tc sağlık bakanlığı dr.lütfđ kırdar kartal eğđtđm ve araştırma

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR.LÜTFĐ KIRDAR
KARTAL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ
2. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ
ŞEF PROF. DR. MUSTAFA YAYLACI
5-FLUOROURASĐLE BAĞLI ARTERYEL VAZOKONSTRĐKSĐYON
ETYOLOJĐSĐNDE ANGĐOTENSĐN II’NĐN ROLÜ
(ĐÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĐ)
DR. AKIN ÖZTÜRK
TEZ DANIŞMANI : Uzm. Dr. Mesut Şeker
Đstanbul 2009
1
ÖNSÖZ
Dr. Lütfi KIRDAR KARTAL Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki Đç Hastalıkları
uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını
esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli Hoca’m Prof. Dr.
Mustafa YAYLACI’ya sevgi ve saygılarımı sunarım.
Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Uzm. Dr. Serdar ÖZER’e; Hastanemiz
Biyokimya Kliniği Şefi Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a; Hastanemiz Göğüs Hastalıkları ve
Tüberküloz Klinik Şefi Doç. Dr. Benan NĐKU ÇAĞLAYAN’a; Kartal Koşuyolu Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nihal ÖZDEMĐR’e sonsuz saygı ve
şükranlarımı sunarım.
Đhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan
2. Đç hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Rahmi Irmak ve 2. Đç Hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Selahattin
Ertürk’e.
Doç. Dr. Mahmut GÜMÜŞ’e, 1. iç hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Taflan SALEPÇĐ’ye, Doç.
Dr. Zerrin BĐCĐK’e, Uzm.Dr. Demet TAŞAN’a, Uzm. Dr. S. Ahmet AKIN’a, Uzm. Dr. Zeki
AYDIN’a, Uzm. Dr. Didem AYDIN’a ve Laborant Asiye Polat’a teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 2. Đç Hastalıkları
kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.
Ayrıca asistanlık eğitimim sırasında yakın ilgi ve alakasını hep yanımda hissettiğim, asistanlık
tezimde tez danışmanlığımı yapan Uzm. Dr. Mesut ŞEKER’e sonsuz saygı ve şükranlarımı
sunarım.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen eşim Emine hanıma oğullarım Mert
ve Koray’a tüm kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Akın ÖZTÜRK
2
ĐÇĐNDEKĐLER
GĐRĐŞ VE AMAÇ………………………………………………………………….4 - 5
GENEL BĐLGĐLER…………………………………………………………………5 - 64.
1. Mide kanseri………………………………………………………5 - 31
2. Kolorectal kanserler………………………………………………32 - 39
3. Renin Angiotensin Aldesteron sistemi……………………………40
4. Nükleotit metabolizması………………………………………….40 - 45
5. 5-fluoropirimidinler……………………..………………………..45 - 54
6. Diğer kardiotoksik kemoterapotik ajanlar………………………..54 - 62
MATERYAL VE METOD…………………………………………………………63 - 64
BULGULAR………………………………………………………………………..65 - 68
TARTIŞMA…………………………………………………………………………69 – 74
ÖZET………………………………………………………………………………..75 – 76
KAYNAKLAR……………………………………………………………………..77 - 83
3
GĐRĐŞ VE AMAÇ
Gastrointestinal sistem kanserler dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir.
Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996
yılında erkeklerde solunum sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri
ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital
sistem ve solunum sistemi kanserlerinden sonra dördüncü sırada yer almaktadır. Yine bu
verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde mide kanserleri birinci sıradadır. Tüm
kanserlerde olduğu gibi gastrointestinal sistem kanserlerinde de erken tanı ve tedavinin önemi
büyüktür. Mide kanserinin sık görüldüğü Japonya’da tarama programları sayesinde sık oranda
erken mide kanseri saptanmaktadır.
Gastrointestinal sistem kanserleri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ
kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında
kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır.
Gastrointestinal tümörlerde ve çoğu solit tümörlerin medikal tedavisinde sitotoksik
ajan olan 5-Fluorourasil (5-FU) ve 5-FU’li rejimler sıklıkla kullanılmaktadır. 5-FU bazlı
tedavi protokolleri uygulanan hastalarda sıklıkla yan etkiler olarak
daire, mukozit,
neurotoksisite, palmo-planter distezi, myelosüpresyon ve kardiotoksisite gözlenmektedir.
% 2–10 oranında görülen
semptomatik kardiyotoksisite de
tipik anjina, göğüs ağrısı,
hipotansiyon, aritmi ve sol ventrikül disfonksiyonu en çok gözlenenlerdir. 5-FU
kardiotoksisitesi iyi bilinse de patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Kardiotoksisteyi
açıklamaya yönelik çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Bunlar direk myokart toksisitesi,
trombojenik etkiler, immunoallerjik reaksiyonlar ve koroner arter spazmına sekonder myokart
iskemisidir.
