Editörlerden - PAH · Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
advertisement
Sayı: 20 2 İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (Sistemik-Pulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri 7 Boston’da Düzenlenen American College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler 11 15 20 Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon 30-TRA-01-Mayıs-2015 Behçet Sendromunda Pulmoner Arter Tutulumu Ocak-Mayıs 2015 Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız, 20. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık: İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), ortalama pulmoner arter basıncının (PAB)≥ 25 mmHg olması ve pulmoner vasküler direncin artışı ile seyreden, sağ kalp yetersizliği ve ardından ölüme yol açan nadir bir hastalıktır. Pulmoner hipertansiyonun (PH) güncel sınıflamasında PAH, “grup 1” olarak tanımlanmaktadır, idiyopatik veya herediter olabildiği gibi, bağ dokusu hastalığı, doğumsal kalp hastalığı, HIV enfeksiyonu, portal hipertansiyon ve ayrıca toksin veya ilaçlara bağlı olabilir. İlk PAH epidemisi 1965 yılında İsviçre, Almanya ve Avusturya’da ortaya çıkmış ve bir iştah baskılayıcı ajan olan aminoreks ile ilişkili bulunmuştur. İzleyen dönemlerde, bilinçlenmenin artışı ile PAH gelişiminde riski olan diğer ilaçlar da saptanmıştır. Avrupa Solunum Derneği/Avrupa Kardiyoloji Derneğinin PH tanı ve tedavi kılavuzunda, PAH nedeni olabilecek ilaç ve toksinler taşıdıkları risk derecesine göre dört kategoride toplanmıştır. Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (Sistemik-Pulmoner) Önemi ve HesaplamaYöntemleri: Doğuştan kalp hastalıkları zamanında ve uygun tedavi edilmedikleri durumlarda genellikle pulmoner hipertansiyona (PH) neden olurlar. Hastalarda şantların kapatılması veya patolojinin düzeltilme endikasyonunda şantların yönü, miktarı, pulmoner arter basıncı (PAB) ve pulmoner damar direnci (PDD) önemli kriterlerdir. Bunların ölçülmesi ve hesaplanmasında yapılacak yanlışlar hasta için yaşamsal önemdedir. Şant hesaplama yöntemlerinin kendisi hata yapmaya açık yöntemlerdir. Birçok çevresel ve kişisel etmenler sonuçlar üzerinde etkili olabilir. Bu nedenle hataya neden olabilecek faktörleri minimum düzeye indirmek operatöre düşen en önemli görevdir. Boston’da Düzenlenen American College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler: Prof. Dr. Murat İnanç Boston'da katıldığı Amerikan Romatoloji Derneği'nin toplantısını izlemiş ve pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda seçtiği 10 bildiriyi yorumlarıyla birlikte kaleme almıştır. Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon: Dünya üzerinde 140 milyondan fazla kişinin deniz seviyesinden 2500 metreden daha yüksekte yaşadığı tahmin edilmektedir. Deniz seviyesinde solunan havada yaklaşık 150 mmHg olan oksijen basıncının 3000 metrede 100 mmHg ve 8400 metrede (Everest Dağı'nın tepesi) 43 mmHg olduğu bildirilmiştir. Vücut bu azalmayı hiperventilasyonla, istirahat kalp hızını artırarak ve eritrosit yapımını uyararak karşılamaya çalışır. Ancak, hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon (HPV), vasküler yeniden biçimlenme ve eritropoez artışı sağ ventriküle basınç yükünü artırır. Sağlıklı kişilerin hipoksiye adaptasyonu yükseğe çıkış hızlarına, hipoksinin derecesine ve süresine olduğu kadar genetik özelliklerine de bağlıdır. Behçet Sendromunda Pulmoner ArterTutulumu: Behçet sendromu (BS), deri-mukoza bulguları başta olmak üzere, göz, eklem, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem gibi birçok organı etkileyebilen ve bugün için nedeni bilinmeyen sistemik bir hastalıktır. Çap farkı gözetmeden her tür ven ve arteri tutabilmesi nedeniyle 2012 Chapel-Hill uzlaşı raporunda değişken damar vasküliti olarak tanımlanmıştır. Gelecek sayıda buluşmak üzere… Saygılarımızla Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95 *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN 1307-8348 2 İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç Giriş Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), ortalama pulmoner arter basıncının (PAB)≥ 25 mmHg olması ve pulmoner vasküler direncin artışı ile seyreden, sağ kalp yetersizliği ve ardından ölüme yol açan nadir bir hastalıktır.1 Pulmoner hipertansiyonun (PH) güncel sınıflamasında (Tablo 1) PAH, “grup 1” olarak tanımlanmaktadır, idiyopatik veya herediter olabildiği gibi, bağ dokusu hastalığı, doğumsal kalp hastalığı, HIV enfeksiyonu, portal hipertansiyon ve ayrıca toksin veya ilaçlara bağlı olabilir.2 İlk PAH epidemisi 1965 yılında İsviçre, Almanya ve Avusturya’da ortaya çıkmış ve bir iştah baskılayıcı ajan olan aminoreks ile ilişkili bulunmuştur.3,4 İzleyen dönemlerde, bilinçlenmenin artışı ile PAH gelişiminde riski olan diğer ilaçlar da saptanmıştır. Avrupa Solunum Derneği/ Avrupa Kardiyoloji Derneğinin PH tanı ve tedavi kılavuzunda, PAH nedeni olabilecek ilaç ve toksinler taşıdıkları risk derecesine göre dört kategoride toplanmıştır (Tablo 2): 1. Kesin: Aminoreks, fenfluramin, deksfenfluramin veya benfluoreks; 2. Mümkün: Kokain, fenilpropanolamin, kemoterapi ilaçları veya seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI); 3. Olası: Amfetaminler/metamfetaminler veya L-triptofan; 4. Olasılık dışı: Sigara kullanımı, oral kontraseptifler veya östrojenler.5 Anoreksijenlere bağlı PAH PAH gelişiminde riski açıkça ortaya konulan ilk ilaçlar iştah baskılayıcı ilaçlar olmuştur.6,7 Önceleri aminoreks ve ardından fenfluramin türevleri, daha yakın zamanlarda ise benfluoreks obezite tedavisinde kullanılmış ve PAH ile birlikteliği gösterilmiştir. Aminoreks gibi fenfluramin türevleri güçlü serotonin (5-HT) inhibitörleridir.8 PAH’da artan 5-HT düzeyleri pulmoner arter düz kas hücrelerinde bir büyüme faktörü gibi davranabilir ve bu yönü hastalığın gelişimine katkı yapabilir.9-11 Aminoreks 1967 yılında iştah baskılayıcı ilaç olarak aminoreks İsviçre, Almanya ve Avusturya piyasalarına sunulduktan yalnızca iki yıl sonra, bir PAH salgını gözlemlenmiştir.4 Bu dönemde tanı alan hastaların neredeyse %60’ında aminoreks kullanım öyküsü saptanmıştır ve sözkonusu ilacın alımı ile PAH gelişimi arasındaki ilişkiyi belirlemeyi sağlamıştır.3,12 Ayrıca, aminoreksin piyasadan çekilmesinin ardından iki yıl içinde sözkonusu salgın önemli ölçüde azalmıştır. Histopatolojik olarak hastalarda prekapiler PH ve tipik pleksiform arteriopati saptanmıştır. Prognoz çok kötü olmuştur. Salgının 10. yılında hastaların yarısı genellikle sağ kalp yetersizliği nedeniyle hayatını kaybetmiştir.3 Tablo 1. Pulmoner hipertansiyonun güncel klinik sınıflaması 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon 1.1.İdiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon 1.2Kalıtsal 1.2.1BMPR2 1.2.2 ALK1, endoglin (kalıtsal hemorajik telenjiektazi ile birlikte ya da tek başına) 1.2.3Bilinmeyen 1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH): 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1.4.3 Portal hipertansiyon 1.4.4 Doğumsal kalp hastalıkları 1.4.5 Şistosomiyazis 1.4.6 Kronik hemolitik anemi 1.5 Yenidoğanın ısrarcı pulmoner hipertansiyonu 1'. Pulmoner veno-okluziv hastalık ve/veya pulmoner kapiler hemanjiyomatoz 2. Sol kalp hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon 2.1Sistolik işlev bozukluğu 2.2Diyastolik işlev bozukluğu 2.3Valvüler hastalık 3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon 3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer pulmoner hastalıklar 3.4Uykuda solunum bozuklukları 3.5Alveoler hipoventilasyon bozuklukları 3.6Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak 3.7Gelişimsel anormallikler 4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon 5. Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü pulmoner hipertansiyon 5.1Hematolojik bozukluklar: Miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi 5.2Sistemik bozukluklar: Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz, nörofibromatoz, vaskülit 5.3Metabolik bozukluklar: Glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları 5.4Diğerleri: Tümöral obstrüksiyon, fibröz mediastinit, diyalize bağımlı kronik böbrek yetersizliği BMPR2: kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2; ALK1: aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 geni 3 Tablo 2. Pulmoner arteriyel hipertansiyon için risk faktörleri ve ilişkili durumlar lenmemiştir. Fenfluramine maruz kalma süresi ile sağkalım arasında bir ilişki görülmemiştir.16 Fenfluramin türevlerinin ticari kullanımı 1997 yılında yasaklanmıştır. • Kesin Aminoreks Fenfluramin Deksfenfluramin Toksik kolza yağı Benfluoreks Dasatinib • Mümkün Kokain Fenilpropanolamin Sarı kantaron (St John’s Wort) Kemoterapi ilaçları Seçici serotonin gerialım inhibitörleri Pergolid Sonuç olarak, fenfluramine bağlı PAH hastaları idiyopatik PAH hastaları ile benzer klinik, fonksiyonel, hemodinamik ve genetik özellikler paylaşmaktadır ve genel sağkalım oranları da benzerlik göstermektedir. Bu gözlemler bize fenfluramin türevlerinin PAH için tetikleyici bir ajan gibi davranabileceğini, ancak hastalığın klinik seyrini etkilemediğini düşündürmektedir.7,16 • Olası Amfetaminler L-triptofan Metamfetaminler • Olasılık dışı Oral kontraseptivler Östrojen Sigara kullanımı Benfluoreks Fenfluramin ve türevleri 1980’lerde yayınlanan birçok olgu fenfluramin türevleri ile PAH arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür.13 1990’larda yapılan ilk retrospektif çalışma ile fenfluramin türevlerinin PAH gelişiminde bir risk faktörü olabileceği belirlenmiştir.14 Uluslararası Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışmasında PAH ve en fazla fenfluramin türevleri olmak üzere iştah baskılayıcı ilaçlar arasında güçlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir.15 Fransa’da yapılan bir çalışmada ise, Simonneau ve arkadaşları7 fenfluramin kaynaklı 62 (61’i kadın) PAH hastası tanımlamıştır. Dispnenin başlangıcı ile ilaç alımı arasındaki zaman aralığı 49 ± 68 hafta bulunmuştur. Hastaların çoğu fenfluramin türevlerini en az üç ay süreyle kullanmıştır. Hastaların yarısı yalnızca deksfenfluramin, %27’si fenfluramin ve amfetaminleri beraber, %11’i yalnızca fenfluramin, %8’i ise her iki ilacı da kullanmıştır.7 Fenfluramin kullanmamış PAH hastalarıyla cinsiyet eşlemesi yapılarak karşılaştırıldığında, fenfluramine bağlı PAH hastaları tanı konulduğunda aynı klinik bulgulara sahip, benzer hemodinamik bulguları olan, aynı ilaçlarla tedavi gören ve benzer prognoz gösteren hastalar olmuştur (3 yılda toplam sağkalım %50).7 Benzer olmayan yönler ise, fenfluromine bağlı PAH grubu hastaları daha ileri yaşta, daha yüksek vücut kitle indeksine sahip ve akut vazodilatör cevabı daha fazla olan hastalar olup sayıca daha az saptanmıştır.7 Son zamanlarda, Souza16 fenfluramine bağlı PAH hastalarının kemik morfojenetik protein reseptörü tip 2 (BMPR2) mutasyonuna sahip olabileceklerini göstermiş ve sporadik PAH hastalarında da benzer bir oran (%22.5) tanımlamıştır. İlginç olan, BMPR2 mutasyonuna sahip hastaların fenfluramine maruz kalma sürelerinin mutasyonu olmayan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha kısa olmasıdır. Ortalama sağkalım 6.4 yıldır ve fenfluramine bağlı PAH hastaları ile idiyopatik veya herediter PAH hastalarından oluşan kontrol grubu arasında belirgin bir farklılık göz- Benfluoreks fenfluramin türevleri ile benzer yapısal ve farmakolojik özelliklere sahip bir benzoat esteridir. Bu moleküllerin aktif ve ortak metaboliti kimyasal yapısı amfetaminlerin kimyasal yapısına benzeyen norfenfluramindir. 1976 yılında diyabet ve lipid düzenleyici bir ilaç olarak piyasaya çıkarılan ticari ürün çoğunlukla Fransa’da reçetelenmiş ve yaklaşık 5 milyon hasta bu ilacı kullanmıştır. Benfluoreks piyasaya bir iştah baskılayıcı kimliğiyle verilmemiş olduğu için, 1990’ların sonunda fenfluramin türevlerine PAH veya kardiyovasküler hastalığa yol açması sonucu konulan yasaklama çerçevesi dışında kalmıştır. 