Agresif Fibromatosis Kemoterapi

Agresif Fibromatosis
Kemoterapi
Dr. Alp Özkan
Desmoid Tümörler I
•
•
•
•
“Desmos”—yunança ‘tendonbenzeri’
Mac Farlane 1832, Gardner 1951 ilk tanımlar.
Nadir yumuşak doku neoplazmları
Derin muskuloaponörotik veya fasyal
yapılardan köken alırlar.
• Karın duvarı en sık yerleşim yeridir.
• Ekstraabdominal toraks, pelvik ve omuz
kuşağından köken alır.
Desmoid Tümörler II
• Histolojik olarak yanıltıcı olarak benign
karakterde fakat klinik olarak saldırgan
olabilirler.Lokal invazyon, komşu dokulara
invazyon, lokal nüks şeklinde.
• Üreme çağındaki genç fertil hastalarda tümör
büyümesi 2-4 kat daha hızlı olmaktadır.
• Büyüme direkt olarak endojen östrojen ile
ilgilidir.
Epidemiyoloji
•
•
•
•
•
•
•
Tüm tümörlerin : 0.03%
Prevalans kolon tümörlü hastalarla birliktelik
Kanser/ailevi poliposis koli: 13%
Insidans: 2.4 to 4.3/1,000,000
Doğum sonrası kadınlarda en sık
Kadınlarda daha sık.
Pediatri: cinsler arası eşit dağılım gösteriyor.
Patoloji
WHO Classification
Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors
• Benign
• Intermediate (locally aggressive)
• Intermediate (rarely metastasizing)
• Malignant
Patoloji
• Desmoid tümör
• Agresif Fibromatozis
• Muskuloaponörotik fibromatozis
• Juvenil fibromatozis
Eş anlamlı
Desmoid Tip Fibromatosis
Sporadik
FAP ilişkili
Ailevi
Gardner Sendromu
• Intestinal poliposis
• Osteom
• Epidermal inklüsion kisti
• Lipom
• Fibrom
• Desmoid fibromatosis
•
Adenomatöz polipzis koli (APC) gen mutasyonu
WHO Classification
Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors
• Benign
– Nuchal- tip fibroma
– Gardner fibroma
• Intermediate (lokal agresif)
– Desmoid- type fibromatosis
• Intermediate (nadir metastaz)
• Malign
Desmoid Tip Fibromatosis
Sporadik
Nuchal Tip
Fibroma
FAP ilişkili
Ailevi
Gardner Fibroma
Patofizyoloji I
• Muskuloaponörotik doku kökenli
• Makroskobik iyi sınırlı fakat mikroskobik invasiv
• Bağdokusunun büyüme düzenlenmesindeki
defekt olası neden.
• Germline mutasyon adenomatous polyposis coli
(APC) Gene → β-catenin protein düzeyini
arttırıyor.
• Histolojik: İyi diferansiye fibroblastlar değişken
kollajenle birlikte
Patofizyoloji II
• Genetik faktörler
• Gardner sendromu
• %1-2 otozomal dominant geçiş
Patofizyoloji III
Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi I
Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi II
Patofizyoloji IV
•
•
•
•
Travma
%25 vaka da travma öyküsü ?
Cerrahi rezeksiyon lezyonu uyarıyor?
Çoklu rezeksiyonlar rekürens şansını
arttırmıyor (Faulkner 1995).
Patofizyoloji V
• Hormonal Etkiler
I. Hamile kadınlarda insidans yüksek
II. Pubertede insidans artıyor.
III. Östrojen etkisi altında proliferasyon.
IV. Desmoid tümörlerde östrojen reseptör
varlığı.
Tanı ve Değerlendirme
• Lab: Normal
• Görüntüleme:
I. BT
II. MR
• Tanı için cerrahi/Biyopsi
Semptomlar
• Tümör :
%78
• Ağrı :
%33
• Eklem Motilitesi:
%11
(Skapek et al JCO 2007)
Desmoid Tümörlü Bir Çocuğu Niye
Tedavi Edelim?
• Ağrı
• Deformite
• Fonksiyon kaybı
• Hayati organ tutulumu nedeniyle ölüm
Tedavi Seçenekleri I
Önce Zarar Verme!
Tedavi Seçenekleri I
Desmoid Tümör
• Yavaş büyüyor
• Uzun süreli sağkalım (dokunmasak ta!)
• Nadiren ölümcül
• Non-metastatik
Nasıl tedavi
 ‘Bekle ve Gör’
 Birinci Seçenek
• Cerrahi
Problem: Nüks
 İkinci Seçenek
• Radyoterapi
Problem: Etkinliğin olmaması,uzun süreli yan etki
• Kemoterapi
 Sitotoksik
 Non-sitotoksik
Sistemik
-Hormonal
-Antienflamatuvar
Lokal
POG 9650 Tedavi Algoritması
Tedavi I
• Cerrahi
• Cerrahi sınır
Negativ → %5-50 nüks
Pozitiv → %60-90 nüks
???