Çalışmamızın
amacı
5-FU
alan
hastalarda
brakial
arter
çapı
ile
oluşan
vazokonstriksiyonu saptamak ve oluşan vazokonstriksiyon ile angiotensin II düzeyleri
4
arasındaki ilişkiyi araştırmak, olası bir ilişki saptanması durumunda angiotensin II reseptör
blokörlerinin 5-FU’e bağlı koroner vazo spazmın önlenmesi amacıyla profilaktik kullanımına
yönelik çalışmaların önünü açmaktır.
MĐDE KANSERĐ
TARĐHÇE :
Eski zamanlardan beri insanların problemi olan mide kanseri iyi dökümante edilmiştir.
Hem Hipokrat hem de Galen mide kanseri ile ilgilenmişlerdir. Đbni Sina 11. Yüzyılın
başlarında mide kanserinin semptom ve patolojik bulgularının inandırıcı, erken ve doğru
tanımlamasını bildirmiştir (1).
19. yüzyılın başlarında Aussent, Chardel, Laennec ve Otto gibi kişiler mide kanserinin
birçok tanımlamasını yapmışlardır. 1810’da Merrem, doğru olarak deneysel çalışmalarını
yayınlayan ilk klinisyendir. Üç köpek üstünde faydalı olan pilorektomiyi göstermiştir ve
benzer çalışmalar diğer araştırmacılar tarafından bildirilmiştir (1-2).
Mide ülserinin tam ve klasik tanımlamasını Jean Cruveilhier 1830 ‘lu yılların
başlarında yapmıştır. Cruveilhier ayrıca malin ile selim ülser arasındaki ayrımı ilk olarak
yapan kişidir.
Bayle 1839 tarihinde “ maladies cancereuses ” adlı yayınında mide kanserinin patolojik
bulgularını ve semptomlarını ayrıca o tarihte bile erken tanının önemini belirtmiştir.
Ocak 1881 tarihinde, Viyana Üniversitesi cerrahi profesörü olan Theodor Billroth, ilk
başarılı parsiyel gastrektomiyi yapmıştır. Beraber çalıştığı öğrencileri olan Gussenbauer ve
Winiwarter 1874’de labaratuarda parsiyel gastrektomiyi uygulamışlardır, 1876’da Billroth I
olarak bilinen gastrik rezeksiyon ve gastroduodenal anastomozu geliştirmişlerdir.
Mide kanserinde rezeksiyonu 1879’da Paris’te Pean, 1880’de Polonya’da Rydygier
denemiştir. Fakat her ikisinde de anastomoz kaçağından dolayı başarılı olunamamıştır. Ocak
5
1881’de Thérése Heller adında bir hasta mide obstrüksiyonu ve epigastriumda ele gelen kitle
tanısıyla Billroth’a başvurmuştur. Hasta, gastrik lavaj ve özel mamalar ile operasyon için
hazırlanmıştır. Operasyon günü olan 29 Ocak tarihinde, kloroform anestezisi altında, Billroth
mide distalinde 5 inç uzunluğunda tıkanıklık yapmış bir tümör bulmuştur. Midenin büyük
kurvatur tarafı karbonize edilmiş ipek sütürler ile kapatıldıktan sonra küçük kurvatur tarafı ise
duodenumla ekstra mukozal ipek sütürler ile anastomoze edilmiştir. Postoperatif 3. gün
hastanın yemesine izin verilmiştir. Hastanın dikişleri 6. günde alınmıştır. Ameliyattan sonraki
22. günde hasta taburcu edilmiştir.
Đlk başarılı kısmi mide rezeksiyonundan sonra Billroth’un asistanı Wölfler, köpekler
üzerinde yaptığı çalışmalar ile mide distalini tıkayan tümörlerde rezeksiyon yapmadan
uygulanabilecek cerrahi teknikleri geliştirmiştir. Wölfler Aralık 1881 de rezeksiyonu mümkün
olmayan bir hastaya başarılı gastroenterestomi uygulamıştır. Ocak 1885’de Billroth, distal
mide kanseri olan bir hastada rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide
kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak
yaptığı gastroenterestomi ile midenin boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu
girişim Billroth II operasyonu olarak adlandırılmıştır.
Mide kanserine ilk başarılı total gastrektomi + özofagojejunostomiyi 1897 yılında
Schlatter yapmıştır. Hastası 1yıl 53 gün yaşamıştır.
Parsiyel ve total gastrektomi için bir çok modifikasyonlar geliştirilmesine rağmen 1990’lı
yılların mide kanseri cerrahi tedavisinin temelini, 19. yüzyılın son üç dekadındaki çalışmalar
oluşturur. Teknolojinin gelişimi ile birlikte cerrahi operasyonlarda kullanılan aletler ve
malzemelerde değişmiştir. Çağımızda yaygın olarak kullanılan aletlerden biri staplerdir.
Stapler ile dikiş tekniği, 1908 tarihinde bir Macar cerrah olan Hültl’ın mekanik Stapler aletini
bulması ile gastrointestinal cerrahiye girmiştir. Stapler 1950 yıllarında Sovyetler tarafından
geliştirildi.
