PİLOR KORUYUCU PANKREATİKO
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi IV. Genel Cerrahi Kliniği Şef: Op. Dr. Arslan Kaygusuz PİLOR KORUYUCU PANKREATİKO-DUODENEKTOMİDE MORTALİTE, MORBİDİTE VE YAŞAM SÜRESİ ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER Uzmanlık Tezi Dr. Esin ERKAN ALSHAİR İSTANBUL, 2009 T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi IV. Genel Cerrahi Kliniği PİLOR KORUYUCU PANKREATİKO-DUODENEKTOMİDE MORTALİTE, MORBİDİTE VE YAŞAM SÜRESİ ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER Şef: Op. Dr. Arslan Kaygusuz Tez Danışmanları: Doç. Dr. Yavuz Selim Sarı Op. Dr. Oğuz Koç Dr. Esin ERKAN ALSHAİR Genel Cerrahi Uzmanlık Tezi İSTANBUL, 2009 TEŞEKKÜR Genel cerrahi ihtisasım süresince iyi koşullarda öğrenim görmemizi sağlayan başhekimimiz Op. Dr. Özgür Yiğit’e, Bilgi ve tecrübelerini bize aktararak, gerek resmi ve gerekse sosyal her türlü sorunumuz ile ilgilenen klinik şefimiz Op. Dr. Arslan Kaygusuz’a, Eğitimime sağladıkları katkılarından dolayı özellikle klinik şef yardımcımız Doç. Dr. Vahit Tunalı’ya, Op. Dr. Hüseyin Altun’a, Doç. Dr. Yavuz Selim Sarı’ya, Op. Dr. Oğuz Koç’a, Op. Dr. Turgay Erginel’e, Op. Dr. Necdet Derici’ye, Op. Dr. Güngör Üzüm’e, Doç. Dr. Soykan Arıkan’a Ayrıca tez danışmanlarım Doç. Dr. Yavuz Selim Sarı’ya ve Op. Dr. Oğuz Koç’a Uzmanlık eğitimim süresi içerisinde yapmış olduğum Ortopedi ve Travmatoloji, Üroloji, Anestezi ve Reanimasyon, Kadın Hastalıkları ve Doğum, Göğüs Cerrahisi, Patoloji rotasyonum sırasında her türlü desteği sağlayan klinik şeflerime, uzman hekimleri ve asistanlarına, İyi, kötü her türlü zor anı paylaşıp beraber üstesinden geldiğimiz çok değerli asistan arkadaşlarım Dr. Adnan Haşlak, Dr. Orhan Şahin, Dr. Mehmet Aslan, Dr. H.Erdem Güneri Dr. Uğur Durukan ve diğer asistan arkadaşlarıma, Bunaltıcı çalışma temposu ve nöbetlerde desteğini esirgemeyen fedakar hemşirelerimize, Ve tüm uzmanlık eğitimim boyunca hep yanıbaşımda olan sevgisini ve desteğini hiç esirgemeyen sevgili eşim Dr. Hazim Alshair’e, Teşekkürü bir borç bilirim. Sağolun… Dr. Esin Erkan Alshair i İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR....................................................................................................................... i 1.GİRİŞ ............................................................................................................................. 1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 3 2.1. TARİHSEL BİLGİ ............................................................................................................. 3 2.2. EMBRİYOLOJİ ................................................................................................................. 4 2.3. HİSTOLOJİ ........................................................................................................................ 5 2.4. ANATOMİ ......................................................................................................................... 6 2.4.1. KOMŞULUKLARI ....................................................................................... 6 2.4.2. PANKREASIN BÖLÜMLERİ ...................................................................... 7 2.4.3. PANKREASIN ARTERYEL KAN AKIMI................................................... 9 2.4.4. PANKREASIN VENÖZ DRENAJI ............................................................. 10 2.4.5. PANKREASIN LENFATİK DRENAJI ....................................................... 11 2.4.6. PANKREASIN İNNERVASYONU ........................................................... 12 2.4.7. PANKREATİK KANALLAR ...................................................................... 13 2.4.8. DUODENAL PAPİLLA ( VATER PAPİLLASI ) ....................................... 13 2.5. PANKREATİK VE PERİAMPULLER KANSERLER .................................................. 15 2.5.1. ETYOLOJİ.................................................................................................... 15 2.5.2. GENETİK ..................................................................................................... 17 2.5.3. PATOLOJİ .................................................................................................... 17 2.5.4. EVRELEME ................................................................................................. 20 2.5.4.1. TÜMÖR ............................................................................................................. 22 2.5.4.2. LENF NODU METASTAZLARI ...................................................................... 22 2.5.5. KLİNİK DEĞERLENDİRME..................................................................... 23 2.5.6 LABORATUVAR DEĞERLENDİRİLMESİ ............................................... 26 2.5.6.1. BİYOMOLEKÜLER BELİRLEYİCİLER ........................................................ 26 2.5.7 TANISAL GÖRÜNTÜLEME ....................................................................... 27 2.5.7.1. ULTRASONOGRAFİ ( USG ) ......................................................................... 28 2.5.7.2. BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ ( BT ) ........................................................... 28 ii 2.5.7.3. MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME (MRG) VE MANYETİK REZONANS KOLANJİOPANKREATOGRAFİ ( MRCP) ........................................... 30 2.5.7.4. ENDOSKOPİK RETROGRAD KOLANJİOPANKREATOGRAFİ (ERCP) VE STENTLER .............................................................................................................. 31 2.5.7.6. POSİTRON EMİSYON TOMOGRAFİSİ ( PET ) ........................................... 32 2.5.7.8. ANJİOGRAFİ .................................................................................................. 32 2.5.7.9. ENDOSKOPİK ULTRASONOGRAFİ ........................................................... 33 2.5.7.10. LAPAROSKOPİ ............................................................................................ 34 2.5.8. AMELİYAT ÖNCESİ VEYA AMELİYAT ESNASINDA BİYOPSİ ENDİKASYONU ................................................................................................... 35 2.5.9 AMELİYAT ENDİKASYONU .................................................................... 35 2.5.10. PERİAMPULLER BÖLGE TÜMÖRLERİNDE UYGULANAN CERRAHİ PROSEDÜRLER ............................................................................................................ 37 2.5.10.1. POTANSİYEL KÜRATİF REZEKSİYON .................................................... 38 2.5.10.2. PİLOR KORUYUCU PANKREATİKODUODENEKTOMİ ........................ 38 2.5.10.3. GENİŞLETİLMİŞ LENFADENEKTOMİ ..................................................... 41 2.5.10.4. PANKREATİKODUODENEKTOMİYE ALTERNATİFLER ..................... 42 2.5.10.5. CERRAHİ PALYASYON .............................................................................. 43 2.5.10.6. CERRAHİ DIŞI PALYASYON ..................................................................... 44 2.5.10.7. CERRAHİNİN SONUÇLARI ........................................................................ 44 2.5.11. ADJUVAN TEDAVİ ................................................................................ 46 2.5.12. UZUN SÜRELİ TAKİP............................................................................ 47 3. MATERYAL VE METOD ......................................................................................... 49 4. BULGULAR ............................................................................................................... 52 5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 69 6. SONUÇ ....................................................................................................................... 78 7. ÖZET .......................................................................................................................... 80 8.KAYNAKLAR ............................................................................................................ 82 iii 1.GİRİŞ Periampuller bölge tümörleri; pankreas başı, koledok alt ucu, Ampulla Vateri ve ampullaya komşu duodenumdan köken alan tümörleri içermektedir. Periampuller bölgeden gelişen neoplazmlar köken aldıkları dokuya göre farklı biyolojik davranış gösterebilir ve prognozları aynı değildir. Ancak pankreas başı, koledok alt uç, Ampulla Vateri ve ampullaya komşu duodenum tümörleri benzer klinik özellikler gösterirler; çoğu zaman görüntüleme yöntemleriyle birbirlerinden ayırt edilemeyebilirler, hatta ameliyatta dahi tümörün hangi dokudan köken aldığı anlaşılamayabilir. Ancak hepsinde de cerrahi tedavi prensipleri benzediğinden, periampuller bölge tümörleri birarada incelenmektedir (1,2). Pankreatik ve periampuller kanserler bütün gastrointestinal kanserlerin % 5’ ini oluştururlar. Pankreas kanseri erkeklerde tüm kanserler arasında % 3, kadınlarda ise % 5 sıklıktadır. Pankreas kanserine bağlı ölümler, kanser ölümleri arasında erkeklerde dördüncü, kadınlarda ise beşinci sırada yer almaktadır (3). Pankreatik kanser insidansı yaşla artmaktadır. Pik yaptığı dönem 7.-8. dekatlardır. Ampuller tümörler genelde 60 yaş civarında görülmekle beraber, gençlikten yaşlılığa kadar herhangi bir yaşta ortaya çıkabilirler (4,5). ABD’ de 1998 yılında kansere bağlı ölümlerde 28.900 olgu ile pankreatik kanser dördüncü sıradadır (6) . Pankreatikoduodenektomi; periampuller bölge tümörlerinin tedavisinde kür sağladığına inanılan tek ve kompleks bir prosedürdür. İlk kez 1899 yılında Codivilla tarafından ampulla Vater tümörlü bir hastaya uygulanmıştır. Fakat, 1935 yılına kadar ampulla Vater tümörlerinde Halsted’ in tarif ettiği transduodenal yaklaşım uygulanmaya devam edilmiştir. Bununla birlikte 1935 yılında Allen Whipple tarafından pankreatikoduodenektomi serisi yayınlanmışve bu ameliyat, bu tarihten itibaren ‘Whipple Ameliyatı’ olarak adlandırılmıştır (5,7). 1 İlk tarif edildiği dönemlerde iki evreli bir ameliyat olan Whipple ameliyatı, daha sonra tek evrede gerçekleştirilmeye başlanmış ve 1970’ li yıllara kadar yüksek cerrahi mortalite ve morbidite ile seyretmiştir. Standart Whipple ameliyatı, yıllar içinde bazı değişikliklere uğramıştır.Longmire ve Traverso tarafından 1978 yılında pilor koruyucu pankreatiko duodenektomi tarif edilmiştir (5,7). Sonraki dönemde postoperatif yaşam kalitesini artırması nedeniyle pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomiler giderek popilerite kazanmıştır. Periampuller bölge patolojileri nedeniyle yapılan ameliyatlarda en büyük sorunlar işlemin karmaşıklığı ve ameliyata bağlı morbidite ve mortalite oranlarının yüksek oluşudur. 1960’ lı yıllarda çoğu cerrah ameliyata bağlı mortalite oranını % 20-40 olarak rapor etmiştir. Günümüzde gerek hastaların preoperatif iyi hazırlanışı, gerekse postoperatif yoğun bakım ve diğer destek tedavi yöntemlerindeki gelişmelere parelel olarak mortalite oranlarında ciddi düzelmeler görülmüştür. Günümüzde mortalite oranı çoğu merkezde %5 ve altında bildirilmektededir. Bununla birlikte morbidite oranlarındaki yükseklik halen devam etmektedir. Mortalite oranları yine %15-35 olarak, yüksek volümlü merkezlerce bildirilmektedir. Bu sonuçlar uzun süreli sağkalım oranının da düşük olması ile birlikte ele alındığında ameliyatın hastalıktan daha kötü olduğu şeklinde sorgulamanın yapılmasına yol açmıştır (8). Bu çalışma Ocak 2004- Temmuz 2009 tarihleri arasında, Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim Hastanesi 4. Cerrahi Kliniği’nde yapılmıştır. Çalışma periampuller bölge tümörü nedeniyle ameliyat edilen 48 olguyu ve mortalite olmaksızın gerçekleştirilen 35 ardışık pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi vakasını içermektedir. Çalışmada pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi sonrası mortalite, morbidite ve uzun süreli yaşam üzerine etkili faktörlerin neler olduğunun araştırılması amaçlanmaktadır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TARİHSEL BİLGİ Pankreas başı ve periampuller bölgenin potansiyel olarak kürabl invaziv adenokarsinomunda pankreatikoduodenektomi (PD) (Whipple işlemi) günümüzde geçerli olan tedavi seçeneğidir. İlk başarılı ampuller tümör rezeksiyonu William Stewart Halsted tarafından 1899 yılında gerçekleştirilmiştir (7,9). Aynı dönemde Codivilla, periampuller kanser için duodenum ve pankreas başını rezeke etmiştir. Hasta operasyon süresince yaşamış, fakat cerrahi girişimi takip eden dönemde komplikasyonlar nedeniyle ölmüştür. Periampuller tümörlerde pankreatikoduodenektomi, Berlin’ de Kausch tarafından 1912’ de iki evrede gerçekleştirilmiştir. 1914 yılında Hirschel tek evrede pankreatikoduodenektomi bildirmiştir (7). Bu erken dönemlerde yapılmış olan rezeksiyon girişimlerine rağmen 1935 yılına kadar ampuller kanserlerin çoğunda ilk olarak Halsted tarafından tarif edilmiş olan transduodenal yaklaşım kullanılmıştır. 1935 yılında Whipple, Parsons ve Mulins ampuller tümörü olan üç hastaya iki evrede pankreatikoduodenektomi uygulamışlardır. Birinci evrede kolesistogastrostomi ile gastrojejunostomi yapılmış ve ikinci evrede, birkaç hafta sonra pankreastan küçük bir wedge rezeksiyon ile duodenum ikinci bölümüne sınırlı rezeksiyon uygulanmıştır (7). 1937 yılında, Brunschwig pankreatikoduodenektomi endikasyonunu genişleterek pankreas başı kanserinde uygulamıştır. 1941 yılında, Whipple ve Trimble tarafından tek evreli başarılı pankreatikoduodenektomi yapılmış ve yayınlanmıştır. Bu raporları takiben pankreatikoduodenektomi girişimi artan bir sıklıkta tek evreli olarak gerçekleştirilmiştir, fakat 1970’ li yıllara kadar mortalite yüksek olarak kalmıştır. Howard 1968 yılında pankreatikoduodenektomi 41 hastaya uygulamıştır hastane (7). mortalitesi 1960-1970 yılları olmaksızın arasında pankreatikoduodenektomi girişiminde hastane mortalitesi % 25 olarak gözlenmiştir (7,9). 1980’ li yıllarda mortalite oranları dramatik olarak değişmiştir. Bir çok değişik merkezde hastane mortalitesi % 5’ ten daha az olarak bildirilmiştir (10,11). Standartpankreatikoduodenektomi girişimi yıllar içinde bazı değişikliklere uğramıştır ve ilk kez 1944 yılında Watson tarafından pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi tarif 3 edilmiştir (7). Bu girişim, 1978’ de Traverso ve Longmire tarafından tarif edilene kadar pek uygulanılmamıştır. Periampuller bölge patolojilerinin ameliyatlarında en büyük sorunlar işlemin karmaşıklığı ve ameliyata bağlı morbidite ve mortalite oranlarının yüksek oluşudur. 1960’ lı yıllarda çoğu cerrah ameliyata bağlı mortalite oranını % 20-40 olarak rapor etmiştir. Bu uzun süreli sağkalım oranının düşük olması ile birlikte ele alındığında tedavinin hastalıktan daha kötü olduğu şeklinde sorgulamanın yapılmasına yol açmıştır. Modern çağda tanısal yöntemlerdeki önemli gelişmeler, hasta seçimi, ameliyat sonrası bakım ve birçok yönü ile pankreatik cerrahide kazanılan deneyim, bu ameliyatın güvenilirliğinin dramatik olarak artmasına önemli katkıda bulunmuşlardır. Yeni yayınlanan serilerde ameliyat mortalitesinde önemli düşme olduğu gösterilmiş ve oran genelde % 5’ in altında olmuştur (12,13,14,15). Ayrıca bu çalışmaların bazılarında rezeksiyondan sonra pankreas başı adenokarsinomunda uzun süreli sağ kalım oranında artış olduğu gösterilmiştir.(16). Bugün gelinen nokta, kür için cerrahinin tek seçenek olduğu ve bölgesel hastalığı olanlarda rezeksiyon yapılması yönündedir. İlk yıllarda periampuller malignite, pankreatikoduodenektomi operasyonunun tek endikasyonunu oluşturmaktaydı. Son dönemlerde bu girişim, kronik pankreatit gibi non neoplastik durumlarda da uygulanım sahası bulmuştur. Cerrahi mortalite oranlarının % 25 olarak belirlendiği yıllarda, benign ve low-grade neoplazmlarda uygun bir girişim olarak görülmemiştir. Fakat, son yıllarda cerrahi girişime bağlı mortalite çok düştüğü için pankreatikoduodenektomi endikasyon sahası oldukça genişlemiştir (10,17) . 2.2. EMBRİYOLOJİ Pankreas, fetal hayatın dördüncü haftasında ön barsağın kaudal kısmından arka ve ön pankreas tomurcukları olarak çıkar. Her iki çıkıntı da sağa döner ve ventral pankreasın çıktığı noktanın yanında birbiriyle birleşir. Daha sonra duodenum döndükçe pankreas da sola kayar. Erişkinde sadece başın kaudal kısmı ve processus uncinatus ön pankreastan kaynaklanır. Başın kranial parçası, gövdenin tümü ve kuyruk dorsal pankreastan çıkar. Dorsal pankreas kanalıının büyük kısmı ventral pankreas kanalı ile birleşir ve ana pankreas kanalını (Wirsung) oluşturur. 4 Küçük bir kısım aksesuar kanal (Santorini) olarak kalır. İnsanların % 5-10’unda ventral ve dorsal pankreas kanalları birleşmez ve pankreas bölgelerinin çoğu Santorini kanalı ile minor papillaya açılır. Sadece ventral pankreasın küçük bir kısmı safra kanalı ile ortak olarak papilla vateriye açılır (18,19,20) (Resim-1). Resim 1: Pankreasın embriyolojik gelişimi 2.3. HİSTOLOJİ Pankreas 60-160gr ağırlığında sindirim enzimleri ve hormonlar üreten bir iç (endokrin) ve dış (ekzokrin) salgı organıdır. Enzimler ekzokrin kısmın hücreleri tarafından depolanır ve salınır. Endokrin salgılar ise Langerhans adacıkları olarak bilinen endokrin dokuda bulunan hücre grupları tarafından sentezlenir. Dıştan gevşek ve ince bir kapsül ile sarılı olan pankreasın dış salgı ünitesi (ekzokrin ünitesi) birleşik tübüloalveoler biçimli olup saf seröz salgı yapar. Ribozomdan zengin bazal sitoplazma bazofilik boyanır. Salgı ürünü olan zimojenik granüller apikal sitoplazmada toplanır. Bu bölüm asidofilik boyanır. Asinüsü takip eden interkalar duktus tek katlı kübik epitelle kaplıdır. Hücrelerin apikalinde komşu hücrelerin memranları arasında zonula okludens, zonula adherens ve desmozom tipi bağlantı kompleksleri bulunur. 5 Pankreasın baş, boyun ve korpus bölümlerinin salgılarını toplayan kanala Wirsung kanalı, başın bir bölümünün salgısını toplayan kanala ise Santorini kanalı adı verilir. Her iki kanal da yüksek pirizmatik veya yalancı çok katlı epitelle döşeli olabilir. Arada Goblet hücreleri ve enteroendokrin hücreler de yer alabilir. İnsan ekzokrin pankreası su ve iyonlara ek olarak sindirim enzimleri ve proenzimler salgılar. Bunlar, tripsinojen, kimotripsinojen, karboksipeptidaz, deoksiribonükleaz, ribonükleaz, triaçilgliserol lipaz, fosfolipaz A2, elaztaz ve amilaz’dır. Salgı başta sentroasiner hücreler ve küçük interkalar kanalları oluşturan hücreler tarafından üretilir. Asinüslerde az miktarda, proteinden zengin sıvı üretilirken interkalar kanal hücrelerinde sodyum ve bikarbonattan zengin, daha fazla miktarda sıvı salgılanır. Pankreas salgısı duodenum mukozasındaki enteroendokrin hücreler tarafında üretilen sekretin ve kolesistokinin hormonları tarafından kontrol edilir. Hormonal etkinin yanı sıra pankreasın otonomik innervasyonu da salgılamada önemlidir. Sempatik sinir lifleri pankreasın kan akımını regüle ederken, parasempatik lifler de sentroasiner hücrelerin ve asinüsün aktivitesini stimüle eder (18,19,20) 2.4. ANATOMİ 2.4.1. KOMŞULUKLARI Pankreas retroperitoneal alanda duodenumun solu, dalağın sağı arasında transvers olarak uzanır. Önde sağdan sola doğru; transvers kolon ve mesokolon transversum, bursa omentalis ve mide ile komşudur. Arkada sağdan sola doğru; koledok, v. porta hepatis ve v. lienalis, v.kava inferior , superior mezenterik ven, aort, sol böbrek ve dalak hilusu yer alır. 6 Resim 2: Pankreasın komşulukları 2.4.2. PANKREASIN BÖLÜMLERİ Pankreas baş, uncinate process, boyun, gövde ve kuyruk olarak 5 bölüme ayrılabilir. Baş : Pankreas başı superior mezenterik arter ve venin sağında yer alır. Duodenumun 2. ve 3. parçasına medial yüzü boyunca ileri derecede fiksedir. Başın boyun ile birleşme yeri ön yüzde üstte portal venden, altta superior mezenterik vene çizilen hayali hattır. Anterior pankreatikoduodenal arkad duodenal kıvrıma paraleldir, fakat bunun duodenumdan ziyade anterior pankreatik yüzeye bağlı olduğunu gözardı etmemek gerekir. Posterior yüzey sağ böbreğin medial kenarı ve hilusu, sağ böbrek damarları, sol renal venin inferior vena kavaya girdiği kısım, diafragmanın sağ krusu, posterior pankreatikoduodenal arkad, sağ gonadal ven ve koledoğun distal parçası ile komşudur. 