıza daha öncede belirtildiği üzere 37 hasta ve 31 kontrol dahil edilmiştir. Çalışmanın en önde gelen kısıtlılığı hasta sayısının Türk popülasyonunu ifade edecek ölçüde geniş olmamasıdır. BIN1’in rs744373 polimorfizmi ile ilgili Türk popülasyonunu içeren bir çalışma mevcuttur(64). TREM2 ve CLU genlerinin bahsi geçen polimorfizmlerini Türk popülasyonunda çalışan başka çalışma bulunmamaktadır. Hasta sayıları ve yapılan çalışmaların sayısı arttıkça biriken veri havuzunda yapılabilecek olan meta-analizler sonucu mevcut polimorfizmlerin Türk popülasyonunda GBAH ile ilişkisi daha net ortaya konulabileceği gibi, tahmini risk de verilerle uyumlu olarak daha kesin değerlere ulaşacaktır. Çalışmamıza dahil ettiğimiz AH hastalarının MR’larında olası vasküler kirlenmeyi derecelendirmemiş ve vasküler kirlenmesi olan hastaları çalışmadan çıkartmamış olmamız diğer bir kısıtlayıcı faktör olarak değerlendirilebilir. Vasküler demans (VaD) ve AH klinikleri ve MR bulguları ile birbirlerinden ayırt edilmektedir ancak AH tanısı alan ve MR’larında vasküler tutulumda mevcut olan hastaların saf AH mı yoksa miks demans(MD) mı olduğuna karar vermek çok kolay değildir. Öte yandan HT başta olmak üzere vasküler risk faktörleri hem AH hem de VaD’da ortak risk faktörleridir. Talamik enfaktların subkortikal iskemik vasküler tutulumdan bağımsız MMT skorunda düşüklük, motor kontrol ve hızda azalma ve yürütücü fonksiyonlarda bozulma ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bununla beraber subkortikal beyaz cevher lezyonlarının kognisyon ile ilintili olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur(70). Bir diğer görüş de MR’da subkortikal yada talamik laküner enfarktlar olmasa bile kortikal laküner enfarktların MR’da gözlenmesi zor 61 olduğu için miks demans tanısını objektif olarak tamamen ekarte edemeyeceğimizi öne sürmektedir. AH’da vasküler tutulum yaş ile de korelasyon göstermektedir. Yaş arttıkça MR’da vasküler tutulumda artmaktadır. 4629 AH hastasının dahil edildiği nörode eneratif hastalıklarda vasküler komponenti değerlendiren bir otopsi çalışmasına göre AH diğer nörode eneratif hastalıklara göre vasküler patolojinin en sık eşlik ettiği hastalıktır(%79.9) ve Braak evresinde evre ilerledikçe vasküler yükte evrelemeye korele olarak artmaktadır (71). Kliniğimizde AH tanısı ile takip ettiğimiz hastaların vasküler yüklerinin belirlenmemiş olması miks demans hastalarının ekarte edilememesine yol açmış olabilir ancak vasküler tutulumun AH, özellikle ileri evre AH ve ileri yaş ile birlikte arttığı göz önüne alındığında miks demans ve pür AH ayrımı gittikçe zorlanmaktadır. Çalışmaya dahil ettiğimiz tüm hastaların tanı öncesi yapılmış kranial görüntülemeleri mevcuttur ve tanı NINCDS-ADRDA kriterlerine göre konulmuştur. 62 6. SONUÇ Bu çalışma tanımlanmış genetik faktörlerinin Türk popülasyonunda GBAH ile ilişkisini taramak amacıyla yapılmıştır. TREM2 geninin rs75932628 polimorfizmi literatüre uygun olarak bizim çalışmamızda da artmış GBAH riski ile ilişkili olarak bulunmuştur. Daha geniş bir popülasyonu ile çalışılması durumunda “T” alleline sahip olmanın tahmin riski arttırdığı gösterilebilir. CLU geninin rs9331896 polimorfizminin de literatüre uygun olarak GBAH’dan koruyucu genetik faktör olarak rol oynadığı bulunmuştur. BIN1 geninin rs744373 polimorfizmi ile GBAH arasında ilişki bulunamamıştır. Literatürde APOE’den sonra ikinci risk faktörü olarak anılan BIN1 geninin birden çok polimorfizmi daha geniş bir Türk popülasyonu ile çalışılırsa anlamlı sonuçlar elde edilebilir. 