6
EPĐDEMĐYOLOJĐ :
Midenin adenokarsinomu dünyanın en yaygın tümörlerinden biridir (3). Görülüş
sıklığı bölgeden bölgeye büyük oranda değişir; Özellikle Japonya, Şili, Finlandiya, Kostarika,
Kolombiya, Portekiz, Rusya ve Bulgaristan gibi ülkelerde özellikle yüksek sıklığa sahiptir.
A.B.D, Đngiltere, Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Fransa ve Đsveç’te 4- 6 kat daha az
yaygındır (4). Birleşik Devletlerde 1930’dan 1985’e gastrik karsinom insidansı dramatik
olarak azalmış ve şimdiye kadar sabit kalmıştır. Son birkaç dekadda gastrik karsinomda
azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı
olmuştur. Bunun yanı sıra diffüz tipin insidansı değişmemiştir (5).
Đntestinal gastrik karsinomun azalmasında besin koruyucuların kullanımından daha az
faydalanılması, soğutma ve taze ürünlerin daha yaygın elde edilebilirliği etkili olmuştur. Gıda
koruyucusu olan nitritlerin kullanımı, taze meyve ve sebze elde edilmesindeki yetersizlik
nedeniyle oluşan, vitamin C gibi diyet antioksidanlarının yokluğunun midede nitrozo
içerikleri gibi karsinojenik maddelerin üretimini artırdığına inanılmıştır. Daha sonra H.Pylori,
gastrik kanser arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalarda Đntestinal Tip ile hemen
hemen %100’lük ilişki izlenmiş olup, aynı ilişki diffüz tipinde de gözlenmiştir (5).
Gastrik karsinom 40 yaşından daha genç hastalarda yaygın değildir. Yedinci dekadda
pik yapmakla beraber, yaşla sıklığı artar (5). Đntestinal tip gastrik karsinom 55 yaşlık bir
ortalama yaş ve 2/1’lik bir erkek/kadın oranı sergiler. Diffüz gastrik kanser yaklaşık olarak
eşit bir kadın/erkek oranına sahiptir ve hafifçe daha genç hastalarda oluşur (4).
Gastrik karsinomun Japonya’da 1960’dan beri sıklığı azalmıştır. Gastrik karsinom
riskli bütün populasyonda sosyoekonomik seviyenin artması ile risk azalır. Bu mesleki
faktörlere ve populasyonun düşük sosyoekonomik grubunda H. Pylori enfeksiyonunun daha
yüksek insidansına bağlı olabilir. Japon endoskopi tarama programında vakaların % 40’ından
7
fazlası muskuler duvarın invazyonu öncesinde tanı almıştır. Birleşik devletlerde tanı anında
erken gastrik kanser % 10’dan daha az oranda tespit edilmektedir. Erken gastrik karsinomların
5 yıllık yaşam şansı % 90’dan fazladır. Japonya’da bu oran daha yüksektir (3,5).
HĐSTOLOJĐ :
Đnsan midesi üç farklı histolojik alana bölünmüştür: Kardia, fundus ve korpus, antrum
ve pilor. Bunların içerisinde en geniş bölge fundus ve korpus bölgesidir. Mide duvarı tüm
sindirim kanalının karakteristiği olan 4 genel katman sergiler (6):
Mukoza,
submukoza,
muskularis propria veya eksterna,
seroza
MUKOZA
Gastrointestinal sistem mukozası genel olarak üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina
propria, muskularis mukoza.
SUBMUKOZA
Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuştur. Çoğu elastik
lifler bulunduran gevşek konnektif doku ve daha fazla kollajen lifler içerir (6,7). Venler,
arterler, lenfatikler ve meissner’in otonomik sinir pleksus'u burada bulunur.
MUSKULARĐS EKSTERNA
Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka
kesintili bir tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da
longutidunal düz kas tabakası vardır. Sirküler ve longutidunal tabaka arasında myenterik
(auerbach’s) sinir pleksus'u mevcuttur (6).
8
SEROZA
GIS duvarının en dışında muskularis eksternanın altında bulunan, bağ dokusunun ince
bir tabakasıdır. Eksternal olarak bu tabaka visseral peritonun basit bir mezotelyum ile
döşelidir.Visseral periton ile örtülmüş bağ dokusu çok sayıda adipöz hücre içerebilir (6).
GASTRĐK KARSĐNOM SINIFLAMALARI
Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde
değişik biçimlerde sınıflandırılmışlardır;
Borrmann sınıflaması 1926, makroskopik görünümüne göre :
Tip I ( polipoid ), Tip II (fungiform-ülserovejetan), Tip III (ülsere), Tip IV (Đnfiltratif).
Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 1953, makroskopik görünümüne göre :
Ülsero-vejetan, penetran, yayılan, yüzeyel yayılan, linitis plastika, özgü olmayan tip.
Lauren sınıflaması 1965, histolojik özelliklerine göre :
Đntestinal tip, Diffüz tip.
Ming sınıflaması 1977, büyüme patternine göre :
Ekspansif, infiltratif.
Gastrik kanser için Japon topluluğu 1981 :
Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli.
Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması 2000 :
Adenokarsinom (Đntestinal, Diffüz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli,
Adenoskuamöz karsinom, Squamöz Hücreli Karsinom, Đndifferansiye karsinom ve diğerleri
olarak sınıflandırılır.
Ayrıca ;
Đnvazyon derinliğine göre yapılan sınıflamada:
Erken Gastrik Karsinom, Đlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom.
9
Differansiasyon derecesine göre yapılan sınıflamada :
Đyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye.
Tümör lokalizasyonuna göre yapılan sınıflamada :
Proksimal, distal.
MAKROSKOPĐK GÖRÜNÜMÜNE GÖRE SINIFLAMALAR :
Mide karsinomları makroskopik görünümlerinde geniş değişkenlikler gösterir (8).
Gastrik karsinomlar, 1926 yılında, Borrmann tarafından ilk olarak makroskopik
görünümlerine
göre
sınıflandırılmışlardır
(9).
Borrmann,
ekzofitik
ve
endofitik
kompanentlerin oranlarına bağlı olarak gastrik karsinomları makroskopik görünümüne göre 4
gruba ayırtmıştır; Polipoid, Fungiform (ülserovejetan), Ülsere, Đnfiltratif. Müsin sekrete
etmesi ve desmoplastik reaksiyon oluşturmasının değişen derecelerine bağlı tümörler etsi,
fibröz veya jelatinöz görünüme sahip olabilir.
Son yıllarda makroskopik özellikler erken ve ilerlemiş gastrik karsinomlar için ayrı
ayrı tanımlanmıştır (4,5,10).
Đlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik görünümü 4 tipte sınıflandırılmıştır;
Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüler, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur.
Tip II: Bir malin ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform
tümörler (ülserovejetan).
Tip III: Đnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör.
Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz bir
kalınlaşmasıdır.
Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu:
Tip I: Polipoid tip
Tip II: Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip; Yüzeyden
birkaç mm yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal
10
bir değişiklik ile tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve
intakt veya minimal erode olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip
IIc).
Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biopsi
yapıldığında yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır.
Endoskopide karşılaşılmış olan, benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl
biopsiler alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7’sinde histolojik
olarak malignite saptanmıştır.
GASTRĐK KARSĐNOM LOKALĐZASYONLARINA GÖRE SINIFLAMA:
PROKSĐMAL-DĐSTAL GASTRĐK KARSĐNOM :
Gastrik karsinom lokalizasyonlarına göre iki bölgede oluşan tümörler olarak incelenir
(5); Korpus ve antrumda oluşan (distal gastrik karsinom), gastro-özefageal bölge ve kardiada
oluşan (proksimal gastrik karsinom).
Gastroözefageal bileşkeyi tutan tümörler kardiyadan veya barret özefagusundan
çıkabilirler (5, 11). Bu tümörler konusunda varılan bir fikir birliği ile, tümörün % 50’sinden
fazlası özefagus tutulumu gösterirse özefageal olarak sınıflaması, % 50’sinden fazlası mideyi
tutarsa gastrik gibi sınıflandırılması, tümör anatomik olarak özefagogastrik bileşkeye eşit
uzaklıkta ise bileşkeye ait (junctional) olarak sınıflandırılması öngörülmüştür.
Bu son durumda, tümör histolojisini kriter olarak kullanan yayınlar vardır , histoloji
Squamöz , küçük hücreli veya Đndifferansiye ise özefageal ve histoloji adenokarsinom ise
gastrik olarak sınıflandırılmıştır (5). Bu yöntem 2 nedenle çok başarılı bulunmamıştır; Đlki bir
piyeste alt özefageal sfinkterin (gerçek fizyolojik gastroözefageal bileşkeyi gösteren)
tanımlanması oldukça zordur. Đkincisi, kısa segment barret özefagus ile komplike olan
adenokarsinomun artan görülme sıklığı ile, gastroözefageal bölge arasında duran her
adenokarsinomun gastrik gibi tanımlanması muhtemelen yanlış olacaktır.
11
ERKEN-ĐLERLEMĐŞ GASTRĐK KARSĐNOM :
Tedavi ve prognostik bakımdan gastrik karsinomun en önemli sınıflama, invazyon
derinliğine göre yapılan erken ve geç gastrik karsinom sınıflamasıdır (5). Erken gastrik
karsinom, lenf nodu metastazı bulunup, bulunmadığına bakılmaksızın mukoza ve
submukozaya sınırlanmış olan gastrik karsinom olarak tanımlanmıştır (3). Erken gastrik
karsinom, ilk olarak Japonya’da gastrik kanser için uygulanan büyük tarama programları
sırasında saptanmıştır. Bununla birlikte daha az tespit edilmekle birlikte Birleşik Devletlerde
de benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Erken gastrik karsinomlar 2 kategoriye bölünür:
1. Đntramukozal, bazal membranı aşan, lamina propriayı aşmayan karsinom.
2. Submukozal karsinom.
Erken gastrik karsinom makroskopik görünüm temelinde başlıca 3 grupta toplanır ;
Polipoid, yüzeyel ve ülsere. Yüzeyel olanda, yükselmiş, düz ve basılmış olarak gruplanır.