2009 yılında bir seri olgu ile yapılan çalışmada benfluoreksin olası kardiyotoksik etkilerinin kanıtlarını gözlenmiştir.17 Ayrıca, olgu kontrollü bir çalışma benfluoreksin valvüler kalp hastalıkları ve prematür ölümlerle ilişkisi gösterilmiştir.18 Yakın zamanlarda, Fransız PAH Ağı 1998 ve 2011 yılları arasında tanı konulan benfluoreks kullanmaya bağlı 85 PH olgusu tanımlamıştır. Bu hastaların 70’i PAH tanısı almıştır.19 Benfluorekse maruz kalma başlangıcı ile PAH tanısı arasındaki ortalama zaman aralığı 108 ay, ortalama maruz kalma süresi ise 30 aydır. İlginç olan, hastaların üçte biri daha önceden fenfluramin türevlerine maruz kalmıştır ve 70 PAH hastasının 20’inde PAH için ek bir risk faktörünün varlığı ortaya konulmuştur.19 Hastalardan yaklaşık %25’i PAH ile birlikte eşzamanlı hafif veya orta şiddette valvüler kalp hastalığına sahip bulunmuştur. Benfluoreksin fenfluramin türevleri ile aynı aktif metaboliti paylaştığını gözönüne alınacak olursa, benfluoreksin PAH’ı tetiklemesi yüksek olasılıklıdır.19 Amfetaminler Olgu sunumlarına ve fenfluramin ile olan farmakolojik benzerliklerine dayandırılarak, amfetaminler, metamfetaminler ve kokain PAH için birer risk faktörü sayılmaktadır.2, 20-23 Amfetaminler ve PAH gelişimindeki rolünü inceleyen en kapsamlı retrospektif çalışma Chin ve arkadaşları24 tarafından 2002-2004 yılları arasında yapılmıştır. Araştırmacılar idiyopatik PAH, kronik tromboembolik PH (KTEPH) veya diğer risk faktörleri birlikteliğindeki PAH hastaları ol- 4 İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon mak üzere toplam 340 hastada stimulan (amfetaminler, metamfetaminler, kokain) kullanma oranlarını incelemiştir. İdiyopatik PAH hastalarının %28.9’unda bir stimulan kullanma öyküsü saptanmıştır. Oysa bu oran PAH ve bilinen bir risk faktörü olan hastalar için %3.8; KTEPH hastaları için %4.3 bulunmuştur. Yaş farklılıkları düzeltmesi yapıldıktan sonra, idiyopatik PAH hastalarının bir stimulan kullanmış olmaları olasılığının diğer risk faktörleri birlikteliğindeki PAH hastalarına oranla on kat, KTEPH hastalarına oranla sekiz kat daha fazla olduğu görülmüştür.24 Bu çalışmanın diğer bir ilginç bulgusu, stimulan kullanımının HIV enfeksiyonu olan hastalardaki yüksek oranıdır. Bu PAH formunun ardında yatan mekanizmalar henüz açıklığa kavuşmamış olduğu için, stimulan madde kullanımının bir rolü düşünülebilir.24 Metamfetaminler ve amfetaminler norepinefrin ve dopamin transporterleri üzerinde daha güçlü etki gösterip, serotonin transporterini pek az etkiler.25 Yine de gerek serotonin gerek nonepinefrin düz kas hücreleri üzerinde vazokonstriktif ve büyümeyi modüle edici etkilere sahiptir ve bu da bize metamfetaminler ve amfetaminlerin PAH gelişimine olası bir katkısını düşündürmektedir.25-27 Fentermin Fentermin obezite tedavisinde kullanımı kısa süreyle onaylanmış bir anoreksijendir. Fentermin merkezi sinir sisteminde noradrenalin salgılanmasını stimüle eder ve b-adrenerjik reseptörleri regüle ederek iştahı bastırır.28 1980’lerde, fenfluramin ve fentermin birlikteliği obezite tedavisinde altın standart konumuna gelmiştir. 1997 yılında fenfluramin türevleri Federal İlaç Dairesi (FDA) tarafından yasaklandıktan sonra, belli durumlarda fentermin kısa süreyle tek başına yine reçete edilebilmiştir. 2000 yılında Rich29 tarafından yapılan analizde fentermin PAH için bir risk faktörü sayılmamıştır. Ancak, uzun bir dönem boyunca fenfluramin ile birlikte kullanılmış olması PAH gelişiminde bir rolü bulunduğu olasılığını bütünüyle dışlamamaktadır. Mazindol Mazindol narkolepsi ve obezite tedavisinde kullanılan bir amfetamin benzeri iştah bastırıcı ve stimülan ajandır. Yakın zamanlarda, mazindol alımı ile ilişkilendirilen kısmen geri dönüşlü bir PAH olgusu bildirilmiştir.30 Buna karşılık, mazindol ile tedavi edilen 139 hastalı kapsamlı bir çalışmada PAH olgusu saptanmamış ve yalnızca 45 hastaya ekokardiyografik inceleme yapılmıştır.31 Mekanizmalarından dolayı, mazindol tedavisi alan hastalarda periyodik olarak kardiyovasküler muayene yapılması önerilmektedir. Dasatinib ilişkili PAH Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ve özellikle de imatinib, Kronik Miyeloid Lösemi (KML) tedavisinde bir devrim yaratmıştır.32 Trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) yolunun hayvan modeli PH ve insan PAH hastalığı gelişiminde rolü olduğu açıktır. İlginç olanı, PDGF reseptörünü inhibe edebilen bir TKI olan imatinibin PAH için tedavi potansiyeli ele alınmış ve tartışılmıştır.33 Dasatinib, imatinib ile karşılaştırıldığında BCR/ABL (Bcr-Abl geni) kinaz için önemli derecede (~300 kat) daha yüksek afinitesi olan bir TKI olup, Src ailesi kinazları da dahil olmak üzere çok sayıda kinazı inhibe eder. Dasatinib, imatinibe dirençli KML için ikinci kademe tedavi olarak onaylanmıştır ve güncel bulgular dasatinibin yeni tanı alan KML hastalarında imatinibe göre daha yüksek bir etkinliği olabileceğini düşündürmektedir. Bu bağlamda, dasatinib kullanımı ile saptanan PAH olguları büyük bir çelişki oluşturmuştur.34-36 Yakın zamanlarda, Fransız PAH Ağı’nda dokuz olguluk dasatinib kaynaklı bir PAH dizisi yayınlanmıştır.37 Bu hastalar kadınların çoğunlukta olması ile karakterizedir. Anoreksijen kaynaklı PAH ile kontrast oluşturacak şekilde, olguların tamamı dasatinib tedavisi sırasında ortaya çıkmıştır.37 Dasatinibe başlanması ile PAH tanısı arasında geçen ortalama süre 34 aydır (848 ay). Tanı sırasında hastaların çoğunluğunda ciddi klinik, fonksiyonel ve hemodinamik bozukluk saptanmıştır ve bazıları vazoaktif tedaviye ve yoğun bakım ünitesine gereksinim göstermiştir.37 Dasatinibin kesilmesini takiben genellikle klinik ve fonksiyonel iyileşmeler görülmüştür. Ancak, hastalardan bazılarına spesifik PAH tedavisi gerekmiştir. Akut vazodilatör cevap dokuz hastadan yalnızca birinde görülmüştür, bu da bize dasatinib kaynaklı PAH için ana mekanizmanın izole akut vazokonstriksiyon olmayabileceğini düşündürmektedir. Gerçekten de, hastaların çoğunluğu tam hemodinamik iyileşme sağlayamamış ve iki hasta ise takip süresi içinde hayatını kaybetmiştir.37 Bu çalışmada, dasatinib kaynaklı PAH için hiçbir prediktif faktör bulunamamıştır (klinik komorbiditeler veya BMPR2 genetik varlığı dahil). Yazarlar, dasatinibe maruz kalan hastalarda en düşük PAH insidansını %0.45 olarak tahmin etmişlerdir. İlginç olanı, hastaların tamamı dasatinib öncesinde imatinib almıştır, altı hasta ise dasatinib kesilmesinden sonra nilotinib almış ve herhangi bir PAH rekürensi görülmemiştir. Bu durum dasatinibin yol açtığı pulmoner vasküler toksisitenin muhtemelen molekül ilişkili olduğunu ve sınıf ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Bu olguya ilişkin pek çok hipotez vardır ve günümüze kadar açık bir yanıt ortaya konulamamıştır. Bir hipoteze göre, düz kas hücre proliferasyonunda ve vazokonstriksiyonda kritik bir rol oynayan Src’yi inhibe ederek, dasatinibin endotel ve pulmoner arteriyel düz kas düzeyinde proliferasyon/antiproliferasyon 5 dengesini değiştirdiği şeklindedir.38 Ek olarak, dasatinibe spesifik olan diğer moleküler hedefler bir rol oynuyor olabilir, ancak mekanizmaların tam olarak anlaşılabilmesi için daha ileri araştırmalara gereksinim vardır. Sonuç olarak, IFN-α ve IFN-β tedavisi PAH gelişimi açısından bir risk artışına yol açabilir. Bu ilaçların pulmoner hemodinamiler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Interferon ilişkili PAH Sonuç İnterferonlar (IFN) vücut hücrelerinin çoğunluğunca sentezlenen ve bakterilere, parazitlere, virüslere ve urlara karşı etki gösteren bir proteindir. Sitokin olarak bilinen, glikoproteinlerin en büyük sınıfı altında incelenirler.39 Fonksiyonel özelliklerine göre tip I ve tip II olarak sınıflandırılırlar. Tip I interferonlar α (lökositlerce üretilen), β (fibroblast), gama (T hücrelerince üretilen) ve tau alt tiplerini içerir. 21. yüzyılın başlarında ilaçlarla ilişkili PAH konusu bir klinik sorun olmaya devam etmektedir. Anoreksijenler için dünya çapında alarm verilmesinin ardından, daha pekçok ilacın PAH için birer risk faktörü oldukları kuşkusu uyanmıştır.48 Buna karşılık, bir ilacın suçlanmasını doğrulamak o derece kolay bir süreç değildir, çünkü PAH, ilaca maruz kalan hastaların çok küçük bir oranınında (genellikle <%1) görülen ender bir komplikasyondur. Ulusal ilaç düzenleme kuruluşları, ulusal PH ağları ve PAH hasta dernekleri arasındaki yakın ilişkiler PAH gelişimine yol açabilen yeni veya potansiyel ilaçları belirlemek ve gerektiğinde global uyarılarda bulunmak için bir çözüm olacaktır. IFN-α IFN-α viral hepatit tedavisinde yaygın olarak kullanılmıştır, ayrıca hematolojik, nefrolojik ve dermatolojik malignitelerde de kullanılmıştır. IFN-α ve ribavirin son yıllarda hepatit C tedavisinde günümüzdeki standartır.40,41 IFN tedavisine ilişkin yan etkiler tanımlanmıştır, bunlar grip türü geçici semptomlardan örneğin kardiyak aritmiler, kardiyomiyopati, böbrek ve karaciğer yetmezliği, polinöropati ve miyelosupresyon gibi ciddi etkilere kadar uzanır. Çeşitli pulmoner yan etkiler de bildirilmiştir, bunlar arasında astım alevlenmesi, plevral effüzyon, sarkoidoz, kriptojenik organize pnömoni, bilateral pulmoner infiltratlar yer almaktadır.42 Dhillon43 hepatit C enfeksiyonu nedeniyle IFN-α alan hastalarda saptadıkları dört PAH olgusunu sunmuşlardır. Bu hastalardan üçü nonsiroz hastasıdır, iki hasta post operatif karaciğer transplant hastasıdır. Portopulmoner hipertansiyon ve PH’nın diğer nedenleri ayrıntılı incelemelerle dışlanmıştır. IFN-α kullanımının durdurulmasından 24 ay sonra diğer yan etkilerin büyük bölümünün kaybolmasına karşılık, bu dört olguda PAH geri dönüşlü olmamıştır. Koyunlar üzerinde yapılan deneysel araştırmalar IFN-α’nın tromboksan kaskadını stimüle edebileceğini ve bunun da geçici PAH ile sonuçlanacağını gösterdiği için,44 yazarlar potansiyel mekanizmalar olarak başka faktörlerin (örneğin insan herpes virüsü 8, hepatit C virüsünün kendisi veya daha önce tanınmamış bir genetik yatkınlık gibi) yol açtığı önceden var olan subklinik fenomenlerin hızlanmış olabileceğini öne sürmüşlerdir.43,45 IFN-β IFN-β vücut savunması ve homeostazında rolü olan bir protein mediatörüdür. Direkt antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör özelliklere sahiptir. Rekombinant IFN-β relapsing-remitting multipl skleroz tedavisi için onay almıştır. Günümüzde, IFN-β tedavisini takiben PAH gelişen iki multipl skleroz olgusu tanımlanmıştır.46,47 Kaynaklar 1. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997;336:111-17. 2. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol 2009;54:Suppl. 1,S43-S54. 3. Gurtner HP. Chronische pulmonale Hypertonie vaskularen ursprungs, plexogene pulmonale Arteriopathie und der Appetitzugler Aminoreks: Nachlese zu einer Epidemie (Chronic pulmonary hypertension of vascular aetiology, plexogenic pulmonary arteriopathy and the appetite depressant Aminoreks: lessons from an epidemic). Schweiz Med Wochenschr 1985;115:818-27. 4. Gurtner HP. Aminoreks and pulmonary hypertension: a review. Cor Vasa 1985;27:160-71. 5. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34:1219-63. 6. Kay JM, Smith P, Heath D. Aminoreks and the pulmonary circulation. Thorax 1971;26:262-70. 7. Simonneau G, Fartoukh M, Sitbon O, et al. Primary pulmonary hypertension associated with the use of fenfluramin derivatives. Chest 1998;114:Suppl. 3,S195-S199. 8. Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir Res 2002;3:9. 9. Eddahibi S, Raffestin B, Hamon M, et al. Is the serotonin transporter involved in the pathogenesis of pulmonary hypertension? J Lab Clin Med 2002;139:194-201. 10. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells is causally related to overexpression of the serotonin transporter in primary pulmonary hypertension. Chest 2002;121:Suppl. 3,S97-S98. 11. Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995;99:249-54. 12. Loogen F, Worth H, Schwan G, et al. Long-term follow-up of pulmonary hypertension in patients with and without anorectic drug intake. Cor Vasa 1985;27:111-24. 6 İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon 13. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH, et al. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Heart J (Clin Res Ed) 1981;283:881-83. 14. Brenot F, Herve P, Petitpretz P, et al. Primary pulmonary hypertension and fenfluramin use. Br Heart J1993;70:537-41. 15. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;335:60916. 