7 Uncinate Process : Pankreasın uncinate processi başın arka yüzeyinin sol alt parçasında, genellikle portal ven ve superior mezenterik damarların arkasında, aort ve inferior vena kavanın önünde yer alır. Sagital kesitte uncinate process superior mezenterik arter ile aort arasında, sol renal venin üzerinde, duodenumun 3. ve 4. parçasının altındadır. Uncinate process olmayabilir veya superior mezenterik damarları tamamen çevreleyebilir. Process iyi gelişmişse pankreas boynunun ayrılması sırasında superior mezenterik damarlar veya portal venin yaralanmasından kaçınmak gerekir. Superior mezenterik arter ve venden çıkan çok küçük dallar uncinate processin beslenmesini sağlar, bunların nadiren bağlanması gerekebilir. Boyun : Boyun 1,5-2 cm uzunluğunda, üstte çöliak trunkus ile altta superior mezenterik damarlar arasında fiksedir. Pankreasın superior mezenterik damarlar üzerindeki bölümüdür. Sağda, gastroduodenal arter anterior superior pankreatikoduodenal arteri verir ve bu arter boynun ve başın üst bölümünün kanlanmasını sağlar. Posteriorda superior mezenterik ven, splenik ven ve portal ven ile komşudur. Bir veya iki küçük ven portal vene, dört ya da beş dal da superior mezenterik vene dökülebilir. Eğer varsa bunların kanaması boynun altında kalan yapıları ortaya çıkarmada güçlük oluşturacağı için boynun dikkatli elevasyonu ve kısa damarların bağlanması gerekebilir. Portal venin sağından çok küçük kısa lateral dallar, solundan ise sol gastrik, splenik ve nadiren inferior mezenterik ven girer. Gövde : Pankreas gövdesi superior mezenterik damarların solunda yer alır ve duodenumun 4. kıtası, Treitz ligamanı, bazı jejunal anslar, transvers kolonun sol tarafı ile komşudur. Gövdenin üst kenarı sağda çöliak aks ve hepatik arter, solda splenik damarlarla komşudur. Gövdenin ön yüzü omental bursanın arka duvarının pankreas ve mide yüzeyini ayıran çift peritoneal tabakası ile örtülüdür. Bu tabakanın aynı zamanda transvers mezokolon ile de komşuluğu vardır ve iki tabakaya ayrılır; bir yaprağı ön yüzü, diğeri inferior yüzü kaplar. Midkolik arter mezokolonun yaprakları arasındadır. 8 Paraduodenal fossa ve inferior mezenterik ven pankreas gövdesinin alt kenarına yakındır. Arka yüzeyi aort, superior mezenterik arter çıkışı, diafragmanın sol krusu, sol adrenal, perirenal fasya, sol böbrek damarları, sol böbrek ve splenik ven ile komşudur. Splenik ven ve çoğu yüzeyel dallar pankreasın venleri olarak kabul edilir. Dalağın korunması istenirse splenik venin yaralanmasının engellenmesi için dallar dikkatlice bağlanmalıdır. Kuyruk : Kuyruk kısmen mobildir ve ucu dalağın visseral yüzeyine uzanır. Splenik arter, splenik venin başlangıcı ile birlikte splenorenal ligamanın iki tabakası ile sarılmıştır. Bu ligamanın dış tabakası gastrosplenik ligamanın posterior tabakasından meydana gelir. Bu nedenle dikkatsiz diseksiyon kısa gastrik damarların yaralanmasına neden olabilir. Ligaman hemen hemen avaskülerdir fakat künt diseksiyon pedikülde durdurulmalıdır. 2.4.3. PANKREASIN ARTERYEL KAN AKIMI Pankreasın kan akımı çölyak trunkus ve superior mezenterik arterden sağlanır. Genelde kanlanmanın en fazla olduğu yer pankreas başıdır, korpus ve kuyrukda daha azdır, boyun kanlanmanın en az olduğu yerdir. Pankreas başı ve duodenumun konkav yüzü pankreatikoduodenal arteryel arkadın iki dalı ( anterior ve posterior ) ile beslenir. Tüm büyük arterler kanalların arkasında yer alır. Pankreatik Arkad : Gastoduodenal arter, anterior superior ve posterior superior pankreatikoduodenal arteri oluşturmak üzere ayrılır. Anterior inferior ve posterior inferior pankreatikoduodenal arterler pankreas boynunun alt kenarından veya üzerinden superior mezenterik arterden çıkar. Dorsal Pankreatik Arkad : Dorsal pankreatik arkad boynun arkasında yer alır, sıklıkla splenik venin arkasındadır. 9 Transvers Pankreatik Arter : Transvers pankreatik arter dorsal pankreatik arterin sol dalıdır ve pankreasın gövde ve kuyruğunu besler. Splenik Arterin Dalları : Splenik arter pankreas gövdesinin posterior yüzünde ve kuyruğunda yer alır. Splenik arterin 2-10 arası dalları transvers pankreatik arterle anastomoz yapar. Bunların en büyüğü olan büyük pankreatik arter ( von Haller ) pankreas kuyruğunu besleyen ana arterdir. Kaudal Pankreatik Arter : Kaudal pankreatik arter sol gastroepiploik arterden veya dalak hilusundaki splenik dallardan çıkar. 2.4.4. PANKREASIN VENÖZ DRENAJI Pankreasın venleri genellikle arterlere paraleldir ve arterlere göre daha yüzeyeldir. Hem arter hem de venler kanalların arkasındadır. Venler portal ven, splenik ven, superior ve inferior mezenterik venlere boşalır. Resim 3: Pankreasın damarsal yapısı 10 2.4.5. PANKREASIN LENFATİK DRENAJI Resim 4’ de pankreasın lenf damarları ve lenf yolları gösterilmektedir. Resim 4: Peripankreatik ve bölgesel lenf nodu grupları. Peripankreatik lenf nodu grupları (N1): superior pankreas (SH), pankreas baş ve gövdesinin superiorunda bulunan lenf nodları; inferior pankreas (IH), pankreas baş ve gövdesinin inferiorunda bulunan lenf nodları; anterior pankreas, anterior pankreatikoduodenal (APD), pilorik (Py) ve proksimal superior mezenterik (SM) lenf nodları; posterior pankreas: posterior pankreatikoduodenal (PPD), koledok (CBD) veya perikoledokal ve proksimal superior mezenterik (SM) odlar; splenik: dalak hilusu ve pankreas kuyruğu. Bölgesel lenf nodları (N2): hepatik arter; infrapilorik ( yalnızca baş kısmı tümörleri için); subpilorik (yalnızca 11 baş kısmı tümörleri için); çölyak (CT) (yalnızca baş kısmı tümörleri için); distal superior mezenterik, retroperitoneal ve lateral aortik (PA); duktus hepatikus kommunis (CHD); pankreas gövdesinin superioru (SB); pankreas gövdesinin inferioru (IB); mid kolik (MC). (17) 2.4.6. PANKREASIN İNNERVASYONU Pankreasın sempatik ve parasempatik innervasyonu vardır. Sinirler genellikle varacakları yere damarları takip ederek gider. Çöliak ganglion hem sempatik hem de parasempatik innervasyonun merkezidir. Çöliak ganglionun cerrahi veya kimyasal ekstirpasyonu hem sempatik hem de parasempatik sistemin afferent liflerinin iletisini keser. Tetraetil amonyum klorür, fenol ve alkol ganglion destrüksiyonunda kullanılır. Bu tedaviler sadece birkaç aylık süreçte etkilidir (21,22). Resim 5: Pankreasın sinirleri 12 2.4.7. PANKREATİK KANALLAR Duktus pankreatikus majör (Wirsung kanalı) kuyruk bölümünden başlar ve yolu boyunca birçok dallar alarak bezin tüm uzunluğunca seyreder. Duodenumun ikinci bölümünün ortası hizsındaki papilla majör duodeni’ ye duktus koledok ile birlikte açılır. Duktus pankreatikus bazen duodenuma ayrı olarak açılır. Duktus pankreatikus accessorius (Santorini kanalı), eğer mevcut ise pankreas başının üst bölümünü drene eder ve sonra ana pankreatik kanalın biraz üstünde papilla duodeni minör üzerinden duodenuma açılır. Ana pankreatik kanal (Wirsung kanalı) ve aksesuar kanal (Santorini kanalı) ana pankreas damarlarının önünde yer alır. İki pankreas kanalının gelişiminden dolayı pek çok varyasyonları vardır. Bu varyasyonların sıklığı aşağıda sıralanmıştır ( çok nadirleri dışında): 9 % 60 vakada her iki kanal duodenuma açılır. 9 % 30 vakada, Wirsung kanalı tüm sekresyonu taşır, Santorini kör uçla sonlanır. 9 % 10 vakada Santorini tüm sekresyonu taşır, Wirsung küçük veya yoktur. Kanalın en geniş çapı duodenumun duvarına açıldığı yerden hemen önce pankreasın baş bölgesindedir. 2-3 ml kontras madde ana pankreatik kanalı, 7-10 ml kontras madde ise küçük kanalları ve dalları doldurur. 2.4.8. DUODENAL PAPİLLA ( VATER PAPİLLASI ) Duodenal papilla koledoğun intramural parçasının uç kısmıdır. Duodenumun 2. kıtasının posteromedial devamındadır. Endoskopi sırasında papilla, çoğu hastada 2. lomber vertebranın sağında bulunur. Papillanın pilora uzaklığı 1,5-12 cm arasında değişen mesafededir, ancak proksimal duodenumun inflamasyonu bu mesafeyi kısaltır, bu nedenle pilor uygun bir belirleyici değildir. 13 Günümüzde kabul edilen kas yapısı pankreas kanallarını ve koledoğun intramural parçasını çevreleyen spiral veya sirküler düz kas liflerinden meydana gelen dört ayrı sfinktere ayrılabilir. Sfinkter kompleksi 3-30 mm uzunluğu arasındadır. Bu kompleksin tüm anatomik ayrıntılarının tamamen diseke edilmesinin cerrahi tatmin için gerekli olmadığının bilinmesi önemlidir. Uygun dilatatörler yardımı ile 5 mm’ lik insizyonlar yapılıp istenilen sonuca en kısa insizyonla ulaşılmış olur. Papillanın bulunduğu yerde longitudinal mukozal kıvrım transvers şekildeki mukozal kıvrımla karşılaşarak T şeklinde bir yapı oluşturur. Papilla sıklıkla transvers mukozal kıvrımlarla kaplıdır, bu kıvrımların dikkatli bir şekilde kaldırılması papillayı ortaya çıkarır. T yapısı görülmüyorsa ve papilla palpe edilemiyorsa, koledoğun yukarıdan kanüle edilmesi gerekir. Ampulla ortak pankreatikobilier kanaldır ve papillanın içinde kanalların birleşim yerinin altındadır. Koledok ve pankreatik kanalların ampullada birleşim yerleri varyasyon gösterebilir : 9 Tip1 : Pankreatik kanal, duodenal papillanın orifisinden değişik uzaklıklarda koledoğa açılır ( % 85 ). 9 Tip 2 : Pankreatik kanal ve koledok duodenal papillada ayrı olarak açılır ( % 5). 9 Tip 3 : Pankreatik kanal ve koledok duodenuma ayrı noktalardan açılır ( % 9). 14 Resim 6: Pankreas kanalları 2.5. PANKREATİK VE PERİAMPULLER KANSERLER 2.5.1. ETYOLOJİ Pankreatik adenokanserin neden veya nedenlerini saptamak için bir çok çalışma yapılmıştır. Kafein ya da kahve nedenler arasında suçlanmış ancak daha geniş çalışmalarla patogenezde rolü olmadığı gösterilmiştir. Sigara içimi ile pankreas kanseri arasında önemli bir korelasyon mevcuttur. Sigara içen kişilerde pankreas kanseri 2-3 kat daha fazla görülmektedir (23,24). Sigara içenlerde yapılan otopsi bulgularına göre, sigara, pankreas duktus hücrelerinde hiperplazi, nüvelerinde ise atipik değişikliklere neden olmaktadır. Deneysel çalışmalar, sigaradaki nitrosaminin pankreas için karsinojenik olduğunu göstermiştir. Prospektif çalışmalar, sigara içenlerde pankreas 15 kanserinden ölüm oranında artış olduğunu göstermektedir. Diğer önemli bir faktör diyettir. Taze sebze ve meyve tüketiminin fazla olduğu kişilerde pankreas kanseri daha az görülmektedir. Bunun nedeni olarak yüksek düzeyde proteaz inhibitörleri içeren bitkisel kaynaklı proteinlerin koruyucu etkisi gösterilmektedir (23). Ayrıca naftilamin, benzidin ve petrol ürünlerinin kullanıldığı bazı endüstri kuruluşlarında çalışanlarda pankreas kanseri daha sık görülmüştür (23) . Kronik pankreatitli hastalarda yaşam boyu risk artmıştır. Ancak, pankreatit pankreas kanserine oranla çok daha seyrek görülür ve bu nedenle olguların çoğunda neden bilinmemektedir. Kronik pankreatitle olan ilişkisi, çalışmalarda, neden alkol tüketimi ile pankreas kanseri arasında ilişki bulunduğunu açıklar. Alkolün pankreas kanserinden direk sorumlu olması çok düşük bir olasılıktır ancak, alkole bağlı kronik pankreatit oluşmuş bir pankreastan adenokarsinom gelişebilir. Herediter pankreatite son zamanlarda artan ilgi, nedeni ne olursa olsun kronik pankreatitin etyolojide önemli olabileceği fikrini desteklemiştir. Herediter pankreatiti olan hastalarda yaşam boyu risk %40’ lara kadar çıkmaktadır (5,24). İntramukozal papiller müsinöz tümör ( IPMT) pankreas duktal epitelinde bir alanda değişiklik olarak başlar. Duktal adenokarsinomanın öncü lezyonu olduğu düşünülmektedir. Nadir olmasına karşın invaziv adenokarsinom oluşmadan çok önce tedavi edilebilme şansı verdiğinden erken tanı çok önemlidir. IPMT ile ilişkili tümörlerin prognozu duktal adenokarsinomdan daha iyi olmasına rağmen, invaziv komponenti olan ve olmayan IPMT olarak ayrıldığında, invaziv komponenti olan tümörlerin prognozu da duktal adenokanserler kadar kötü bulunmuştur. 16 2.5.2. GENETİK Son yıllarda mekanizmaların periampuller etkisi gündeme kanser gelişiminde gelmektedir. Bu inflamatuar bölge ve genetik kanserlerinde, karsinoembriyojenik antijen (CEA), c-neu, K-ras, c-erbB2, c-erbB3 onkogen mutasyonları, p53, transforme edici büyüme faktörü (TGF), EGF ve epitelyal membran antijen ekspresyonları artmaktadır. Özellikle c-neu onkogen varlığı ile yaşam süresi arasında ters ilişki söz konusudur. Normal pankreas , kronik pankreatit ve pankreas doku örneklerini immünohistokimyasal, lazer ikrodiseksiyon yöntemleriyle incelendiği bir çalışmada kanser dokusunda EGF, nükleer faktör kapa b (NF-B), S100A4, matriks metalloproteinaz 2 gibi tümör oluşumunu arttıran mediatörlerin ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Kromozomal değişiklikler (9p,17p, 18q, 3p, 8p kromozom kollarında kayıp), mikrosatellit instabilite (hMLH1 mutasyonu), gen mutasyon (p16, p53, DPC4), gen ekspresyonu (mesotelin) pankreas kanserlerinde görülen başlıca genetik anomalilerdir ( 25-28). 2.5.3. PATOLOJİ Her ne kadar diğer benign ve malign neoplaziler periampuller bölgede görülse de, pankreatik ve periampuller kanserlerin büyük kısmı adenokarsinom grubuna aittir. Fonksiyonel ve fonksiyonel olmayan adacık tümörleri, kistik neoplaziler, sarkomlar, lenfomalar, karsinoidler, schwanomalar ve metastatik tümörlerin de pankreas başı ve periampuller bölgede adenokarsinomlara klinik olarak benzerlik gösterebileceği bilinmelidir. Periampuller bölge karsinomlarının % 50-70’ i pankreas, % 15-25’i ampulla Vateri, % 10’u duodenum ve % 10’u da distal koledok kökenlidir. Duktus hücrelerinin tüm pankreas hücrelerinin % 4’ünü oluşturmalarına karşın, pankreasın ekzokrin kanserlerinin % 90’ dan fazlası duktal epitelden kaynağını alan adenokanserlerdir (8,29). Pankreasın ekzokrin kanserlerinin sadece % 1’i asiner hücre kökenlidir. Pankreas kanserlerinin % 60-70’i pankreas başında, % 15-20’ si pankreasın gövdesinde ve % 5-10’u da pankreasın kuyruğunda lokalize olurlar. Olguların % 16- 30’unda pankreas kanseri multifokaldir (30) . 17 Önemli olarak ampuller, bilier ve duodenal neoplaziler sıklıkla rezektabldır ve küratif amaçlı rezeksiyon yapıldığında daha iyi prognoza sahiptirler. Rezektabl ise, pankreatik neoplazilere de hastayı kür şansından mahrum etmemek için agresif olarak yaklaşılmalıdır. Periampuller kanserlerin bir anatomik ve histolojik sınıflamasını tam olarak yapmak zor olabilir. Rezeke edilen spesimenin dikkatli patolojik incelemesi sonucunda başlangıçtaki klinik tanının değişmesi nadir değildir. Rezeke edilen spesimende inspeksiyon ile saptanan tümörün yerleşim yeri ve herhangi bir karsinoma insitu varlığı ile yerleşim yeri, pankreas, safra yolu, ampulla ve duodenumu içeren 4 kategori ile ilgili sınıflamayı kolaylaştırır. Bununla beraber, yapılan bu işlemlere rağmen bazı periampuller tümörlerde net bir sınıflama yapılamaz (4,30) . Cerrahi olarak çıkarılan pankreas başı kanserlerinde tümör çapı ortalama 3 cm’ dir. Gövde ve kuyrukta tümörün çapı ortalama 8-10 cm’ e ulaşır. Makroskobik olarak sınırları düzensiz, sert kıvamlı, soluk görünümlü kitle şeklindedir. Kanama ve nekroz genellikle bulunmaz. Mikroskobik olarak değişik miktarlarda müsin üreten küboid veya kolumnar epitelyum ile döşeli, küçük ve büyük glandüler yapılar şeklindedir. Glandların etrafı fibröz matriks ile çevrilidir. Tümörün sertliğinden bu yapılar sorumludur. Duktal kanserlerin farklılaşımı; gland şekillenmesine, müsin üretimine ve epitelyal anaplaziye göre iyi, orta ve az diferansiye tümörler olarak sınıflandırılır (4,5). Pankreas kanserinde bir çok kanserin başlangıcı gibi, duktal hiperplazi, in situ kanser ve invaziv kanser sıralamasını takip eder. Kanser nedeniyle pankreas rezeksiyonu yapılan hastaların çıkarılan pankreas dokusunda papiller epitelyal hiperplazi, atipik duktal hiperplazi, in situ duktal kanser ve kanallar içi papillomlar tespit edilmektedir. Pankreas kanseri daha başlangıç halindeyken de perinöral aralıklara, lenfatiklere, interstisyel aralık yoluyla pankreas içinde yayılma yapabileceğinden, cerrahi sınırların çok dikkatli kontrolü gerekir. Pankreas kanseri multisentrik olabildiğinden çıkarılan pankreasın çok dikkatli kesitlerinin yapılıp, başka karsinom odaklarının olup olmadığı araştırılmalıdır (4,5,30). Pankreas kanserinde peripankreatik ve retroperitoneal dokulara, bölgesel lenf düğümlerine, SMV, SMA, portal ven ve 18 hepatik artere lokal invazyonlar olur. Cerrahi eksplorasyon sırasında pankreas başı kanserlerinin % 50’ sinde, gövde ve kuyruk kanserlerinin de % 95’ inde metastaz bulunur. Karaciğerde % 50 oranında metastaz vardır. Diğer metastaz yerleri periton, akciğerler, adrenaller, kemikler, uzak lenf düğümleri, deri ve merkezi sinir sistemidir . Ampulla vateri kanserleri anatomik yerleşim yeri özelliklerinden dolayı erken belirti verdiklerinden olguların 3/4’ ünde cerrahi olarak çıkarılmaları mümkündür. Pankreas kanserlerine göre daha az infiltratif ve metastatik potansiyel taşırlar. Papilla tümörleri ortalama 2 cm (1-6 cm) çapında, yumuşak polipoid yapıda ya da yuvarlak pembe renkli, genellikle iyi diferansiye adenokanserlerdir. Distal koledok kanseri, olguların pek çoğunda infiltratif, skirrö adenokanserlerdir. Kronik ülseratif kolit, opisthorchis sinensis, koledokolitiasis, papilloma, koledok kistleri ve sklerozan kolanjit zemininde gelişirler. Erken dönemde % 50’ sinde metastazlar bulunur. Duodenal malign tümörlerin % 90’ ı adenokanser, % 10’u leiomyosarkom ve lenfosarkomdur. Komşu organların tümörlerinin pankreası invazyonu sonucu sekonder tümörler gelişebilir. Mide ve transvers kolon kanserleri; perigastrik, peripankreatik ve çölyak lenf düğümlerinin sekonder tümörleri pankreasa invazyon yapabilirler. Meme, tiroid, akciğer kanserlerinde kan yoluyla pankreasa metastazlar olabilir. Pankreasın sekonder tümörleri nadiren pankreas fonksiyonlarında bozulma yaparlar ve klinik semptom verirler. Bunlar pankreasta genellikleiyi sınırlı nodüller şeklindedirler. 19 2.5.4. EVRELEME Son 15 yıl içinde pankreatik kanser için iki evreleme sistemi geliştirilmiştir. Japon hastalar Japanese Pancreas Society evreleme sistemine göre evrelenmiştir (31). Bu sistem lokal tümör büyümesi ve pankreasa komşu dokuların tutulmasını değerlendirmede daha üstün iken, karmaşık bir sistemdir ve batı ülkelerinde yaygın olarak kullanılmamaktadır. Batılı hastalar Union İnternationale Contra Concrum (UICC) TNM evreleme sistemine göre evrelenmiştir (32) . Bu sistem primer tümörün büyüklüğüne (T) , bölgesel lenf nodlarının durumuna (N) ve metastatik hastalık (M) varlığına dayanmaktadır. Bu sistem kolay uygulanabilir olup, lenf nodu metastazını en önemli prognostik faktör olarak ele almaktadır. (Tablo 1). Pankreas dışı adenokarsinomlar için TNM sınıflaması benzerdir. Pankreas kanserinde R0 –rezeksiyon artık tümörün olmaması, R1- rezeksiyon mikroskobik artık tümör kalması, R2- rezeksiyon ise makroskobik artık tümörün kalması olarak tanımlanır. 20 Tablo 1. Pankreatik karsinom için TNM evrelemesi Primer tümör (T) TX Primer tümör değerlendirilemiyor T0 Primer tümör ile ilgili bulgu yok Tis İn situ karsinom T1 Tümör pankreasta sınırlı ve en büyük çapı 2 cm’ den küçük T2 Tümör pankreasta sınırlı ve en büyük çapı 2 cm’ den büyük T3 Tümör direkt olarak doudenum, safra kanalı veya peripankreatik dokulara yayılmış T4 Tümör direkt olarak mide, dalak, kolon veya komşu kan damarlarına yayılmış Bölgesel lenf nodları (N) NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf nodlarına metastaz yok N1 Bölgesel lenf nodu metastazı pN1a Tek bir bölgesel lenf noduna metastaz pN1b Multipl bölgesel lenf noduna metastaz Uzak metastaz (M) MX Uzak metastaz varlığı değerlendirilemiyor M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz 21 2.5.4.1. TÜMÖR Pankreatik veya periampuller tümörün komşu dokulara yayılması hastalığın T evresinin ilerlemiş olduğunu gösterir, artmış lenfatik, venöz ve perinöral yapılara invazyon insidansı ile kötü prognozun habercisidir (23). Pankreas dışı periampuller kanser pankreas parankimini tutarsa prognoz daha da kötü olup, lenfatik invazyon oranı artar (5,34). Ampuller kanserlerin duodenal duvara invazyonu pankreatik invazyonda olduğu gibi kötü sonuç vermez (5). Pankreasa invazyon veya tümör kaynağının pankreas parankimi olması kötü prognoz habercisidir (35). 2.5.4.2. LENF NODU METASTAZLARI Pankreatik kanserlerin % 56-79’ u, (36,37) duodenal kanserlerin % 36-47’ si, (38) ampuller kanserlerin % 30-50’ si, (30) ve safra yolu kanserlerinin % 56-69’ u (14,39) lenf nodu metastazı ile görülür. Pankreasın pankreas dışı tümörle invazyonu paraaortik bölgeyi de içeren lenf nodu metastaz oranını önemli derecede arttırır (40). Ampuller tümörler lenf nodu metastazı yapmaya daha az eğilimlidir. Bu tümörler en sık olarak peripankreatik nodlara ( N1) ve nadiren çölyak veya superior mezenterik arter solundaki nodlara ( N2) metastaz yaparlar (41,42). Bunun tersine pankreatik kanser N1 ve N2 lenf nodu gruplarına daha sık metastaz yapar. Duodenal tümörler doğal yapılarından dolayı biyolojik olarak pankreas kanserlerinden farklıdırlar. Çünkü % 36-47’ lik lenf nodu metastaz oranına rağmen 5 yıllık yaşam % 40-50’ ye ulaşmaktadır (38). Bunun aksine lenf nodu metastazı olan pankreas kanserlerinde 5 yıllık yaşam şansı sadece % 5’ tir (36,43). Bu gözlemler lenf nodu metastazı olsa bile duodenal ve ampuller tümörlerde rezeksiyonu kuvvetli bir şekilde desteklemektedir (38,44). 