Erken gastrik karsinomların yaklaşık %80’i yüzeyel tip olup, diğerlerinin her biri %10
oranında bulunur. Erken gastrik karsinomların tek bir alt grubu dışında daha yaşlı vakalarda
oluşur. Bu da ekskave ile büyük erode tiptir ve daha çok ülser semptomları gösteren, genç ve
orta yaşlı vakalarda baskın olarak bulunur.
Erken gastrik karsinomda geleneksel mikroskobik bulgular, ilerlemiş gastrik kanser ile
aynı histolojik spektrumu gösterir; Đyi differansiye Tübüler, tübülopapiller veya pilorakardiyak gland adenokarsinomu , müsinöz, az differansiye veya Đndifferansiye karsinom ve
taşlı yüzük hücreli karsinom. Genelde iyi differansiye karsinom intestinal metaplazi ile
ilişkilenmiş olup, daha yaşlılarda oluşma eğilimindedir. Oysa az differansiye ve taşlı yüzük
hücreli karsinomlar intestinal metaplazi ile ilişkilenmeksizin daha genç hastalarda görülür.
Erken gastrik kanserde cerrahi sonrası hastalar için prognoz mükemmeldir. Bu
vakalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %95’tir. Birleşik devletlerde daha düşük olup, %70’dir. Bu
12
durum Japonya ve Amerika’da karsinom ve displazinin farklı tanımlanmasına bağlı olabilir
(12). Erken gastrik karsinomda invazyonun paterni lamina propriadaki birkaç hücreden,
submukozanın büyük bir kısmını tutan ve muskularis propriayı aşağıya doğru iten büyük ve
iyi sınırlanmış kitlelere değişir. En son söz edilen durumda sağ kalım oranı %65’tir. Bazı
erken tümörler 10 cm ve üzerinde çapta olup, gastrik mukozanın büyük alanlarını örter ve
henüz muskuler tabakada invazyon göstermez (4). Đntramukozal karsinomlar için lenf nodu
metastazı olasılığı %0-4 arasıdır. Ve 5 yıllık sağ kalım oranı lenf nodu metastazı
olmaksızın % 94, varsa %92’dir. Karşılığında submukozal invazyonlu erken gastrik
karsinomun lenf nodu metastazı olasılığı %15 kadardır. Lenf nodu metastazı olan ve
olmayanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %89 ve %80’dir. Erken gastrik karsinomlarda
paradoksik olarak Tübüler karsinomlar, taşlı yüzük hücreli karsinomlarınkinden daha kötü bir
prognoza sahiptir. Bu taşlı yüzük hücreli karsinomların direkt ve lenfatik invazyonlarına
karşılık, Tübüler karsinomlar da kan akımına doğru yayılmaları sebebiyledir.
Đlerlemiş gastrik karsinom, 2/1’lik bir erkek/kadın oranı ile primer olarak orta yaşlıları
ve daha yaşlıları etkileyen bir neoplazmadır (3). Đlerlemiş gastrik karsinom submukoza
tabakasını aşmış, muskularis eksternayı infiltre etmiş ve bu tabakayı aşmış karsinomlar için
kullanılan bir terimdir. Bütün gastrik kanserlerin zamanla gelişmiş lezyonları da geliştiren
erken lezyonlar şeklinde başladığı düşünülmektedir (3,4).
Gastrik kanserler midede her lokalizasyonda oluşurlar, fakat en sık olarak antrumda
yerleşirler. Yüzey erozyonu ve ülserasyon ile modifiye olmuş ekzofitik, intralüminal ve
infiltratif büyüme paterni ile makroskopik olarak karakterize olmuşlardır.
Linitis plastika, makroskopik olarak mataraya benzeyen (matara mide) kalınlaşmış bir duvara
sahip midede, belirginleşmiş desmoplastik bir reaksiyon ile ilişkilenmiş, midenin büyük bir
kısmını tutan diffüz infiltratif bir karsinom tipidir. Yoğun fibrozis, sıklıkla tümör hücrelerinin
Đndifferansiye natürü ve ilişkilenmiş mukozal ülserasyon nedeniyle bu tümörler bazen kronik
13
peptik ülser gibi yanlış yorumlanabilir. Diffüz infiltran tümörler dışında,
(ki daha agresif
bir türde davrandığı görülür) diğer gastrik adenokarsinomların makroskopik morfolojilerinin
prognostik önemi olduğuna dair az kanıt vardır.
WHO KLASĐFĐKASYONU ( 2000 ) :
Histolojik değişkenliklerine rağmen genellikle dört paternden biri baskındır. Tanı
baskın histolojik patern üzerine temellenmiştir (10).