16. Souza R, Humbert M, Sztrymf B, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with fenfluramin exposure: report of 109 cases. Eur Respir J 2008;31:343-48. 17. Boutet K, Frachon I, Jobic Y, et al. Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of Benfluoreks. Eur Respir J2009;33:684-88. 32. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-37. 33. Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, et al. İmatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1171-77. 34. Rasheed W, Flaim B, Seymour JF. Reversible severe pulmonary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2009;33:861-64. 35. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant 2009;43:967-68. 18. Frachon I, Etienne Y, Jobic Y, et al. Benfluoreks and unexplained valvular heart disease: a case-control study. Plos One 2010;5:e10128. 36. Dumitrescu D, Seck C, ten Freyhaus H, et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Eur Respir J 2011;38:218-20. 19. Savale L, Chaumais MC, Cottin V, et al. Pulmonary hypertension associated with benfluoreks exposure. Eur Respir J 2012;40:1164-72. 37. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012;125:2128-37. 20. van Wolferen SA, Vonk Noordegraaf A, Boonstra A, et al. Pulmonale arteriele hypertensie door amfetaminen gebruikt als drugs ofdoping (Pulmonary arterial hypertension due to the use of amphetamines as drugs or doping). Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1283-88. 38. Guignabert C, Montani D. Key roles of Src family tyrosine kinases in the integrity of the pulmonary vascular bed. Eur Respir J 2013;41:3-4. 21. Collazos J, Martînez E, Fernandez A, et al. Acute, reversible pulmonary hypertension associated with cocaine use. Respir Med 1996;90:171-74. 22. Yakel DL Jr, Eisenberg MJ. Pulmonary artery hypertension in chronic intravenous cocaine users. Am Heart J 1995;130:398-99. 23. Schaiberger PH, Kennedy TC, Miller FC, et al. Pulmonary hypertension associated with long-term inhalation of "crank" methamphetamine. Chest 1993;104:614-16. 24. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idiopathic pulmonary arterial hypertension? Chest 2006;130:1657-63. 25. Tseng YT, Padbury JF. Expression of a pulmonary endothelial norepinephrine transporter. J Neural Transm 1998;105:1187-91. 26. Marcos E, Fadel E, Sanchez O, et al. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension. Circ Res 2004;94:1263-70. 27. Salvi SS. α1-adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension. Chest 1999;115: 1708-19. 28. Wellman PJ, Maher TJ. Synergistic interactions between fenfluramin and phentermine. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:723-32. 29. Rich S, Rubin L, Walker AM, et al. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North American pulmonary hypertension. Chest 2000;117:870-74. 30. Hagiwara M, Tsuchida A, Hyakkoku M, et al. Delayed onset of pulmonary hypertension associated with an appetite suppressant, mazindol: a case report. Jpn Circ J 2000;64:218-21. 31. Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review. Sleep Med 2013;14:30-6. 39. Dusheiko GM, Roberts JA. Treatment of chronic type B and C hepatitis with interferon-α: an economic appraisal. Hepatology 1995;22:1863-73. 40. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. N Engl J Med 1989;321:1501-06. 41. Brillanti S, Garson J, Foli M, et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994;107:812-17. 42. Anderson P, Hoglund M, Rodjer S. Pulmonary side effects of interferon-alpha therapy in patients with hematological malignancies. Am J Hematol 2003;73:54-8. 43. Dhillon S, Kaker A, Dosanjh A, et al. Irreversible pulmonary hypertension associated with the use of interferon alpha for chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2010;55:1785-90. 44. Hanaoka M, Kubo K, Hayano T, et al. Interferon-alpha elevates pulmonary blood pressure in sheep - the role of thromboxane cascade. Eur J Pharmacol 1999;370: 145-51. 45. Jochmann N, Kiecker F, Borges AC, et al. Long-term therapy of interferon-alpha induced pulmonary arterial hypertension with different PDE-5 inhibitors: a case report. Cardiovasc Ultrasound 2005;3:26. 46. Caravita S, Secchi MB, Wu SC, et al. Sildenafil therapy for interferonβ-1α-induced pulmonary arterial hypertension: a case report. Cardiology 2011;120:187-89. 47. Ledinek AH, Jazbec SS, Drinovec I, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with interferon beta treatment for multiple sclerosis: a case report. Multiple sclerosis 2009;15:885-86. 48. Humbert M, Simonneau G, Dinh-Xuan AT. Whistleblowers. Eur Respir J 2011;38:510-11. Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (SistemikPulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri 7 Prof. Dr. Rana Olguntürk Doğuştan kalp hastalıkları zamanında ve uygun tedavi edilmedikleri durumlarda genellikle pulmoner hipertansiyona (PH) neden olurlar. Hastalarda şantların kapatılması veya patolojinin düzeltilme endikasyonunda şantların yönü, miktarı, pulmoner arter basıncı (PAB) ve pulmoner damar direnci (PDD) önemli kriterlerdir. Bunların ölçülmesi ve hesaplanmasında yapılacak yanlışlar hasta için yaşamsal önemdedir. Şant hesaplama yöntemlerinin kendisi hata yapmaya açık yöntemlerdir. Birçok çevresel ve kişisel etmenler sonuçlar üzerinde etkili olabilir. Bu nedenle hataya neden olabilecek faktörleri minimum düzeye indirmek operatöre düşen en önemli görevdir. Bu derlemede sıra ile; 1. Şantların fizyopatolojik ve klinik tanımları, 2. Sağ kalp kateterizasyonunda temel prensipler, 3. Şant hesaplamalarında invaziv ve noninvaziv yöntemler tartışılacaktır. Tablo 1. Doğumsal şantların anatomik ve fizyopatolojik sınıflaması1,2 1. Tipine göre 1. Basit pretriküspit şantlar: Atriyal Septal Defekt (ASD) (Primum, Sekundum, Sinus venozus), parsiyel veya total pulmoner venöz dönüş anomalisi (obstrüksiyonsuz) 2. Basit posttriküspit şantlar: Ventrikül Septum Defekti (VSD) Patent Duktus Arteriozus (PDA) 3. Kombine defektler 4. Kompleks doğumsal kalp hastalıkları Atriyoventriküler Septal Defekt Trunkus arteriyozus Tek ventrikül (pulmoner darlıksız) Büyük damarların transpozisyonu ile birlikte VSD ve/veya PDA Diğerleri 2. Boyutuna göre 1. Hemodinamik özellikler; (akımlar oranı [Qp/Qs] belirtilmeli) Restriktif olan (defektin iki yanında basınç farkı var) Restriktif olmayan 2. Anatomik özellikler; Küçük veya orta büyüklükte (ASD ≤ 2cm, VSD ≤ 1 cm) Büyük defekt (ASD ≥ 2 cm, VSD ≥ 1 cm) 3. 4. 5. Şantların yönüne göre; Ağırlıklı olarak sistemik-pulmoner Ağırlıklı olarak pulmoner-sistemik İki yönlü şant Kalp ile ilişkili olan veya olmayan diğer anomaliler Onarım durumuna göre; Onarım yapılmış Kısmen onarım (palyatif) yapılmış Tam onarım yapılmış Şantların Sınıflaması ve Önemi Doğumsal kalp hastalıklarına bağlı sistemik-pulmoner şantlar PAH’a neden olmaları açısından önemli bir hastalık grubunu oluştururlar. Doğumsal şantların anatomik ve fizyopatolojik sınıflaması Tablo 1'de klinik sınıflaması ise Tablo 2'de özetlenmiştir. Tablo 2. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonla (PAH) bağlantılı doğumsal sistemik- pulmoner şantların klinik sınıflaması1,2 1. Eisenmenger Sendromu Ağır geri dönüşümsüz PAH, klinik tabloda tersine dönmüş şant (pulmoner-sistemik), siyanoz, eritrositoz ve çoğul organ etkilenmesi vardır. 2. Sistemik-pulmoner şantlarla bağlantılı pulmoner arteriyel hipertansiyon Orta veya geniş defektli hastalardır. Sağ kalp yüklenmesi ile ilgili semptomlar vardır. PDD hafif yükselmiş olabilir, siyanoz yoktur. 3. Küçük defektlerle birlikte PAH Küçük defektlerle birlikte görülen PAH, daha çok rastlantısal gibi görülmektedir. IPAH’a benzer. 4. Düzeltme ameliyatı geçirmiş hastalarda PAH Bu durum postoperatif rezidüel şantlar veya cerrahi şantların neden olduğu PAH olarak kabul edilir. Tanısal Kalp Kateterizasyonu İlk kez 1929'da Forsmann’ın kendi venini kullanarak yaptığı kardiyak kateterizasyondan sonra bu tanı yöntemi çok gelişmiş ve değişmiştir. Doğumsal kalp hastalıklarında kullanılması 1950’li yıllarda başlamıştır. Daha sonra kalp cerrahisinin gelişmesi ile daha ayrıntılı anatomik ve hemodinamik bilgilere gerek duyulmuş ve aksiyal anjiografi teknikleri kullanılmaya başlanmıştır. 1980’lerden itibaren 2D ekokardiyografi ve Doppler yöntemleri tanıda kullanılmış, daha sonra transözofageal ekokardiyografi, MR, BT gibi yöntemlerin yaygın kullanımı tanısal kalp kateterizasyon endikasyonunu çok azaltmıştır. Tanısal kalp kateterizasyonunun endikasyonları Tablo 3'te özetlenmiştir. Tablo 3. Kalp kateterizasyon endikasyonları1,2 1. Noninvaziv yöntemlerle tam bir anatomik tanı veya yeterli hemodinamik bilgi elde edilmemiş olması 2. Klinik semptomlar ve bulguların tanı ile uyumlu olmaması 3. Hastanın klinik gidişinin beklenen seyri göstermiyor olması 8 Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (Sistemik-Pulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri Tüm doğumsal kalp hastalıklarının ayrı ayrı kalp kateterizasyon endikasyonları için okuyucu 3 no’lu referanstaki Tablo 9-1'i inceleyebilir.3 Sağ kalp kateterizasyonu uygulanması ile ilgili teknik ayrıntılar başka bir makale konusu olduğundan burada daha çok kardiyak şantların hesaplanması, pulmoner vasküler direnç hesaplanması ve bunlarla ilgili verilerin toplanmasına ilişkin bilgilerimiz gözden geçirilecektir. Hemodinamik Verilerin Toplanması Tanısal kateterizasyonun amacı hastanın durumunu tanımlamak ve uygun tedaviyi planlamaktır. Yetersiz kateterizasyon hastanın tedavisinin yetersiz olmasına neden olur. Verilerin toplanması sırasında hastanın durumu sürekli izlenmeli, oksijen satürasyonları (SaO2), basınçlar alındığı anda değerlendirilmelidir. İşlem başlangıcında alınan vena kava superior (VKS) ve aorta oksijen satürasyonları hastanın o andaki durumunu açıkca gösterir. VKS’nin %60'dan, aortanın %70'den düşük SaO2 değerleri, hastanın ciddi problemi olduğunu gösterir. Hastanın ateşi, hidrasyonu, hematolojik durumu, asit baz dengesi, solunum sayısı ve düzeni izlenmelidir çünkü toplanacak verileri önemli şekilde etkileyebilir. Tüm satürasyonlar ve basınçlar alındıktan yani data tamamlandıktan sonra pulmoner ve sistemik akımlar, kardiyak debi, akımlar oranı, şant miktarı ve dirençler hesaplanmalı sonra anjiyografiye geçilmelidir. Hemodinamik Verilerin Ölçülmesi ve Şant Hesabı Oksijen kanda hemoglobine bağlı ve plazmada erimiş olarak bulunur. Plazmada erimiş olan oksijen miktarı oksijen eriyebilirlik katsayısı ile hesaplanır. Otuz yedi derece vücut ısısında kanda erimiş O2 miktarı 0,03 ml/mmHg/L'dir. Arteriyel kanda oksijen parsiyel basıncının (PaO2) 100 mmHg olduğu durumda litrede 3 ml erimiş O2 vardır. Bu miktar hemoglobine bağlı O2 yanında o kadar azdır ki hesaplamalarda dikkate alınmaz. Eğer hasta %100 O2 alıyorsa o zaman erimiş O2'nin de hesaba katılması gerekir. Hemoglobine bağlı O2 miktarı, hemoglobin miktarı ve tipinden, ısıdan, PaO2 basıncından ve 2,3 DPG düzeyinden etkilenir. Hemoglobin tarafından tutulabilen O2 miktarına O2 kapasitesi denir. Maksimum O2 kapasitesi 1,36 ml O2/g hemoglobindir (ml O2/L). O2 kapasitesi aşağıdaki formülle hesaplanır: O2 kapasitesi = Hbg/dl x (1,36 ml O2/g Hb) x (10 dl/L) Oksijen kontenti, bir kan örneğindeki toplam O2 miktarıdır. Erimiş ve Hb'ye bağlı O2'yi kapsar. O2 kontent = O2 kapasitesi x SaO2 + (PaO2) x (0,03 ml/ mmHg) Hemodinamik çalışmalarda kullanılan bir diğer parametre O2 tüketimidir “consumption”. Her hasta için ayrı ayrı hesaplanabilir fakat çok zor bir yöntem olduğundan standart tablolar kullanılır, bu tablolar hastanın yaşına, kalp hızına, cinsiyetine göre standardize edilmiştir.3 Kardiyak debi hesaplamalarında Fick tarafından tanımlanmış olan indikatör-dilüsyon tekniği kullanılır.4 Bu teknikte indikatör olarak oksijen veya soğuk tuzlu su veya indo cyanin boyası kullanılabilir. Çocuklarda tercih edilen indikatör O2'dir. Termodilüsyon tekniğinde kullanılan indikatör ısıdır. Termodilüsyon yönteminde iki lümenli termodilüsyon kateteri kullanılır, oda sıcaklığında tuzlu su solüsyonu başlangıç noktasından (sağ atriyum) verilir, ısıyı ölçen termosistör son noktadan (pulmoner arter) ısıyı ölçer. Soğuk sıvı kanı soğutur, kanın soğuma derecesi akımın miktarı ile ters orantılıdır. Bu yöntem sıvı enjeksiyonu dışında tamamen otomatik bir sistemdir ve hesaplamalar bir bilgisayarla yapılır. Teknik basit, kesin ve güvenilirdir, seri ölçümler yapılabilir, kateter laboratuvarlarında ve yoğun bakımlarda kullanılabilir. Ancak intra kardiyak ve /veya damar düzeyinde şantı olan hastalarda ve yavaş akımlı venöz sistemlerde (Bi kaval şantlar, Fontan şantı) kullanılamaz.3 Çocuklarda kullanılan indikatör oksijendir, indikatörün değişim hızı oksijen tüketimidir. Kalbin vena kavalardan başlamak üzere çeşitli boşluklarından alınan kan örneklerinde O2 saturasyonu spektrofotometrik olarak ölçülür. Bu yöntem saturasyon, %60 ile %95 arasında ise güvenilirdir. Oksijenin hemoglobine afinitesini etkileyen, ateş, fetal hemoglobin, H2 iyon yoğunluğu, karboksi Hb, 2,3 DPG düzeyi gibi faktörlerden etkilenir, ölçüm güvenilirliği azalır. Bu nedenle yeni doğanlarda ve siyanotik hastalarda yöntem hassas değildir. Oksijen saturasyonu, pH, pCO2, pO2 ile O2 disosiasyon eğrisi kullanılarak da hesaplanabilir. Oksijen saturasyon farkları, kardiyak akımların saptanması için kullanılır. Normal bir kalpte debi pulmoner ve sistemik dolaşımlar için eşittir (Qp = Qs). Eğer arada bir fark varsa akımın arttığı tarafa doğru bir şant vardır. Şantların Hesaplanma Yöntemleri Oksijen saturasyonları saptandıktan sonra akımların ölçümü belirli formüller kullanılarak hesaplanır. Sistemik Akım (Qs) = O2 tüketimi (VO2) / O2 kontent (1,36 x10 x Hb) X O2 saturasyonu (Aort - VKS) Pulmoner Akım (Qp) = O2 tüketimi (VO2) / O2 kontent (1,36 x 10 x Hb) X O2 saturasyonu (PV - PA) Bu yöntemle yapılan hesaplamalarda kan örneklerinin alınma yöntemi, ölçümler için geçen süre, yanlış VO2 değerinin kullanılması, pediatrik hastalarda vücut yüzey alanına göre düzeltme yapılmamış olması hatalı sonuç alma riskleridir. 