2.5.4.3. PERİNÖRAL İNVAZYON Özellikle intrapankreatik perinöral invazyon kötü prognoz habercisidir. Mezenterik nöral pleksus tutulumu genelde derin olduğundan radikal rezeksiyon yapılsa bile negatif retroperitoneal sınır elde etmek zordur (45,46) . Cameron nöral invazyon ile yaşam süresi arasında ilişki bulamazken, diğer gruplar nöral pleksus tutulumu olanlarda 22 azalmış yaşam süresi rapor etmişlerdir (11,47,48). Pankreatik kanserli hastaların çoğunda perinöral invazyon vardır ve bu muhtemelen yüksek oranda retroperitoneal nüks oluşmasına neden olmaktadır (49). Bunun aksine perinöral invazyonun % 5-17 oranında görüldüğü ampuller kanserde rezeksiyon yapılması durumunda lokal nüks çok daha azdır (50). Pankreas dışı periampullertümörlerde perinöral invazyon varlığında prognoz pankreatik kanser ile aynıdır. 2.5.5. KLİNİK DEĞERLENDİRME Pankreas ve periampuller tümörlerin semptomları ve oluşturdukları klinik bulgular genelde belirsiz ve özgül değildir (51) .Bununla birlikte, özellikle genç hastada pankreas veya periampuller kanserden şüpheleniliyorsa dikkatli bir hikaye ve tam bir fizik muayene gereklidir (52) . Erken tanı semptomların çok iyi tanınması ve bu konuda hekimlerin istekli ve duyarlı olmasına bağlıdır. Hastalığın yaygınlığı, eşlik eden önemli hastalıklar ve hastanın ameliyat için aday olup olmadığı kanaatine varmak için genel durumu hakkında bilgi edinilir. Periampuller kanserler genellikle ekstrahepatik safra yolu tıkanıklığı ile görülürler, fakat kansere bağlı yapısal semptomlar ile sarılığın oluşma zamanı arasında ince farklılıklar vardır. Sarılık, ağrı ve kilo kaybı pankreas başı kanserinde en sık görülen semptomlardır, bununla beraber, sarılık daha geç ortaya çıkar çünkü safra yolu veya ampuller bölgenin tıkanması genelde daha ilerlemiş lokal hastalıkta görülür. Gövde ve kuyruk tümörleri safra yollarını tıkamaz, bu nedenle bu hastalar erken sarılık şikayeti ile gelmezler, bunun yerine daha çok karın veya sırt ağrısı ile müracaat ederler. Özellikle uncinate procese lokalize olan pankreas kanalına yakın olan tümörler safra yolundan önce pankreatik kanalı tıkarlar ve sarılık oluşmadan önce steatoreye neden olurlar. Ayrıca karın ağrısı, halsizlik, kusma, erken doyma, iştahsızlık veya kilo kaybı gibi temel semptomlar sarılıktan önce ortaya çıkabilir. 23 Tablo 2: Pankreas başı kanserinde semptomlar Pankreas kanserinde en sık görülen semptom kilokaybıdır. Hastaların çoğu, tanı konulduğunda kilosunun % 10’undan fazlasını kaybetmiştir. Kilo kaybı ile birlikte anoreksi görülür. Gıda alımına karşı isteksizlik olur. Kilo kaybının diğerbir nedeni pankreas kanalı tıkanmasına bağlı olarak enzimlerin duodenuma akışının engellenmesi sonucu yağ ve protein emiliminin bozulmasıdır. Ayrıca tümör hücreleri tarafından salgılanan bazı hümöral maddelerin katabolizmayı arttırmasının da malnütrisyona yol açtığı ileri sürülmektedir. Pankreas başı kanseri hastalarının % 70’ inde karın ağrısı görülür. Karın ağrısı, safra yolu tıkanmasına bağlı karaciğer dışı safra yolları ve safra kesesi distansiyonu, pankreas kanalının tıkanmasına bağlı kanal genişlemesi veya pankreas kapsül gerilmesine bağlıdır. Ayrıca retroperitoneal veya perinöral invazyon da sorumludur. Ağrı genellikle epigastriyumda hissedilir (53). Dispepsi, bulantı ve epigastrik dolgunluk erken belirtiler olarak açığa çıkarlarsa da, subjektif olduklarından başlangıçta çok az önemsenirler. Olguların % 30’ unda duodenal obstrüksiyon sonucu kusma olur. Bulantı ve kusma genellikle duodenal obstrüksiyona bağlı olarak kabul edilir ancak bazen tümörün retrogastrik sinir pleksusunu invaze etmesi nedeniyle oluşan gastropareziye de bağlı olabilir. Bunların dışında hastalar kötü sürvi veya anrezektabilite habercisi olan sırt ağrısı gibi diğer semptomlarla müracaat edebilirler (54). Pankreas gövde ve kuyruk adenokarsinomu olan hastaların hemen hepsi karın veya sırt ağrısından yakınırlar ve bu 24 ağrı sıklıkla pankreas başı tümörlerinde olan ağrıdan daha şiddetlidir (55,56). Pankreas kanseri olan hastaların % 10 kadarında sarılık oluşmadan 6-12 ay kadar önce glukoz intoleransı gelişebilir. Bu oran literatürde % 6-68 gibi değişik oranlarda bildirilmiştir (57). Bu nedenle ailevi diyabet hikayesi ve şişman olmayan yetişkin bir hastada diyabet ortaya çıktığında pankreas kanseri tanısı mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalık muhtemelen diyabetojenik bir hormon olan pankreatik polipeptidin adacıklardan salınmasına bağlıdır. Migratuar tromboflebit (Trousseau belirtisi) pankreas kanseri için patognomonik değildir. Varlığında dikkatle üzerinde durulmalıdır. Pankreas kanserlilerin otopsilerinde % 5 oranında flebotromboz bulunur. Migratuar tromboflebit mide, kolon, over, akciğer kanserlerinde de görülür. Bunun kriyofibrinojenemiye ikincil olduğu ileri sürülmektedir. Distal safra yolu veya ampulla adenokarsinomlarında sarılık en sık görülen erken semptom olup, genellikle diğer temel semptomlardan önce görülür. Ampulla Vater karsinomunda klinik sarılık aralıklı olup kolanjit ile birliktedir. Çünkü bu tümörler tekrarlayan nekroz ve tümörün yumuşaması sonucunda sarılık ve kolanjitin geçici olarak düzelmesine müsaade ederler. Hastaların üçte bir kadarında ülserleşen bir tümörden olan gizli kanama anemiye neden olabilir. Geçici ağrısız sarılık, anemi ve palpabl safra kesesinden oluşan klinik üçlü ampuller kanser için nispeten özgüldür, ancak hastaların % 10’ undan daha az bir kısmında görülür. Ampuller tümörlerde kilo kaybına % 4-10, karın ağrısına % 8-25 oranında rastlanmaktadır (4,5,58) . Duodenal adenokanserin klinik seyri gastrointestinal sistemin başka yerlerindeki kanserlere benzer olup gizli gastrointestinal kan kaybına bağlı anemi, melena ve tıkanmaya neden olabilir. Fizik muayenede asit, sol supraklaviküler adenopati (Virchow nodülü), periumbilikal nodüller (Sister Mary Joseph nodülü), palpabl karaciğer kitlesi veya palpabl pelvik kitle (Blummer’s shelf) gibi ilerlemiş hastalık veya metastaza ait kanıtlar araştırılmalıdır. Palpe edilen safra kesesi (Courvoisier- Terrier kuralı) varlığı, % 25-30 hastada görülür, ancak, aksi ispat edilene kadar koledoğun malign obstrüksiyonuna 25 işaret eder. Courvoisier tıkanma sarılığında dilate safra kesesi ele geldiğinde, tıkanmanın olası nedeninin safra taşı olmadığını belirtmiştir. 2.5.6 LABORATUVAR DEĞERLENDİRİLMESİ Rutin hematolojik ve biyokimyasal incelemeler tanıya yardımcı olmasa da, organ ve sistem işlev bozukluğu, koagülasyon anomalileri, gastrointestinal kan kaybını saptamak ve beslenme durumunu değerlendirmek için seçilmiş laboratuvar testleri kullanılır. Karaciğer fonksiyon testleri tıkanma sarılığının kalıbını ortaya koyabilir, fakat prognostik değeri düşüktür. 2.5.6.1. BİYOMOLEKÜLER BELİRLEYİCİLER Pankreas ve periampuller kanserlerin tanı ve taramasında kullanılan bir dizi serum tümör belirleyicisi mevcuttur. Bunlar karsinoembriyojenik antijen (CEA), karbonhidrat antijen (CA) 19-9, CA 125, CA 50, CA 242, CA 494, CAM 17.1, TAG 72, SPAN-1, DUPAN-2, ve Elastaz-1’ dir. Bu belirleyicilerin hiçbiri pankreas ve periampuller kanser tanısı için yeterli doğruluğa ve güvenilirliğe sahip değildir. Bu belirleyiciler arasında CA 19-9 en özgül ve hassas olanı olup, pankreas adenokarsinomu için klinik kullanımda en önemli ve en yararlı tümör belirleyicisi durumundadır ( 59,60,61,62). Bu belirleyici pankreas ve safra sisteminden kaynaklanan tümörlerle çok yakından ilişkilidir. Bu nedenle bu bölge için kullanışlı bir belirleyicidir ancak pankreas adenokarsinomu ile safra yollarının alt kısımlarındaki tümörler arasında ayırıcı özelliği yoktur. Ancak, bu bölge tümörlerinin tedavisi benzer olduğundan klinik ayrım genelde önemsizdir. Karaciğer, safra yolları ve bazı selim pankreas hastalıklarının % 10’ unda ve gastrointestinal kanserlerde de yükselmesi nedeniyle pankreas kanseri için tarama testi olarak kullanılması uygun değildir. CA 19-9 bir karbonhidrat antijeni olup hücre membran glikolipid ve müsin glikoproteinine bağlıdır. CA 19-9 pankreas sıvısı, serum ve pankreas dokusunda immunohistokimyasal olarak belirlenir. 26 CA 19-9 ilerlemiş pankreas kanserlerinde aşırı derecede yükselmiştir. Serum düzeylerindeki artış, maalesef tümöral dokunun kitlesel büyüklüğüne bağlıdır ve bu durum CA 19-9’ un özellikle lokalize tümörlerde tanısal değerini düşürür. Aynı nedenle preklinik hastalığın tanısında tarama testi olarak kullanımı da anlamsızdır (60,61,62). CA 19-9’ un yüksek ( 37 U/ml’ nin üzeri ) olarak saptandığı pankreas kanserleri genellikle semptomatiktir. CA 19-9’ un sınır değeri 100-120 U/ ml alınırsa bunun üzerindeki değerler, BT bulguları ile birlikte pankreas kanseri tanısında % 99-100 pozitif belirleyici değere sahiptir. CA 19-9, artık genellikle ilerlemiş hastalığı olanlarda tedaviye yanıtı monitörize etmek için kullanılmaktadır. Ameliyat sonrası dönemde belirgin ve uzun süreli yükselme nüksün habercisidir (63,64,65). Ancak, ameliyat sonrası artmış serum CA 199 düzeyi, geçici yükselmeler olabileceği için her zaman nüks hastalığı göstermeyebilir (66). Rezeksiyondan sonra CA 19-9 seviyesi normale düşen hastaların, düşmeyen hastalara göre sağkalımının daha uzun olduğunu bildiren yayınlar vardır. Diğer tümör belirleyicileri içersinde CA 494’ ün pankreas kanserini kronik pankreatitten ayırmada yararlı olacağı, yapılan araştırmalarda ileri sürülmektedir. Bir çalışmada immunoreaktif elastaz düzeyi ve testosteron/ dihidrotestosteron oranının erkek hastalarda pankreas kanserinin erken evrede tanınmasında yol gösterici olacağı belirtilmektedir (60,61). 2.5.7 TANISAL GÖRÜNTÜLEME Pankreas başı ve periampuller bölge tümöründen şüphelenilen her hastada öncelikle karaciğer, safra yolları ve pankreasın ultrasonografi (USG) ile değerlendirilmesi gerekir. USG kolay uygulanabilir olması ve önemli bilgiler vermesi nedeniyle pankreas başı ve periampuller bölge tümöründen şüphelenilen her hastada fizik muayenenin ayrılmaz bir parçası olmalıdır. Tanı ve evreleme için ise en değerli bilgiler bilgisayarlı tomografi ve magnetik rezonansla sağlanır. 27 2.5.7.1. ULTRASONOGRAFİ ( USG ) Pankreas ve periampuller bölge tümörlerinin saptanmasında % 60-70 oranında duyarlı olan ve genellikle ilk başvurulan tanı yöntemidir. Pankreas kanserinin USG ile belirlenmesinde 3 cm’ den daha büyük tümörlerde duyarlılığı, % 95; 1-3 cm’ lik tümörlerde, % 81; 1 cm’ den küçük tümörlerde ise % 50’ dir. Ancak barsak gazları nedeniyle % 20 hastada iyi görüntü alınamayabilir. Sarılıklı hastalarda, karaciğerden kaynaklananlarla, safra yolu tıkanıklıklarına bağlı olanların hemen ayrılabilmesini sağlar. Bilier dilatasyon ekstrahepatik safra yolu taşları ile birlikte ise sarılığın nedeni sıklıkla bu taşlardır. Karaciğer içi safra yollarının genişlemesi ise hemen daima malign bir tıkanıklığı gösterir (23,67). USG, portal ven ve SMV’ ye invazyon, splenik ve portal ven trombozu gibi tümörün çevre dokularla ilişkisi hakkında da bilgi verebilir (67). Ancak BT ile tümörün bu yapılara invazyonu, USG’ den daha iyi gösterilmektedir. Renkli Doppler USG ise tümörün pankreas etrafındaki damarlara invazyonunu % 84-87 oranında doğru olarak göstermektedir. USG, olguların çoğunda karaciğer metastazlarını da güvenle gösterek, tedavi edilebilir hastalığı olmayan olgulara daha fazla ve invaziv tetkiklerin yapılmasını da engeller. Yine de, metastaz olduğunu doğrulamak için USG eşliğinde karaciğer biyopsisi yapılarak histolojik inceleme için doku alınması uygun olabilir (67,68). 2.5.7.2. BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ ( BT ) Oral ve intravenöz kontrast madde verilerek çok fazlı, ince kesitli, yüksek kaliteli çekilen bilgisayarlı tomografi (BT) güvenilirdir. BT ile pankreas başı ve periampuller bölgedeki kitlelerin % 96’ sı ortaya konur. BT’ nin yanlış pozitifliği % 10’ dan daha azdır. Bu duruma genellikle fokal pankreatit, tümör izlenimi veren normal pankreas dokusu yol açar. Pankreas ve periampuller bölgeden alınan ince kesitler hem tanı hem de evreleme için çok önemlidir (67,69,70,71,72,73 ). Kontrast verilerek helikal BT ile mükemmel görüntüler elde edilse de, ne peripankreatik nodal metastazları, ne de 1 cm’ den küçük peritoneal ve hepatik metastazları tanımlamada yüksek değere sahip değildir ( 67,70,71 ). Peripankreatik veya üst abdominal lenfadenopati not edilebilir, ancak bu sıklıkla tıkanma sarılığına bağlıdır. 28 BT çapı 1 cm’ den küçük lenf nodları için spesifik değildir. Metastaz olmaksızın bu büyüklüğün üstündeki lenf nodlarının görülmesi çok nadir olduğundan, BT’ de görülürse şüpheli olarak not edilmelidir. Hepatik arter çevresi, porta hepatis, arterin çıkış yeri, çölyak trunkus veya superior mezenterik arter çevresi gibi tümörden uzaktaki lenf nodu büyümeleri kötü prognostik işaretlerdir. 1 cm’ den büyük izole lenf nodları reaktif olabileceğinden cerrahi kararını olumsuz etkilememelidir. Bu nedenle rezeksiyon kriterlerine uyan hastalara rezeksiyon önerilmektedir. BT de bir kitle görüntülendiği zaman kitle büyüklüğü ve pankreas çevresindeki dokularla ilişkisi saptanabilir, bu da lokal rezektabiliteyi değerlendirmeyi sağlar.Spiral BT ile lokal olarak rezektabl olduğu saptanan tümörlerin sadece % 80’ i, cerrahi girişim sırasında rezektabl olarak tespit edilmektedir. Anrezektabl olarak saptananların ise % 95’ inde bu bulgu ameliyatta doğrulanmaktadır. Yalnız tümör çapına bakılarak hastayı rezeksiyondan mahrum bırakmamak gerekir. Çölyak aks, hepatik arterler, superior mezenterik arter ve superior mezenterik-portal venöz yapılar gibi peripankreatik ana damarlar çevresindeki yağ dokusunun korunmuş olması tümörün bu yapılara direkt bir invazyonunun olmadığını ve rezeksiyon için uygun olduğunu gösterir (65,72,73) . Tümörün medialde mezenterik damarlara veya portal vene doğru yayılımı en sık inoperabilite nedenidir. Venöz tutulumun tomografik bulguları, tümör ve damarlar arasındaki yağ planlarının silinmesinden (ki bu bulgu bunun dışında operabl olan olgularda cerrahi ekstirpasyona engel değildir), damar duvarında düzensizlik, lümene bası, belirgin daralma ve venöz akımın tam tıkanmasına kadar değişebilir. Önceleri pankreas adenokarsinomunda tek başına mezenterik-portal ven bileşkesinde tutulma olması rezeksiyon için kontrendikasyon olarak kabul edilirdi. Ancak artık tümörle çepeçevre sarılma veya damarlarda tıkanma olmadıkça superior mezenterik ven ve portal ven tutulumu rezeksiyon için kontrendikasyon olarak kabul edilmemektedir. Superior mezenterik ven veya superior mezenterik-portal ven bileşkesinin rezeksiyonunun yapıldığı hastalarda ortalama yaşam sürelerinin standart pankreatikoduodenektomi yapılanlara benzer olduğunu ve mortalitede büyük bir fark olmadığını gösteren yayınlar vardır (68,74,75,76,77). Superior mezenterik vene veya superior mezenterik- portal ven 29 bileşkesine tümör invazyonu, tümörün biyolojik agresifliğinden çok tümörün yerleşim yerine bağlı bir fonksiyon göstergesidir (74) . Abdominal BT pankreasın superior mezenterik-portal ven bileşkesine yapışıklığını % 84 oranında bir doğrulukla gösterir (67,78).Yapışıklık tümör çevresindeki inflamatuar reaksiyona bağlı olabilir, fakat olguların çoğunda damar invazyonunun olduğu histolojik olarak saptanır. Bundan dolayı ven ve pankreas kolayca ayrılamaz ise tümör invazyonu olduğu kabul edilmeli ve cerrahi uç negatif rezeksiyon için tek engel ise venöz rezeksiyon göz önünde bulundurulnalıdır. Bunun yanısıra mezenterik ven dalları arasında, mezenterik veya portal ven ötesine direk yayılım, özellikle bu seviyede yapılacak rezeksiyon uzunca bir incebarsak segmentinin kanlanmasını bozacağından inoperabilite kriteridir. Dahası tümör pankreas ötesine bu yolla yayıldığında, lenf nodu ve diğer metastazlar da son derece yaygındır. Tümör mezenterik veya portal ven etrafında yayılarak, hepatik arter veya superior mezenterik artere de ulaşabilir. Eğer venöz sınırlar temizse artere ulaşan tümör ( çevresel olarak % 25’ den azı tutulmuşsa) tümörle damar arası sınır bulunabilirse rezeke edilebilir. Arterin % 50’ sinden fazlasının tümörle sarılmış olması çok güçlü bir inoperabilite kriteridir ve bunu doğrulamak için cerrahi girişimin gerekliliği bile şüphelidir (68,74,75). 2.5.7.3. MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME (MRG) VE MANYETİK REZONANS KOLANJİOPANKREATOGRAFİ ( MRCP) MRG’ nin pankreas ve periampuller kanserlerin tanı ve evrelemesindeki rolü henüz net değildir. Bazı çalışmalarda tümör rezektabilitesini göstermede MRG’ nin BT’ ye görünür bir üstünlüğü olmadığı rapor edilmiştir. Buna karşın yüksek hızlı MRG’ nin evreleme ve rezektabilite değerlendirmesinde BT’ ye üstün olduğunu belirten yayınlar da vardır (79-82). MRCP invaziv olmayan bir yöntem olup, pankreatik ve bilier tıkanmaların tanısal değerlendirilmesinde yaygın kullanım alanı bulmaya başlamıştır ve muhtemelen tanısal amaçlı ERCP’ nin yerini alacaktır (83). Bu yöntem ayrıca pankreatik ve bilioenterik anastomozların devamlılık ve işlevlerinin değerlendirilmesinde ameliyat sonrası erken dönemde invaziv yöntemlerin kullanılmasını engelleyecektir. Eş zamanlı volüm 30 rendering MRCP’ nin arta kalan bilier sistemi ve bilioenterik anastomozlardaki enterik sistemi değerlendirmede faydalı olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (84) . MRG ve MRCP’ nin pankreatobilier malignitelerdeki klinik rolü gelişmekte olup, ERCP ve PTK gibi invaziv tanısal yöntemlerin yerini yavaş yavaş alabilecektir. MRCP’ nin dezavantajı, tespit edilen patolojiden biyopsi yapılamaması ve gereğinde safra yollarını drene etmek için stent yerleştirmenin mümkün olmamasıdır (83). 2.5.7.4. ENDOSKOPİK RETROGRAD KOLANJİOPANKREATOGRAFİ (ERCP) VE STENTLER Helikal BT bilier tıkanma ve küçük çaplı pankreatik tümörleri tanımlamada nispeten hassas bir yöntem olduğundan, ERCP ve perkutan transhepatik kolanjiyografi (PTK) ameliyat öncesi değerlendirmede rutin olarak kullanılmamaktadır. Ancak tıkanma sarılığı olan bir hastada, safra taşı hikayesi varsa veya BT’ de pankreatik veya periampuller kitle bulgusu yoksa ERCP tercih edilmelidir (85). Rezeksiyon için aday olan hastalarda endobiliyer stentlerin yerleştirilmesi önerilmemektedir, çünkü stent yerleştirmenin potansiyel olarak kanama ve pankreatit gibi kendine has komplikasyonları vardır ve potoperatif pankreatik fistüllerin insidansını arttırabilir (86). Bu komplikasyonlar ameliyatı geciktirip karmaşık hale getirmekle kalmayıp,ERCP sonrasında nekrotizan pankreatit gelişmesi durumunda imkansız hale getirebilir. Ameliyat öncesi biliyer drenaj yara ve intraabdominal enfeksiyon oranını ve pankreatikoduodenektomi sonrası ölüm oranını arttırır (87). Bu nedenle seçici davranılarak, biliyer stentler, ameliyatının fazla geciktirilmesi gereken hastalarda kaşıntıyı hafifletmek veya sirozu düşündüren serum bilirubin düzeyinin 30 mg/dl üzerinde olması durumunda ve sepsisli, beslenmesi bozuk ve tıbbi olarak riskli bazı hastalara ameliyat morbidite ve mortalitesini azaltmak için kullanılmalıdır (88). ERCP aynı zamanda inoperabl, nonrezektabl hastalarda sarılığı düzeltmek için palyatif amaçlı olarak da kullanılır. 31 2.5.7.5. PERKÜTAN TRANSHEPATİK KOLANJİOGRAFİ ( PTK ) Yüksek derecede bilier obstrüksiyonu bulunan hastalarda, PTK uygun bir girişimdir. Rekonstrüksiyon için kullanılacak olan proksimal bilier anatomiyi ortaya koymak açısından çok faydalıdır. PTK obstrüktif tipteki periampuller kanseri görüntülemenin yanında, perkütan transhepatik yolla bilier ağacın internal ya da eksternal kateter drenajını da mümkün kılmaktadır. PTK, daha önce mide rezeksiyonu veya pankreatikoduodenektomi geçirmiş ve ERCP ile safra yolları kateterizasyonu başarısız olmuş sarılıklı hastalarda da uygulanabilir (82,83). 2.5.7.6. POSİTRON EMİSYON TOMOGRAFİSİ ( PET ) Positron emisyon tomografisi yeni bir görüntüleme tekniği olup, görüntülemenin temeli kanser hücrelerinde artmış glukoz metabolizmasına dayanır (89). Positron emisyon tomografisinin pankreatik kanserin karaciğer metastazlarını göstermede, BT veya ultrasonografiden daha güvenilir olduğunu bildiren yayınlar vardır (90). Diğer çalışmalarda bu yöntemin ayrıca lenf nodu metastazlarını göstermede ve pankreatik kanseri kronik pankreatitten ayırt etmede BT’ den daha güvenilir olduğu bildirilmiştir (91,92) . Bu yöntem yüksek maliyet nedeni ile yaygın olarak kullanılmamaktadır, bu nedenle periampuller kanserleri değerlendirmedeki rolü belirlenme aşamasındadır. 