Tübüler Adenokarsinom:
Bunlar önemli oranda dilate, yarık benzeri ve değişen çaplarda dallanan tubuller içerir;
Asiner yapılar da bulunabilir. Tek tek tümör hücreleri intralüminal müsinli kolumnar,
küboidal veya yassılaşmıştır. Berrak hücreler de bulunabilir. Sitolojik atipinin derecesi
düşükten yükseğe değişir. Az differansiye bir varyant bazen solid karsinom gibi
adlandırılmıştır. Lenfoid stroması göze çarpan tümörler, bazen medüller karsinom veya
lenfoid stromalı karsinomlar diye adlandırılmıştır. Desmoplazinin derecesi değişir ve belli
belirsiz olabilir.
Papiller Adenokarsinom:
Bunlar fibrovasküler bağ dokusu korları ile desteklenmiş silindirik veya küboidal
hücreler ile sınırlanmış uzamış parmak benzeri uzantılar ile iyi differansiye olmuş eksofitik
karsinomlardır. Hücreler polaritelerini korumaya eğilimlidir. Bazı tümörler Tübüler
differansiasyon ( papillotübüler ) gösterir. Seyrekçe bir mikropapiller arşitektür bulunur.
Sellüler atipinin derecesi ve mitotik indeks değişir; Şiddetli nükleer atipi olabilir. Tutulan
tümör kenarı, çevre yapılardan genellikle keskince sınırlanmıştır. Tümör akut ve kronik
inflamatuar hücreler ile infiltre olmuş olabilir.
Müsinöz Adenokarsinom:
Tümörün % 50’sinden fazlasında ekstrasellüler müsün gölcükleri bulunuyorsa
tanımlanır. Đki majör büyüme paterni: 1-Đntertisyel müsün ile beraber mukus sekrete eden
14
kolumnar bir epitelyum ile sınırlanmış glandlar, 2-Müsinöz göllerde serbestçe yüzen zincirler
veya irregüler hücre kümeleri. Đnterglandüler stromada da müsün olabilir. Müsinöz
adenokarsinomların derecelendirilmesi (grade) sadece birkaç hücreyi içeren tümörlerde
güvenilir değildir. Müsün üreten terimi bu kontekste müsinöz ile sinonim tutulmamıştır.
Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom:
Tümörün % 50’sinden fazlası intrastoplazmik müsün içeren malin hücrelerin izole ve
küçük gruplarını içerir. Yüzeyel olarak hücreler pit ve glandlar arasında uzaklara genişleyen,
lamina propriada saçılarak uzanırlar.
Tümör hücreleri 5 ayrı morfolojiye sahiptir;
1. Hücre membranını karşıya iten nükleus, genişlemiş, globoid, optik olarak berrak bir
sitoplazmaya bağlı klasik bir taşlı yüzük görünümü karakteristiktir. Bunlar asit- müsün ve pH
2.5’te Alcian Blue ile boyanır.
2. Diğer diffüz karsinomlar, histiositleri andıran santral nükleuslu hücreler içerir ve
hafif veya olmayan mitotik aktivite gösterirler.
3. Göze çarpan, fakat küçük nötral müsün içeren, sitoplazmik granüllü küçük, derin
eozinofilik hücreler.
4. Az veya hiç müsün içermeyen küçük hücreler.
5. Az veya hiç müsün içermeyen anaplastik hücreler.
Taşlı yüzük hücreli tümörler dantel gibi veya ince trabeküler, glandüler patern
formunda olabilir ve bir zonal veya solid düzenlenme sergileyebilir. Taşlı yüzük hücreli
karsinomlar infiltratiftir. malin hücrelerin sayısı nispeten daha küçüktür ve desmoplazi
belirgin olabilir. Özel müsün boyaları ( PAS, Müsikarmen veya Alcian Blue ) veya
sitokeratine karşı antikorlar ile oluşan immünhistokimyasal boyalar, stromada saçılmış
seyrekçe tümör hücrelerini saptamaya yardım eder. Sitokeratin, müsün boyalarına göre
neoplastik hücreleri daha büyük oranda saptar.
15
DĐFFERANSĐASYON DERECESĐNE GÖRE KLASĐFĐKASYON
Taşlı yüzük hücreli karsinom istisna olmak üzere (ki az differansiye olarak klasifiye
edilir.) gastrik karsinomlar iyi, orta derecede, az differansiye veya Đndifferansiye olabilir (3).
Đyi differansiye tümörlerde tümörlerin %95’inden fazlası gland yapıları içermiştir. Orta
derecede differansiye tümörlerde %50-95 arasında gland yapıları vardır. Az differansiye
tümörler %5 ve %50 arasında gland yapılarına sahiptir. Ayrıca tümörler stromal içerikleri ile
de tanımlanmış olabilir. Lenfoid infiltrasyonla ilişkilenmiş ve minimal araya giren stromalı
sellüler tümörler medüller olarak isimlendirilmiştir. Oysa skiröz tümörler yoğun desmoplastik
reaksiyon oluşturmaktadır.
KLĐNĐK ÖZELLĐKLER :
Erken gastrik kanser sıklıkla semptom vermez (10). (Bununla birlikte hastaların %
50’sinde dispepsi gibi nonspesifik gastrointestinal şikayetler olabilir. Dispepsi için
endoskopik değerlendirme yapılan batı toplumlarındaki hastalar arasında, her nasılsa gastrik
karsinom, vakaların sadece % 1.2’sinde bulunur. (Çoğunlukla 50 yaş üzerindeki erkeklerde
tespit edilmiştir.) .