9 Normal bir kalpte ideal olarak vena kavalar, sağ atriyum, sağ ventrikül ve pulmoner arterlerin aynı O2 saturasyonuna sahip olması gerekir (%65-75). Aynı şekilde pulmoner venler, sol atriyum, sol ventrikül ve aorta O2 saturasyonlarının da eşit olması (%95-100) beklenir. Sağ kalp boşluklarında O2 saturasyonunun yükselmesi soldan sağa şantı, sol kalp boşluklarında O2 saturasyonunun düşmesi sağdan sola şantı gösterir. Şantı olmayan 1000 olguda yapılan kalp kateterizasyonunda sağ kalp boşluklarında benzer, sol kalp boşluklarında kendi arasında benzer oksijen saturasyon değerleri saptanmıştır. Boşluklar arasında %5 kadar farklılıklar 1 standart deviasyon (SD) içinde kabul edilebilir. 2 SD üstü sapmalar şant düşündürmelidir. Vena kava ile sağ atriyum arasında %9, sağ ventrikülde %6, pulmoner arterde %6'dan büyük fark şant düşündürmelidir. Birden çok örnekle yapılan çalışmalarda ortalama değer kabul edilir ve anlamlı fark oranı 1 SD daha düşük olabilir. Güvenilir sonuç için, her boşluktan üçer örnek alınması önerilir. Soldan sağa veya sağdan sola şantların kantitatif hesaplanabilmesi için efektif pulmoner akım (eQp) ve efektif sistemik akım (eQs) tanımlarını bilmek gerekir. Efektif Qp, kalbe dönen sistemik venöz kanın akciğerlerden oksijenizasyon için geçen volümüdür. Pulmoner ven SaO2'den SVK SaO2 çıkarılarak hesaplanır. eQp = O2 tüketimi / (1,36 x 10 x Hb) x PV - SVK O2 saturasyonu) eQs = O2 tüketimi / (1,36 x 10 x Hb) x (PV - PA O2 saturasyonu) Şant olmayan kalpte eQp = eQs ve Qp/Qs = Pulmoner AV sat. farkı / Sistemik AV sat. farkı = 1 Şant var ise bu oran bozulur, soldan sağa şantlarda Qp artar, sağdan sola şantlarda Qs artar. Akımlar oranı 1,5 – 2 üzerinde ise şantın kapatılma endikasyonu vardır. Akımlar oranı şantın büyüklüğünü ve yönünü gösterir ve tedavi planlamalarını yönlendirir. Hemodinamik çalışmalarla birlikte kalp boşluklarının basınçları da ölçülmeli ve değerlendirilmelidir. Akımlar ve basınçlar pulmoner ve sistemik dirençlerin de hesaplanmasında gereklidir. Tanısal kateter yapma endikasyonlarından biri de pulmoner damar direncinin hesaplanmasıdır. Bu hesaplama için toplanacak verilerin çok dikkatli, hesapların çok titiz olması yaşamsal önem taşır. Direncin hesaplanması prensibi Poiseuille ve Ohm yasalarına dayanır. Bu kanun, düz bir boru içinde akan sıvının sabit akımındaki basınç değişikliklerinin, borunun kesit alanı, uzunluğu ve sıvının viskozitesi ile olan ilişkisini açıklar. Böylece; Akım (Q) = (π) x (∆P) x (r4) / (8) x (µ) x (L) ∆P - İki uç arasındaki basınç farkı (P1- P2) r - Borunun yarıçapı µ - Sıvının viskozitesi L - Borunun uzunluğu Dolaşım sisteminde damar uzunluğu ve kanın viskozitesi sabit kabul edilir. "Pi sayısı" ve "8" de sabit olduğuna göre formül basitleştirilebilir. Q = (Sabit) x (∆P) x r4 veya r4 = Q /∆P Bu formülü (akımın, basınç farkına bölünmesi eşittir yarıçapın 4 üssü), Ohm kanununa adapte edersek: V = IR (V - Elektrik potansiyel farkı [Basınç Farkı], I - Elektrik akımı [Kan akımı], R - Rezistans) Görüldüğü gibi direnç kan akımı ile ters orantılı, basınçla doğru orantılı bir ilişki gösterir. Pulmoner damar direncini hesaplamak için: Pr = ∆Pp /Qp (Pr = Pulmoner rezistans, ∆Pp = ort. PA basıncı – ort. sol atrium basıncı, Qp = Pulmoner akım) Sistemik direnç için ise; Sr = ∆Ps / Qs (Sr = Sistemik rezistans, ∆Ps = ort. sistemik arteriyel basınç – ort. sağ atrium basıncı, Qs = Sistemik akım) Rezistans birimi olarak çocuklarda Wood ünitesi kullanılır. Wood ünitesi (mmHg/L/dk)'dir. Çocuklarda vücut yüzeyi büyük farklar gösterdiği için vücut yüzeyine göre düzeltilir yani birim (mmHg/L/dk/m2)’dir. Erişkinlerde rezistans birimi olarak (dyne’s/cm5) kullanılır, bunu Wood ünitesine çevirmek için 80 ile çarpmak gerekir. R (dyne’s/cm5) = Wood Ünitesi x 80 Normal bir insanda pulmoner rezistans 1-3 Wood Ünitesidir (80-240 dyne’s/cm5). Sistemik rezistans ise 20-28 WÜ (1600-2240 dyne’s/cm5)'dir. Vazoreaktivite testi yapılan hastalarda ilaçlar sistemik rezistansa da etki ettiğinden değerlendirme yaparken rezistanslar oranı kullanılmalıdır (Pr / Sr). Pulmoner rezistansın yüksekliği soldan sağa şantlı kalp hastalıklarının cerrahi endikasyonu yönünden çok önemlidir. Pulmoner rezistansın 6-8 Wood Ünitesine kadar olan yüksekliğinde cerrahi onarım güvenli kabul edilir. Bazı yayınlarda pulmoner rezistansın 10-12 WÜ olduğu hastaların da başarılı bir şekilde opere edildiği bildirilmiştir. Yüksek rezistanslı hastalarda postoperatif PAH devam edeceği için delikli yama ile onarım ve PAH spesifik ilaçların kombine tedavisi önerilir. Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (Sistemik-Pulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri 10 Noninvaziv Yöntemler Şant hesaplarının noninvaziv olarak yapılabilmesi özellikle yenidoğanlarda ve yoğun bakım hastalarında6 önemlidir. Noninvaziv yöntemler olarak ekokardiyografi, Doppler, renkli Doppler ekokardiyografi,7,8 kontrast ekokardiyografi, magnetik rezonans9 incelemeleri ve bilgisayarlı tomografi kullanılabilir. Ancak pratikte tercih edilen yöntem ekokardiyografidir. Eko ile kalp debisi ve akım volümü, pulmoner ve sistemik akımlar oranı hesaplanabilir. Ayrıca PA basıncı ve pulmoner vasküler direnç de noninvaziv yöntemle yaklaşık olarak hesaplanabilir.9,10 Kalp debisi ve akımların miktarı ortalama akım hızının kesit alanı ile çarpılması sonucu elde edilir. Kalp Debisi (L/dk) = Vm cm/sn x CSA x 60/sn/dk / 1000 cc/L V = Ortalama hız (bilgisayar programı ile veya elle integral eğrisinin altında kalan kısım olarak hesaplanabilir). de hesaplanabilir, ancak hata payı yüksektir.10 Pulmoner arter basıncının ölçülmesi Doppler ekokardiyogramda bir çok şekilde noninvaziv olarak tahmin edilebilir. Bu yöntemler Tablo 4’te özetlenmiştir. Kaynaklar 1. Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Klavuzu. Turk Kard. Dern Arş 2009; 37 / Suppl 8): 1-46. 2. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et.al. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Siciety (ERS), endorsed by the Lung Transplantation(ISGLT) Eur Heart J 2009; 30: 2493-537. 3. Renald Grifka, Cardiac Catheterization and Angiography in Moss & Adams’ Heart Disease in Infant Children and Adolescents 7th Ed. Lippincott Williams & Willkins. Philadelphia 2008 pp 208-237. 4. Fick A. Uberdie messung des blutquantums inden herzventrikeln. Sitz der physik. Med Ges Wurtzberg 1870; 16. 5. Lafarge CG, Miettinen OS. The estimation of O2 consumption. Cardiovasc Res 1970; 4 : 23 – 30. 6. Guye ML, Schoeffler M, Chouquer R, Muchada R. Anaesthesia for a non cardiac surgery in a patient with an Eisenmenger syndrome. Interest of a non invasive haemodynamic monitoring. Ann Fr Anesth Reanim. 2006; 25 ( 2 ) : 197 – 200. 7. Stern H, Vogel M, Emmrich P, Bühlmeyer K. The accuary of Doppler echocardiography determination of shunt volume in children with isolated atrial septal defect and left – right shunt. Z Kardiol. 1989 ; 78 (10): 674 – 9. 8. Rufino Nascimento LG, Dehant P, Jimenez M, Dequeker JL, Castela E, Choussat A. Calculation of the pulmonary to systemic flow ratio using echo – Doppler in septal defects – correlation with oximetry. Rev Port Cardiol. 1989 ; 8 (1) : 35 – 40. 9. Sieverding L, Jung WI, Klose U, Apitz J. Noninvasive blood flow measurement and quantification of shunt volume by cine magnetic resonance in congenital heart disease. Preliminary results. Pediatr Radiol. 1992 ; 22 ( 1 ) : 48 – 54. CSA (Cross sectional area) ölçülen akımın kesit alanı (cm ) ölçülür ve digital olarak hesaplanır. 2 Genellikle pulmoner akım için PA akım velositesi ve PA çapı, sistemik akım veya kardiyak debi içinse asendan aortanın akım velositesi ve çapı kullanılır. Sonuçlar oranlanarak Qp/Qs veya birbirinden çıkarılarak şant miktarı hesaplanabilir. Pulmoner arter - sağ ventrikül, aorta - sol ventrikül basınçları değişik yöntemler kullanılarak ölçülebilir ve dirençler Tablo 4. Doppler ekokardiyografi ile tahmini pulmoner/sistemik arter basıncı hesaplanma yöntemleri 1. Sağ ventrikül (veya PA) sistolik basıncı (SB) triküspit geri akımı jetinden (V) sol ventrikül veya aorta ise MY jetinden hesaplanır: PASB = 4 ( V)2 + RA basıncı (10 mmHg) AoSB = 4 (V)2 + LA basıncı (10-15 mmHg) 2. Sağ ventrikül basıncı VSD jetimden (V) de hesaplanabilir: RASB = Sistemik B (TA) - 4 (V)2 3. Sol ventrikül basıncı aort akımı hızından hesaplanabilir: LVSB = 4 (V)2 + KB (TA kol) 4. Pulmoner arter ortalama basıncı PAOB = 79 - 0,45 x (RV çıkış yolu akselerasyon zamanı) PAOB = 4 x (PY pik velositesi)2 5. Pulmoner arter diyastol sonu basıncı PADSB = 4 X (pulmoner yetersizlik diyastol sonu velositesi)2 + sağ atriyum basıncı 10. Abbas AE, Fortuin FD, Schiller NB et. al. A Simple method for noninvasive estimation of pulmonary vasculer resistance J. Am Coll Cardiol 2003; 41 : 1021. 11. Moss & Adams. Heart Disease in infants, Children and Adolescent; Chapter 6, Chapter 9. 7th Edition 2008 Philadelphia. Boston’da Düzenlenen American College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler 11 Prof. Dr. Murat İnanç 1. Prediction of Cardiac and Vascular Events in Systemic Sclerosis: Input from Endothelin-1 Type a Receptor Antibodies. Jerome Avouac1, Gabriela Riemekasten2, Christophe Meune3, Barbara Ruiz4 and Yannick Allanore1. 1 Paris Descartes University, Rheumatology A Department and INSERM U1016, Cochin Hospital, Paris, France, Charite´ University Hospital and German Rheumatism Research Centre, a Leibniz Institute, Berlin, Germany, 2 Paris 13 University, University Hospital of Paris-Seine-SaintDenis, Cardiology Department Paris, France. 3 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S319 Sistemik sklerozlu (SSk) 75 hastada anti-AT1R (anjiyotensin II tip 1 reseptör), anti- ETAR (endotelin tip A reseptör) otoantikorlarının prospektif bir kohortta incelendiği çalışmada, fonksiyonel bir otoantikor olduğu bildirilen anti-ETAR antikorların dijital ülserler, prekapiller pulmoner hipertansiyon, sol ventrikül disfonksiyonu veya renal kriz olarak tanımlanan kardiyovasküler olaylar açısından bağımsız bir belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır. Editörün Notu: Muhtemel patojenik önemi olan bu otoantikorlar, prognoz açısından çok önemli bir ihtiyaç olan biyobelirteç işlevi görebilir. Geniş hasta serilerinde izleme çalışmaları yapılması gerekir. 