Tedavi II
Radyasyon
• Erişkin vs pediatrik
• Cerrahi sonrası: Hastalık kontrolü % 77-90
erişkin hastalarda (Suit,1990)
• Doz >50 Gy lokal kontrol %60-80
Tedavi-Radyoterapi
Merchant ve ark., 2000
 13 hasta SJCRH (1962-1998)
Ballo ve ark MD.Anderson 1998
 75 hasta (%77 lokal kontrol)
Biyolojik
Farklılık ???
Agresif Fibromatozisli Çocuklarda
Kemoterapi Kullanımı
Çok az seri çalışma var.
Sitotoksik ve non-sitotoksik rejimler
Kemoterapi Seçenekleri I
 ‘Sarcoma-like’ tedavi seçenekleri (VAC)
 ‘Low dose’ kemoterapi (MTX+VBL)
 ‘Selective’ kemoterapi
 COX-2 inhibitörleri (sulindac, diflofenac)
 Östrojen inhibisyonu (tamoxifen)
 Alternatif yaklaşımlar
Kemoterapi I
 Sarkom yaklaşımı (sarkom bazlı tedavi )
• Vinkristin
• Aktinomycin D
• Siklofosfamid
• DTIC
 Sorun
• Yüksek toksisite
• Myelosupresyon, hemorajik sistit
• Geç yan etkiler: sterilite, ikincil kanser
Sarkom Yaklaşımı Raney ve ark. 1987
9 hasta
 6 hasta VAC+ RT
• 4 CR, 1PR, 1 yanıtsız
 3 hasta VAC
• 2CR, 1PR
% 66 CR
Sarkom Yaklaşımı Hamilton ve ark. 1996
 DTIC + Doxorubicin
• 9 hasta
• 2 CR, 4 PR, 1 MR, 2 SD
% 25
Düşük Doz Kemoterapi
Azzarelli ve ark., 2001
• Erişkin
• 30 hasta
• Metotreksat + Vinblastin (hafta da bir)
Bir yıl süre ile kullanılıyor.
• Stabil hastalık : %60
Düşük Doz Kemoterapi
Skapek ve ark. 2007
Düşük Doz Kemoterapi
Skapek ve ark. 2007
Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi I
Hedefe Yönelik Tedavi I
Hedefe Yönelik Tedavi I
•
•
•
•
•
•
Lackner, et al., JPHO, 2004
Seçim 1: tamoxifen, diclofenac (COX inhibitor)
Seçim 2: vinblastine, methotrexate
Agresif ve tehlikeli lokalizasyon
6 Hasta
3 unresectable, 3 resectable fakat pozitif
cerrahi sınır
• Sonuç: (%30 hastalıksız )ilk seçenek MTX+VBL
sonra Tamox+COX
Hedefe Yönelik Tedavi II
•
•
•
•
•
COG Phase II Study (ARST0321)
Sulindac+Tamoxifen
0-18 yaş
3 ay kullanıyor , yanıta göre 1 yıl.
Sonuçları açıklanmadı (Nisan 2010 son data
alımı).
Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi II
Sirolimus
•
•
•
•
•
Pressey ve ark.
PB&C 2010 vaka takdimi
7 yaş agresif fibromatozis
6 ay mTOR inh.kullanıyor.
Stabil hastalık
Hedefe Yönelik Tedavi III
Hedefe Yönelik Tedavi III
Kemoterapi-Özet
“Sarkom-yaklaşım” tedavi
• VAC
Çok Toksik
“Düşük Doz Kemoterapi”
• MTX + VBL
%30 yanıt
“Seçici Tedavi”
• Tamoxifen + Sulindac
• Sirolimus
• İmatinib
Anekdotal vaka
Retrospektif Analiz -2013
EFS : %34 vs %21
P=.09
Retrospektif Analiz -2011
Alternatif Tedaviler
• Hipertermoradyoterapi
Oohata ve ark. Am J Gastroenterol 1997; 92:156-8.
• Asetik Asid
Clark ve ark. J Vasc Interv Radol 2003; 14:629-33.
• Radyofrekans Ablation
• Hidroksiüre
• D-Vitamini
Yıldız F ve ark. Jpn J Clin Onc. 2004; 34: 472-74.
Alternatif Tedaviler
Ülkemizden İlgili Yayınlar
Yazar
Atahan L
Turken A
Kotiloglu E
Ekinci S
Koyluoglu G
Karacal N
Caglar K
Ozger H
Eren S
Yazici N
Kurum
Dergi
Yıl
Hacettepe Uni
Br J Radiol
1989
Hacettepe Uni
J Pediatr Surg
1995
Hacettepe Uni
Turk J Pediatr
1996
Hacettepe Uni
J Pediatr Surg
2004
Cumhuriyet Uni
J Pediatr Surg
2004
KTU
J Cutan Pathol
2005
Burhan N. Has/KKTC
Turk J Pediatr
2006
İstanbul Üniversitesi
Acta Orthop Traumatol Turc
2007
Ataturk Uni
Eur J Pediatr Surg
2007
Hacettepe Uni
Pediatr Neurosurg
2008