Gastrik karsinom genel olarak gidişinde geç döneme kadar asemptomatik olan sinsi bir
hastalıktır (4). Semptomlar ağırlık kaybı, yemek yemeyle hafiflemeyen abdominal ağrı,
sistemik bir hastalığı düşündüren anoreksi ve bulantı, değişmiş barsak alışkanlıkları ve daha
az sıklıkla disfaji, ülsere tümörlerin neden olabildiği hematemez, hemoraji ve anemik
semptomları içerir (4,10). Bu semptomlar nonspesifiktir, gastrik kanserin erken saptanması
zordur (8). Erken semptomların yokluğu, sıklıkla gastrik kanserin tanısını geciktirir. Bunun
sonucunda batılı ülkelerde gastrik kanserli vakaların % 80-90’ı düşük tedavi edilebilirlik
oranlarına sahip olan ilerlemiş tümörle cerraha gelir. Gastrik kanserin yaygın olduğu
Japonya’da yönetim bu tümör için erişkin populasyonun kitle taramasına cesaretlenmiştir.
Gastrik malignitelerin yaklaşık % 80’i bu gibi tarama programları ile saptanmış erken gastrik
16
kanserlerdir. Bununla birlikte çoğu bireyler bu tarana programlarına katılmayı seçmemişlerdir
ve daha sonra Japonya’da bütün gastrik kanserlerin sadece yaklaşık %50’si erken dönemde
saptanmıştır (12).
KLĐNĐK BULGULAR:
Mide kanserinde klinik tanı veren tümörler genellikle ileri evre tümörlerdir. Erken
evre tümörler genellikle tarama programlarında yada mide şikayeti sonucu yapılan
endoskopik incelemeler neticesinde saptanmaktadır. Ailede mide kanseri anamnezi, kronik
peptik ülser hikayesi, herhangi bir nedenle mide rezeksiyonu yaptırmış olan kişiler mide
kanseri yönünden risk altındadırlar. Böyle kişileri mide kanseri yönünden yakın takipte
tutmak gerekir.
Mide kanserinin bulunduğu yere göre şikayetler değişebilir. Kardia da yerleşmiş
tümörler yutarken takılma hissi yaratırken, prepilorik yerleşimli tümörler ise daha çok bulantı,
kusma şikayeti yaratırlar. Kilo kaybı ve iştahsızlık en çok saptanan şikayetlerdir. Ağrıda
görülen bir semptomdur ve peptik ülseri taklit edebilir. Ağrının sürekli olması mide
tümörünün ileri evre olduğunu düşündürür. Hastalarda hematemez, melena şikayeti de olabilir.
Bu şikayet kanamanın şiddetine göre değişkenlik gösterir. Hastaların fizik muayenesinde
epigastrium bölgesinde ele kitle gelebilir. Bu bulgu ileri evre bir tümör olduğunu düşündürse
de tek başına inoperabilite kriteri değildir. Hepatomegali de metastaz yapmış vakalarda
saptanabilir. Ayrıca asit saptanması da peritoneal implantasyonu düşündürür. Sol
supraklavikular lenfadenomegali (Virchow nodülü) saptanması, göbeğin ve etraf derinin
infiltrasyonu (Sister Mary Joseph nodülü), sol aksiller lenf bezi (Irish nodülü), rektal tuşe de
Douglas çukurunda (Blumer rafı) tümör saptanması ve kadınlarda overlerde (Krukenberg
tümörü ) tümör saptanması hastanın ileri evrede olduğunu gösterir.
17
TANI :
1. Klinik Bulgular:
2. Laboratuar Bulguları: Anemiye rastlanılabilir. Gaitada gizli kana da sıklıkla rastlanılır.
Elektrolit, serum albümin, karaciğer fonksiyon testlerinde de bozukluklara rastlanılabilir.
Karsinoembriyojenik antijenin (CEA) yüksek olması da hastada adenokarsinom olabileceğini
düşündürür.
3. Endoskopi ( Gastroskopi):
Gastroskopik inceleme, mide kanseri tanısı koymada en önemli yöntemdir.
Gastroskopik inceleme sırasında midenin bütün bölümleri dikkatle gözden geçirilmeli, fundus
ve kardiayı değerlendirmek için retrofleksiyon manevrası mutlaka yapılmalıdır. Mide de
görülen bir lezyon kanseri düşündürse bile kesin tanı patolojik incelemeler ile konulur. Biopsi
ile % 80-85 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Fırçalama ile alınan materyal ile doğruluk
oranı % 95'lere çıkmaktadır. Alınan biopsi, her lezyondan 4-6 tane olmalıdır. Biopsiler, eğer
lezyon ülsere ise, ülserin tabanından ve kenarından alınmalıdır. Alınan biopsilerin nekrotik
dokulardan olmamasına dikkat edilmelidir.