2. Performance of the Old ACR and the New ACR-EULAR Systemic Sclerosis Classification Criteria in Patients with Limited Cutaneous Disease: Effect on the Ascertainment of Severe Pulmonary Arterial Hypertension. Beatriz E. Joven1, M Jesus Garcia de Yebenes2, Pilar Escribano3, Estibaliz Loza4, M Jose Ruiz-Cano3, Carmen Jimenez Lopez-Guarch3, Loreto Carmona5 and Patricia E. Carreira1. 1 Rheumatology Department. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain, Instituto de Salud Musculoesqueletica, Madrid,Spain, 2 Multidisciplinary Pulmonary Hypertension Unit. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain, 3 Institu, Madrid, Spain, 4 Instituto de Salud Musculoesquele´tica, Madrid, Spain. 5 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S320 Bu çalışmada eski ve yeni SSk sınıflandırma kriterleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu (PAH) olan hastalara daha erken SSk tanısı konulması açısından karşılaştırıl- mıştır. SSk’lı 321 hastanın incelendiği çalışmada hastaların %63’ü eski kriterleri, %93’ü ise yeni kriterleri karşılamıştır. Ciddi PAH hastalarının yarısından fazlasının (%53) eski kriterleri karşılamadığı, buna karşın tamamının yeni kriterleri karşıladığı (SSk olarak sınıflanabildiği) anlaşılmıştır. SSk-PAH hastalarının erken tanınması açısından yeni kriterlerin kullanımının önemi vurgulanmıştır. Editörün Notu: Yeni SSk sınıflandırma kriterlerinin, deri tutulumu geri planda olmasına karşın önemli organ tutulumu olan hastalarda daha duyarlı olduğunu gösteren yeni bir çalışma. 3. Lower Socioeconomic Status, Male Gender and Diffuse Scleroderma Are Associated with Worse Survival in the Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma Cohort. Jessica K. Gordon1, Wei Zhang1, Lorinda Chung2, Yan Ma1, Virginia D. Steen3 and PHAROS Investigators. Hospital for Special Surgery, New York, NY, 1 Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, Georgetown University Medical Center, Washington, DC. 2 3 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S321 PHAROS veritabanından 276 hastanın incelendiği çalışmada ölüm riskinin düşük sosyo ekonomik düzey (işsizlik) (2.8 kat), erkek hastalar (2.3 kat) ve yaygın deri tutulumu (2 kat) olanlarda yüksek olduğu bildirilmiştir. Editörün Notu: Çalışma yorumlanırken hastalık şiddetinin iş kaybında rol oynayabileceği dikkate alınmalıdır. Erkek hastaların kliniğe daha sık gelmesi bir taraflılık yaratmış olabilir. Yaygın deri tutulumu olanlarda her zaman mortalite daha yüksek. Ayrıntılar için yazının çıkmasını bekleyelim. 4. Right Ventricular Diastolic Impairment Is Common in Systemic Sclerosis and Is a Marker of Several Organ-Target Damage of the Disease. Christophe Meune1, Dinesh Khanna2, Jamil Aboulhosn3, Jerome Avouac4, Andre Kahan5, Daniel E. Furst6 and Yannick Allanore4. 1 Paris 13 University, University Hospital of Paris-Seine-SaintDenis, Cardiology Department, Bobigny, France, University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI, 2 Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at 3 12 Boston’da Düzenlenen Amerıcan College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler UCLA, Los Angeles, CA, Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S581 Paris Descartes University, Rheumatology A Department and INSERM U1016, Cochin Hospital, Paris, France, Juvenil SSk hastalarında en önemli ölüm nedeni olan kardiyopulmoner tutulumun incelenmesi konusunda kabul edilmiş bir öneri olmadığına dikkat çeken araştırmacılar, PRES grubu içinde yer alan pediatrik romatologlar bir kardiyologun da katılımı ile uzman görüşüne dayanan öneriler ileri sürmektedir. PAH açısından bu önerilerde sağ kalp kataterizasyonunun önemi vurgulanmış ve PAH şüphesi olanlarda uygulanması tavsiye edilmiştir. 4 Paris Descartes University, Rheumatology A department, Cochin Hospital, Paris, France, 5 University of California, Los Angeles, Department of Medicine, Los Angeles, CA. 6 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S325 SSk hastalarında sağ ventrikül fonksiyonlarını inceleyen az sayıda çalışma bulunmaktadır. İki ayrı merkezde yapılan bu çalışmada ardışık 212 SSk hastası ve 50 kontrol her iki ventrikülün fonksiyonları açısından ekokardiyografi ve doku doppler ekokardiyografi teknikleri ile incelenmiştir. SSk hastalarında sağ ventrikül kontraktilitesinde azalma ve diastolik disfonksiyon olduğu belirlenmiştir. Sağ ventrikül diastolik disfonksiyonu sistolik pulmoner arter basıncı ile ilişkili bulunmuştur. Sağ kalp kataterizasyonu ile kanıtlanmış PAH olan hastalarda sol ventrikül diastolik disfonksiyonuna ek olarak sağ ventrikül diastolik disfonksiyonu %68, PAH olmayanlarda ise %29 bulunmuştur (P=0.001). Sağ ventrikül kontraktilitesinde azalma olan hasta oranı da PAH saptanan hastalarda anlamlı derecede yüksektir (%21.5’e karşı %4.5). Araştırmacılar sonuç olarak prognoz açısından muhtemel önemi nedeniyle SSk hastalarında sağ ventrikül fonksiyonuyla ilgili araştırmaların yoğunlaşması gerektiğini ileri sürmektedir. Editörün Notu: Sağ ventrikül diastolik fonksiyonunu değerlendirmenin önemi artıyor. Henüz prognoz açısından değeri yeterince anlaşılmamış olabilir. Acaba bu fonksiyonel değişikliklerde miyokard tutulumunun katkısı nedir? 5. Cardiopulmonary Involvement in Juvenile Systemic Sclerosis: Development of Recommendations for Screening and Investigation. Ivan Foeldvari1, Clare Pain2, Tama´s Constantin3, Eileen Baildam4, Christian Beyer5, Michael Blakley6, Dana Nemkova7 and Clarissa A Pilkington8. 1 Department of Pediatric Rheumatology, Hamburger Zentrum fu¨r Kinder und Jugendrheumatologie, Hamburg, Germany, University Children_s Hospital, Liverpool, United Kingdom, 2 University Childrens Hospital, Budapest, Hungary, 4Alder Hey Children’s Foundation NHS Trust, Liverpool, United Kingdom, 3 Pediatric Cardiology, Hamburg, Germany, 5 Indiana University School of Medicine and Riley Hospital for Children at IU Health, Indianapolis, IN, 6 Pedaitric Rheumatology, Prague, Czech Republic, 7 8 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, London, United Kingdom. Editörün Notu: Bu öneriler özellikle konu hakkında tecrübesi az olan hekimler için çok yararlı olabilir. Ancak metod olarak pulmonolog ve kardiyolog katılımı biraz geri planda kalmış. 6. Prevention of SU5416-Induced Pulmonary Hypertension in a TGF-Dependent Genetic Mouse Model of Scleroderma Using the Endothelin Receptor Antagonist Macitentan. Emma C. Derrett-Smith1, Vincent Sobanski2, Sarah Trinder2, Adrian J Gilbane2, Marc Iglarz3, David J. Abraham2, Alan M. Holmes4 and Christopher P Denton1. 1 UCL Medical School Royal Free Campus, London, United Kingdom, 2 UCL Medical School, London, United Kingdom, 3Actelion Pharmaceuticals Ltd., Allschwil, Switzerland, UCL, London, United Kingdom. 4 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S751 TGF-bağımlı skleroderma fare modelinde yapılan bu deneysel tedavi çalışmasında endotelin reseptör antagonsti masitentan denenmiştir. Belirtilen fare modelinde bir VEGF reseptör inhibitörü (SU5416) ile endotel hasarı ve pulmoner hipertansiyon geliştiği daha önce gösterilmiştir. Sonuçta SU5416 uygulanan transgenik farelerde yaygın endotel hasarı ve damar lezyonları gözlenmiş bu fare modelinde pulmoner hipertansiyon gelişimi sağ ventrikül kütlesinde ve basıncında artışa yol açmıştır. Masitentan uygulaması ise bu SSk fare modelinde pulmoner hipertansiyonun histolojik ve hemodinamik değişikliklerinin ortaya çıkmasını önlemektedir. Bu model pulmoner hipertansiyon gelişiminde anormal TGF beta sinyal ve VEGF inhibisyonunun endotelin sisteminde anormalliğe yol açtığını ve bunun bloke edilmesinin önemini ortaya koymaktadır. Editörün Notu: Çok başarılı bir hayvan modeli ve tedavi girişimi çalışması. İnsandaki uygulamalarda gerek farklı ve daha karmaşık mekanizmaların devrede olması gerekse tedavi zamanlaması (geç tedavi) başarıyı sınırlıyor. 13 7. One-Year Survival of Adults with Systemic Sclerosis Following Lung Transplantation: A Nationwide Cohort Study. Elana J. Bernstein, Eric R. Peterson, Joan M. Bathon and David J. Lederer. Columbia University College of Physicians & Surgeons, New York, NY. Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S789 SSk hastalarında son dönem interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ya da pulmoner hipertansiyon nedeniyle akciğer transplantasyonu yapılabilir ve bu girişim hayat kurtarıcı olabilir. Bununla birlikte akciğer dışı tutulumlar nedeniyle sağkalımın etkileneceği endişesi SSk hastalarında girişim sayısını kısıtlamaktadır ve bildirilen veriler yeterli değildir. Bu çalışmada SSk hastalarında akciğer trasplantasyonu sonrası 1. yıl sağkalım analizleri SSk’ya bağlı olmayan İAH ve PAH hastalarının transplantasyon sonrası sağkağımları ile karşılaştırılmıştır. Araştırmacılar bu amaçla Amerika Birleşik Devletlerinde 2005-2012 yılları arasında bu tanılarla yapılan tek veya çift akciğer transplantasyonlarını karşılaştırmışlar fakat kalp-akciğer transplantasyonları değerlendirmeye alınmamıştır. Bu dönemde kriterlere uyan 3763 transplantasyon olgusu saptanmış ve bunlardan 229’unun SSk tanısı olduğu, kalanlardan 201’inin PAH ve 3333’ünün İAH olduğu görülmüştür. Bu gruplarda 1 yıllık mortalite hızı sırasıyla 21.4, 19 ve 17.8/100 hasta-yıl bulunmuştur. Çoklu analizde SSk’lı hastalarda 1 yıllık mortalite hızının İAH’ye göre %48 artmış olduğu buna karşın PAH hastalarına göre bir artış olmadığı görülmüştür. İAH’ye göre saptanan artışın nedenlerinin incelenmesi gerektiği düşünülmüştür. Editörün Notu: Sayısal olarak çok önemli bir veri. Böyle geniş bir veri tabanında başlangıç faktörlerine göre katmanlandırma güçlük içermektedir. SSk’lı hastalarda ortaya konan yüksek mortalite hızı hasta seçimiyle bağlantılı olabilir. 8. Survival in Systemic Sclerosis-Pulmonary Arterial Hypertension By Serum Autoantibody Status. Monique Hinchcliff1, Saira Khanna1, Jungwha Lee1, Orit Almagor2, Rowland W. Chang1, Virginia D. Steen3 and Lorinda Chung4. 1 Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Northwestern University, Chicago, IL, 2 Georgetown University Medical Center, Washington, DC, 3 Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA. 4 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S1180 Daha önce yapılan çalışmalar SSk PAH hastalarında en sık anti-sentromer ve anti-nukleolar antikorların pozitif bulunduğunu ortaya koymaktadır. Araştırmacılar çok merkezli prospektif SSk-PAH kayıt sisteminde otoantikorların prognozla ilşkisini araştırmışlardır. Bu çalışmada incelenen 163 hastadan %36’sı anti-sentromer, %23’ü anti nukleolar, %6’sı anti-scl70 ve %5’i anti-RNA polimeraz pozitif bulunmuştur. Hastaların %16’sında birden çok otoantikor veya diğer otoantikorlar saptanmıştır. Bu çalışmada otoantikorlardan herhangi birisinin pozitifliği ile sağkalım arasında ilişki gösterilememiştir. Editörün Notu: SSk hastalarında PAH tanısı sonrası prognozun hastalık şiddeti ve hemodinamik parametrelerle ilişkisi çok daha belirgin. 9. Treatment-Related Outcomes in Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension: A Pooled Analysis of 12 Randomized Controlled Trials. Rennie L. Rhee1, Nicole B. Gabler1, Amy Praestgaard1,Peter A. Merkel2 and Steven M. Kawut1. University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 1 Vasculitis Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA. 2 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S386 Birçok çalışma PAH hastalarında yeni tedavilerin egzersiz kapasitesini artırdığını göstermektedir fakat bu tedavilerin otoimmün bağ dokusu hastalıklarına bağlı PAH’ta (CTD-PAH) daha az etkili olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada 12 faz III çalışmanın hasta verileri toplanarak tedavilerin 6 dakika yürüme testi ve klinik olaylar açısından CTD-PAH ve idiyopatik PAH hasta grupları arasında karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmalarda 1912 idiyopatik PAH ve 824 CTD-PAH hastası incelenmiştir. Bu çalışmalardaki CTD-PAH hastalarının yaş ortalaması daha yüksek (54’e karşı 47), çoğu kadın ve başlangıç 6 dakika yürüme testi sonuçları daha düşüktür (338m’e karşı 351m). Tedavi sonrası CTD-PAH hastalarında 6 dakika yürüme testindeki düzelme anlamlı derecede daha azdır. İdiyopatik PAH hastalarında tedavi döneminde klinik kötüleşme zamanı CTD-PAH’a göre daha uzun ve mortalitede azalma daha da belirgindir. Bu sonuçlar CTD-PAH ve İPAH hastalarında tedavi yanıtlarının ve muhtemelen fizyopatolojilerinin farklı olduğunu ve gelecekteki çalışmalarda katmanlandırılmış analizlerin yapılmasının gerektiğini düşündürmektedir. Editörün Notu: PAH spesifik ilaçların etkinliğini gösteren birçok çalışma karışık hastalık gruplarını içermektedir. 