2.5.7.8. ANJİOGRAFİ Ameliyat öncesi evreleme ve rezektabilitenin değerlendirilmesi amacı ile anjiografinin yeri sınırlıdır (72) . Bu yöntemin yandaşları lokal damar invazyonunu göstermede ve önemli çölyak trunkus veya superior mezenterik arter anomalilerini ortaya koymada bu yöntemi yararlı bulmaktadırlar (93). Bununla birlikte hepatik arter ve portal venin tam tıkanması dışında bu yapıların daralması tümör invazyonu için özgül olmayıp, yalancı pozitif bir işaret olabilir. Anjiografik anomalilerin olmaması pankreas kanserini veya vasküler invazyon varlığını ihtimal dışı bırakmaz (73). Deneyimli pankreas cerrahı ameliyat esnasında karşılaşabileceği herhangi bir damar anomalisini tanımaya hazırlıklı olmalıdır. En sık 32 rastlanan anomali, sağ hepatik veya ana hepatik arterin superior mezenterik arterden çıkmasıdır. Bununla beraber, helikal abdominal BT’ de pankreas başı çevresinde arteryel kollateraller görülürse, ameliyat öncesinde anjiografi faydalı olabilir. Bu bulgu çölyak arter darlık veya tıkanmasını akla getirir ve pankreas rezeksiyonu sonrasında karaciğer iskemisini önler (73). Ameliyat öncesinde radyoterapi alanlarında oluşan fibrozis, daha önceki eksplorasyon veya bilier by-pass nedeni ile oluşan yapışıklıklar ameliyat esnasında damarların değerlendirilmesini zorlaştırır, bu nedenle ameliyat öncesi visseral anjiografi damarsal yapıların tanımlanmasında yardımcı olarak iatrojenik arteryel yaralanma riskini azaltır (72). 2.5.7.9. ENDOSKOPİK ULTRASONOGRAFİ Endoskopik ultrasonografinin evrelendirmede, damarlara invazyon ve küçük tümörlerin tespitinde yararlı olduğu gösterilmiştir. Özellikle portal ve mezenter vene invazyonun tespiti, tümörün çıkarılabilirliğine, pankreas çevresindeki lenf ganglionlarının değerlendirilmesine ve hastanın ameliyata aday olup olmadığına karar vermede önemlidir (67,70,71,94). Lokal evreleme (T ve N) ve pankreatik ve periampuller adenokarsinomların doku doğrulamasında kullanılmasında artış vardır. Endoskopik ultrasonografi ile tespit edilen tümörlerden ve lenf ganglionlarından ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilmektedir (65,95). Pahalı olması, sedasyon gerektirmesi, karaciğerin değerlendirilmesinin sınırlı olması ve uygulayan kişiye bağımlılığının önemli olması endoskopik ultrasonografinin rutin kullanılmasını sınırlayan faktörlerdir. Genelde BT’ de farklı olarak tümör rezektabl olarak görülüyorsa, bu teste ait bulgulara dayanarak ameliyattan vazgeçmemek gerekir. Genelde endoskopik ultrasonografi ve biyopsi ameliyat düşünülmeyen hastalarda, pankreatik lenfoma şüphesi olanlarda ve BT veya ERCP’ de gösterilemeyen fakat pankreas veya periampuller kitleden şüphelenilen hastalarda önerilir (65,67,70,71,94). 33 2.5.7.10. LAPAROSKOPİ Preoperatif olarak en güç ortaya çıkarılan metastazlar; küçük karaciğer metastazları, küçük peritoneal implantlar ve visseral damarların infitrasyonudur. Bir çok metastaz tomografi ile saptanamaz, fakat laparoskopi esnasında saptanıp biyopsi alınabilir. Bu nedenle laparoskopi bu tümörlerin evrelemesinde oldukça önem kazanmıştır (96). Yüksek çözünürlüklü, kontraslı spiral BT’ de hastaların % 5-10’ unda küçük hepatik veya peritoneal metastazlar gözden kaçar ve tümör rezektabl olarak görülür (67). Ameliyattan önce evreleme laparoskopisi şüphelenilmeyen portal veya hepatik metastazları ortaya koyarsa laparotomiden uzak durularak palyasyon endoskopik olarak sağlanır. Ancak şüphelenilmeyen peritoneal veya hepatik metastazlarda yararı düşük olduğundan evreleme laparoskopisinin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir. Daha çok sınırlı laparoskopiyi palyatif işleme ihtiyaç duymayabilecek hastalarda ameliyatın ilk basamağı olarak kullanılması önerilmektedir. Bu hastalar ameliyat öncesinde endobilier stent uygulananlar, bilier veya duodenal obstrüksiyonu olmayan proksimal lezyonlar ve pankreas gövde veya kuyruk lezyonu olanlardır. Şüpheli peritoneal veya hepatik lezyonlardan biyopsi alınır ve metastaz teyit edilirse ameliyat sonlandırılır. Aynı zamanda peritoneal lavaj da yapılarak periton içine yayılan tümör hücreleri saptanabilir. Laparoskopi negatif ise, aynı anestezi seansında direkt olarak eksplorasyona geçilir (96,97). Öte yandan laparoskopiye, laparoskopik ultrasonografi ilavesi önemli katkılar sağlar. Karaciğer ve peritoneal yüzeylerin görsel değerlendirilmesine ek olarak, laparoskopik ultrasonografi ile 5 mm ve altındaki parankimal metastazların ve büyük damarlarla tümör arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi de sağlanmış olur. Laparoskopi için gerekenden çok daha fazla deneyim gerektirmesine rağmen, bu kombinasyon olguların değerlendirilmesinde önemli rol oynamaya adaydır. Ancak bazı nedenlerden dolayı nodal veya vasküler tutulumu değerlendirmek için genişletilmiş laparoskopi veya laparoskopik ultrasonografinin uygulanmamasını belirten yayınlar vardır. Lokal olarak 34 rezektabl olmayan hastalıkta cerrahi palyasyon daha üstündür; standart cerrahi alan içindeki lenfadenopati ameliyat için kontrendikasyon teşkil etmez; abdominal BT, portal ven- superior mezenterik ven bileşkesine yapışıklık gösteriyorsa, gerekirse anblok rezeksiyon yapmaya hazırlıklı olarak ameliyata girilir (98). 2.5.8. AMELİYAT ÖNCESİ VEYA AMELİYAT ESNASINDA BİYOPSİ ENDİKASYONU Pankreas veya periampuller kitlesi olduğu kabul edilen, genel durumu iyi olan tıkanma sarılıklı hastalarda malignitenin histolojik teyidi gereksizdir, çünkü ameliyat kararı hastanın klinik durumu ve radyolojik bulgulara bağlıdır. Malignite, negatif biyopsi ile kesin olarak ihtimal dışı bırakılamaz ve rezeksiyondan önce doku desteğinin istenmesi, cerrahiden en fazla fayda görebilecek olan küçük çaplı tümörü olanları cerrahiden mahrum bırakabilir. Ayrıca her ne kadar az olsa da, ince iğne aspirasyon sitolojisinin de kanama, iğne hattına tümör ekilmesi, veya tümörün yayılması gibi komplikasyonları vardır. Bazen biyopsi sonrası pankreatit görülebilir (99,100) . Malignitenin histolojik teyidi, neoadjuvan protokollere aday hastalar veya cerrahiye uygun olmayıp palyatif kemo-radyoterapi için uygun bulunan hastalara saklanmalıdır. Genelde klinik olarak rezektabl pankreatik kitlesi olan genel durumu iyi olan hastalarda ameliyat öncesi veya ameliyat esnasında biyopsinin yeri yoktur. Kolay ve güvenilir bir şekilde ulaşılabilen duodenal veya ampuller kitlelerde endoskopik olarak veya ameliyat esnasında biyopsi alınabilir. Bununla beraber, endoskopik biyopsi yalancı negatif sonuç verebilir. Duodenal veya ampuller kitlenin benign olduğu ancak kitlenin tam çıkarılmasından sonra doğrulanabilir (99,100). 2.5.9 AMELİYAT ENDİKASYONU Basitçe ameliyat endikasyonu, uygun hastalarda pankreas veya periampuller malignitenin tanısının konulması şeklinde ifade edilebilir. Pankreas başı veya periampuller tümörün klinik tanısının konulması basit veya karmaşık olabilir. Doku tanısının konulması zorunlu değildir, böyle bir işlem istendiği ve yapıldığı zaman 35 ameliyatı zorlaştırabilir ve ameliyattan en fazla fayda görebilecek hastaları bu işlemden mahrum bırakabilir (96,97). Literatürde pankreatik veya periampuller malignite tanısı konulup rezeksiyon yapılanların yaklaşık % 5’ inde benign bir durum vardır (101). Günümüzde pankreatiko duodenektominin güvenilirliği (ameliyat mortalitesi %5’ ten az), pankreatoduodenektomiden sonra hayat kalitesinin iyi olması ve ameliyatın semptomları ortadan kaldırmasından dolayı bu yaklaşım doğrudur (5,102,103,104, 105,106) . Cerrahi rezeksiyon yalnızca lokal ve bölgesel hastalığı olanlara fayda sağlar. Sistemik metastazları ihtimal dışı bırakmak için ameliyat öncesinde uygun görüntüleme yöntemlerinin kullanılması gerekir. Ameliyattan önce USG, BT, ERCP, endoskopik USG, laparoskopi ile metastaz ve lokal invazyon saptanmayan pankreas başı kanserlerinin ancak % 80’ ine küratif rezeksiyon yapılabilmektedir. % 20’ sinde ise bu incelemeler ile ortaya çıkarılamayan periton ve omentumda mikrometastazlar ile gizli karaciğer metastazları saptanmaktadır. Superior mezenterik, çölyak veya hepatik arterlerin sarıldığına veya superior mezenterik ven-portal ven bileşkesinin tıkandığına dair radyolojik bulgunun olmaması gerekir. Eğer cerrah venöz rezeksiyon ve rekonstrüksiyon yapmak için hazırlıklı ise segmenter venöz tutulma ( tam tıkanma ve kollateraller yok ise ) ameliyat için kontrendikasyon değildir. Standart ameliyat sahasındaki nodal metastazlar ( N1 pankreatik nodlar ) rezeksiyonu engellemez . Rezeksiyona aday olanların büyük bir abdominal işleme dayanabilmeleri için genel durumlarının ve fizyolojik rezervlerinin iyi olması gerekir. Genç, zinde hastalarda fizyolojik durumun değerlendirilmesi kolay olabilir, yandaş hastalığı olanlarda majör organ ve sistem fonksiyonları ve ameliyat riski dikkatlice değerlendirilmelidir. Pankreatoduodenektomi için kronolojik yaş kesin bir kontrendikasyon olmamalıdır (107) . 36 2.5.10. PERİAMPULLER BÖLGE TÜMÖRLERİNDE UYGULANAN CERRAHİ PROSEDÜRLER Standart pankreatikoduodenektomi ( Whipple ameliyatı ) periampuller bölge patolojileri için en sık yapılan ameliyattır. Ameliyat mortalitesi deneyimli merkezlerde % 5’ den az, komplikasyon oranı % 25-40 arasındadır. Cerrahi tekniğin ve ameliyat sonrası bakım koşullarının gelişmesi ile morbidite oranları % 5-10’ lara düşmüştür ( 12,13,14,15). Pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi, standart Whipple ameliyatından sonra görülen postgastrektomi semptomlarını önlemek amacıyla tanımlanmıştır. Whipple ameliyatından farkı, midenin rezeke edilmemesi ve pilorun altında 2-3 cm duodenumun korunmasıdır. Standart Whipple ameliyatına göre daha az lenfatik diseksiyon yapılıyor olarak görülmesine rağmen sağkalım oranı daha düşük değildir (103,104,105,106, 108,109). Total pankreatektomi, pankreas kanserlerinin % 16-37’ sinin çok odaklı olabileceği, kanal içi yayılım söz konusu olduğu, standart Whipple ameliyatında yapılan pankreatikojejunostomiden sonra anastomoz sızıntısının mortaliteyi arttırması ve total pankreatektomiden sonra pankreas çevresi lenf diseksiyonunun daha kolay olması nedeniyle ortaya atılmıştır (5,11,110). Ancak total pankreatektomiden sonra morbiditenin daha az olmadığı, glukagon yokluğu ile birlikte ortaya çıkan insüline bağımlı diyabetin kontrolünün bazen güç olabileceği görülmüştür. Diğer yandan, bir çok çalışma, total pankreatektomiye rağmen sağkalımda bir artma saptanmadığını bildirmiştir. Total pankreatektomi, pankreas rezeksiyonu sonrası cerrahi sınırda tümör varlığında ve pankreasın anastomoz için uygun olmadığı durumlarda yapılmaktadır (111-113). Pankreas kanserinin bölgesel lenf ganglionlarına metastaz ve retroperitona doğrudan invazyon sıklığının yüksek olması nedeniyle, genişletilmiş Whipple ameliyatı (bölgesel pankreatektomi) ortaya atılmıştır. Standart Whipple ameliyatına ek olarak, çölyak trunkustan ilyak bifurkasyona, vena kavanın sağından sol üretere kadar retroperitoneal tüm yumuşak dokuların çıkarılması ve lenfatik diseksiyonu, invazyon 37 varlığına göre üst mezenter ve portal ven rezeksiyonu yapılmakta ve pankreasın baş ve gövdesinin rezeksiyonunu içermektedir. Standart Whipple ameliyatında çıkarılmayan ancak genişletilmiş Whipple ameliyatında çıkarılan lenf ganglionlarının % 33’ ünün metastaz içermesi bu ameliyata ilgiyi arttırmıştır. Ancak sağkalım açısından bu ameliyatın standart rezeksiyondan farkı olmadığı görülmüştür (108,110). 2.5.10.1. POTANSİYEL KÜRATİF REZEKSİYON Pankreas başı veya periampuller malignenside pilor koruyucu pankreatiko duodenektomi standart Whipple girişimine tercih edilir olmuştur (103,108,109). Standart pankreatikoduodenektomiye benzer olmakla birlikte midenin tamamının, pilorun ve duodenumun proksimal segmentinin korunması ile standart teknikten farklıdır. Pilor korunduğunda pilorik ve perigastrik nodlar çıkarılmadığından dolayı bazı cerrahlar pankreas başı kanserlerinde standart pankreatikoduodenektomiyi ( distal gastrektomi ile birlikte ) tercih ederler (110) . Her ne kadar çıkarılan nodal doku açısından daha az radikal olarak gözükse de, pilorun korunması ile uzun süreli sağkalımın etkilenmediği gösterilmiştir (103,104,105,106,109). 2.5.10.2. PİLOR KORUYUCU PANKREATİKODUODENEKTOMİ Pilor koruyucu pankreatoduodenektomiye sağ subkostal veya üst orta hat insizyonu ile başlanır. Karaciğer ve diğer peritoneal yüzeyler metastaz açısından dikkatli bir şekilde gözlenir ve palpe edilir. Geniş bir Kocher manevrası yapılarak tümörün retroperitoneal alana veya superior mezenterik artere invazyon yapmadığı teyid edilir. Bu arterin posterior ve medial tarafı palpe edilerek gros tümör yayılımı ekarte edilir. Ameliyat öncesi çekilen BT ile tümör-damar ilişkisinin değerlendirilmesine güvenilir, bununla beraber, yalancı negatiflik olabilir ve unsinat proses bölgesinde negatif sınır elde etmek sorun olabilir. Eksplorasyonda rezeksiyon sahasının dışına tümör yayılımı saptanmaz ise insizyon genişletilir. Sağ kolon hepatik fleksuranın aşağı doğru serbestleştirilmesi ile 38 mobilize edilir ve Kocher manevrası superior mezenterik venin sağ lateral yanına kadar devam ettirilir. Gastrokolik ligaman açılır ve büyük omentum transvers mezokolonun sağ yarısından serbestleştirilerek bursa omentalise girilir. Böylece pankreasın ön yüzü tamamen ortaya konmuş olur. Gastrokolik venöz trunkus kesilerek superior mezenterik venin ön ve lateral yanları gözlenir. Bu aşamada pankreas boynu ile superior mezenterik- portal ven bileşkesi arasındaki ilişki değerlendirilmelidir. Bu superior mezenterik- portal ven bileşkesi ön yüzü ile pankreas arka yüzü arasına dikkatli bir şekilde künt klemp geçirilmesi ile yapılır. Daha sonra gastrohepatik ligaman kesilir, sağ gastrik ve gastroduodenal arterler bağlanır ve kesilir böylece suprapankreatik portal ven açığa çıkarılır. Bu esnada A. hepatika propria, sağ ve sol hepatik arterler ve gastroduodenal arter iyice ortaya konmalıdır. Arteryal anatomi oldukça değişik şekillerde olabilir, yaklaşık % 18 vakada sağ hepatik arter, çölyak aksisten kaynaklanmak yerine doğrudan superior mezenterik arterden kaynaklanabilir ve pankreas başı boyunca seyredebilir. Bu vakalarda rezeksiyon yapılırsa vasküler rekonstrüksiyon gereklidir. Gastroduodenal arter, porta hepatis ve hepatik arterden uzak olarak, antrum ve duodenuma yakın olarak bağlanmalıdır. Bu aşama superior mezenterik ve portal venlerin ön yüzü ve pankreasın arka yüzü arasında tümörsüz bir alandan ilerlemeyi sağlar. Tümörsüz alanın olması nispeten rezektabiliteyi gösterir. Tümör superior mezenterik ven veya portal venin posterior lateral duvarına fikse olsa bile bu plan sıklıkla oluşturulabilir. Posterolateral yapışıklık genelde duodenum veya pankreas kesilmeden ortaya çıkmaz ki bu aşamada cerrah pankreatikoduodenektomiye başlamış durumdadır. Bu da pankreas cerrahlarının bu durumla başa çıkmaları için bir teknik stratejilerinin olması gerektiğinin önemini ortaya koyar. Venöz rezeksiyon gerekirse, rezeksiyonun son aşamasına bırakılmalıdır. Venöz rezeksiyonun genişliğine göre superior mezenterik- portal ven bileşkesinin rekonstrüksiyonu lateral venorafi, primer uçuca anastomoz veya interpozisyon grefti ile 39 yapılabilir. Burada dıştan güçlendirilmiş polytetrafloroetilen greftleri de tatmin edici olarak kullanılabilir. Rezektabilite teyid edildiğinde, safra kesesi karaciğer yatağından ayrılır ve duktus hepatikus kommunis mobilize edilip sistik kanalla birleştiği yerin hemen proksimalinden kesilir. Eğer koledok kanseri, ampulla Vater tümörü veya safra kanalını içine almış bir pankreas başı kanseri söz konusuysa, tümörün üstünde 2 cm’ lik sınır bırakılacak şekilde ana hepatik kanal bufirkasyona 1 veya 1,5 cm’ ye kadar rezeke edilmelidir. Rezeksiyon işlemi yapılırken, hepatik kanalda tümör kalmamasına özen gösterilmelidir. Çünkü tümör nüksünün en önemli yerlerinden biri bu bölgedir. Distal safra kanalı tümörün açılmasını engellemek için bağlanmalıdır. Proksimal safra kanalı geçici olarak klempe edilir veya bağlanır. Treitz ligamanı mobilize edilir ve jejunum Treitz ligamanının 8-10 cm distalinden kesilir. Jejunum mezenteri duodenumun dördüncü kısmına doğru kesilir ve bağlanır. Mobilize edilen duodenum ve jejunum superior mezenterik damarların altından supramezokolik alana geçirilir. Sağ gastroepiploik arter kesilir ve iskeletize edilen duodenum pilorun 3 cm distalinden kesilmek üzere hazırlanır. Bu aşamada pankreas boynu portal venin önünden kesilip laterale doğru asılır ve venöz dalların görülmesi sağlanır. Portal-superior mezenterik ven, portal ven oluğunda yoklanarak unsinat prosesden gelen venöz dallar bağlanır ve kesilir. Bu manevra portal venin mediale doğru çekilip superior mezenterik arterin ön yüzünün açığa çıkmasını sağlar. Superior mezenterik arter ön ve lateral duvarı çevresindeki yumuşak doku retroperitoneal sınır olup, lokal nüksün yüksek oranda görüldüğü bölgedir. Superior mezenterik arter iskeletize edilir ve unsinat prosese giden dallar klemple tutulur, kesilir ve bağlanır, bu pankreas unsinat prosesinin tam olarak çıkarılmasına izin verecek azami sınırı sağlar. Bu esnada inferior pankreatikoduodenal arterin izole edilip bağlanmasına özellikle dikkat edilmelidir. Çıkarılan spesimen patoloji laboratuarına gönderilmeden önce, spesimenden elde edilen sınırlar, safra yolu, pankreas boynu ve unsinat prosesi içermelidir. Safra yolu, pankreas boynu ve unsinat proseste pozitif kenarlar mümkün ise temiz sınır elde edilene kadar daha ileri rezeksiyonu gerektirir. 40 Bundan sonra rekonstrüksiyon aşamasına geçilir. Rekonstrüksiyon sırayla basamak basamak yapılmalıdır. Kesilen jejunum ucu transvers mezokolonda kolik damarların sağından yapılan küçük bir insizyondan veya superior mezenterik damarların altından geçirilir. Anastomoza ilk olarak pankreatikojejunostomi ile başlanır. Ancak anastomoz sızıntısına karşı dikkatli olunmalıdır. Pankreatikoduodenektomi sonrası en sık görülen komplikasyon ve ölüm nedenleri pankreatikojejunostomi kaçağı ile ilgilidir ve % 9-18 oranında görülmektedir. (111,114). Bu durum pankreatik kanal dilatasyonu olmaksızın pankreatikoduodenektomi uygulanan erken periampuller vakalarda büyük bir problem oluşturmaktadır. Eğer, pankreatik kanal dilate ise, pankreatik anastomozda çift kat uçyan dukto-mukozal pankreatikojejunostomi seçilmelidir. Dikişlerin doğru bir şekilde konulması ve anastomozun açık kalmasını sağlamak için serbest yüzen bir silikon kateter kullanılabilir. Anastomoz yapılmaksızın, sadece pankreatik kanalın bağlanması, bazı gruplarda tercih edilmiştir. Fakat eksternal fistül oranının ortalama % 50 sıklıkta görülmesi üzerine, terkedilme eğilimine girilmiştir (115,116). Pankreatikojejunostomi ve pankreatikogastrostomi kabul edilebilir alternatiflerdir (117,118). Pankreatikojejunostomi anastomozunun 4-6 cm distalinden uç yan hepatikojejunostomi tek kat, tek tek veya devamlı olarak absorbabl dikişle yapılır. Bu anastomozun 8-10 cm distalinden antekolik uç-yan duodeno-jejunostomi oluşturulur ve jejunum mezokolonu çaprazladığı yere tespit edilir . Treitz ligamanı hizasındaki açıklık kapatılır. Subhepatik alan ve pankreatik anastomoza yakın sahaya rutin olarak intraperitoneal dren konulur. 2.5.10.3. GENİŞLETİLMİŞ LENFADENEKTOMİ Pankreas başı duktal adenokarsinomu nedeni ile potansiyel küratif rezeksiyon yapılan hastalarda lenf nodlarına metastaz olmasının tümör nüksü ve uzun yaşam süresi üzerine önemli etkisi vardır (11,36,119). Radikal pankreatikoduodenektomi uygulanacak hastalarda uzak metastaz gelişmeden önce bölgesel nodal hastalığı eradike 41 etmek amacı ile birkaç grup genişletilmiş lenfadenektomiyi savunmuştur (120,121) . Japon cerrahlar bu yaklaşımı agresif olarak uygulamış ve standart Whipple ameliyatına göre daha iyi sürvi rapor etmişlerdir (122) . Bununla beraber, yeni prospektif randomize bir çalışmada nod pozitif hastaların seçilmiş bir alt grubunda genişletilmiş lenfadenektominin morbidite ve mortalitede artış olmaksızın daha uzun yaşam süresinin olduğu bildirilmiştir (123,124) . 2.5.10.4. PANKREATİKODUODENEKTOMİYE ALTERNATİFLER Pankreatikoduodenektomi, periampuller invaziv adenokarsinomda halen kabul edilen tedavi şeklidir. Bununla beraber, bazı ampuller ve periampuller duodenal kanserlerde daha konservatif yaklaşım olan lokal eksizyon seçilmiş bazı hastalarda uygulanabilir. Bu yaklaşım genelde yalnızca erken evre kanseri olan ( karsinoma in situ, pTis) veya radikal bir cerrahi işlemi kaldıramayacak hastalara uygulanır. Her ne kadar ampullektomi yüzyılı aşan bir süreden beri uygulanmakta ise de, ampuller ve periampuller duodenal kanserlerdeki rolü halen tartışmalıdır (5,125). Bu tartışma ampuller tümörün ve bitişik duodenal mukozanın basit eksizyonundan, tümörün papilla, komşu duodenal, duktal ve pankreatik dokuların geniş rezeksiyonuna kadar değişiklik gösteren ampullektominin cerrahi tekniklerindeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır (126,127) . Ampullektomi düşük risk evresi (pTis ve p T1N0M0 ), iyi diferansiye ( grade 1-2) kanseri olan yüksek riskli hastalarda endike olabilir ( 128). Benzer olarak papillayı tutmamış erken duodenal kanserler transduodenal eksizyon veya parsiyel duodenektomi ile tedavi edilebilirler. Kesin tümör evrelemesinin rezeke edilen spesmenin histolojik incelemesi ile mümkün olacağı ve daha önemli olarak T1 ampuller kanser veya karsinoma insituların % 6-10’ unda lenf nodu olabileceği akılda tutulmalıdır. Hasta seçim kriterleri göz önüne alınmaksızın bu hastalarda pankreatikoduodenektomiye göre genel yaşam süreleri daha kısa ve lokal nüks daha fazladır (129). 