63 7. KAYNAKLAR 1. Alzheimer disease, Rudy J. Castellani, MD, Raj K. Rolston, MD, and Mark A. Smith, PhD, DM 2010 2. Review - Part of the Special Issue: Alzheimer’s Disease - Amyloid, Tau and Beyond Alzheimer disease: Epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers, Christiane Reitz, Richard Mayeux, Biochemical Pharmacology 88 (2014) 640–651 3. The Prevalence of Dementia in an Urban Turkish Population. H. Gurvit, MD, M. Emre, MD, S. Tinaz, MD, PhD, B. Bilgic, MD, H. Hanagasi, MD, H. Sahin, MD, E. Gurol, MD, J. T. Kvaloy, PhD, and H. Harmanci, MD. American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementias / Vol. 23, No. 1, February/March 2008 4. Prevalence of dementia and associated risk factors in Middle Anatolia, Turkey. Didem Arslantas, Demet Özbabalık , Selma Metintas, Serhat Özkan, Cemalettin Kalyoncu, Gazi Özdemir, Ali Arslantas. Journal of Clinical Neuroscience 16 (2009) 1455–1459 5. Alzheimer’s Disease Risk Genes and Mechanisms of Disease Pathogenesis, Celeste M. Karch and Alison M., Goate, BIOL PSYCHIATRY 2014 6. Alzheimer’s disease, the amyloid cascade hypothesis. Hardy J. A. and Higgins G. A. (1992) Science 286, 184–185. 7. Molecular pathways to neurodegeneration.Bossy-Wetzel E, Schwarzenbacher R, Lipton SA (2004) Nat. Med. 10 Suppl, S2–9 8. The amyloid hypothesis for Alzheimer’s disease: a critical reappraisal. Hardy J. J Neurochem 2009;110(4):1129–34. 9. Mechanisms of tau induced neurodegeneration. Iqbal K, Liu F, Gong CX, Alonso Adel C, Grundke-Iqbal I. 2009, Acta Neuropathol. 2009 Jul;118(1):53-69. Epub 2009 Jan30. 64 10. Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a promising therapeutic target for Alzheimer disease. Curr Med Chem. 2008;15(23):2321-8. 11. Review - Part of the Special Issue: Alzheimer’s Disease - Amyloid, Tau and Beyond,The complexities of the pathology–pathogenesis relationship in Alzheimer disease ,Rudy J. Castellani , George Perry,Biochemical Pharmacology 88 (2014) 671–676 12. Early-Onset Familial Alzheimer’s Disease (EOFAD), Liyong Wu, Pedro RosaNeto, Ging-Yuek R. Hsiung, A. Dessa Sadovnick, Mario Masellis, Sandra E. Black, Jianping Jia, Serge Gauthier. Can J Neurol Sci. 2012; 39: 436-445 13. Review - Part of the Special Issue: Alzheimer’s Disease - Amyloid, Tau and Beyond ,Pathogenesis of synaptic degeneration in Alzheimer’s disease and Lewy body disease, C.R. Overk, E. Masliah / Biochemical Pharmacology 88 (2014) 508– 516 14. A review on Alzheimer’s disease pathophysiology and its management: an update; A. Kumar et al. / Pharmacological Reports 67 (2015) 195–203 15. Review:Biomarker Modeling of Alzheimer’s Disease .Clifford R. Jack, Jr. and David M. Holtzman. Neuron 80, December 18, 2013 16. Amyloid or tau: the chicken or the egg? Mann DM, Hardy J (2013) Acta Neuropathol 126(4):609–613. 17. The pathological process underlying Alzheimer’s disease in individuals under thirty Braak H, Del Tredici K. Acta Neuropathol 2011; 121: 171–81. 18. Amyloid and tau in the brain in sporadic Alzheimer’s disease: defining the chicken and the egg ;Cheryl A. Hawkes · Roxana O. Carare · Roy O. Weller ,Acta Neuropathol (2014) 127:617–618 DOI 10.1007/s00401-014-1243-9 19. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1997;18:S1-2. 65 20. National Institute on Aging–Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. B.T. Hyman et al. / Alzheimer’s & Dementia 8 (2012) 1–13 21. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease .G.M. McKhann et al. / Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 263–269 22. The American Psychiatric Publishing Textbook of Alzheimer disease and Other Dementias. Myron F. Weiner, Anne M. Lipton. Pub:2009 23. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nörolo i Anabilim dalı Öğretim Üyeleri, Nörolo i. Emre Öge, Betül Baykan, Sara Zarko Bahar, Başar Bilgiç, İkinci baskı,2 11. 24. The enigma of Bálint’s syndrome: neural substrates and cognitive deficits.Magdalena Chechlacz ve Glyn W. Humphreys. Frontiers in Human Neuroscience. March 2014 | Volume 8 | Article 123 25. Depressive Symptoms in Mild Cognitive Impairment Predict Greater Atrophy in Alzheimer’s Disease- Related Regions.Grace J. Lee, Po H. Lu, Xue Hua, Suh Lee, Stephanie Wu, Ken Nguyen, Edmond Teng, Alex D. Leow, Clifford R. Jack Jr., Arthur W. Toga, Michael W. Weiner, George Bartzokis, Paul M. Thompson, and the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. BIOL PSYCHIATRY 2012;71:814–821 26. Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. Constantine G. Lyketsos, Maria C. Carrillo, J. Michael Ryan, Ara S. Khachaturian, Paula Trzepacz, Joan Amatniek, Jesse Cedarbaum, Robert Brashear, David S. Miller. Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 532–539 27. Review: Assessment scales in dementia. Bart Sheehan.Ther Adv Neurol Disord (2012) 5(6) 349–358 66 28. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia Reisberg B., Ferris, S.H., de Leon, M.J., and Crook, T. American Journal of Psychiatry, 1982, 139: 1136-1139. 29. Clinical Dementia Rating: A Reliable and Valid Diagnostic and Staging Measure for Dementia of the Alzheimer Type. John C. Morris. International Psychogeriatrics, Vol.9,Suppl.1,1997,pp.173-176 30. Mild cognitive impairment: a concept in evolution. R. C. Petersen, B. Caracciolo, C. Brayne, S. Gauthier, V. Jelic & L. Fratiglioni, Journal of Internal Medicine, 2014, 275; 214–228 31. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.Albert MS, DeKosky ST, Dickson D et al. Alzheimers Dement 2011; 7: 270–9. 32. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edn. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013. 33. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease .R.A. Sperling et al. / Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 280–292 34. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers Clifford R Jack Jr, David S Knopman, William J Jagust, Ronald C Petersen, Michael W Weiner, Paul S Aisen, Leslie M Shaw, Prashanthi Vemuri, Heather J Wiste, Stephen D Weigand, Timothy G Lesnick, Vernon S Pankratz, Michael C Donohue, John Q Trojanowski .Lancet Neurol 2013; 12: 207–16 35. Review Article: The future of blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease.K. Henriksen et al. / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) 115–131 36. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade Clifford R Jack Jr, David S Knopman, William J Jagust, Leslie M Shaw, 67 Paul S Aisen, Michael W Weiner, Ronald C Petersen, John Q Trojanowski .Lancet Neurol 2010; 9: 119–28 37. Review - Part of the Special Issue: Alzheimer’s Disease - Amyloid, Tau and Beyond.Future directions in Alzheimer’s disease from risk factors to prevention.B. Imtiaz et al. / Biochemical Pharmacology 88 (2014) 661–670 38. Advances in the prevention of Alzheimer’s disease and dementia A. Solomon et al.Journal of Internal Medicine, 2014, 275; 229–250 39. Vascular basis for brain degeneration:faltering controls and risk factors for dementia.Kalaria RN. Nutr Rev 2010;68(suppl 2):S74-87 40. Cognitive effects of insulin in the central nervous system. Park CR. Neurosci Biobehav Rev 2001;25(4):311-23 41. Review article:Parkinson’s disease and Alzheimer disease: environmental risk factors.J. Campdelacreu. Neurología. 2014;29(9):541—549 42. Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies Sofi F, Valecchi D, Bacci D, Abbate R, Gensini GF, Casini A, et al. J Intern Med 2011;269(1):107–17. 43. Review:Alzheimer’s Disease Risk Genes and Mechanisms of Disease Pathogenesis.Celeste M. Karch and Alison M. Goate. Biological Psychiatry January, 2015; 77:43–51 44. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer’s disease: an appraisal from 1984 to 2014. L. S. Schneider et al. Journal of Internal Medicine, 2014, 275; 251–283 45. Treatment of Alzheimer Disease .Bradford T. Winslow et al. Am Fam Physician. 2011;83(12):1403-1412 46. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics Hardy J, Selkoe DJ. Science. 2002;297:353-6. 68 47. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease: focus on disease modifying drugs .Salvatore Salomone, Filippo Caraci, Gian Marco Leggio, Julia Fedotova & Filippo Drago. Br J Clin Pharmacol / 73:4 / 504–517 48. The Neurotrophins and Their Role in Alzheimer’s Disease.Shelley J. Allen, Judy J. Watson and David Dawbarn. Current Neuropharmacology, 2011, 9, 559-573 49. Review: Amyloid-β immunisation for Alzheimer’s disease.Thomas Wisniewski, Uwe Konietzko. Lancet Neurol 2008; 7: 805–11 50. Review:Genetics of Alzheimer’s Disease. Rita Guerreiro & John Hardy.Neurotherapeutics (2014) 11:732–737 51. Review: The genetics of Alzheimer’s disease. Eva Bagyinszky, Young Chul Youn, Seong Soo A An, SangYun Kim. Clinical Interventions in Aging 2014:9 535–551 52. Kompleks Hastalık Genetiği Güncel Kavramlar ve Nörolo ik Hastalıkların Tanısında Kullanılan Genomik Yöntemler. Esra BATTALOĞLU, A. Nazlı BAŞAK. Klinik Gelişim dergisi Cilt 23 / NO: 1/ 2010 - NÖROLOJİ syf:128-133 53. Genomic insights into the etiology of Alzheimer’s disease: a review.Christiane Reitz. Advances in Genomics and Genetics 2014:4 59–66 54. Alzheimer’s Disease Genetics.Matthew Schreiber & Thomas D. Bird & Debby W. Tsuang. Curr Behav Neurosci Rep (2014) 1:191–196 55. TREM2 Variants in Alzheimer’s Disease, Rita Guerreiro, Ph.D., Aleksandra Wojtas, M.S., Jose Bras, Ph.D., N Engl J Med 2013;368:117-27.DOI: 10.1056/NEJMoa1211851 56. A novel compound heterozygous mutation in TREM2 found in a Turkish frontotemporal dementia-like family. Rita Guerreiro, Basar Bilgic, Gamze Guven , José Brás, Jonathan Rohrer, Ebba Lohmann, Hasmet Hanagasi , Hakan Gurvit , Murat Emre. Neurobiology of Aging 34 (2013) 2890.e1e2890.e5 57. Alzheimer’s Disease Genetics: From the Bench to the Clinic:Review.Celeste M. Karch, Carlos Cruchaga, and Alison M. Goate .Neuron 83, July 2, 2014 69 58. Genome-wide Association Studies in Alzheimer’s Disease: A Review. Giuseppe Tosto and Christiane Reitz. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013 October ; 13(10) 59. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease.VOLUME 45 | NUMBER 12 | DECEMBER 2013 Nature GeNetics 60. Review: The genetics of Alzheimer’s disease; putting flesh on the bones, C. Medway and K. Morgan, Neuropathology and Applied Neurobiology (2014), 40, 97–105 61. Review:Genetic insights in Alzheimer’s disease.Karolien Bettens, Kristel Sleegers, Christine Van Broeckhoven. Lancet Neurol 2013; 12: 92–104 62. Review: Bridging integrator 1 (BIN1): form, function, and Alzheimer’s disease .Meng-Shan Tan, Jin-Tai Yu, and Lan Tan. Trends in Molecular Medicine October 2013, Vol. 19, No. 10 63. Hardy- Weinberg Dengesine Uygunluğun Exact Test ile kontrolü. Bahar Çıtak, Tahsin Kesici. Tr. J. of vetenary and animal sciences 23(1999) ek sayı2,435-439 64. Potential genetic biomarkers in the early diagnosis of Alzheimer’s disease: APOE and BIN1. Gulhan KAYA, Esra GUNDUZ, Muradiye ACAR, Omer Faruk HATIPOGLU, Burcu ACAR, Atilla ILHAN, Mehmet GUNDUZ. Turkish journal of medical sciences 65. Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease .Thorlakur Jonsson, Ph.D.et al. N Engl J Med 2013;368:107-16. 66. Coding variants in TREM2 increase risk for Alzheimer’s disease . Sheng Chih Jin, Bruno A. Benitez, Celeste M. Karch, Breanna Cooper, Tara Skorupa, David Carrell, Joanne B. Norton, Simon Hsu, Oscar Harari, Yefei Cai, Sarah Bertelsen, Alison M. Goate and Carlos Cruchaga., Human Molecular Genetics, 2014 1–9 67. Using Exome Sequencing to Reveal Mutations in TREM2 Presenting as a Frontotemporal Dementia-like Syndrome Without Bone Involvement. Hanagasi H, Gurvit H, Emre M, Singleton A, Hardy J. Arch Neurol. 2012 Oct 8;:1-7. 70 68. Imaging findings of Nasu–Hakola disease: a case report. Seyda Andac Kilic, A. Yusuf Oner, Cemal Yuce, Ilksen Canpolat Ozlu, Clinical Imaging 36 (2012) 877– 880 69. Letter to the Editor ;The case of a 43-year old Turkish male patient with NasuHakola disease ,Fulya Maner, Derya Ipekcioglu ,Nesrin Karamustafalıoglu ,Nazan Karagoz Sakallı, Ozlem Cetinkaya,Mehmet Cem İlnem ,Asian Journal of Psychiatry 6 (2013) 631–632 70. Review: Management of Mixed Dementia. Dina Zekry and Gabriel Gold. Drugs Aging 2010; 27 (9): 715-728 71. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. J. B. Toledo et al.,Brain 2013: 136; 2697–2706 71