14 Boston’da Düzenlenen Amerıcan College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler Bu çalışmaların sonuçları toplu halde incelendiği zaman CTD-PAH grubunda hemen hemen daima prognozun daha kötü olduğu ortaya çıkmaktadır. Çalışmalarda yeterli hasta sayısına ulaşma bakımından PAH gelişen hastalar toplu halde ele alınsa dahi bağımsız analizlerin yapılması gerektiğini gösteren önemli bir veri. 10.Relevance of the 6-Minute Walking Test in Assessing the Severity and Outcome of Pulmonary Arterial Hypertension Associated with SystemicSclerosis, without Extensive Interstitial Lung Disease. Se´bastien Sanges1,David Launay1, Rennie L. Rhee2, Olivier Sitbon3, Eric Hachulla1, Luc Mouthon4, Loı¨c Guillevin4, Laurence Rottat3, Pierre Clerson5, Jean-Francois Cordier6, Steven M. Kawut2, Ge´rald Simonneau7 and Marc Humbert3. Universite´ Lille Nord de France, Faculte´ deMe´decine Henri Warembourg, Lille, Lille, France, 1 2 University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 3Universite´ Paris-Sud, Faculte´ de Me´decine, Le Kremlin-Biceˆtre, Le Kremlin-Biceˆtre, France, 4National Referral Center for Rare Systemic AutoimmuneDiseases, Hoˆpital Cochin, AP–HP, Universite´ Paris Descartes, Paris, Paris,France, Orgametrie, Roubaix, France, 5 Division of Pneumology, Hoˆpital Louis-Pradel, Hospices Civils de Lyon, Lyon 1, Lyon, France, 7INSERM U999, Centre Chirurgical Marie-Lannelongue, LabEx LERMIT, Le PlessisRobinson, Le Plessis-Robinson, France. 6 Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S1182 SSk hastalarında 6DYT ve hemodinamik parametrelerin korelasyounu inceleyen ilk çalışma olduğu belirtilen bu araştırmada önemli İAH olmayan SSk-PAH hastaları çalışmaya alınmıştır. İlk olarak 83 hastada analizler yapılmış, daha sonra elde edilen veriler 329 hastada doğrulanmıştır. Çoklu analizde 6DYT ile kardiyak indeks arasında korelasyon saptanmıştır (R2=0.21). Doğrulama grubunda bu değer sadece (R2) 0.08 bulunmuştur. Hastaların izlenmesinde 6DYT ve CI daki değişiklikler arasında korelasyon saptanmamıştır. Bu sonuçlarla araştırmacılar 6DYT mesafelerinin sadece %8-21’inin kardiyak indeksle açıklanabildiğini ve komorbiditelerin testi etkilediğini ortaya koymuşlardır. SSk-PAH hastalarında klinik çalışmalarda sonuç ölçütü olarak 6DYT’nin değerinin sorgulanması gerektiği sonucuna varmışlardır. Editörün Notu: PAH, İAH değerlendirmesinde yaygın olarak kullanılan ve uygulamada avantajları olan 6DYT’nin SSk hastalarında benzer derecede değerli olamayabileceği daha önce de ileri sürülmüştü. Bu çalışma hemodinamik parametreler ve 6DYT’nin ilişkisini ortaya koymayı amaçlayan önemli bir çalışmadır. SSk-PAH hastalarında bu testin hemodinamik parametreler dışındaki faktörlerden önemli ölçüde etkilendiği saptanmıştır. 15 Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu Dünya üzerinde 140 milyondan fazla kişinin deniz seviyesinden 2500 metreden daha yüksekte yaşadığı tahmin edilmektedir.1 Deniz seviyesinde solunan havada yaklaşık 150 mmHg olan oksijen basıncının 3000 metrede 100 mmHg ve 8400 metrede (Everest Dağı'nın tepesi) 43 mmHg olduğu bildirilmiştir.2 Vücut bu azalmayı hiperventilasyonla, istirahat kalp hızını artırarak ve eritrosit yapımını uyararak karşılamaya çalışır. Ancak, hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon (HPV), vasküler yeniden biçimlenme ve eritropoez artışı sağ ventriküle basınç yükünü artırır. Sağlıklı kişilerin hipoksiye adaptasyonu yükseğe çıkış hızlarına, hipoksinin derecesine ve süresine olduğu kadar genetik özelliklerine de bağlıdır. A. Hipoksinin Pulmoner Damarlara etkisi I. Pulmoner arteryel vazokonstriksiyon: Yüksek seviyelere çıkmanın kaçınılmaz sonucu pulmoner arter basıncında (PAB) yükselmedir. 2000 metrede 15 mmHg’ya yükselen basınç 4500 metrede 30 mmHg’ya çıkar.3 Başlangıçta hipoksiye bağlı olarak PAB’da yükselmenin nedeni HPV ise de hipoksinin kronikleşmesi ile vasküler yeniden biçimlenmeye yol açan diğer nedenler hemen devreye girip PAB’ın yükselmesine katkıda bulunurlar. Şekil 1: Akut hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonda uyarı mekanizmaları21 Hipoksinin aktive ettiği yolaklar mavi, inhibe ettiği yolaklar kırmızı ile çizilmiştir. Hem mitokondri hem de nikotinamid adenin dinükleotid (fosfat) oksidazlar oksijen sensörüdürler. Kısaltmalar: AMPK- AMP-activated protein kinase; Ca2+, calcium; cADPR, cyclic ADP-ribose; DAG, diacylglycerol; DGK, DAG kinases; Em, membrane potential; GSH, glutathione; GSSG, glutathione disulfide; IP3, inositol trisphosphate; IP3R, inositol trisphosphate receptor; K+, potassium; Kv, voltage-dependent potassium channels; Na+, sodyum; NAD+, nicotinamide adenine dinucleotide; NADH,reduced form of NAD; NAD(P)H, nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) oxidase; O2, oksijen; PASMC, pulmonary arterial smooth muscle cell; ROS, reactive oxygen species; RyR, ryanodine receptors; SR, sarcoplasmic reticulum; TRPC6, transient receptor potential cation channel 6; VOCC, voltage–dependent calcium channels (includes l-type calcium channels). 16 Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon Alveoler Po2 azalması HPV’nin esas uyarısı olmakla beraber mikst venöz ve bronşial arterlerdeki Po2 düşmesi de katkıda bulunabilir.4 Sağlıklı akciğerlere hipoksik gaz solutulduğunda nonmuskuler arterioller, kapiller damarlar ve venler dahil tüm pulmoner damar yatağında akut vazokonstriksiyon olursa da en ciddi etkilenen küçük pulmoner arteriollerdir.5-8 Bu akciğerlerin her yerinde HPV’nin eşit olarak dağılmadığını ve hipoksi esnasında akciğer perfüzyonunun homojen olmadığını gösterir.9 HPV en az 2 fazda oluşur. Başlangıçta saniyeler içinde oluşan konstriktör yanıt dakikalar içinde maksimum seviyelere çıkar. Bu fazdan 30-120 dakika sonra oluşan sürekli “sustained” faz gelişir. Her ikisi arasında geçici vazodilatasyon gözlenebileceği gibi 120 dakikadan sonra daha şiddetli bir vazokonstriksiyon da görülebilir. Fazlar farklı yolaklarca kontrol edilirler ve nörohumoral mediatörler, eritrositler ve akciğer innervasyonu cevabı etkiliyebilir.10-11 Şekil 2: Sürekli hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonun uyarı mekanizmaları21 Kısaltmalar: ADMA: asymmetrical dimethylarginine; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; DDAH, dimethylarginine dimethylaminohydrolase; DMA, dimethylamine; ET-1, endothelin 1; EC, endothelial cell; MLC20, regulatory myosin light chain; MLCP, myosin light chain phosphatase; NO, nitric oxide; NOS, nitric oxide synthase; O2, oxygen; PASMC, pulmonary arterial smooth muscle cell; PGI2,prostacyclin; Rho, Ras homolog gene family; ROS, reactive oxygen species; sGC, soluble guanylyl cyclase. Fosforillenmiş proteinler mavi halka içinde beyaz “P” ile gösterilmiştir. 17 Oksijen seviyesinin düşmesini ilk hisseden hücrelerin alveol kapillerleri olduğu ve hipoksik sinyalin daha içerlek alveollere connexin 40 ile ilişkili olarak endotel membran depolarizasyonu ile iletildiği düşünülmektedir.12 Buna karşılık hedef organ olan pulmoner düz kas hücrelerinde de intrinsik oksijen hisseden mekanizmaların olduğunu gösteren çalışmalar vardır.13 Hem mitokondri hem de nikotinamid adenin dinükleotid (fosfat) oksidaz oksijen sensörü olarak önerilmişlerdir. Serbest oksijen radikallerinin önemli olduğu kabul edilmekle beraber artışlarının mı azalmalarının mı önemli olduğu kesin değildir (Şekil 1).14-16 HPV’nin ikinci fazı endotel hücre fonksiyonuna bağlıdır. Endotel; endotelin-1, prostasiklin, ve nitrik oksit (NO) gibi üretimi hipoksiden etkilenen birçok vazoaktif mediatör salgılar (Şekil 2).11 Bu faz glukozun varlığına da bağımlıdır.17 Bu faza intraselüler kalsiyum seviyesi değişikliklerine ilaveten pulmoner arter düz kas hücresi miyofilamentinin kalsiyuma karşı hassasiyetinin değişmesi de katkıda bulunur. Bu değişiklik myosin light chain fosfatazın RhoA/Rho kinaz veya protein kinaz C ile inhibisyonu veya myosin light chain fosfataz aktivasyonunun NO yokluğu nedeni ile azalmasına bağlıdır. Rho kinaz inhibitörlerinin akut olarak verilmesinin kronik hipoksi altındaki farelerde pulmoner vasküler direnci anlamlı olarak düşürmesi yüksekliğe bağlı pulmoner hipertansiyonun “High altitude pulmonary hypertension” (HAPH) patofizyolojisinde vazokonstriksiyonun vasküler yeniden biçimlenme kadar hatta daha önemli olduğunu düşündürmektedir.18,19 II. Vasküler yeniden biçimlenme Kronik alveoler hipoksi pulmoner damarlarda yapısal yeniden biçimlenmeye yol açar. Yeniden biçimlenmede damar duvarının fibroblastlar dahil tüm katmanları rol alırsa da (Şekil 3) asıl değişiklik distal damarların muskularizasyonu ve muskularizasyonun muskuler olmayan damarlara uzanmasıdır.20-21 Hipoksi endotel hücre duvarını bozarak plazma proteinlerinin girmesini sağlar. Proteinler de damar duvar proteazlarını aktive ederler.20 İlave olarak mekanik stres, kanda ve lokal olarak bulunan bazı faktörler ve bölgeye gelen dolaşımdaki hücreler küçük, büyük pulmoner damarların vasküler yeniden biçimlenmesine katkıda bulunur. Bu proseste inflamasyonun rolü son yıllarda giderek önem kazanmaktadır.23-25 HIF’ler ve nuklear faktör κB hipoksik proliferatif ve inflamatuvar cevabın anahtar transkriptsel regülatörüdür. Şekil 3: Kronik hipokside vasküler yeniden biçimlenmenin mekanizmaları21 HÜCRESEL VE MOLEKÜLER MEKANİZMALAR Vazomotor tonus ROS TRPC6 K- ve Ca- kanalları Rho kinaz PGI2 NO-sGC-cGMP ekseni Endotelin Serotonin Anormal proliferasyon HIF Büyüme faktörleri (PDGF, FGF) Metabolik değişiklikler Matriks metalloproteinazları İnflamasyon/toplanma Sitokinler ve kemokinler IL-1b ve IL-6, CCL2(MCP-1), CXCL12(SDF-1), CCL5(RANTES), GM-CSF, CD40L Adezyon molekülleri ICAM VCAM ELAM Epigenetik HADC: Sınıf 1 MikroRNAlar: örn miR17, miR21, miR124, miR145, miR210 Kısaltmalar: ECAM: endothelial cell adhesion molecule; FGF, fibroblast growth factor; HDAC, histone deacetylase; GM-CSF, granulocyte macrophage colony stimulating factor; HIF, hypoxia-inducible factor; ICAM, intercellular adhesion molecule; IL-1β, interleukin 6; IL-6, interleukin 6; NO-sGC-cGMP, nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic GMP; PDGF, plateletderived growth factor; PGI2, prostacyclin; ROS, reactive oxygen species; TRPC6, transient receptor potential cation channel 6; VCAM, vascular cell adhesion molecule. 18 Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon B. Hipoksinin kalbe etkisi Hipoksiye maruz kalan sağlıklı kişilerde yapılan çalışmalarda ilk olarak dokuların oksijen ihtiyacını sağlayabilmek için kalp hızında ve kalp debisinde artış gözlenmiştir.26 İki-üç gün sonra strok volüm azalsa da kalp hızı yüksekliği kalp debisini yeterli seviyede tutar. Dokuların oksijen çekimindeki artış doku oksijen ihtiyacını karşılar. Bu cevapta sempatik sinir sisteminin hipovoleminin, hipokapninin ve miyokard kontraktilitesinin kesin rollerini belirlemek imkansızdır. C. Hipoksinin eritropoeze etkisi Hipoksi sonrasında doku oksijenasyonunu düzeltmek amacı ile eritrosit üretiminde artış ve kan-oksijen affinitesinde değişiklikler olur. Eritrosit 2,3 difosfogliserat artışı hemoglobinin oksijen affinitesini azaltarak dokulara salınımı kolaylaştırır. Artmış eritrosit kütlesi de vizkoziteyi artırır.21 Hipoksiye bağlı klinik tablolar Kronik hipokside PAB artışı idiopatik pulmoner arteryel hipertansiyonla karşılaştırıldığında yüksek irtifada normal yaşamın sürdürülmesine olanak sağlayacak şekilde makuldur. Ancak hipoksiye pulmoner vasküler cevap insanlar arasında çok değişken olabilir ve HPV derecesinde 5 kat fark gözlenebilir.11,21 En uçtaki olgularda yükseğe çıktıklarında akut olarak yüksek irtifa pulmoner ödemi “high-altitude pulmonary edema” (HAPE) veya haftalar, aylar ve yıllar içinde ciddi pulmoner hipertansiyona veya aşırı eritrositoza bağlı sağ kalp yetersizliği gelişebilir. I. Yüksek irtifa pulmoner ödemi (High-altitude pulmonary edema) Patognomik klinik bulgusu nefes darlığı ve ona eşlik eden öksürüktür. Öksürük önce kurudur sonraları önce beyaz sonra pembe köpüklü balgam eşlik eder.27,28 Taşikardi, hafif ateş ve bazen siyanoz da görülebilir. Akciğer grafisinde pulmoner ödem görülür. 