42 2.5.10.5. CERRAHİ PALYASYON Uzak metastaz varlığında veya lokal olarak anrezektabl tümörü olan vakalarda amaç, bilier ve duodenal obstrüksiyonun giderilmesi ve ağrı kontrolünün sağlanması olmalıdır (130). Bilier obstrüksiyonun palyasyonu için genel olarak tercih edilen Roux-en-Y hepatikojejunostomidir (131) . Safra yollarına barsak içeriğinin reflüsü ve sekonder kolanjiti önlemek için Roux-en-Y tipi anastomoz, loop rekonstrüksiyona tercih edilir. Teknik olarak iyi yapılan bir hepatikojejunostomiden sonra tıkanma ender görülür. Sarılık % 90 hastada kaybolur. Yaklaşık % 10 hastada ise karaciğer yetersizliği veya karaciğer metastazı nedeniyle devam eder. Vücut şekline, ödem veya uzamış sarılığa bağlı mezokolon veya hepatoduodenal ligamanda endurasyon olması gibi hepatikojejunostomiyi zorlaştıracak durumlar varsa kolesistojejunostomi veya koledokoduodenestomi daha iyi alternatif olabilir. Şayet kolesistojejunostomi planlanıyorsa, sistik kanalın açık ve tümörün proksimal ucundan uzak mesafede ( en az 2 cm ) olduğunu tespit etmek için kolanjiografi çekilmelidir. Pankreas başı kanseri ilk teşhis edildiğinde, gastroduodenal obstrüksiyon semptomları görülmesi sık değilse de, ölmeden önce bu hastaların % 15-30’unda duodenal obstrüksiyon görülür. Bu nedenle bilier obstrüksiyon palyasyonunda aynı zamanda profilaktik gastrojejunostomi yapılması önerilir. Bu yaklaşım gelişecek olan duodenal obstrüksiyon nedeni ile gerekecek ikinci bir ameliyatı önler ve ameliyat mortalitesini arttırmaz. Gastrojejunostomi, tümör invazyonu ihtimaline karşı antekolik olarak yapılmalı ve mide motilite bozukluğuna neden olmamak için vagotomi eklenmemelidir. Rezektabl olmayan duodenal veya ampuller adenokarsinomlarda benzer şekilde bilier veya gastroenterik by-pass yapılır (42,43,58,132). Karın ve sırt ağrısı cerrahi olarak çıkartılabilir özellikte olmayan periampuller tümörlerde önemli bir problem oluşturur. Hastaların % 30-40’ ı opioid analjeziklere cevap vermeyen, % 30’ u ise cevap veren ağrıdan şikayet ederler. Bu nedenle intraoperatif olarak, çölyak trunkus seviyesinde, aortun sağına ve soluna % 6 fenol veya 43 % 50 alkol ile yapılan kimyasal splanknisektomi % 80 ağrı kontrolü sağlar. İlk kez 1978’ de Copping tarafından uygulanan bu yöntem bir çok merkezde başarı ile uygulanmaktadır. Laparotomi geçirmeyen hastalarda BT kılavuzluğunda perkütan çölyak sinir blokajı ile de ağrı % 80-90 oranında azalmaktadır. 2.5.10.6. CERRAHİ DIŞI PALYASYON Cerrahiye aday olmayan semptomatik hastalara en etkili ve en ekonomik, cerrahi dışı palyasyon önerilir. Tanıyı teyid etmek, endikasyon var ise palyatif radyoterapi ve kemoterapiye müsaade etmesi için malignitenin histolojik teyidi yapılır. Bilier obstrüksiyonun giderilmesi endoskopik olarak yerleştirilen bilier stentler veya perkütan konulan transhepatik drenaj kateteri ile sağlanır. Endoskopik olarak yerleştirilen bilier stentler, kanama, hemobilia ve kaçağa neden olabilen perkütan transhepatik stentlere göre daha çok tercih edilir (133). Duodenal obstrüksiyon varlığında cerrahi girişim yapılmaksızın iyileştirme zordur, bu vakalarda eksternal radyasyon ve sistemik kemoterapi başarısı da sınırlıdır. Yüksek düzeyde duodenal obstrüksiyon varlığında gastroenterostomi ile cerrahi yardım gereklidir. Ameliyat riski nedeni ile ameliyat edilemeyen hastalarda veya terminal dönem hastalığı olanlarda duodenal obstrüksiyonu rahatlatmak için perkütan gastrostomi kullanılabilir. Enteral besleme için diğer bir tüp gastrostomiden geçirilerek endoskopik olarak obstrüksiyonun distaline ilerletilebilir. Son zamanlarda malign duodenal obstrüksiyonların tedavisinde endoskopik genişleyebilen metal stentler kullanılmaktadır (134) . 2.5.10.7. CERRAHİNİN SONUÇLARI Cerrahi olarak çıkarılma oranı, ampulla Vater tümöründe % 70-80, duodenal tümör ve distal koledok tümöründe % 50-60 olmak üzere, periampuller kanserlerde oldukça yüksek oranlardadır. Pankreas başı kanseri için ise bu oran % 15-20’ dir. Sağ kalım oranını belirleyen başlıca faktör, tümörün lokalizasyonudur. Rezeksiyona uygun duodenum, distal koledok ve ampulla kanseri için 5 yıllık sağkalım oranı % 20-40 iken, rezektabl pankreas başı kanseri için bu oran % 5-20 olarak belirlenmiştir (135,136). 44 Mortalite oranındaki belirgin azalmaya rağmen ameliyat sonrası komplikasyon insidansı halen yüksektir. Standart Whiplle operasyonunda perioperatif mortalite % 5’ in altında ve morbidite % 30 civarında gerçekleşmektedir (5,7,109). Pankreatikoduodenektomiden sonra en sık görülen komplikasyonlar, mide boşalmasında gecikme, pankreas anastomozundan sızıntı, fistül, karın içi abse, kanama, yara enfeksiyonu, diyabet ve pankreas ekzokrin salgı yetersizliğine bağlı metabolik komplikasyonlardır. Pankreatikoduodenektomiden sonra gelişen en önemli komplikasyon, pankreatik anastomozdan sızıntı olmasıdır. Yaklaşık % 5-15 hastada görülür. Pankreas fistüllerinin % 80’i konservatif yöntemlerle genellikle iyileşir. Yeterli drenaj sağlanamayan yaklaşık % 15 hastaya perkütan drenaj uygulanır. Pankreas fistülüne bağlı sepsis gelişip hastanın genel durumu bozulursa reeksplorasyon gerekir. Standart Whipple girişimi sonrasında, dumping sendromu, diare, dispeptik şikayetler ve anastomoz ülserleri gibi komplikasyonlar, pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi operasyonuna göre daha fazla oranda görülmektedir.Pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi girişiminden sonra % 30-50 oranında gecikmiş gastrik boşalım bildirilmiştir (104-106). Sebebi tam olarak bilinmemekle birlikte, genellikle gastrik dekompresyon ve parenteral sıvı tedavisi ile gerilemekte ve prokinetik ajanların kullanımından fayda görmektedir. Patogenezinde pilor önü nörovasküler yapıların yaralanması, mide hareketlerinde bozukluk, duodenal pacemakerların rezeksiyondan sonra atonisi, endojen prokinetik hormonların dolaşımda azalması gibi etkenlerin rol oynadığı ileri sürülmektedir. Pilor koruyucu pankreatikoduodenektomide gıda alımı ve kilo artışı bariz olarak daha iyidir, gastrik ve jejunal ülserler % 5’ den daha az görülür. Standart Whipple girişimi yapılan hastalarda ise bu oran % 20 civarındadır (105,106,115,116). Pilor koruyucu pankreatiko duodenektomide dumping sendromu gibi sindirim ile ilgili klinik bozukluklar görülmemiştir. Hayat kalitesi daha iyidir, daha az hastanede kalım süresi 45 sağlar. Beslenme ve sindirim fonksiyonu, pilor mekanizması korunduğu için normal olarak gelişir (137-139). Grace ve arkadaşları tarafından 1990 yılında, periampuller tümörlerde pilor koruyucu pankreatikoduodenektominin, düşük mortalite ve morbidite oranları ile güvenilir bir radikal girişim olduğu gösterilmiştir (113). Bir çok araştırmacı; midenin, pilorun ve duodenumun küçük bir bölümünün korunmasının, cerrahi girişim sonrası sindirim ile ilgili bozuklukları önleme açısından yararlı olduğu düşüncesindedir. 2.5.11. ADJUVAN TEDAVİ Periampuller tümörlerde küratif amaçlı olarak yapılan rezeksiyonlardan sonra tek başına kemoterapi uygulanması yeterli olmamaktadır. 5- florourasil, mitomisin c , streptozotosin veya yüksek doz metotreksat ile yapılan tek ajan tedavisi, % 15-20 oranında cevap vermesine rağmen, sağkalım oranını değiştirmemektedir. Kombine olarak kemoterapötik ajanların kullanımının, seçilmiş vakalarda cevap oranını arttırdığı gözlenmiştir. Fakat herhangi bir kemoterapötik ajanın sağkalım oranını olumlu etkilediği gösterilememiştir. Kombine kemoterapi ve radyoterapi kullanımının küratif amaçlı yapılan rezeksiyon sonrası sağkalım oranını arttırdığı belirlenmiştir (140). 1985 yılında Gastrointestinal Tümör Çalışma Grubunun bildirdiği araştırma sonuçlarına göre, pankreas başı kanserinde küratif cerrahi tedaviden sonra kemoterapi (5-FU) ve radyoterapi uygulanan hastalarda ortalama sağkalım 20 ay, uygulanmayanlarda ise 11 ay’ dır (141). Bu amaçla pankreas ve periampuller kanserlerde potansiyel olarak küratif cerrahi geçiren veya cerrahi uçlar pozitif olan hastalara standart tedavi olan radyosensitiviteyi arttıran 5- florourasil ve eksternal radyoterapi önerilir (140,142). Gemcitabine, radyasyona duyarlılığı arttıran yeni bir kemoterapötik ilaçtır. 5- FU ile karşılaştırıdığında sağkalımın daha uzun olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Palyatif kemoradyasyon tedavisi uzak metastazı olmayan lokal olarak ilerlemiş hastalığı olanlara önerilir ; bunun 3-6 aylık sürvi avantajı sağlaması beklenir. Pankreas 46 çevresi dışında uzak metastazı olan hastalarda beklenen yaşam süresi 6 ay olup bu hastalar palyatif kemoradyasyondan fayda görmezler (143). 2.5.12. UZUN SÜRELİ TAKİP Beş yıllık yaşam şansı duodenal ve ampuller kanserlerde en yüksek, safra yolu kanserlerinde orta ve pankreas kanserlerinde en düşüktür. Hastaların çoğunda pankreas duktal adenokarsinomu halen ölümcül bir hastalık olarak devam etmektedir. Genel olarak küratif rezeksiyondan sonra 5 yıllık yaşam şansı % 10’ un altındadır (143). Son zamanlarda pankreas cerrahisinde deneyimli birkaç merkezde 5 yıllık yaşam oranının küratif cerrahi sonrasında % 20’ yi geçtiği rapor edilmiştir (7, 11,144). Pankreas başı kanserinde rezeksiyon sonrasında, sağkalım oranında en önemli faktör, lenf ganglionlarının durumudur. Lenf ganglionlarının pozitif olması sağkalım oranını negatif yönde etkiler. Tümör boyutunun 2,5 cm’ den büyük olması ve diferansiyasyon derecesinin düşük olması, rezeksiyon sonrası sağkalım oranının kötü olacağını gösterir. ‘Flow- cytometry’ ile yapılan çalışmalarda, pankreas kanseri vakalarının çoğunda anöploidik durum görülmüştür ve bu durumun rezeksiyon yapılan hastalarda sağkalım sürelerini kısalttığı belirlenmiştir. Lenf ganglionu metastazı ve yeri, az diferansiye tipte histoloji, anöploidi, tümör boyutunun büyük olması, perinöral yayılım, vasküler invazyon, cerrahi sınırda tümör varlığı cerrahi tedavi sonrasında prognozun kötü olacağını gösteren faktörleri oluşturmaktadır (145,146). Duodenum primer adenokarsinomu pankreatikoduodenektomi sonrasında pankreatik kanserden daha iyi ve genelde primer ampulla kanserinden biraz daha iyi prognoza sahiptir. Yeni serilerde 5 yıllık yaşam % 30 ile % 60 ve daha üzerinde, ameliyat mortalitesi % 5 ve daha az bir oranda bildirilmiştir ( 43,112,147). Lenf nodlarına metastaz, ilerlemiş tümör evresi ve cerrahi uçların pozitifliği rezeksiyondan sonra azalmış yaşam süresi ile ilişkilidir (5). Lenf nodu pozitifliğine rağmen tümör cerrahi uçlar negatif olacak şekilde tam çıkarılırsa pankreatikoduodenektomi kür sağlayabilir ( 5,44,148). 47 Ampulla adenokarsinomunda prognoz duodenal kanserde olduğu gibi daha iyidir ve rezeksiyondan sonra özellikle pankreatik duktal kansere oranla daha iyidir. Beş yıllık yaşam bölgesel lenf nodu metastazı olsa bile % 50’ ye ulaşmaktadır (149). Distal safra yollarının adenokarsinomu periampuller kanserlerin yaklaşık % 5’ini oluşturur. Yeni seriler distal safra yolu kanserlerinin tedavi sonuçlarının değerlendirilmesinde 5 yıllık yaşam oranını % 30’ dan % 54’ e varan oranlar arasında vermektedir (48,150,151). 48 3. MATERYAL VE METOD Çalışma SB İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Genel Cerrahi Kliniği’nde yapılmıştır. Ocak 2004 ve Temmuz 2009 tarihleri arasında, periampuller bölge tümörü nedeniyle opere edilen 48 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların yaş ve cinsiyet dağılımları, preoperatif dönemdeki semptomlar, yandaş hastalıklar, preoperatif kullanılan tanı yöntemleri, tümör lokalizasyonu, preoperatif hematolojik değerleri, uygulanan cerrahi girişimler, postoperatif erken ve geç dönemde gelişen komplikasyonlar ve mortalite, postoperatif hastanede kalım süreleri, patolojik tanılar ve TNM sınıflaması, yapılan genişletilmiş lenfatik diseksiyon ve sağkalım süreleri kaydedilmiştir. Bütün hastalara pankreatiko-jejunostomi uç-yan olarak yapılmıştır. Pankreas kanalı genişliği >3 mm olan hastalara klasik duct to mukoza tekniği ile anastomoz yapılırken, ana pankreatik kanal genişliği <3 mm olan hastalara yeni geliştirilen anastomoz tekniği kullanılmıştır. Pankreatiko-duodenektomi yapılan tüm hastalara postoperatif somotostatin 0,4 mg/gün, 4 gün süreyle verildi ve daha sonra her gün 0,1 mg/gün azaltılarak kesildi. Bütün hastalara 48 saat süreyle ampicillin+sulbactam antibiyotik proflaksisi uygulandı. Anastomozlarda kullanılan cerrahi teknik: Anastomoz uç-yan olarak yapılmıştır. Birinci basamakta pankreas remmantının posterior kapsülü ile jejnum arasına 4/0 polypropylene ile seromusküler separe dikişler konulmuştur. Sonraki aşamada jejunum anti mezenterik yüzde, pankreas kanalının bulunduğu yere uygun olarak 1 cm uzunlukta bir kesi yapıldı. Bu aşamada anastomoz, pankreas artığının kesik yüzü ve jejunum arasında olacak şekilde, 5/0 polypropylene dikiş materyali ile, önce arka duvar ve sonra ön duvar oluşturulacak şekilde, yaklaşık 23 mm aralıklarla separe dikişlerle oluşturuldu. Önce pankreasın kesik yüzeyinde, pankreas parankiminden geçildi ve sonra dikişler jejunuma yapılan kesiden tam kat alacak şekilde geçilerek bağlandı (Resim-1). Böylece ortada pankreas kanalı olacak şekilde, 5 mm yarı çapında, pankreas parankimi ile jejunum arasında yapılmış bir 49 anastomoz elde edildi. Son aşamada pankreas ön duvar kapsülü ve jejenumdan seromuskuler geçen aralıklı dikişlerle, yine 4/0 polypropylene dikiş meteryali ile ön duvar oluşturuldu (Resim 2). 50 İstatistiksel analizlerde iki grup arasında normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler içim Mann Whitney U test, kesikli değişkenler için ki-kare test ve Fisher kesin ki-kare test kullanlıdı. Tüm grupta sağkalım analizleri için Kaplan Meier yöntemi ve gruplar arasında sağkalım süreleri arasındaki farklılık Logrank testi ile değerlendirildi. Analizler NCSS Pass -2000 paket programı kullanılarak yapıldı. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 ve iki yönlü olarak kabul edildi. 51 4. BULGULAR Belirtilen süre içerisinde periampuller bölge tümörü nedniyle toplam 48 hasta ameliyat edilmiştir. Hastaların yaş ve cinsiyetleri Tablo-3 de verilmiştir. Sayı Yüzde Ortalama Yaş Standart Deviasyon Kadın 15 31,25 56,9 21,02 Erkek 33 68,75 60,73 9,57 Toplam 48 100 Tablo 3: Hastaların cinsiyete göre dağılımı ve ortalama yaşları. 52 Toplam 37 (%77,1) hastaya pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi yapılırken, diğer 11 (%22,9) hasta eksplorasyonda inoperabl bulunarak, 9 (%18,7) hastaya hepatiko-jejunostomi şeklinde pasaj ameliyatı ve 2 (%4,2) hastaya ise sadece biyopsi yapılmıştır. Hepatiko-jejunostomi yapılan 2 hastaya gastro-jejunostomi de eklenmiştir. İnoperabilite nedenleri; 4 hastada portal ven invazyonu, 3 hastada karaciğer metastazı, 2 hastada superior mezenterik ven (SMV) ve arter invazyonu (SMA), 1 hastada SMV,SMA ve arteria kolika media invazyonu ve 1 hastada ileri evre karaciğer sirozu olmasıydı. Yalnızca biyopsi uygulanan hastalar preoperatif ERCP stent uygulanan hastalardı ve uzun süreli yaşam baklenmediğinden pasaj ameliyatı yapılmadı. Hastaların tanıları Tablo-4 de verilmiştir. Tanı Sayı Yüzde Pankreas başı tm 25 52,08 Ampulla Vater tm 17 35,42 Distal Koledok tm 4 8,33 Duodenum tm 2 4,17 Toplam 48 100 Tablo 4: Hastaların tanıları. 53 Hastalarda en sık karşılaşılan semptomlar sarılık, karın ağrısı ve kaşıntıydı (Tablo 5). Sarılık Karın Ağrısı Kaşıntı Kilo Kaybı Halsizlik İştahsızlık Bulantı Kusma Sırt Ağrısı Ateş Sayı Yüzde Var 40 83,33 Yok 8 16,67 Var 24 50 Yok 24 50 Var 16 33,33 Yok 32 66,67 Var 9 18,75 Yok 39 81,25 Var 9 18,75 Yok 39 81,25 Var 8 16,67 Yok 40 83,33 Var 7 14,58 Yok 41 85,42 Var 4 8,33 Yok 44 91,67 Var 2 4,17 Yok 46 95,83 Var 1 2,08 Yok 47 97,92 Tablo5: Hastaların semptomları. 54 En sık karşılaşılaşılan yandaş hastalık 13 (%27,8) olguda hipertansiyon, 12 (%25) olguda diyabet ve 3 (%6,25) olguda ise iskemik kalp hastalığıydı. Kullanılan preoperatif tanı araçları ve yüzdeleri Tablo-6 de verilmiştir. Ultrasonogtafi MR BT ERCP MRCP Doppler USG Gastroskopi Sayı Yüzde Var 37 77,08 Yok 11 22,92 Var 28 58,33 Yok 20 41,67 Var 25 52,08 Yok 23 47,92 Var 25 52,08 Yok 23 47,92 Var 23 47,92 Yok 25 52,08 Var 14 29,17 Yok 34 70,83 Var 8 16,67 Yok 40 83,33 Tablo 6: Peroperatif tanıda kullanılan yöntemler. 55 Hastalarımızın preoperatif hematolojik değerleri Tablo-7 de verilmiştir. Ortalama Standart Ortanca Minumum Maksimum değer Deviasyon değer değer değer AST 113,71 85,95 85,5 15 368 ALT 187,44 174,29 139,5 16 679 Glikoz 149,58 65,32 129,5 75 377 ALP 519,17 547,4 354 41 3400 Tot.Bil 9,25 6,9 8,95 0,52 25,4 D.Bil 4,98 3,86 5,23 0,1 18,4 Albumin 3,51 0,56 3,55 2,3 4,7 Ca 19,9 542,58 1529,39 154,5 2,5 10.000 CEA 4,58 4,13 3,6 1,03 25,3 PT 12,28 1,42 12 10 17 INR 1,06 0,18 1,02 0,86 2,01 GGT 418,83 437,99 263 15 2090 Üre 38,38 21,75 32 17 122 LDH 354,92 171,51 301 154 932 Tablo 7: Hastaların preoperatif hematolojik değerleri. 56 Pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi yapılan hastalarda operasyon süresi 300- 360 dakika (ortalama 330 dakika) arasında gerçekleşmiştir. Peroperatif kan transfüzyonu oranı 0-3 ünite arasında (ortalama 1.2 ünite) değişmektedir. Genişletilmiş lenfatik diseksiyon yapılması ameliyat süresini yaklaşık 20 dakika uzatmıştır. Bir hastamızda iatrojenik olarak karaciğer hilus diseksiyonu sırasında sağ hepatik arter bağlanıp kesildi. Ameliyat sonuna kadar karaciğer gözlendi. Ameliyat sonunda karaciğerde herhangi bir renk değişimi gelişmemesi üzerine hepatik arter reanastomozuna gerek görülmedi. Başka hiçbir hastamızda peroperatif komplikasyon gelişmedi. Hiçbir hastamızda mortalite gelişmemiştir. Hastarımıda gelişen komplikasyonlar ve yüzdeleri Tablo-8 da verilmiştir. Komplikasyon Sayı Yüzde Yara yeri enfeksiyonu 6 12,5 Pankreas fistülü 3 6,25 Kanama 2 4,17 Mide boşalım güçlüğü 3 6,25 Tablo 8: Komplikasyonlar ve yüzdeleri. Hastaların preoperatif hematolojik değerleri ile postoperatif komplikasyon gelişimi arasındaki ilişki, pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi yapılan gruptaki hastalar, komplikasyon gelişen ve gelişmeyen şeklinde ayrılarak yapılan istatistiksel analizde, preoperatif hematolojik değerlerin her biri için ayrı analiz edilmiş, ancak istatistiksel anlamlılık bulunamamıştır. Pankreatiko-duodenektomi yapılan toplam 27 (%72,9) hastada Wirsung genişliği “duct to mucoza” anastomozuna uygun bulunurken, 10 (%27,1) hastada Wirsung genişliği <3mm bulunarak yukarda tanımlanan anastomoz yapılmıştır. Aynı şekilde Wirsung genişliği 3 mm den ince/geniş ve uygulanan anastomoz tipine göre hastalar sınıflandırılarak yapılan istatistiksel analizde, gruplar arasında postoperatif komplikasyon gelişimi yönünden anlamlılık bulunamamıştır (P>0,05)(Tablo-9). 57 AST ALT GLİKOZ ALP TOTBİL DBİL ALB CA199 KOMPLİKASYON n Ortalama S.Sapma Yok 29 110,28 88,35 Var 8 86,50 45,41 Yok 29 180,79 176,35 Var 8 143,13 80,76 Yok 29 140,48 54,99 Var 8 137,75 Yok 29 Var MannWilcoxon Whitney U W Z Anlamlılık 111,5 147,5 -0,17 0,868 108,5 543,5 -0,28 0,782 67,84 111,50 147,50 -0,17 0,868 402,41 303,04 87,00 522,00 -1,07 0,285 8 636,63 544,01 Yok 29 9,08 8,06 106 541 -0,37 0,712 Var 8 9,44 5,96 Yok 29 4,98 4,63 113 548 -0,11 0,912 Var 8 4,58 2,73 Yok 29 3,51 0,56 93 528 -0,85 0,395 Var 8 3,69 0,59 Yok 29 254,24 350,85 82 118 -1,25 0,210 Var 8 78,60 84,93 58 CEA PT INR GGT ÜRE LDH WİRSUNG Yok 29 4,52 4,86 Var 8 3,74 1,40 Yok 29 12,00 1,01 Var 8 12,65 2,04 Yok 29 1,06 0,20 Var 8 1,07 0,17 Yok 29 446,72 520,57 Var 8 222,13 86,25 Yok 29 36,21 19,12 Var 8 47,50 35,44 Yok 29 318,00 140,92 Var 8 495,00 261,61 >3 mm 27 3,03 1,40 <3 mm 10 2,13 1,25 102 537 -0,52 0,605 99,5 534,5 -0,61 0,541 106,5 541,5 -0,35 0,726 106 142 -0,37 0,712 102 537 -0,52 0,605 70 505 -1,70 0,090 114,5 549,5 -0,06 0,953 Tablo 9: Preoperatif ortalama kan değerleri, Wirsung genişliği ve komplikasyon gelişimi. 59 Pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi yapılan hastalarda postoperatif ortalama hastanede kalış süresi 11,1 gün (8-44 gün) olarak gerçekleşirken, inoperabl koledoko-jejunostomi yapılan hastalarda bu süre 8,2 gün (7-13 gün) ve biyopsi yapılan hastalarda ise 6 gün olmuştur. Toplam 12 (%32,4) hastaya standart pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomiye ilave olarak genişletilmiş lenfatik diseksiyon yapılmıştır. Çıkartılan toplam lenf nodu sayısı ve metastazların sayısı Tablo-10 de verilmiştir. LENFNODUSAYISI Sayı Yüzde 4 1 3,125 5 3 9,375 6 2 6,25 8 2 6,25 9 6 18,75 10 4 12,5 11 1 3,125 12 1 3,125 14 1 3,125 17 1 3,125 18 1 3,125 19 1 3,125 21 1 3,125 60 22 1 3,125 23 1 3,125 25 1 3,125 27 1 3,125 29 1 3,125 30 1 3,125 50 1 3,125 Sayı Yüzde 1 1 5,56 2 5 27,78 3 5 27,78 4 3 16,67 5 2 11,11 7 1 5,56 11 1 5,56 n Minimum Maksimum Ortalama S.Sapma LENFNODUSAYISI 32 4 50 14,34 9,96 METSAYISI 18 1 11 3,67 2,33 METSAYISI Tablo 10: Lenf nodu ve metastazların sayıları. 