2500 metrenin üzerine çıkıldığında ilk 2-4 gün içinde gelişir. Hızlı çıkış ve egzersiz kolaylaştırıcı faktörlerdir ve tedavi edilmezse ölümcül olabilir. İnsidansı hızlı yükselmeye, çıkılan son yüksekliğe ve olguların özelliklerine bağlı olarak değişebilir. Gerekli yüksekliğe hızla tırmanan herkes risk altındadır. Her bölgede eşit olmayan aşırı HPV akciğerlerde yüksek basınca ve sekonder inflamatuar cevaba yol açabilecek eksüdasyona neden olur.29 Hassas kişilerde PAB hipoksik ortamda pulmoner arterioler vazokonstriksiyona bağlı olarak belirgin yükselir. Ayrıca normal oksijen ortamında egzersizle PAB beklenenden daha yüksek değerlere çıkar. Bu da hiperaktif pulmoner dolaşımın göstergesidir.28 Alınacak ilk tedbir prevansiyondur. 3000 metrenin üzerine çı- kacak kişiler günde 300-500 metre çıkmalı ve her 3-4 günde bir gün dinlenmelidirler. HAPE insidansını azalttığı belirlenmiş ilaçlar arasında yavaş salınımlı nifedipine (30 mg x 2), tadalafil (10 mg x 2), ve dexamethasone (8 mg x 2) vardır (21). β2-agonist salmeterol (125 μg x 2) inhalasyonu daha az etkili bulunmuştur.21 Diüretiklerin tedavide yeri yoktur. Tedavi için oksijenle beraber daha düşük irtifaya inilmesi planlanmalıdır. Bilinci açık, hafif orta derece HAPE hastalarına yeterli ilaç var ise düşük irtifaya inmeden de müdahale edilebilir. II. Yüksek İrtifa Pulmoner Hipertansiyonu ve Kalp Yetersizliği Prevalansı bilinmemektedir. Yaylalarda yaşayan Kırgızların yüzde 14’ünde elektroda sağ ventrikül hipertrofisi gözlenmiştir. Ancak kalp yetersizliği çok nadirdir.30 Sağ ventrikülün basınç yüküne iyi tahammül edebilmesi kalp yetersizliğine tek başına basınç yükünün neden olamayacağını düşündürmektedir. Miyokard hipoksisi ve nörohumoral faktörler de önemlidir. Düşük irtifaya inme hayat kurtarıcıdır. Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri artmış pulmoner vasküler direnci düşürmede etkili bulunmuşlardır.21 Asetazolomid ve Rho-kinase inhibitorü, fasudil kullanılan diğer ilaçlardır.21 III. Kronik Dağ Hastalığı Tanımlayıcı özelliği aşırı eritrositoza eşlik eden başağrısı, baş dönmesi ve yorgunluk gibi nörolojik semptomlardır.31 Hemoglobin seviyesi erkeklerde ≥21g/dL, kadınlarda ≥19 g/dL olmalıdır. Hipoventilasyona bağlı hipokseminin eritrosit üretiminin uyardığı düşünülmekle beraber polisiteminin primer bozukluk olup Pco2 etkisini azaltarak hipoventilasyona yol açması da muhtemeldir.4 Polisitemiye pulmoner hipertansiyon eşlik edebilir. En iyi tedavi düşük irtifaya inilmesidir. Asetazolamid flebotomiye alternatif olabilir. Günde 250 mg asetazolamid metabolik asidozun tetiklediği ventilasyon sonucu hematokriti, PaCo2 düşürüp, PaO2 ve oksijen saturasyonunu artırır.32 Pulmoner vasküler direnç de düşer. Pulmoner basınç değişmeksizin kardiyak outputun arttığı gözlenmiştir.32 Sonuç olarak yüksek irtifada uyuma yetecek zaman olursa normal bir hayat sürülebilmektedir. Hipoksiye aşırı pulmoner vasküler veya eritropetik cevap gösterenler kalp yetersizliği riski altındadır. Tibetlilerde yapılan genetik çalışmalar yüksek irtifada gösterilen cevabın HIF yolağı ile ilgili olduğunu göstermişse de başka yolaklar da sorumlu olabilir. Yüksek irtifa pulmoner hipertansiyonunun fizyopatolojisini anlamada iyi bir ilerleme sağlanmış olmakla beraber, az sayıda ilaç insan çalışmalarında denenmiştir. 19 Kaynaklar 1. Moore LG, Niermeyer S, Zamudio S. Human adaptation to high altitude: regional and life-cycle perspectives. Am J Phys Anthropol. 1998;Suppl 27:25–64. 2. Grocott MP, Martin DS, Levett DZ, McMorrow R, Windsor J, Montgomery HE; Caudwell Xtreme Everest Research Group. Arterial blood gases and oxygen content in climbers on Mount Everest. N Engl J Med. 2009;360:140–149. 3. Penaloza D, Arias-Stella J. The heart and pulmonary circulation at high altitudes: healthy highlanders and chronic mountain sickness. Circulation. 2007;115:1132–1146. 4. Sylvester JT, Shimoda LA, Aaronson PI, Ward JP. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiol Rev. 2012;92:367–520. 5. Euler Von US, Liljestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure of the cat. Acta Physiologica Scandinavica. 1946;12:301–320. 6. Motley HL, Cournand A. The influence of short periods of induced acute anoxia upon pulmonary artery pressures in man. Am J Physiol.1947;150:315–320. 7. Nagasaka Y, Bhattacharya J, Nanjo S, Gropper MA, Staub NC. Micropuncture measurement of lung microvascular pressure profile during hypoxia in cats. Circ Res. 1984;54:90–95. 8. Schwenke DO, Pearson JT, Umetani K, Kangawa K, Shirai M. Imaging of the pulmonary circulation in the closed-chest rat using synchrotron radiation microangiography. J Appl Physiol (1985). 2007;102:787– 793. 9. Dehnert C, Risse F, Ley S, Kuder TA, Buhmann R, Puderbach M, Menold E, Mereles D, Kauczor HU, Bärtsch P, Fink C. Magnetic resonance imaging of uneven pulmonary perfusion in hypoxia in humans. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1132–1138. 10. Weissmann N, Dietrich A, Fuchs B, Kalwa H, Ay M, Dumitrascu R, Olschewski A, Storch U, Mederos y Schnitzler M, Ghofrani HA, Schermuly RT, Pinkenburg O, Seeger W, Grimminger F, Gudermann T. Classical transient receptor potential channel 6 (TRPC6) is essential for hypoxic pulmonary vasoconstriction and alveolar gas exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:19093–19098. doi: 10.1073/ pnas.0606728103. 11. Swenson ER. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. High Alt Med Biol. 2013;14:101–110. 12. Wang L, Yin J, Nickles HT, Ranke H, Tabuchi A, Hoffmann J, Tabeling C, Barbosa-Sicard E, Chanson M, Kwak BR, Shin HS, Wu S, Isakson BE, Witzenrath M, de Wit C, Fleming I, Kuppe H, Kuebler WM. Hypoxic pulmonary vasoconstriction requires connexin 40-mediated endothelial signal conduction. J Clin Invest. 2012;122:4218–4230. 13. Murray TR, Chen L, Marshall BE, Macarak EJ. Hypoxic contraction of cultured pulmonary vascular smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 1990;3:457–465. 14. Sommer N, Dietrich A, Schermuly RT, Ghofrani HA, Gudermann T, Schulz R, Seeger W, Grimminger F, Weissmann N. Regulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction: basic mechanisms. Eur Respir J. 2008;32:1639–1651. 15. Weir EK, Archer SL. The role of redox changes in oxygen sensing. Respir Physiol Neurobiol. 2010;174:182–191. doi: 10.1016/j. resp.2010.08.015. 16. Dietrich A, Kalwa H, Fuchs B, Grimminger F, Weissmann N, Gudermann T. In vivo TRPC functions in the cardiopulmonary vasculature. Cell Calcium. 2007;42:233–244. 17. Wiener CM, Sylvester JT. Effects of glucose on hypoxic vasoconstriction in isolated ferret lungs. J Appl Physiol (1985). 1991;70:439–446. 18. Oka M, Fagan KA, Jones PL, McMurtry IF. Therapeutic potential of RhoA/Rho kinase inhibitors in pulmonary hypertension. Br J Pharmacol. 2008;155:444–454. 19. Stenmark KR, McMurtry IF. Vascular remodeling versus vasoconstriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension: a time for reappraisal? Circ Res. 2005;97:95–98. 20. Stenmark KR, Yeager ME, El Kasmi KC, Nozik-Grayck E, Gerasimovskaya EV, Li M, Riddle SR, Frid MG. The adventitia: essential regulator of vascular wall structure and function. Annu Rev Physiol. 2013;75:23–47. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183802. 21. Martin R. Wilkins, Hossein-Ardeschir Ghofrani, Norbert Weissmann, Almaz Aldashev, Lan Zhao. Pathophysiology and Treatment of HighAltitude Pulmonary Vascular Disease Circulation. 2015;131:582-590. 22. Meyrick B, Reid L. Endothelial and subintimal changes in rat hilar pulmonary artery during recovery from hypoxia: a quantitative ultrastructural study. Lab Invest. 1980;42:603–615. 23. Burke DL, Frid MG, Kunrath CL, Karoor V, Anwar A, Wagner BD, Strassheim D, Stenmark KR. Sustained hypoxia promotes the development of a pulmonary artery-specific chronic inflammatory microenvironment. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297:L238– L250. doi: 10.1152/ajplung.90591.2008. 24. Li M, Riddle SR, Frid MG, El Kasmi KC, McKinsey TA, Sokol RJ, Strassheim D, Meyrick B, Yeager ME, Flockton AR, McKeon BA, Lemon DD, Horn TR, Anwar A, Barajas C, Stenmark KR. Emergence of fibroblasts with a proinflammatory epigenetically altered phenotype in severe hypoxic pulmonary hypertension. J Immunol. 2011;187:2711–2722. 25. Wang D, Zhang H, Li M, Frid MG, Flockton AR, McKeon BA, Yeager ME, Fini MA, Morrell NW, Pullamsetti SS, Velegala S, Seeger W, McKinsey TA, Sucharov CC, Stenmark KR. MicroRNA-124 controls the proliferative, migratory, and inflammatory phenotype of pulmonary vascular fibroblasts. Circ Res. 2014;114:67–78. 26. Naeije R. Physiological adaptation of the cardiovascular system to high altitude. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:456–466. 27. West JB. High-altitude medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:1229–1237. 28. Bärtsch P, Swenson ER. Acute high-altitude illnesses. N Engl J Med. 2013;368:2294–2302. 29. Maggiorini M, Mélot C, Pierre S, Pfeiffer F, Greve I, Sartori C, Lepori M, Hauser M, Scherrer U, Naeije R. High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure. Circulation.2001;103:2078–2083. 30. Aldashev AA, Sarybaev AS, Sydykov AS, Kalmyrzaev BB, Kim EV, Mamanova LB, Maripov R, Kojonazarov BK, Mirrakhimov MM, Wilkins MR, Morrell NW. Characterization of high-altitude pulmonary hypertension in the Kyrgyz: association with angiotensin-converting enzyme genotype. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1396–1402 31. León-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, Ge RL, Hackett P, Kobayashi T, Moore LG, Penaloza D, Richalet JP, Roach R, Wu T, Vargas E, Zubieta-Castillo G, Zubieta-Calleja G. Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol. 2005;6:147–157. 32. Richalet JP, Rivera-Ch M, Maignan M, Privat C, Pham I, Macarlupu JL, Petitjean O, León-Velarde F. Acetazolamide for Monge’s disease: efficiency and tolerance of 6-month treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1370–1376. 20 Behçet Sendromunda Pulmoner Arter Tutulumu Prof. Dr. Vedat Hamuryudan Behçet sendromu (BS), deri-mukoza bulguları başta olmak üzere, göz, eklem, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem gibi birçok organı etkileyebilen ve bugün için nedeni bilinmeyen sistemik bir hastalıktır. Çap farkı gözetmeden her tür ven ve arteri tutabilmesi nedeniyle 2012 Chapel-Hill uzlaşı raporunda değişken damar vasküliti olarak tanımlanmıştır.1 Klinik belirtiler: Pulmoner arter tutulumunun en sık görülen ve çoğunlukla tanıya götüren ilk semptomu hemoptizidir. Hasarlı damar duvarının bronşa açılması sonucu gelişir, masif ve ölümcül olabilir. İzole PAT’lı hastalarda PAA’lılara göre daha az oranda görülür.6 Öksürük, ateş, plöretik tarzda göğüs ağrısı ve efor dispnesi değişen oranlarda görülen diğer semptomlardır. Hastaların %90’unda diğer organlarda aktif Behçet bulguları eşlik eder. 47 hastalık Cerrahpaşa serisinde başvuru esnasında hastaların %85’inde aktif derimukoza bulguları, %23’ünde üveit atağı, %28’inde de akut venöz tromboz bildirilmiştir.6 BS’de damar tutulumunun sıklığı kabaca %30-%40 kadardır.2,3 Venöz tutulum, tüm vasküler tutulumun %85’ini teşkil eder. En sık olarak yüzeysel ve derin ven trombozları görülür ve bunları vena kava ve dural sinüs venleri izler. Arteryel tutulum en sık olarak abdominal aorta ve pulmoner arterlerde görülür, bunları periferik arter tutulumu izler. Arter tutulumu daha çok anevrizma gelişimine yol açar, oklüzyon gelişimi belki de kliniği daha sessiz olduğundan daha az görülür. BS’nin bütün ciddi komplikasyonlarında olduğu gibi damar tutulumu da erkeklerde belirgin olarak daha sık gelişir ve tüm damar tutulumunun %85’i erkeklerde görülür. Yine BS’nin diğer belirtilerinde olduğu gibi damar tutulumu da nükslerle seyreder.4,5 Pulmoner arteryel hipertansiyon: Pulmoner arter tutulumu olan hastalarda takip sırasında sistolik pulmoner arter basıncı (sPAB) hafif derecede artış gösterebilir. Kliniğimizde yapılmış kontrollü bir çalışmada pulmoner arter tutulumu olan BS’li hastaların %17’sinde sPAB’ 35-45 mmHg arasında bulunmuştur.10 Ek olarak DLCO’da düşüş, pro-BNP düzeylerinde artış ve kardiyak fonksiyonlarda da hafif bozulma tespit edilmiştir. Bu bulgular küçük çapta pulmoner arterlerin de hastalığa eşlik ettiğini düşündürtmektedir. Pulmoner arter tutulumu: BS, pulmoner arterleri en fazla tutan vaskülittir. Büyük ve orta çaptaki pulmoner arterleri tutarak pulmoner arter anevrizması (PAA) ve pulmoner arter trombozu (PAT) gelişimine ve küçük çap arter pulmoner arter tutulumu sonucu da parenkimal radyolojik değişikliklere (konsolidasyon, enfarkt, kavite gelişimi) neden olur.6,7 Pulmoner arter tutulumunun sıklığı %1-3 arasında değişir ve BS’de tüm damar tutulumunun %10’unu teşkil eder.8,9 Olguların en az %90’ı erkektir. Pulmoner arter tutulumu diğer arter tutulumlarına göre hastalık seyrinde daha erken ortaya çıkar (pulmoner arter tutulumu ortalama 3 yılda, periferik arter tutulumu ortalama 5 yıldan sonra) ve venöz tutulumla sıkı bir ilişki gösterir. Pulmoner arter tutulumu olan hastaların %80’inde derin ven trombozu, %30’unda dural sinüs trombozu ve yaklaşık %30’unda da intrakardiyak trombüs gelişimi tabloya eşlik eder. Tablo 1’de Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Behçet Merkezi’nde izlenen 47 pulmoner arter tutulumu olan hastanın klinik özellikleri görülmektedir. Radyolojik inceleme: PAA, direkt akciğer grafilerinde hiler veya perihiler yuvarlak opasiteler olarak görülür.11 Direkt grafi, PAA’lı hastaların hemen hepsinde anormal iken, izole PAT durumunda direkt grafi hastaların yarısından fazlasında normal bulunabilir. Tablo 2’de pulmoner arter tutulumlu 47 hastanın tutulum türüne göre dağılımları gösterilmiştir. Altı çizilmesi gerek özellikler pulmoner arter tutulumunun çoğunlukla iki taraflı, multipl ve tromboze olmasıdır. Alt loblar pulmoner arter tutulumunun tercih ettiği bölgedir.6 Pulmoner arter tutulumu olan hastaların radyolojik incelemelerinde değişen oranlarda parenkimal ve non-parenkimal bazı değişiklikler de görülür. Bunlar, nodül gelişimi (%83), konsolidasyonlar (%47), kaviter lezyonlar (%47), buzlu cam görünümü (%46), mediastinal lenfadenopati (%27), plörezi (%54), perikardit (%27) ve intrakardiak dolum defektleri (%32) olarak sıralanabilir.6 PAA ve izole PAT’lı hastalar arasında bu değişikliklerin görülme oranları açısından bir fark bulunmamaktadır. Parenkimal değişiklikleri olan hastalarda yapılan biyopsilerde akut Tablo 1. Pulmoner arter tutulumu olan 47 hastanın klinik özellikleri6 Erkek hasta Pulmoner tutulum esnasında ortalama yaş (yıl±SD) Hastalık süresi (yıl±SD) Ven trombozu eşlik etmesi Dural sinüs trombozu Vena kava trombozu Göz tutulumu *p=0.001 **p=0.008 PAA (n=34) 30 (%88) 29±8 3,6±5 25 (%74) 3 (%9) 12 (%35) 7 (%21) İzole PAT (n=13) 11 (%85) 29±8 3,7±3,7 11 (%85) 4 (%31)* 6 (%46) 9 (%69)** Tüm grup (n=47) 41 (%87) 29±8 3,6±4,8 36 (%77) 7 (%15) 18 (%39) 16 (%34) 21 hemorajik infarkt, organize pnömoni ve vaskülit tespit edilir. Bu değişikliklerin küçük pulmoner arter dallarında gelişen in situ trombozlara sekonder oldukları düşünülmektedir. Takip sırasında parenkimal değişikliklerin 2-3 haftada kayboldukları veya yer değiştirdikleri görülmüştür. Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi hastaların hemen hepsinde yüksek (%79) veya orta (%13) olasılıklı pulmoner emboli lehine sonuç verir.6 Bu durumun pulmoner arter dallarındaki in situ tromboza sekonder olduğu ve zaten ölümcül kanama riski olan anevrizmalı hastada antikoagülan kullanılması durumunda kanama riskinin daha da artacağı unutulmamalıdır.12 FDG-PET incelemesinin pulmoner arter tutulumundaki rolü hakkında yeterli veri yoktur.13,14 Pulmoner arterlerde hafif artmış tutulum, pulmoner parenkim ve mediastinal lenf bezlerinde tutulum bildirilmiştir.7 Patoloji: Patolojik değişikliklerin büyük kısmı pulmoner arterlerin vaza vazorumlarında görülmektedir.15 Damar duvar çevresi ve tüm katlarında hastalığın evresine göre daha çok mononükleer hücreler ve lenfositlerden oluşan yoğun iltihabi hücre enfiltrasyonu, elastik liflerde kayıp, neovaskülarizasyon, transmural nekroz ve adventisyel fibroz görülür. Adventisyel fibroz damarın erken rüptürünü önlese de damar duvarındaki zayıflama sonucu diseksiyon gelişebilir ve zaman zaman yanyana gelişmiş gerçek ve yalancı anevrizma görülür.9 Tanı - ayırıcı tanı: BS olduğu bilinen bir hastada ateşin sebat etmesi durumunda damar tutulumu gelişmesi ve özellikle pulmoner arter tutulumu akla getirilmelidir.16 Böyle bir hastada hemoptizi de tabloya eşlik ediyorsa pulmoner arter tutulumu ayırıcı tanı listesinin en başına konmalıdır. Hastanın erkek olması, yaşının 30 civarında, hastalık süresinin 3 yıl civarında olması pulmoner arter tutulumu olasılığını arttırır. Pulmoner arter tutulumundan şüphe edilen hastalarda tercih edilmesi gereken tanı yöntemi bilgisayarlı tomografidir. Klasik anjiyografi invazif olması, damara girilen yerde ileride tromboz veya anevrizma gelişimine yol açabilme riski (paterji fenomeni) ve tromboze anevrizmaları göstermemesi nedeniyle tercih Tablo 2. 47 hastada pulmoner arter tutulumu6 Toplam hasta sayısı 47 Pulmoner arter anevrizması (PAA) İzole pulmoner arter trombozu (PAT) Bilateral tutulum Toplam anevrizma sayısı Tromboze anevrizma PAA ve PAT birlikte PAT zemininde PAA gelişimi 34 (%72) 13 (%28) 27 (%54) 97 (hasta başına ortalama 2,9) 83/97 (%85) 8/34 (%24 3/13 (%23) edilmez. Hemoptizili hastada ekarte edilmesi gereken diğer olasılık akciğer tüberkülozudur. Diğer bir ayırıcı tanı güçlüğü pulmoner arter tutulumlu hastaların grafilerinde görülen parenkimal değişikliklerden kaynaklanır. Pulmoner arter tutulumu olan hastaların büyük çoğunda tabloya ateşin eşlik etmesi yanında sedimentasyon hızı ve CRP’nin de yüksek olması nedeniyle bu değişiklikler infeksiyon açısından ayırıcı tanıda güçlük yaratır.6 Pulmoner arter tutulumu olan hastalarda venöz trombozun sık olarak eşlik etmesi pulmoner tromboemboli tanısına götürerek ölümcül sonuçlara yol açabilecek antikoagülan tedavi kullanımına yol açabilir. Yukarıda anlatıldığı üzere bu gibi hastalarda ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinin yanıltıcı sonuç vereceği unutulmamalıdır. Prognoz: Pulmoner arter tutulumu BS’nin yüksek mortalite riski taşıyan en korkutucu komplikasyonudur. Tanıda ve dolayısıyla tedavide gecikme prognozu kötü yönde etkiler. Kliniğimizde 1992 öncesi 1 yıllık mortalite %50 olarak bildirilmişken 1992-2003 arası bu oranın %15’e indiği görülmüştür.17 Tedavi yaklaşımı olarak büyük bir değişim olmamasına karşılık ortaya çıkan bu fark kazanılan deneyim sonucu pulmoner arter tutulumunun tanı ve tedavisindeki gecikmenin kısalmasına bağlanmıştır. 47 hastalık Cerrahpaşa serisinde 12 hastanın (%26) ortalama 1,5 yıl izlem süresinde öldüğü, PAA veya izole PAT gelişiminin mortalite açısından fark yaratmadığı görülmüştür. Efor dispnesi, pulmoner hipertansiyon, ve büyük (>3 cm) çapta anevrizma mortalite açısından kötü prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Sağkalan ve 6 yıla kadar takipleri olan 35 hastanın %46’sı asemptomatik bulunurken, %37’sinde efor dispnesi, %22’sinde tekrarlayan ufak hemoptiziler ve %16’sında öksürük bildirilmiştir.6 Tedavi: Pulmoner arter tutulumunun çoklu ve iki taraflı olması nedeniyle immünosüpresif tedavi esastır.18 Kliniğimizde tedavi siklofosfamid ve kortizon kombinasyonundan oluşmaktadır.17 Kortizon tedavisi, ilkin 3 kere 1 gm metilprednizolon ve ardından günde 1mg/kg dozda prednizolon verilerek yapılır. Kortizon dozu klinik yanıta göre yavaşça azaltılır ve mümkün olduğunda 6-8 ayda kesilmesi ön görülür. Siklofosfamid ise aylık 1 gm intravenöz olarak 6-12 ay arası verilir ve ardından azatiyopirin 2,5 mg/kg olarak idame tedavisine geçilir. Tedavi altında anevrizmaların kaybolduğu veya en azından küçüldüğü tespit edilebilir. Ancak pulmoner arter tutulumu olan hastalarda en az %20 oranında nüks görülmesi nedeniyle idame tedavisine uzun yıllar devam edilmesi gerekir. Nüks durumunda pulse steroid ve siklofosfamid ile indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir. Son zamanlarda anti TNF ajanların dirençli olgularda başarılı olarak kullanılmasına ilişkin yayınlar mevcuttur.19,20 Masif hemoptizi gibi hayatı tehdit edici durumlarda endovasküler embolizasyon hayat kurtarıcı olabilir ancak deneyimli ekip gereklidir.21,22 Cerrahi girişim acil durumlarda ya da pulmoner arter ile bronş arasında fistül gelişimi gibi komplikasyonların varlığında düşünülebilir.23 22 Behçet Sendromunda Pulmoner Arter Tutulumu Kaynaklar 13. Denecke T, ve ark. PET/CT visualises inflammatory activity of pulmonary artery aneurysms in Behçet disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34 (6): 970. 1. Jennette JC, ve ark. 2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomemclature of sysyemic vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65 (1): 1-11. 2. Tascilar K, ve ark. Vascular involvement in Behçet’s syndrome: A retrospective analysis of associations and the time course. Rheumatology (Oxford) 2014; 41 (7): 1379-84. 3. Calamia KT, ve ark. Major vessel involvement in Behçet’s disease: An update. Curr Opin Rheumatol 2011; 23 (1): 24-31. 15. Hirohata S, Kikuchi H. Histopathology of the ruptured pulmonary artery aneurysm in a patient with Behçet disease. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (2 Suppl 53): s91-5. 4. Kural-Seyahi E, ve ark. The long-term mortality and morbidity of Behçet’s syndrome: a 2 decade outcome survey of 387 patients followed in a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003; 82 (1): 60-76. 16. Seyahi E, ve ark. Fever in Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (3 Suppl 77): s64-7. 17. Hamuryudan V, ve ark. Pulmonary artery aneurysms in Behçet syndrome. Am J Med 2004; 117 (11): 867-70. 5. Melikoglu M, ve ark. The unique features of vasculitis in Behçet’s syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 35 (1-2): 40-6. 18. Hatemi G, ve ark. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. 2008; 67 (12): 1656-62. 6. Seyahi E, ve ark. Pulmonary artery involvement and associated lung disease in Behçet disease. A series of 47 patients. Medicine 2012; 91 (1): 35-48. 19. Baki V, ve ark. Behçet’s disease with life-threatening haemoptoe and pulmonary artery aneurysms: complete remission after infliximab treatment. Ann Rheum Dis 2006; 65 (11): 1531-2. 7. Seyahi E, Yazici H. Behçet’s syndrome: Pulmonary vascular disease. Curr Opin Rheumatol 2015; 27 (1): 18-23. 8. Saadoun D, ve ark. Long term outcome of arterial lesions in Behçet disease. A series of 101 patients. Medicine 2012; 91 (1): 18-24. 20. Tolosa-Vilella C, ve ark. Infliximab for life threatening pulmonary artery aneurysms in Behçet’s disease. A case report. Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (4 Suppl 67): s94-5. 9. Hamuryudan V, ve ark. The menacing pulmonary arterial aneurysms of Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl 34): s1-3. 10. Seyahi E, ve ark. The estimated pulmonary artery pressure can be elevated in Behçet’s syndrome. Respir Med 2011; 105 (11): 1739-47. 11. Tunaci A, ve ark. Thoracic involvement in Behçet’s disease: pathologic, clinical and imaging features. Am J Roentgenol 1995; 164 (1): 51-6. 12. Hamuryudan V, ve ark. Pulmonary arterial aneurysms in Behçet’s syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994; 33 (1): 48-51. 14. Loh H, ve ark. Pulmonary artery aneurysm with false-positive FDG PET in a patient with Behçet disease. Clin Nucl Med 2010; 35 (4): 286-8. 21. Cantasdemir M, ve ark. Emergency endovascular managementof pulmonary artery aneurysms in Behçet’s disease: report of two cases and review of the literatüre. Cardiovasc Intervent Radiol 2002; 25 (6): 533-7. 22. Ianniello A, ve ark. Endovascular treatment of a ruptured pulmonary artery aneurysm in a patient with Behçet’s disease using the Amplatzer vascular plug 4. Korean J Radiol 2013; 14 (2): 283-6. 23. Tüzün H, ve ark. Surgical therapy of pulmonary arterial aneurysms in Behçet’s syndrome. Ann Thorac Surg 1996; 61 (2): 733-5. 23 Notlar