61 Olgularımızın patoloji sonuçları gözden geçirildiğinde; en sık karşılaşılan tümör evresi “Evre III” olarak bulunurken (Tablo-11), en sık tümör diferasyasyonu “orta derecede diferansiye” olarak bulundu (Tablo-12). Evre Sayı Yüzde 0* 5 13,51 1 8 21,62 2 7 18,92 3 16 43,24 4 1 2,70 Toplam 37 100 Tablo 11: Tümör evreleri * 2 olgunun patoloji sonucu kronik pankreatit, 2 olgu displazi ve 1 olgu solid pseudopapiller tümör olarak geldiğinden bu olgular “Evre O” olarak kabul edilmiştir. İYİ DİFERENSİYE ORTA DİFERENSİYE AZ DİFERENSİYE Sayı Yüzde Yok 28 75,68 Var 9 24,32 Yok 20 54,05 Var 17 45,95 Yok 31 83,78 Var 6 16,22 Tablo 12: Olguların diferasyasyonu. 62 Pilor koruyucu pankreatiko-duodenektomi yapılan olgularda ortalama sağkalım süreleri 36,36 ay (medyan: 26 ay) olarak bulunmuştur. İnoperabl bulunarak pasaj ameliyatı yada sadece eksploratif laparotomi + biyopsi yapılan hastalarda ortalama sağkalım 13,67 ay (medyan:12 ay) olarak bulunmuştur. İki grup arasındaki sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlıdır (P=0,012). Bunun yanı sıra opere olan grupta 24.ayda birikimli sağkalım olasığılı 0,52 iken, bu oran opere olmayan grupta ise 12 ayın sonunda 0,11 bulunmuştur (Tablo-13)(Şekil 3). Genişletilmiş lenfatik diseksiyonun uzun süreli sağ kalım üzerine olan etkisinin araştırılması amacıyla yapılan istatistiksel analizde; olgular diseksiyon yapılan ve yapılmayan şeklinde gruplandırılıp yaşam süreleri karşılaştırıldı ve iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık bulunamadı. Genişletilmiş lenfatik diseksiyon grubunda sağkalım süreleri 43,49 ay (medyan: 24 ay) bulunurken, lenfatik diseksiyon yapılmayan hasta grubunda ortalama sağkalım 30,73 ay olarak bulunmuştur. İki grup arasındaki sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (P=0,29). Bunun yanı sıra diseksiyon yapılan grupta 24. ayda birikimli sağkalım olasılığı; 0,36 iken, bu oran diseksiyon yapılmayan grupta ise 9. ayın sonunda 0,51 bulunmuştur (Tablo-14)(Şekil 4). Ortalama Sağkalım süresi Ortanca S.hata % 95% Güven aralığı Alt Üst Sağkalım S.Hata % 95 Güven aralığı Alt Üst Opere 36,26 4,71 27,03 45,49 26 9,05 8,26 43,74 İn opere 13,67 3,70 6,41 20,93 12 2,80 6,52 17,48 Tüm grup 31,82 4,10 23,79 39,85 24 3,66 16,83 31,17 Ki-kare df Anlamlılık 6,34 1 0,012 Log Rank (MantelCox) Tablo 13: Olguların sağkalım sonuçları. 63 Birikimli sagkalim olasılığı 1,0 opere olan ve olmayan İnop 0,8 Op İnop-censored 0,6 Op-censored 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 Takip suresi Şekil 3: Hastaların sağ kalım süreleri. Genişletilmiş lenfatik diseksiyon Ortalama Sağkalım süresi Ortanca S.hata % 95% Güvan aralığı Sağkalım Alt Üst S.Hata % 95 Güven aralığı Alt Üst Yok 30,73 4,76 21,39 40,06 24 10,13 4,15 43,85 Var 43,49 8,63 26,58 60,39 . . . . Overall 36,26 4,71 27,03 45,49 26 9,05 8,26 43,74 Ki-kare df Anlamlılık 1 0,29 Log Rank (Mantel-Cox) 1,12 Tablo 14: Diseksiyon yapılmasının sağ kalıma etkisi. 64 1,0 LENFATİKDİSEKSİYON Birikimli sağkaliım olasılıgı ,00 1,00 0,8 ,00-censored 1,00-censored 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 Takipsüresi(AY) Şekil 4: Diseksiyon yapılması ve sağkalıma etkisi. 65 Tümör yerleşim yerine göre olgular gruplandırıldığında ve tümör yerleşiminin sağkalım süreleri üzerine etkisi istatistksel olarak araştırıldığında; anlamlı farklılık bulunmamıştır (Tablo 15) (Şekil 5). Tümör yerleşim yerine göre sağkalım Zaman Durum Biriklimli yaşama olasılığı S.Hata 1 2 ,00 . . 2 2 ,00 . . 3 3 1,00 0,916666667 0,08 4 7 ,00 . . 5 8 1,00 0,825 0,11 6 13 1,00 0,733333333 0,13 7 14 1,00 0,641666667 0,14 8 16 1,00 0,55 0,15 9 24 ,00 . . 10 26 1,00 0,44 0,16 11 36 1,00 0,33 0,15 12 48 ,00 . . 13 57 ,00 . . 14 60 ,00 . . 1 1 1,00 0,941176471 0,06 2 2 ,00 . . 3 2 ,00 . . 4 6 1,00 . . 5 6 1,00 0,806722689 0,10 Tanıtipi Pankbası Ampuvater 66 Dİstalkoledok Duodenum Log Rank (Mantel-Cox) 6 7 ,00 . . 7 12 1,00 0,733384263 0,12 8 14 1,00 0,660045837 0,12 9 14 ,00 . . 10 15 ,00 . . 11 18 1,00 0,565753574 0,14 12 19 1,00 0,471461312 0,14 13 24 1,00 . . 14 24 1,00 0,282876787 0,13 15 30 ,00 . . 16 36 ,00 . . 17 60 ,00 . . 1 7 ,00 . . 2 17 ,00 . . 3 29 ,00 . . 4 36 ,00 . . 1 27 ,00 . . 2 64 ,00 . . ki-kare df Sig. 5,13 3 0,16 Tablo 15: Tümör yerleşim yerinin sağkalıma etkisi. 67 Tanıtipi 1,0 Ampuvater Bİrikimli yaşama olasılğı Dİstalkoledok Duodenum 0,8 Pankbası Ampuvatercensored 0,6 Dİstalkoledokcensored Duodenumcensored 0,4 Pankbasıcensored 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 Takipsüresi(AY) Şekil 5: Tümör yerleşim yeri ve sağkalım. 68 5. TARTIŞMA Günümüzde periampuller bölgenin çeşitli malign ve benign patolojilerinin tedavisinde, pankreatikoduodenektomi en iyi seçenek olarak geçerliliğini sürdürmektedir. Uygun hasta seçimi, uygun cerrahi tekniğin seçimi, postoperatif bakım ve girişimsel radyoloji desteğinin üst düzeyde sağlanmış olması mortalite ve morbiditeyi azaltıcı faktörler olmuştur. Bir çok büyük hacimli merkezde kabul edilebilir mortalite ve morbidite oranıyla yapılabilmesine rağmen, pankreatikoduodenektomi sonrası uzun süreli yaşam beklentisi maalesef kötüdür (10,11,109). Periampuller tümörler içerisinde Ampulla Vater, duodenum ve distal koledok tümörlerinin rezektabilite oranı, pankreas başı kanserine oranla daha yüksektir. Pankreatik duktal adenokanserler genellikle agresif eğilim gösterirler. Portal ven ve hepatik arterle superior mezenterik artere çok yakın komşuluk göstermesi nedeniyle tümör erken evrede olsa bile cerrahi olarak çıkartılması mümkün olmayabilir. Aynı zamanda çok sayıda bölgesel lenf gangliyonuna erken dönemde tümör yayılımı nedeniyle pankreas kanserinde küratif rezeksiyon oranı düşük olarak bulunmaktadır (152). Michelassi ve arkadaşları pankreas başı kanserinde rezektabilite oranını % 16.5 olarak bulurken, Ampulla Vater için % 89, distal koledok kanserlerinde % 25 ve duodenal adenokanserlerde ise % 76 olarak bulmuşlardır (152). Japonya’ da Nacase ve arkadaşları 300 distal koledok tümörü için rezektabilite oranını % 52 olarak bulmuştur (114). Günümüzde pankreas başı veya periampuller malignenside pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi standart Whipple girişimine tercih edilir olmuştur (108,135,136,153,154,156,157). Standart pankreatikoduodenektomiye benzer olmakla birlikte midenin tamamının, pilorun ve duodenumun proksimal segmentinin korunması ile standart teknikten farklıdır. Pilor korunduğunda, pilorik ve perigastrik nodların çıkarılmadığı düşünülerek bazı cerrahlar pankreas başı kanserlerinde standart pankreatikoduodenektomiyi (distal gastrektomi ile birlikte ) tercih ederler (110). Her ne kadar çıkarılan nodal doku açısından daha az radikal olarak gözükse de, pilorun korunması ile uzun süreli sağkalımın etkilenmediği gösterilmiştir (103,108,109,135, 69 136,153,156,157). Ayrıca pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi ile standart Whipple girişimi arasında lokal nüks açısından da bir fark saptanamamıştır (103,156,157,158). Bir çok çalışmada pilor koruyucu olarak yapılan pankreatikoduodenektominin, klasik Whipple ameliyatında olduğu ölçüde kür sağladığı bildirilmiştir (10,109,135,136,156,157). Postoperatif uzun dönemde pilor koruyucu pankreatikoduodenektominin daha iyi beslenme ve kilo alımını sağlayarak, bu hastalar için daha iyi yaşam konforu sağladığını bildiren literatürler giderek artmaktadır (103,109,153,154,157,158). Schmidt C.M. ve arkadaşları, 516 olguyu kapsayan 20 yıllık deneyimlerinde, her iki teknikle ameliyat edilen hastaları karşılaştırmışlar ve pilor koruyucu pankreatikoduodenektominin kuvvetli olarak daha uzun yaşam süresi ile birlikte olduğunu ifade etmişlerdir (109). Yeo C.J. ve arkadaşları, 650 ardışık olguyu kapsayan The John Hopkins deneyimlerinde, yaptıkları multivariete analiz sonucunda, uzun süreli yaşam üzerine kuvvetle etkili bağımsız değişkenler olarak, duodenal adenokarsinom olması, tümör çapının < 3 cm olması, negatif sınırlı rezeksiyonlar, lenf nodu metastazının olmaması, iyi diferansiye histoloji ve reoperasyonun olmamasını ortaya koymuşlardır (5). Aslında birçok yönüyle benzer bir çalışma olan Schmidt C.M. ve arkadaşlarının yayınladığı, İndiana Üniversitesi deneyiminde, yine yapılan multivariete analiz sonuçlarına göre, serum total bilirubin seviyesi, peroperatuvar kan kaybı, ameliyat tipi, tanı (pankreatik adenokarsinomda prognoz kötü) ve lenf nodu pozitifliği uzun süreli yaşam üzerine etkili faktörler olarak öne sürülmüştür. Bu çalışmada tümör çapı, tümör diferansiyasyonu ve cerrahi sınır pozitifliğinin uzun süreli yaşam üzerine etkisi, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (109). Pedrazolli S. ve arkadaşları, standart Whipple ameliyatı ile genişletilmiş lenfadenektomi ilave ettikleri hastaları karşılaştırmışlar, genişletilmiş lenfadenektominin mortalite ve morbiditeyi arttırmadığı, bununla birlikte uzun süreli yaşam üzerinde her iki grup arasında fark bulunmadığını bildirmişlerdir (159). 1935 yılından beri pankreas başı kanserinde uygulanmakta olan Whipple ameliyatının yüksek komplikasyon, % 25 gibi hastane mortalite oranları ve düşük sağkalım oranları nedeniyle 1960 ve 1970’ li yıllarda tercih edilme sıklığında azalma olmuştur ( 7,109). 1980’ li yıllarda ise, pankreatikoduodenektomide hastane mortalitesi 70 dramatik olarak değişmiş ve % 5’lerden daha az sonuçlar bildirilmeye başlanmıştır (10,11). Bazı serilerde ise hastane mortalitesi sıfır olarak bildirilmiştir (29). 1969-1980 yılları arasında John Hopkins hastanesinde 49 ardışık pankreatikoduodenektomi girişimi uygulanmış ve hastane mortalitesi % 24 olarak saptanmıştır. Yine aynı hastanede 19801992 yılları arasında 326 hastaya pankreatikoduodenektomi yapılmış ve hastane mortalitesi % 2.5’ lara düşmüştür. Hastane mortalitesindeki düşüş; operasyon zamanının kısalması, operasyon süresince kan kaybı miktarının azalması, ameliyat sonrası gelişen komplikasyonların tedavisindeki başarının artması, anestezi ve yoğun bakım alanındaki gelişmeler ve tabi ki cerrahların deneyimlerinin artması ile açıklanabilir. Günümüzde < % 5 mortalite oranı bu ameliyatın yapılabilirliği için kabul edilebilir merkez olma sınırı oluşturmaktadır. Bununla birlikte bir çok merkezde mortalitesiz büyük vaka sayıları bildirilmektedir (5,10,11,109,111,115). The John Hopkins deneyiminde mortalitesiz ardışık olgu sayısı 190’ dır (5). Bu yönüyle bakıldığında bizim çalışmamızda mortalitemizin olmaması sevindiricidir. Periampuller tümörlere yapılan radikal cerrahi girişimler sonrasında mortalitede önemli ölçüde azalma saptanmasına karşın, morbidite halen yüksek orandadır (7,111). Bir çok merkezde % 25 ve üzerinde komplikasyon oranları bildirilmiştir (10,11,106,109,111,115). Ancak bunların çoğu hayatı tehdit edici komplikasyonlar değildir. Pankreatiko duodenektomiden sonra en sık görülen komplikasyonlar, mide boşalmasında gecikme, pankreas anastomozundan sızıntı, fistül, karın içi abse, kanama, yara enfeksiyonu, diyabet ve pankreas ekzokrin salgı yetersizliğine bağlı metabolik komplikasyonlardır (5,10,105,109,116,159). Standart Whipple girişimi sonrasında, dumping sendromu, diare, dispeptik şikayetler ve anastomoz ülserleri gibi komplikasyonlar, pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi operasyonuna göre daha fazla oranda görülmektedir.Pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi girişiminden sonra % 30-50 oranında gecikmiş gastrik boşalım bildirilmiştir (104,105,156). 71 Pankreatikoduodenektomiden sonra gelişen ve mortalite ve morbiditeyi arttıran en önemli komplikasyon, pankreatik anastomozdan sızıntı olmasıdır. Yaklaşık % 9-18 hastada görülür (111,114). Pankreas fistüllerinde etkili faktörleri kabaca üç başlıkta incelemek mümkündür. Bunlar; genel faktörler (yaş, cins, sarılık varlığı, beslenme durumu), hastalığa ait faktörler (primer lezyonun patolojisi, pankreasın yapısı, ana pankreas kanalı genişliği) ve prosedürle ilgili faktörlerdir (ameliyat süresi, rezeksiyon tipi, anastomoz tekniği, intraoperatif kan kaybı) (1,2,7-11). Ayrıca cerrahın deneyimi ve somostostatin veya anologlarının kullanımı da pankreas fistüllerinde diğer etkili faktörler olarak tanımlanmaktadır(12). Pankreatik fistül riski, 65 yaşın üzerindeki hastalarda, preoperatif sarılık varlığında, pankreas kanalının küçük olduğu ve pankreas dokusunun sert olmadığı durumlarda, ameliyat süresinin uzun olduğu ve ameliyat sırasında kan kaybının çok olduğu durumlarda artmıştır. Pankreatik fistül gelişimi pankreas dokusunun sert olduğu ve pankreas kanalının geniş olduğu durumlarda oldukça nadir görülür (115-116). PD sonrası çeşitli rekonstrüksiyon ve çeşitli pankreatikojejunostomi anastomoz teknikleri tanımlanmıştır. Pankreatiko-gastrostomi, uç-uca/uç-yan pankreatikojejunostomiler ve bunlara çeşitli invaginasyon modifikasyonlarının eklenmesi ve duct to mukoza pankreatikojejunostomi teknikleri rekonsrüksiyonda en sık uygulanan yöntemlerdir(160,161,162,163). Ayrıca pankreas kanalını bağlayan veya bazı kimyasallarla kanalı oblitere ederek ekzokrin fonksiyonu sonlandıran teknikler de bildirilmektedir(164). Diğer bir anastomoz fistülünü azaltıcı önlem de; pankreatikoenterik anastomozlarda taransanastomoztik stentler kullanılarak pankreasın ekzokrin salgısının geçici internal ya da ekstrenal drenajının yapılmasıdır(165,166). Gerek çok ince dikiş materyallerinin kullanıma girmesi, gerekse ameliyat sahasında çok daha iyi görüş alanı sağlayan mikrocerrahi ekipmanlarının yardımıyla ve bildirilen sonuçlarda düşük pankreas fistülü oranları nedeniyle, duct to mukoza anastomoz tekniği günümüzde çok sık kullanılan rekonstrüksiyon tekniği olmuştur(160,167,168,169),. Bununla birlikte hangi anastomoz tekniğinin seçileceği konusunda kesin bir görüş birliği mevcut değildir ve seçilecek anastomoz tekniğini belirleyici kesin kriterler ortaya konulmamıştır. 72 Şüphesiz PD sırasında, pankretiko-jejunostomi anastomozu, bu ameliyatın belki de en önemli aşamasıdır. Peroperatuar teknik olarak cerrahın işini kolaylaştıran en önemli iki faktör, pankreas kanalı genişliği ve remmant pankreas dokusunun yapısıdır(168-170). Pankreas kanal genişliğinin <3 mm olması, teknik olarak duct to mukoza anastomozunun yapılmasını son derece güçleştirmekte ve ameliyat süresinin uzamasına neden olmaktadır. Ayrıca yumuşak ve kolayca parçalanan, frajil bir remmant pankreas yapısının olması anastomoz yapmayı zorlaştırmaktadır. Yapılan bir çok çalışmada yumuşak pankreas dokusu ve çok ince pankreas kanal genişliği bulunmasına bağlı, %25 lere ulaşan, yüksek fistül oranları bildirilmiştir. Hemoraji, sepsis ve intra abdominal apse pankreas fistülleri ile çok sıklıkla birliktedir ve bu hastalarda %20-58 mortalite oranları verilmektedir(160,161,171,172,). Pankreas fistüllerinin % 80’i konservatif yöntemlerle genellikle iyileşir. Pankreas fistüllerinin erken kapanmasında somatostatinin başarılı olduğu birçok araştırmacı tarafından kabul edilmektedir (173). Yeterli drenaj sağlanamayan yaklaşık % 15 hastaya perkütan drenaj uygulanır. Pankreas fistülüne bağlı sepsis gelişip hastanın genel durumu bozulursa reeksplorasyon gerekir. Pankreas kanserinin % 16-30 oranında çok sayıda değişik odaklardan çıkabilmesi, standart pankreatikoduodenektomide rezeke edilen pankreas kenarında tümöre rastlanabilmesi, rezeksiyon sırasında pankreatik kanal içine tümör hücrelerinin implante olması olasılığı nedeniyle ve pankreatikojejunal anastomoz ile ilgili komplikasyonları ortadan kaldırmak için total pankreatektomi yapılmasını önerenler vardır. Fakat pankreas kanserinin multisentrisite özelliği bazı araştırmacılar tarafından çok düşük olarak bulunmuştur. Michelassi 79 pankreas kanserinin sadece 1 tanesinde eksplorasyonda değişik odaklarda tümör varlığını saptamıştır (152). Herter 42 total pankreatektomi piyesinin sadece 1 tanesinde multisentrisite özelliğinin varlığını saptamıştır (111). Total pankreatektomi sonrası morbidite ve mortalitenin standart pankreatikoduodenektomiye göre daha fazla olduğunu bildiren yayınlar çoğunluktadır (5,111,113). Fakat birçok araştırmacı, bunun tersine, total pankreatektomi sonrası mortalitenin daha yüksek olmadığını göstermişlerdir (11,152). 73 Sağkalım oranı açısından değerlendirildiğinde total pankreatektominin, standart pankreatikoduodenektomiye oranla bir avantaj sağlamadığı görülmüştür (11,110,111). Pankreas başı duktal adenokarsinomu nedeni ile potansiyel küratif rezeksiyon yapılan hastalarda lenf nodlarına metastaz olmasının tümör nüksü ve uzun yaşam süresi üzerine önemli etkisi vardır (11,36,119). Radikal pankreatikoduodenektomi uygulanacak hastalarda uzak metastaz gelişmeden önce bölgesel nodal hastalığı eradike etmek amacı ile birkaç grup genişletilmiş lenfadenektomiyi savunmuştur (120,121). Japon cerrahlar bu yaklaşımı agresif olarak uygulamış ve standart Whipple ameliyatına göre daha iyi sürvi rapor etmişlerdir (122). Bununla beraber, yeni prospektif randomize bir çalışmada nod pozitif hastaların seçilmiş bir alt grubunda genişletilmiş lenfadenektominin morbidite ve mortalitede artış olmaksızın daha uzun yaşam süresinin olduğu bildirilmiştir (123,124). Uzun süreli sağkalım açısından, beş yıllık yaşam şansı duodenal ve ampuller kanserlerde en yüksek, safra yolu kanserlerinde orta ve pankreas kanserlerinde en düşüktür. Hastaların çoğunda pankreas duktal adenokarsinomu halen ölümcül bir hastalık olarak devam etmektedir. Genel olarak küratif rezeksiyondan sonra 5 yıllık yaşam şansı % 10’ un altındadır (143). Son zamanlarda pankreas cerrahisinde deneyimli birkaç merkezde 5 yıllık yaşam oranının küratif cerrahi sonrasında % 20’ yi geçtiği rapor edilmiştir (7, 11,144). Pankreas başı kanserinde rezeksiyon sonrasında sağkalım oranında en önemli faktör, lenf ganglionlarının durumudur. Lenf ganglionlarının pozitif olması sağkalım oranını negatif yönde etkiler. Tümör boyutunun 2,5 cm’ den büyük olması ve diferansiyasyon derecesinin düşük olması, rezeksiyon sonrası sağkalım oranının kötü olacağını gösterir. Lenf ganglionu metastazı ve yeri, az diferansiye tipte histoloji, anöploidi, tümör boyutunun büyük olması, perinöral yayılım, vasküler invazyon, cerrahi sınırda tümör varlığı cerrahi tedavi sonrasında prognozun kötü olacağını gösteren faktörleri oluşturmaktadır (145,146). 74 Nitecki ve arkadaşlarının pankreas başı adenokarsinomu nedeni ile 1981-1991 yılları arasında küratif cerrahi uygulanan 174 hastalık serisinde; ameliyat mortalitesi % 3 ve 5 yıllık yaşam oranı % 7 idi. Hastaların % 16’sında (28 hasta) makroskopik olarak yetersiz rezeksiyon yapılmışken % 56’ sında ( 98 hasta) pozitif lenf nodu vardı. Beş yıllık yaşam şansı lenf nodu negatif olanlarda pozitif olanlara göre daha yüksekti (% 14’e karşın % 1). Nod negatif hastaların perinöral veya duodenal invazyonu olmayan alt grubunda sürvi % 23 idi. Evre yaşam süresini önemli derecede etkilemişti; 5 yıllık yaşam oranı evre I’ de % 14, evre II’ de % 0, evre III’ de % 1 idi. Hastalar yalnız tümör çapına göre sınıflandırıldığında 5 yıllık yaşam oranı 2 cm’ den küçük tümörlerde % 20, 3 cm’ den büyük tümörlerde % 1’in altında idi (36). Benassai ve arkadaşlarının 75 vakalık, serisinde; ameliyat mortalitesi % 5, ameliyat morbiditesi % 24, ortalama yaşam süresi 17 ay ve 5 yıllık yaşam % 18,7 olarak bulunmuştur (13). Yeo ve arkadaşlarının 148 vakalık serisinde; ortalama yaşam süresi 12 ay ve 5 yıllık yaşam % 15 olarak bulunmuştur (43). Zerbi ve arkadaşlarının 101 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi % 4 , ameliyat morbiditesi % 43 , ortalama yaşam süresi 16 ay ve 5 yıllık yaşam %8 olarak bulunmuştur (174) . Duodenum primer adenokarsinomu pankreatikoduodenektomi sonrasında pankreatik kanserden daha iyi ve genelde primer ampulla kanserinden biraz daha iyi prognoza sahiptir. Yeni serilerde 5 yıllık yaşam % 30 ile % 60 ve daha üzerinde, ameliyat mortalitesi % 5 ve daha az bir oranda bildirilmiştir (43,112,147). Lenf nodlarına metastaz, ilerlemiş tümör evresi ve cerrahi uçların pozitifliği rezeksiyondan sonra azalmış yaşam süresi ile ilişkilidir (5). Lenf nodu pozitifliğine rağmen tümör cerrahi uçlar negatif olacak şekilde tam çıkarılırsa pankreatikoduodenektomi kür sağlayabilir (5,44,148). Bakaaen ve arkadaşlarının duodenum adenokarsinomu nedeni ile küratif cerrahi uygulanan 50 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi %1, ameliyat morbiditesi % 64 ve 5 yıllık yaşam % 54 olarak bulunmuştur (38). Ohigashi ve arkadaşlarının 24 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi %0,5 yıllık yaşam %57 (145); Sohn ve arkadaşlarının 35 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi % 3, ameliyat morbiditesi % 57 ve 5 yıllık yaşam % 67 ( 112 ); Yeo ve arkadaşlarının 17 vakalık serisinde ise; 5 yıllık yaşam % 59 (43) olarak bulunmuştur. Ampulla adenokarsinomunda prognoz duodenal kanserde olduğu gibi daha iyidir ve 75 rezeksiyondan sonra özellikle pankreatik duktal kansere oranla daha iyidir. Beş yıllık yaşam bölgesel lenf nodu metastazı olsa bile % 50’ ye ulaşmaktadır (149). Beger ve arkadaşlarının ampulla adenokarsinomu nedeni ile küratif cerrahi uygulanan 88 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi % 3, ameliyat morbiditesi % 25, 5 yıllık yaşam % 42 olarak bulunmuştur (9). Klempnauer ve arkadaşlarının 94 vakalık serisinde; ameliyat mortalitesi % 10, ameliyat morbiditesi % 26 ve 5 yıllık yaşam % 38 (35); Yeo ve arkadaşlarının 46 vakalık serisinde ortalama yaşam süresi 49 ay ve 5 yıllık yaşam % 39 (43) olarak bulunmuştur. Distal safra yollarının adenokarsinomu periampuller kanserlerin yaklaşık % 5’ini oluşturur. Yeni seriler distal safra yolu kanserlerinin tedavi sonuçlarının değerlendirilmesinde 5 yıllık yaşam oranını % 30’ dan % 54’ e varan oranlar arasında vermektedir (112,150,151). Takao ve arkadaşlarının 58 vakalık serisinde; 5 yıllık yaşam % 32 (150); Yeo ve arkadaşlarının 30 vakalık serisinde 5 yıllık yaşam %27 ve ortalama yaşam süresi 22 ay (43); Zerbi ve arkadaşlarının 27 vakalık serisinde 5 yıllık yaşam % 13, ortalama yaşam süresi 22 ay (174) olarak bulunmuştur. Bütün bu genel tartışmalarla birlikte bizim sonuçlarımız değerlendirildiğinde; 1. Mortalitemiz gerçekleşmemiştir. Bu genel literatür verilerileri ile karşılaştırıldığında oldukça yüz güldürücüdür. Hastaların operasyona iyi hazırlanışı, uygulanan cerrahi teknik ve postoperatif yakın takibin bu sonuca etkili olduğunu düşünüyoruz. 2. Yapılan eksplorasyonlarda %77 oranında operabilite saptanmıştır. Bu çalışmaya preoperatif inoperabl kabul edilerek diğer yöntemlerle palyasyon sağlanan hastalar alınmamakla birlikte, intraoperatif rezektabilitenin yüksek bulunuşu literatür verileri ile benzerlik göstermektedir. Bu sonuç üzerine etkili faktörlerin preoperatif tanı yöntemlerindeki çeşitliliğin artması ve bu yöntemlerin doğru kullanılmasının etkili olduğunu düşünüyoruz. 3. Kümülatif morbidite oranımız %29,17 olarak gerçekleşmiştir. Toplam 5 olguda olmak üzere (3 olgu pankreatik fistül, 2 olgu kanama) major komplikasyon gelişmiştir. Bu sonuç literatür verileri ile uyumlu olmakla 76 birlikte halen düzeltilmeye gereksinim göstermektedir. Ancak bu olguların mortalite ile sonlanmamış olması sevindirici bulunmuştur. 4. Preopretif hematolojik sonuçlar, Wirsung genişliğine bağlı olarak kullanılan pankreatiko-jejunostomi farklı anastomoz tekniklerinin postoperatif komplikasyon gelişimi üzerine etkisi bulunmamıştır. Bu sonuç diğer literatür verileri ile uyumsuzdur. Bir çok yayında özellikle yapılan multivarity analizlerde, morbidite gelişimi üzerine etkili bazı bağımsız değişkenler saptanmıştır. Bu sonuç ileride artan vaka sayımızla birlikte multivarity analiz yapılması gerekliliğini ortaya koymaktadır. 5. Olguların rezatbl oluşu ve pankretikoduodenektominin yapılabilmesi ile istatistiksel olarak oldukça anlamlı sağkalım süreleri elde edilmiştir. İnoperabl olgularda literatür verileri ile uyumlu olarak oldukça kötü sağkalım görülmüştür. Bu sonuç hastaların rezektabl dönemde yakalanmasının oldukça önemli olduğunu işaret etmektedir. 6. Genişletilmiş lenfatik diseksiyon yapılan/yapılmayan olgularda sağkalım karşılaştırıldığında, diseksiyonun uzun süreli sağ kalıma etkisi istatistiksel olarak saptanamamıştır. Ancak genişletilmiş lenfatik diseksiyon morbiditemizde artışa neden olmamış yada ameliyat süresinde ciddi bir uzamayı beraberinde getirmemiştir. Bu sonuç literatür verileriyle uyumludur. Şüphesiz daha geniş serilerde karşılaştırmaların yapılabilmesi için uygun olgularda (özellikle ameliyat süresi göz önüne alındığında) genişletilmiş lenfatik diseksiyon yapılmalıdır. 7. Periampuler bölge tümörleri; ampulla, duodenum, distal koledok ve pankreas başı olarak ayrılıp uzun sağkalıma tümör yerleşiminin etkisi araştırıldığında istatistiksel anlamlılık bulunamamıştır. Yine bu sonucumuz literatür verileri ile uyumsuzdur. Bu nedenle daha fazla olgu sayısına gereksinimimiz vardır. 77 6. SONUÇ Günümüzde pankreas başı ve periampuller kanserlerde tanı, preoperatif evreleme, hasta seçimi, perioperatif bakım ve ameliyat güvenilirliğinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Her ne kadar periampuller bölgeden gelişen neoplazmların ana özellikleri benzer ise de, köken aldıkları dokuya göre farklı biyolojik davranışm gösterirler ve küratif rezeksiyon sonrası prognozları aynı değildir. Pankreatikoduodenektomi sonrası yaşam süresi duodenal ve ampuller kanserlerde en uzun, safra yolu kanserlerinde orta ve pankreas kanserlerinde en kısadır (5,7,11,44,145,146). Cerrahi yaklaşımın temeli en az invaziv ve en etkili radyolojik yöntemleri tanı ve evrelemede yeterli düzeyde kullanıp cerrahi için hastayı seçmektir. Kür için cerrahi rezeksiyon tek şans olduğundan, preoperatif görüntüleme yöntemleriyle rezektabl olarak görülen ve genel durumu cerrahi için uygun olan hastalara rezeksiyon önerilir (102, 107). Laparotomi tanısal olmaktan çok tedavi amaçlı yapılmalıdır . Ancak cerrahi drenajın lokal olarak rezektabl olmayan hastalarda ve peroperatif uzak metastaz saptanan olgularda en iyi palyatif yöntem olduğu unutulmamalıdır (130-132). Ameliyat morbiditesi azalmasına rağmen, halen belirgin bir yükseklikte bulunmaktadır. Buna karşın pankreatikoduodenektomi sonrası genel olarak hastaların hayat kalitesi iyidir. Günümüzde pankreas başı veya periampuller malignenside pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi standart Whipple girişimine tercih edilir olmuştur (108,110). Her ne kadar çıkarılan nodal doku açısından daha az radikal olarak gözükse de, pilorun korunması ile uzun süreli sağkalımın etkilenmediği gösterilmiştir (103). Ayrıca pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi ile standart Whipple girişimi arasında lokal nüks açısından da bir fark saptanamamıştır ( 103 ). Bir çok araştırmacı ; midenin, pilorun ve duodenumun küçük bir bölümünün korunmasının, cerrahi girişim sonrası sindirim ile 78 ilgili bozuklukları önleme açısından yararlı olduğu düşüncesindedir (104,105,106, 137,138,139). Hastaların çoğunda pozitif lenf nodu veya pozitif retroperitoneal sınır olduğundan genişletilmiş rezeksiyon gibi cerrahi seçenekler daha ileri araştırmalara ihtiyaç duymaktadır. Her ne kadar pankreas ve periampuller tümörlerde cerrahi rezeksiyon kür için tek yol olsa da, küratif rezeksiyon geçiren bir çok hastada yaşam süresi cesaret kırıcıdır. Bu sonuç etkili tarama yöntemlerinin ve daha hassas tanısal yöntemlerin hastalığı cerrahi olarak kürabl olduğu dönemde tespit etmesinin önemini vurgulamaktadır. Lokalbölgesel ve sistemik başarısızlığa yönelik etkili adjuvan tedaviye ihtiyaç vardır. Biz bu çalışmamızda devam eden bir prospektif çalışmanın erken bulgularını vermekteyiz. Bu nedenle yaşam süresi üzerine etkili olarak bizim bulduğumuz faktörlerin neler olduğunu ancak uzun dönemde verebiliriz. Bununla birlikte mortalitesiz ve kabul edilebilir postoperatif komplikasyonlara sahip 37 olguluk pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi serimiz, gelecek için ümit vericidir. 79 7. ÖZET Ocak 2004- Temmuz 2009 tarihleri arasında, Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. genel Cerrahi Kliniği’ne periampuller bölge tümörü nedeniyle başvuran 48 hasta çalışmaya alınmıştır. Tüm hastalar preoperatif görüntüleme yöntemlerine ve klinik değerlendirmelerine dayanılarak rezektabl olarak değerlendirilmiş ve tüm hastalara operasyon uygulanmıştır. Peroperatif 11 hasta anrezektabl olarak kabul edilmiş ve toplam 37 hastaya pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi uygulanmıştır. Pankreatikoduodenektomi uygulanmış olan hastalar demografik olarak incelendiğinde, hastaların 33’ ünün erkek ve 15’inin kadın olduğu saptanmıştır. Ortalama yaş erkekler için 60, kadınlar için ise 56 olarak saptanmıştır. Preoperatif dönemde en sık görülen semptomlar sarılık, karın ağrısı ve kaşıntıydı. Sarılık tüm hastaların % 83’ ünde , karın ağrısı % 50’ sinde ve % 33’de kaşıntı bulunmaktaydı. Preoperatif tanı aracı olarak en sık kullanılanlar ultrasonografi (%77) ve bilgisayarlı tomografi (%58) idi. Pankreatikoduodenektomi uygulanan 37 hastanın tamamına pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi uygulanmıştır. Pilor koruyucu pankreatikoduodenektomi uygulanan hastaların 12 tanesine (%32.4) lenfatik diseksiyon uygulanmıştır. 27 (%72.9) hastada pankreatikojejunostomi anastomozu ‘duct to mukoza’ olarak yapıldı. Pankreatik kanal çapı 3 mm den daha küçük olan 10 (%27.1) olguda, modifiye Daunking tipi yeni bir anastomoz tekniği kullanıldı. Kümülatif morbidite oranımız %29,17 olarak gerçekleşmiştir. Toplam 5 olguda olmak üzere (3 olgu pankreatik fistül, 2 olgu kanama) major komplikasyon gelişmiştir. Preopretif hematolojik sonuçlar, Wirsung genişliğine bağlı olarak kullanılan pankreatiko-jejunostomi farklı anastomoz tekniklerinin postoperatif komplikasyon gelişimi üzerine etkisi bulunmamıştır. 80 Olguların rezektabl oluşu ve pankretikoduodenektominin yapılabilmesi ile istatistiksel olarak oldukça anlamlı sağkalım süreleri elde edilmiştir. Genişletilmiş lenfatik diseksiyon yapılan/yapılmayan olgularda sağkalım karşılaştırıldığında, diseksiyonun uzun süreli sağ kalıma etkisi istatistiksel olarak saptanamamıştır. Periampuler bölge tümörleri; ampulla, duodenum, distal koledok ve pankreas başı olarak ayrılıp uzun sağkalıma tümör yerleşiminin etkisi araştırıldığında istatistiksel anlamlılık bulunamamıştır. 81 8.KAYNAKLAR 1. Silen V, Steer ML, : Pancreas. In : Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC, eds. Principles of Surgery 5. ed. McGraw- Hill, 1413-1440, 1998. 2. Farley DR, Sarr MG : Management of the apparent periampullary malignancy : preoperative evaluation and operative treatment. In Surgery for Gastrointestinal Cancer : a Multidisciplinary Approach. Edited by HJ Wanebo. Philadelphia, Lippincott- Raven Publishers , 1997, s 383-392. 3. Ellen BG. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Clinics of North America, 75 : 819-841, 1995. 4. Anderson HB, Baden H, Brahe NE, Burcharth F. Pancreaticoduodenectomy for periampullary adenocarcinoma. J Am Coll Surg , 179 : 545-552, 1994. 5. Yeo JC, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s : pathology, complications and outcomes. Ann Surg. 226 (3) : 248-257, 1997. 6. Parker SL, Davis KJ, Wingo PA, Ries LA, Heath CW Jr : Cancer statistics by race and ethnicity. CA Cancer J Clin 48 : 31-48, 1998. 7. Cameron JL, Pitt HA, Yeo CJ, Lillemoe KD, Kaufman HS, Coleman J : One hundred and forty-five consecutive pancreaticoduodenectomies without mortality. Ann Surg 217 (5): 430-438, 1993. 8. Yeo CJ, Cameron JL. The pancreas. İn : Sabiston DC Jr, editör. Textbook of surgery. Philadelphia : WB Saunders Company, 35 : 1076- 1105. 82 9. 1991Beger HG, Treitschke F, Gansauge F, Harada N, Hiki N, Mattfeldt T : Tumor of the ampulla of Vater : experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. Arch Surg 134 : 526-532 ; 1999. 10. Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH. Treatment of pancreatic cancer : Challenge of the facts. World J Surg. 27 : 1075-1084, 2003. 11. Jarufe NP, Coldham C, Mayer AD, Mirza DF, Buckels JA, Bramhall SR. Favourable prognostic factors in a large UK experience of adenocarcinoma of the head of the pancreas and periampullary region. Dig Surg, 21 (3) : 202-209, 2004. 12. Yeo CJ : The Johns Hopkins experience with pancreaticoduodenectomy with or without extended retroperitoneal lympadenectomy for periampullary adenocarcinoma. J gastrointest Surg 4 : 231-232, 2000. 13. Benassai G, Mastrorilli M, Quarto G, Cappiello A, Giani U, Mosella G : Survival after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas. Chir Ital 52 : 263-270, 2000. 14. Schwarz RE, Keny H, Ellenhorn JD : A mortality – free decade of pancreaticoduodenectomy : Is quality independent of quantity ? Am Surg 65 : 949-954, 1999. 15. Rios G, Conrad A, Cole D, Adams D, Leveen M, O’Brien P, Baron P : Trends in indications and outcomes in the Whipple procedure over a 40- year period. Am Surg 65 :889-893 , 1999. 16. Tsiotos GG, Farnell MB, Sarr MG : Are the results of pancreatectomy for pancreatic cancer improving ? World J Surg 23 : 913-919, 1999. 17. Gall FP, Gebhardt C, Meister R et all. Severe chronic cephalic pancreatitis : use of partial duodenopancreatectomy with occlusion of the pancreatic duct in 29 patients. World J Surg , 13 : 809-817, 1989. 83 18. Junqueira L.C., Carneiro J., Kelley R.O. Basic Histology. 9th Ed. Appleton & Lange 1998. 19. Şeftalioğlu A. Genel & Özel İnsan Embriyolojisi. Üçüncü Baskı. 1998 . 20. Koçar İ.H., Mas R., Ünal M.T., Özütemiz Ö. Pankreatit’te Yeni Ufuklar. Ankara 2004, p. 1-5. 21. Clinical Anatomy , Richard S. Snell , M. D. , Ph. D., Emeritus Profesör George Washington Üniversitesi Sağlık Bilimleri ve Tıp Okulu Washington ; 1998 Nobel & Yüce Tıp Kitabevleri . 22. Cerrahi Anatomi ve Teknik ; John E. Skandalakis , Panajiotis N. Skandalakis, Lee John Skandalakis ; 2000 Nobel Tıp Kitabevleri . 23. Keith A. Kelly, Michael G. Sarr, Ronald A. Hınder. Pancreatic and periampullar cancer. In : Mayo Clinic Gastrointestinal Surgery, 271-299, 2004. 24. Gold EB, Gordis L, Diener M et al. Diet and other risk factors for cancer of the pancreas. Cancer, 55 : 460, 1985. 25. Farrow B, Sugiyama Y, Chan A, Uffort E, Nealon W, Evers M. İnflammatorymechanism contributing to pancreaticcancer development. Ann Surg 2004; 239:763-71. 26. Hruban RH, Wilentz RE, Kern se. Genetic progression in the pancreatin ducts. Am J Pathol 2000; 156: 1821-5. 27. Telomere shortening is nearly universal in pancreatic intraepithelial neoplasia. Am J Pathol 2002; 161: 1541-7. 28. Cao D, Hustinx SR, Sui G, et al. İdentification of novel highly expressed genes in pancreatic ductal adenocarsinomas through a bioinformatics analysis of expressed sequence tags. Cancer Biol Ther 2004; 3: 1081-9. 84 29. Lillemoe KD. Current management of pancreatic carcinoma. Ann Surg, 2 : 133-148, 1995 30. Sarmiento JM, Nagorney DM, Sarr MG, Farnell MB : Periampullary cancers : are there differences ? Surg Clin N Am 81 : 543-555, 2001. 31. Japan Pancreas Society Classification of Pancreatic Carcinoma. Tokyo, Kanehara Press, 1996. 32. Sobin LH, Wittekind C : TNM Classification of Malignant Tumours. Fifth edition. New York, J Wiley, 1997. 33. Yamaguchi K, Enjoji M : Carcinoma of the ampulla of Vater : a clinicopathologic study and pathologic staging of 109 cases of carcinoma and 5 cases of adenoma. Cancer 59 : 506-515, 1987. 34. Harada N, Treitschke F, Imaizumi T, et al : Pancreatic invasion is a prognostic indicator after radical resection for carcinoma of the ampulla of Vater. J Hepatobiliary Pancreat Surg 4 . 215. 35. Klempnauer J, Ridder GJ, Maschek H, Pichlmayr R : Carcinoma of the ampulla of Vater : determinants of long-term survival in 94 resected patients. HPB Surg 11 : 1-11, 1998. 36. Nitecki SS, Sarr MG, Colby TV, van Heerden JA : Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas : Is it really improving ? Ann Surg 221 (1): 59-66, 1995. 37. Delcore R, Rodriguez FJ, Forster J, Hermreck AS, Thomas JH : Significance of lymph node metastases in patients with pancreatic cancer undergoing curative resection. Am J Surg 172 : 463-468, 1996. 38. Bakaeen FG, Murr MM, Sarr MG, Thompson GB, Farnell MB, Nagorney DM, Farley DR, van Heerden JA, Wiersema LM, Schleck CD, Donohue JH : 85 What prognostic factors are important in duodenal adenocarcinoma ? Arch Surg 135 : 635-641, 2000. 39. Bortolasi L, Burgart LJ, Tsiotos GG, Luque-De Leon E, Sarr MG : Adenocarcinoma of the distal bile duct : a clinicopathologic outcome analysis after curative resection. Dig Surg 17 : 36-41. 40. Kayahara M, Nagakawa T, Ueno K, Ohta T, Takeda T, Miyazaki I : Lymphatic flow in carcinoma of the distal bile duct based on a clinicopathologic study. Cancer 72 : 2112-2117, 1993. 41. Shirai Y, Ohtani T, Tsukada K, Hatakeyama K: Patterns of lymphatic spread of carcinoma of the ampulla of Vater. Br J Surg 84 : 1012-1016, 1997. 42. Kayahara M, Nagakawa T, Ueno K, Ohta T, Tsukioka Y, Miyazaki I : Surgical strategy for carcinoma of the pancreas head area based on clinicopathologic analysis of nodal involvement and plexus invasion. Surgery 117 : 616-623, 1995. 43. Yeo CJ, et al. : Periampullary adenocarcinoma : analysis of 5-year survivors. Ann Surg 227 : 822-829, 1998. 44. Pickleman J, Koelsch M, Chejfec G : Node-positive duodenal carcinoma is curable. Arch Surg 132 : 241-244, 1997. 45. Ozaki H, Hiraoka T, Mizumoto R, Matsono S, Matsumoto Y, Nakayama T, Tsunoda T, Suzuki T, Monden M, Saitoh Y, Yamauchi H, Ogata Y : The prognostic significance of lymph node metastasis and intrapancreatic perineural invasion in pancreatic cancer after curative resection. Surg Today 29 : 16-22. 46. Dang C, Qin Z, Ji Z, Li Y, Zhao J, Takashi E, Naito Z, Yokoyama M, Asono G : Morphological characteristics and clinical significance of nerve 86 distribution in pancreatic cancers. Nippon Ika Daigaku Zasshi 64 : 526-531, 1997. 47. Meyer W, Jurowich C, Reichel M, Steinhauser B, Wunsch PH, Gebhardt C : Pathomorphological and histological prognostic factors in curatively resected ductal adenocarcinoma of the pancreas. Surg Today 30 : 582-587, 2000. 48. Nakao A, Harada A, Nonami T, Kaneko T, Takagi H : Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas 12 : 357-361, 1996 49. Westerdahl J, Andren-Sandberg A, Ihse I : Recurrence of exocrine pancreatic cancerlocal or hepatic ? Hepatogastroenterology 40 : 384-387, 1993 50. Takahashi S, Hasebe T, Oda T, Sasaki S, Kinoshita T, Konishi M, Ueda T, Ochiai T,Ochiai A : Extra-tumor perineural invasion predicts postoperative development of peritoneal dissemination in pancreatic ductal adenocarcinoma. Anticancer Res 21 (2B) : 1407-1412, 2001. 51. Tsiotos GG, Sarr MG : Diagnosis and clinical staging of pancreatic cancer. In Surgical Diseases of the Pancreas. Third edition. Edited by JM Howard, Y Idezuki, I Ihse, RA Prinz. Baltimore, Williams & Williams, s 497-513, 1998 52. Ivy EJ, Sarr MG, Reiman HM : Nonendocrine cancer of the pancreas in patients under age forty years. Surgery 108 : 481-487, 1990 . 53. Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS. Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. Ann Surg, 217 : 447-457, 1993. 54. Gebhardt C, Meyer W, Reichel M, Wunsch PH : Prognostic factors in the operative treatment of ductal pancreatic carcinoma. Langenbecks Arch Surg 385 : 14-20, 2000. 87 55. Andren- Sandberg A, Wagner M, Tihanyi T, Lofgren P, Friess H : Technical aspects of left-sided pancreatic resection for cancer. Dig Surg 16 : 305-312 , 1999 56. Grahm AL, Andren- Sandberg A : Prospective evaluation of pain in exocrine pancreatic cancer. Digestion 58 : 542-549 , 1997. 57. Ishikawa O, Ohhigashi H, Woda A : Morphologic characteristics as pancreatic carcinoma with diabetes mellitus. Cancer , 64 : 1107-1112 . 58. Lillemoe KD, Sauter PK, Pitt HD : Current status of surgical palliation of periampuller carcinoma. Surg Gyn Obst, 176 : 1-10, 1993 59. Gupta MK, Arciaga R, Bocci L, Tubbs R, Bukowski R, Deodhar SD : Measurement of a monoclonal-antibody-defined antigen ( CA 19-9 ) in the sera of patients with malignant and nonmalignant diseases : comparison with carcinoembryonic antigen. Cancer 56 :277-283, 1985 . 60. Steinberg WM, Gelfand R, Anderson KK, Glenn J, Kurtzman SH, Sindelar WF, Toskes PP : Comparison of the sensitivity and specificity of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreas. Gastroenterology 90 : 343-349, 1986 . 61. Cameron JL, Nordback IH : Periampullary cancer : In : Current surgical therapy, edited by , Cameron JL, St Louise : Mosby Year Book, 441-445 , 1992. 62. Mahri DM, Meyers WC, Bast RC : 36 carcinoma of the pancreas ; therapeutic efficiacy as defined by a serodiagnostic test utilizing a monoclonal antibody. Ann Surg, 202: 440, 1985. 63. Montgomery RC, Hoffman JP, Riley LB, Rogatko A, Gidge JA, Eisenberg BL : Prediction of recurrence and survival by postresection CA 19-9 values in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Ann Surg Oncol 4 : 551-556. 88 64. Willett CG, Daly WJ, Warshaw AL : Ca 19-9 is an index of response to neoadjunctive chemoradiation therapy in pancreatic cancer. Am J Surg 172 : 350-352, 1996. 65. Tierney WM, Francis IR, Eckhauser F, Elta G, Nostrant TT, Scheiman JM : The accuracy of EUS and helical CT in the assessment of vascular invasion by peripapillary malignant. Gastrointest Endosc 53 : 182-188, 2001. 66. Pohl AL : Surveillance of cancer patients with tumor markers. J Tumor Marker Oncol 2 :1-14, 1987. 67. Tomazic A : Preoperative staging of periampullar with US, CT, EUS and CA 19-9. Hepato- Gastroenterology 47 : 1135-1137, 2000. 68. Takahashi S, Ogata Y, Aiura K, Kitajima M, Hiramatsu K : Combined resection of the portal vein for pancreatic cancer : preoperative diagnosis of invasion by portography and prognosis. Hepatogastroenterology 47 : 545-549, 2000. 69. Fuhrman GM : Thin-section contrast enhanced-computed tomography accurately predictsresectability of malignant pancreatic neoplasms. Am J Surg , 167 : 104-113, 1994. 70. Howard TJ, Anthony CC, Streib MD, Kopecky KK, Wiebke EA : Value of helical computer tomography , angiography and endoscopic ultrasound in determining resectability of periampullary carcinoma. Am J Surg 174 : 237241, 1997. 71. Legman P, Vignaus O, Dousser B, Baraza A, Palazzo L, Dumontier I, Coste J, Louvel A,Rousseau G, Couturier D, Bonnin A : Pancreatic tumors : comparisons of dual- phase helical CT and endoscopic sonography. Am J Radiol 170 : 1315-1322, 1998. 89 72. Dooley WC, Cameron JL, Pitt HA et al. Is preoperative angiography useful in patients with periampullary tumors ? Ann Surg, 211 : 649, 1990 73. Howard TJ: Value of helical computer tomography, angiography and endoscopic ultrasound in determining resectability of periampullary carcinoma. Am J Surg 174 : 237-241, 1997. 74. Harrison LE, Brennan MF : Portal vein resection for pancreatic adenocarcinoma . Surg Oncol Clin N Am 7 : 165-181, 1998. 75. Fuhrman GM, Leach SD, Staley CA, Cusack JC, Charnsangavej C, Cleary KR, El- Naggar AK, Fenoglio CJ, Lee JE, Evans DB : Rationale for en bloc vein resection in the treatment of pancreatic adenocarcinoma adherent to the superior mesenteric- portal vein confluence . Pancreatic Tumor Study Group. Ann Surg 223 : 154-162. 76. Leach SD, Lee JE, Charnsangavej C, Cleary KR, Lowy AM, Fenoglio CJ, Pisters PW,Evans DB : Survival following pancreaticoduodenectomy with resection of the superior mesenteric- portal vein confluence for adenocarcinoma of the pancreatic head. Br J Surg 85: 611- 617, 1998. 77. Harrison LE, Brennan MF: Portal vein involvement in pancreatic cancer : A sign of unresectability? Adv Surg 31: 375-394, 1997. 78. Bold RJ, Charnsangavej C, Cleary KR, Jennings M, Madray A, Leach SD, Abbruzzese JL, Pisters PW, Lee JE, Evans DB : Majör vascular resection as part of pancreaticoduodenectomy for cancer : radiologic, intraoperative and pathologic analysis. J Gastrointest Surg 3 : 233-243, 1999. 79. Megibow AJ, Zhou XH, Rotterdam H, Francis IR, Zerhouni EA, Balfe DM, Weinreb JC, Aisen A, Kuhlman J, Heiken JP : Pancreatic adenocarcinoma : CT versus MR imaging in the evaluation of resectability- report of the Radiology Diagnostic Oncology Group. Radiology 195 : 327-332, 1995. 90 80. Hochwald SN, Rofsky NM, Dobryansky M, Shamamian P, Marcus SG : Magnetic resonance imaging whit magnetic resonance cholangio pancreatography accurately predicts resectability of pancreatic carcinoma. J Gastrointest Surg 3 : 506-511, 1999. 81. Semelka RC, Kelekis NL, Molina PL, Sharp TJ, Calvo B : Pancreatic masses whit inconclusive findings on spiral CT : is there a role for MRI ? J Magn Reson İmaging 6: 585-588, 1996. 82. Owen NJ, Shohaib SA, Peppercorn PD, Monson JP, Grossman AB, Besser GM, Reznek RH : MRI of pancreatic neuroendocrine tumors. Br J Radiol 74 : 799-802. 83. Adamek HE, Albert J, Breer H, Weitz M, Schilling D, Riemann JF : Pancreatic cancer cholangiopancreatography detection whit and magnetic resonance endoscopic retrograde cholangiopancreatography : a prospective controlled study . Lancet 356 : 190193, 2000. 84. Sho M, Nakajima Y, Kanehiro H, Hisanaga M, Nishio K, Nagao M, Tatekawa Y, Ikeda N, Kanokogi H, Yamada T, Hirohashi S, Hirohashi R, Uchida H, Nakano H: A new pancreaticoduodenectomy evaluation using of pancreatic secretin function magnetic after resonance cholangiopancreatography. Am J Surg 176 : 279-282, 1998. 85. Bilbao MK, Dotter CT, Lee TG, et al : Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography : a study of 10,000 cases.Gastroenterology 70 : 314-320, 1976. 86. Freeman ML: Understanding risk factors and avoiding complications with endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Curr Gastroenterol Rep 5: 145-153, 2003. 91 87. Povoski SP, Karpeh MS Jr, Conlon KC, Blumgart LH, Brennan MF : Preoperative biliary drainage : impact on intraoperative bile cultures and infectious morbidity and mortality after pancreaticoduodenectomy. J Gastrointest Surg 3: 496-505, 1999. 88. Martin RF, Rossi RL: Multidisciplinary considerations for patients with cancer of the pancreas or biliary tract. Surg Clin N Am 80: 709-728, 2000. 89. Delbeke D, Martin WH: Positron emission tomography imaging in oncology. Rad Clin N Am 39 : 883-917 , 2001. 90. Rose DM, Delbeke D, Beauchamp D, Chapman WC, Sandler MP, Sharp KW, et al. : 18-Fluorodeoxglucose- positron emission tomography in the management of patients with suspected pancreatic cancer. Ann Surg 229 : 726-738, 1998. 91. Berberat P, Friess H, Kashiwaggi M, Berger H, Buchler MW: Diagnosis and staging of pancreatic cancer by positron emission tomography. World J Surg 23. 8822-8887, 1999. 92. Mertz H, Sechopoulos P, Delbeke D, Leach SD : EUS, PET and CT scanning for evaluation of pancreatic adenocarcinoma. Gastrointest Endosc 52 : 367371, 2000. 93. Biehl TR, Traverso LW, Hauptmann E, Ryan JA Jr : Preoperative visceral angiography alters intraoperative strategy during the Whipple procedure. Am J Surg 165 : 607-612,1993. 94. Midwinter MJ, Beveridge CJ, Wilsdon JB, Bennett MK, Baudouin CJ, Charnley RM: Correlation between spiral computed tomography, endoscopic ultrasonography and findings at operation in pancreatic and ampullary tumours. Br J Surg 86: 189-193, 1999. 92 95. Kubo H, Chijiiwa Y, Akahoshi K, Hamada S, Matsui N, Nawata H : Preoperative staging of ampullary tumours by endoscopic ultrasound. Br J Radiol 72: 443-447, 1999. 96. Conlon KC, Brennan MF : Laparoscopy for staging abdominal malignancies. Adv Surg 34 : 331-350, 2000. 97. Warshaw AL, Tepper JE, Shipley WU : Laparoscopy in the staging and planning of therapy for pancreatic cancer. Am J Surg 151: 76-80, 1986. 98. Luque-de Leon E, Tsiotos GG, Balsiger B, Barnwell J, Burgart LJ, Sarr MG : Staging laparoscopy for pancreatic cancer should be used to select the best means of palliation and not only to maximize the resectability rate. J Gastrointest Surg 3 : 111-117, 1999. 99. Di stasi M, Lencioni R, Solmi L, Magnolfi F, Caturelli E, De Sio I, Salmi A, Buscarini L: Ultrasound-guided fine needle biopsy of pancreatic masses : results of a multicenter study. Am J Gastroenterol 93 : 1329-1333, 1998. 100. Bergenfeldt M, Genell S, Lindholm K, Ekberg O, Aspelin P : Needle- tract seeding after percutaneous fine-needle biopsy of pancreatic carcinoma : case report . Acta Chir Scand 154 : 77-79, 1988. 101. Smith CD, Behrns KE, Van Heerden JA, Sarr MG : Radical pancreaticoduodenectomy for misdiagnosed pancreatic mass. Br J Surg 81 : 585-589, 1994. 102. Pedrazzoli S, Pasquali C, Sperti C : General aspects of surgical treatment of pancreatic cancer. Dig Surg 16 : 265-275, 1999. 103. Mosca F, Giulianotti PC, Balestracci T, Di Candio G, Pietrabissa A, Sbrana F, Rossi G :Long-term survival in pancreatic cancer : pylorus- preserving versus Whipple pancreaticoduodenectomy. Surgery 122 : 553-566, 1997. 93 104. Yamaguchi K, Tanaka M, Chijiiwa K, Nagakawa T, Imamura M, Takada T. Early and late complications of pylorus- preserving pancreaticoduodenectomy in Japan 1998. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 6 (3) : 303-311, 1999. 105. Reidiger H, Makowiec F, Schareck WD, Hopt UT, Adam U. Delayed gastric emptying after pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy is strongly related to other postoperative complications. J Gastrointest Surg. 7 (6) : 758765, 2003. 106. Hoshal VL Jr, Benedict MB, David LR, Kulick J. Personal experience with the Whipple operation : outcomes and lessons learned. Am Surg, 70 (2) : 121125, 2004. 107. Spencer MP, Sarr MG, Nagorney DM : Radical pancreatectomy for pancreatic cancer in the elderly : It is safe and justified? Ann Surg 212 : 140-143. 108. Sakorafas GH, Friess H, Balsiger BM, Buchler MW, Sarr MG : Problems of reconstruction during pancreaticoduodenectomy. Dig Surg 18 : 363-369, 2001. 109. Schmidt CM, Powell ES, Yiannoutsos CT, et al. Pancreaticoduodenectomy. A 20 year experience in 516 patients. Arch Surg. 139: 718-727, 2004. 110. Jones L, Russell C, Mosca F, Boggi U, Sutton R, Slavin J, Hartley M, Neoptolemos JP Standard Kausch- Whipple pancreaticoduodenectomy. Dig Surg 16 : 297-304, 1999. 111. Niedergethmann M, Farag Soliman M, Post P. Postoperative complications of pancreatic cancer surgery. Minerva Chir. 59 (2) : 175-183, 2004. 112. Michelassi F, Erroi F, Dawson PJ. Experience with 647 consecutive tumors of the duodenum, ampulla, head of the pancreas and distal common bile duct. Ann Surg 210 : 544-556, 1989. 94 113. Grace PA, Pitt HA, Longmire WP : Pancreaticoduodenectomy with pylor preservation for adenocarcinoma of the head of the pancreas. Br J Surg 73 : 647-650, 1986. 114. Nordback IH, Hruban RH, Baitrott JK et al. Carcinoma of the body and tail the pancreas :Is curative resection justified ? Surgery 111 : 489-494. 115. Stephens J, Huhn J, O’Brien J, et al. Surgical morbidity, and long-term survival in patients with peripancreatic cancer following pancreaticoduodenectomy. Am J Surg. 174 (6) : 600-603, 1997. 116. Chou FF, Sheen-Chen SM, Chen YS, Chen MC, Chen CL. Postoperative morbidity and mortality of pancreaticoduodenectomy for periampullary cancer. Eur J Surg, 162 (6) :477-481, 1996. 117. Delcore R, Thomas JH, Pierce GE, Hermreck AS: Pancreaticogastrostomy a safe drainage procedure after pancreaticoduodenectomy. Surgery 108 : 641647, 1990. 118. Icard L, Dubois F: Pancreaticogastrostomy following pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 207 : 253-256, 1988. 119. Nagakawa T, Nagamori M, Futakami F, Tsukioka Y, Kayahara M, Ohta T, Uen K, Miyazaki I : Results of extensive surgery for pancreatic carcinoma. Cancer 12 : 357-361, 1996 . 120. Benassai G, Mastrorilli M, Mosella F, Mosella G : Significance of lymph node metastases in the surgical management of pancreatic head carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 18 : 23-28, 1999. 121. Imamura M, Hosotani R, Kogire M : Rationale of the so-called extended resection for pancreatic invasive ductal carcinoma. Digestion 60 Sp 1 : 126129, 1999 95 122. Kayahara M, Nagakawa T, Ueno K, Ohta T, Takeda T, Miyazaki I : An evaluation of radical resection for pancreatic cancer based on the mode ofrecurrence as determined by autopsy and diagnostic imaging. Cancer 172 : 2118-2123, 1993. 123. Iacono C, Facci E, Bortolasi L, Zamboni G, Scarpa A, Talamini G, Prati G, Nifosi F, Serio G: Intermediate results of extended pancreaticoduodenectomy: Verona experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 6: 74-78, 1999. 124. Ishikawa O: What constitutes curative pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas ? Hepatogastroenterology 40: 414-417, 1993. 125. Rattner DW, Fernandez-del Castillo C, Brugge WR, Warshaw AL : Defining the criteria for local resection of ampullary neoplasms. Arch Surg 131 : 366371, 1996. 126. Farouk M, Niotis M, Branum GD, Cotton PB, Meyers WC : Indications for and the technique of local resection of tumors of the papilla of Vater. Arch Surg 126 : 650-652, 1991. 127. Gertsch P, Matthews JB, Lerut J, Baer HU, Blumgart LH : The technique of papilladuodenectomy. Surg Gynecol Obstet 170 : 254-256, 1990. 128. Klein P, Reingruber B, Kastl S, Dworak O, Hohenberger W : Is local excision of p T1-ampullary carcinomas justified? Eur J Surg Oncol 22 : 366-371, 1996. 129. Farnell MB, Sakorafas GH, Sarr MG, Rowland CM, Tsiotos GG, Farley DR, Nagorney DM : Villous tumors of the duodenum : reappraisal of local vs extended resection. J Gastrointest Surg 4 : 13-21, 2000. 130. Gough DB, Sarr MG : Bypass procedures : surgical treatment of pancreatic cancer. The Pancreas Vol. 2 Edited by HG Beger, AL Warshaw, MW Büchler, DL Carr- Locke, JP Neoptolemos, C Russell, MG Sarr. Oxford, Blackwell Science, 1998, pp 1062-1070. 96 131. Sarr MG: Palliation of jaundice : gastrointestinal obstruction. J Gastrointest Surg 3 :343-344, 1999. 132. Lillemoe KD, Cameron JL, Hardacre JM, Sohn TA, Sauter PK, Coleman J, Pitt HA, Yeo CJ : Is prophylactic gastrojejunostomy indicated unresectable periampullary cancer ? A prospective randomized trial. Ann Surg 230 : 322328, 1999. 133. Das A, Sivak MV Jr : Endoscopic palliation for inoperable pancreatic cancer. Cancer Control 7 : 452-457, 2000. 134. Soetikno RM, Carr- Locke DL : Expandable metal stents for gastric- outlet, duodenal and small intestinal obstruction. Gastrointest Endosc Clin N Am 9 : 447-458, 1999. 135. Yamaguchi K, Kishinaka M, Nagai E, Nakano K, Ohtsuka T, Chijiwa K, Tanaka M.Pancreaticoduodenectomy for pancreatic head carcinoma with or without pylorus preservation. Hepatogastroenterology. 48 : 1479-1485, 2001. 136. Tran KT, Smeenk HG, Eijck CH, et al. Pylorus preserving pancreticoduodenectomy versus standard Whipple procedure : a prospective, randomized, multicenter analysis of 170 patients with pancreatic and periampullary tumors. Ann Surg , 240 : 738-745, 2004. 137. Horstmann O, Markus PM, Ghadimi MB, Becker H. Pylorus preservation has no impact on delayed gastric emptying after pancreatic resection. Pancreas. 28 (1) : 69-74, 2004. 138. van Berge Henegouwen MI, Gulik TM, De Wit LT, et al. Delayed gastric emptying after standard pancreaticoduodenectomy versus pylorus- preserving pancreaticoduodenectomy: an analysis of 200 consecutive patients. J Am Coll Surg. 185 (4) : 373-379, 1997. 97 139. Kozuschek W, Reith HB, Waleczek H, Haarman W, Edelman M : A comparison of long term results of the standard Whipple procedure and the pylorus preserving pancreaticoduodenectomy. J Am Coll Surg 178 : 443-458, 1994. 140. Gastrointestinal Tumor Study Group: Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotheraphy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 59: 2006-2010, 1987. 141. Foo ML, Gunderson LL: Adjuvant postoperative radiation therapy +/- 5-FU in resected carcinoma of the pancreas. Hepatogastroenterology 45 : 613-623, 1998. 142. Cellini N, Trodella L, Valentini V, Doglietto GB, Morganti AG, Ziccarelli P, Alfieri S, Bossola M, Brizi MG, Crucitti F : Radiotherapy, local control and survival in carcinoma of the exocrine pancreas. Rays 23 : 528-534, 1998. 143. Benassi G, Mastrorilli M, Quarto G, Gappiello A, Giani U, Forestieri P, Mazzeo F: Factors influencing survival after resection for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas. J Surg Oncol 73 : 212-218, 2000. 144. Lees CD, Zajdonski A, Cooperman AM, Hermann RE. Carcinoma of the bile ducts. Surg Gyn Obst, 150 : 721-726, 1980. 145. Griffin JF, Smalley SR, Jewel W et al. Patterns of failure after curative resection of pancreatic carcinoma. Cancer 66 : 56-61, 1990. 146. Martin FM, Rossi RL, Dorucci V : Clinical and pathologic correlation in patients with periampuller tumors. Ann Surg, 217 : 144-148, 1990. 147. Ohigashi H, Ishikawa O, Tamura S, Fujita M, Hashimoto T, Hosomi N, Kuroda C : Pancreatic invasion as the prognostic indicator of duodenal adenocarcinoma treated by pancreaticoduodenectomy plus extended lymphadenectomy. Surgery 124 : 510-515, 1998. 98 148. Ryder NM, Ko CY, Hines OJ, Gloor B, Reber HA : Primary duodenal adenocarcinoma : a 40- year experience. Arch Surg 135 : 1070-1074, 2000. 149. Talamini MA : Adenocarcinoma of the ampulla of Vater A 28-year experience. Ann Surg 225 : 590-600, 1997. 150. Takao S, Shinchi H, Uchikura K, Kubo M, Aikou T : Liver metastases after curative resection in patients with distal bile duct cancer. Br J surg 86 : 327331, 1999. 151. Fong Y, Blumgart LH, Lin E, Fortner JG, Brennan MF : Outcome of treatment for distal bile duct cancer. Br J Surg 83 : 1712-1715, 1996. 152. Michelassi F, Erroi F, Dawson PJ. Experience with 647 consecutive tumors of the duodenum, ampulla, head of the pancreas and distal common bile duct. Ann Surg 210 : 544-556, 1989. 153. Di Carlo V, Zerbi A, Balzano G, Corso V. Pylorus- preserving pancreaticoduodenectomy versus conventional Whipple operation. World J Surg, 23 : 920-925, 1999. 154. Takata T, Yasuda H, Amano H, Yoshida M, Ando H. Results of a pyloruspreserving pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer : a comparasion with results of the Whipple procedure. Hepatogastroenterology. 44 : 15361540, 1997. 155. Lin PW, Lin YJ. Prospective randomized comparison between pyloruspreserving and standard pancreticoduodenectomy. Br J Surg, 86 : 603-607, 1999 156. Seiler CA, Wagner M, Sadowski C, Kulli C, Buchler MW. Randomized prospective trial of pylorus- preserving vs classic pancreaticoduodenectomy: initial clinical results. J Gastrointest Surg, 4 : 443-452, 2000. 99 157. 157. Ogata Y, Hishinuma S. The impact of pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy on surgical treatment for cancer of the pancreatic head. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 9 :223-232, 2002. 158. Pedrazolli S, DiCarlo V, Dionigi R, Mosca F, Pederzoli P, Pasquali C, Kloppel G, Dhaene K, Michelassi F: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 228: 508-517, 1998. 159. Lowy AM, Lee JE, Pisters PW, Davidson BS, Fenoglio CJ, Stanford P, Jinnah R, Evans DB : Prospective, randomized trial of octreotide to prevent pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy for malignant disease. Ann Surg 226 : 632-641, 1997. 160. Yang YM, Tian XD, Zhuang Y, Wang WM, Wan YL, Huang YT. Risk factors of pancreatic leakage after pancreaticoduodenectomy. World J Gastroenterol. 2005 Apr 28;11(16):2456-61. 161. Fujino Y, Suzuki Y, Ajiki T, Tanioka Y, Ku Y, Kuroda Y. Risk factors influencing pancreatic pancreaticoduodenectomy leakage in and a the mortality medium-volume after hospital. Hepatogastroenterology. 2002 Jul-Aug;49(46):1124-9. 162. Takano S, Ito Y, Oishi H, Kono S, Yokoyama T, Kubota N, Iwai S. A retrospective analysis of 88 patients with pancreaticogastrostomy after pancreaticoduodenectomy. Hepatogastroenterology. 2000 Sep- Oct;47(35):1454-7. 163. Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, Lorenz D, Post S, Trede M. Longterm results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience. World J Surg. 2003 Mar;27(3):324-9. 100 164. D'Amato A, Montesani C, Casagrande M, De Milito R, Pronio A, Ribotta G. End to side mucomucosal Wirsung jejunostomy after pancreaticoduodenectomy: immediate results and long term follow-up. Hepatogastroenterology. 1998 Jul-Aug;45(22):1135-40. 165. Bottger TC, Junginger T. Factors influencing morbidity and mortality after pancreaticoduodenectomy: critical analysis of 221 resections. World J Surg. 1999 Feb;23(2):164-71; discussion 171-2. 166. Suc B, Msika S, Fingerhut A, Fourtanier G, Hay JM, Holmieres F, Sastre B, Fagniez PL; And the French Associations for Surgical Research. Temporary fibrin glue occlusion of the main pancreatic duct in the prevention of intraabdominal complications after pancreatic resection: prospective randomized trial. Ann Surg. 2003 Jan;237(1):57-65. 167. Takahashi T, Kakita A, Izumika H, Iino Z, Furuta K, Yoshida M, Hiki Y. Thoracoscopic splanchnicectomy for the relief of intractable abdominal pain. Surg Endosc. 1996 Jan;10(1):65-8. 168. de Bree E, Melissas J, Schoretsanitis G, Sanidas E, Tsiftsis DD. Pyloruspreserving pancreaticoduodenectomy with external pancreatic remnant drainage. Acta Chir Belg. 2004 Nov-Dec;104(6):668-72. 169. Poon RT, Lo SH, Fong D, Fan ST, Wong J. Prevention of pancreatic anastomotic leakage after pancreaticoduodenectomy. Am J Surg. 2002 Jan;183(1):42-52. 170. Suzuki Y, Fujino Y, Tanioka Y, Hiraoka K, Takada M, Ajiki T, Takeyama Y, Ku Y, Kuroda Y. Selection of pancreaticojejunostomy techniques according to pancreatic texture and duct size. Arch Surg. 2002 Sep;137(9):1044-7; discussion 1048. 101 171. Mok KT, Wang BW, Liu SI. Management of pancreatic remnant with strategies according to the size of pancreatic duct after pancreaticoduodenectomy. Br J Surg. 1999 Aug;86(8):1018-9. 172. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sauter PK, Coleman J, Sohn TA, Campbell KA, Choti MA. Does prophylactic octreotide decrease the rates of pancreatic fistula and other complications after pancreaticoduodenectomy? Results of a prospective randomized placebo-controlled trial. Ann Surg. 2000 Sep;232(3):419-29. 173. Allison DC, Base KK, Hruban RH et al. Pancreatic cancer cell DNA content correlates with long term survival after pancreaticoduodenectomy. Ann Surg 214 : 648-656, 1991. 174. Herrera MF, Van Heerden JA, Katzmann JA et al. Evaluation of DNA nuclear pattern as a prognostic determinant in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg 215 :120-124, 1992. 102