Midenin 2 cm.den büyük adenomatöz poliplerinde %60 oranında kanserleşme
görülmektedir. Bu nedenle midenin adenomatöz poliplerin endoskopik yöntem ile çıkarılması
ve 2-4 yıl aralıklar ile takip edilmesi önerilmektedir.
Uzak doğu ve Japonya’da bütün mide kanserlerinin %35’ini oluşturan erken mide
kanserlerinin
tanısı
endoskopik
tarama
yöntemlerinin
yaygınlaştırılması
sayesinde
sağlanmıştır.Yine bu ülkelerde, şüpheli lezyonların metilen mavisi veya Lugol solüsyonu ile
boyanması neticesinde tanıya daha kolay ulaştıkları belirtilmiştir. Batı ülkelerinde ise mide
kanseri daha ileri evrelerde saptanmakta ve endoskopi ile daha rahat tanı konulmaktadır.
18
Endoskopistin bir mide kanserini tanımlarken bazı noktalara dikkat etmesi gerekir ki
bunlar: Lezyonun makroskopik görünümü, midenin anatomik bölgelerine göre yerleşimi,
kanamalı olup olmadığı , mutlaka belirtilmelidir.
4. Radyolojik Tanı Yöntemleri:
a. Direkt Grafiler:
Polipoid mide tümörleri bası yapan bir yumuşak doku kitlesi olarak görülebilir.
Müsinöz adenokarsinomlar kum benzeri kalsifikasyonlar oluşturabilir.
b. Baryumlu Đncelemeler:
Erken mide kanserinde radyolojik olarak en iyi tanı metodu çift kontrastlı baryum
incelemesidir. Đleri evre tümörlerde polipoid, ülseratif veya infilitratif olabilirler. Polipoid
tümörler lümene protrüzyon gösteren lezyonlar oluştururlar. Ülsere karsinomlar da tümör
kitlesi ülserasyonla yer değiştirmiştir. Profilden bakıldığında malin ülserasyonlar kitle içinde
intralüminal yerleşim gösterirken selim ülserasyonlar mide konturunun dışına taşma gösterir.
Bu kriter küçük ve büyük kurvatur lezyonları için geçerlidir. malin ülserleri çevreleyen tümör
kitlesi komşu mide duvarı ile dar açı yapar. Mide mukoza kıvrımlarının tümör ile
infilitrasyonu sonucunda bu kıvrımlarda düzensizlik ve kesinti izlenir. Đnfiltran karsinomlar
midede düzensiz daralma ve mukozada nodülarite gösterir. Mide kanserinin kolona invazyonu
neticesinde oluşan gastrokolik fistüllerde saptanabilir. Lavman opaklı kolon grafiğinde daha
fazla basınç uygulandığından gastrokolik fistüller daha kolay görülürler.
c. Bilgisayarlı Tomografi:
Lümeni su, hava yada kontrast madde kullanılarak optimal olarak doldurulması
sağlıklı mide duvar değerlendirilmesi için ön şarttır. Yetersiz lümen doldurulması durumunda
mide duvarı normalden kalın olarak izlenir ve yanlış değerlendirilme yapılabilir. Genelde
400-700 cc arası bir hacim yeterli olur. Normalde mide duvar kalınlığı 5 mm ‘den daha az
olmalıdır. Kardia bölgesinde duvardan oblik geçen kesitler alındığından biraz daha yüksek
19
ölçümler elde edilebilir. Polipoid gastrik karsinom BT ‘de mide lümenine uzanan yumuşak
doku kitlesi olarak karşımıza çıkar. Ülsere karsinomlar mide hava ile doldurulursa hava dolu
ülser krateri içeren yumuşak doku kitlesi olarak görülür. Đnfilitran karsinomlar da duvar
kalınlaşması izlenir. BT lenf bezi metastazlarını ve pankreas invazyonunu belirlemede çok
hassas değildir. Doğru evreleme oranı %60-80 arasında kabul edilmektedir.
Moss bilgisayarlı tomografi ile mide kanserini evrelemede aşağıdaki sistemi önermiştir:
Evre I: Duvar kalınlaşması olmadan (< 10mm) intralüminal kitle,
Evre II: Duvar kalınlığı > 10 mm,
Evre III: Duvar kalınlaşması ile birlikte komşu organ tutulum,
Evre IV: Duvar kalınlaşması ile birlikte uzak metastaz
d. Magnetik Rezonans Görüntüleme:
Hareket artefaktları ile ticari olarak piyasada satılan oral kontrast madde olmaması nedeni ile
MR’ın mide karsinomunu değerlendirmedeki rolü kısıtlıdır. Oral kontrast maddeler
geliştirildikçe ve hızlı çekim teknikleri ile MR yakın zamanda daha fazla kullanılacaktır. MR
karaciğer metastazını saptamada bilgisayarlı tomografiye göre daha duyarlıdır.
5. Endoskopik Ultrasonografi(EUS) :
EUS lokal evrelemede en duyarlı modalitedir. Özellikle tümör invazyonunun
derinliğini saptamada ve mide komşuluğundaki lenf düğümünü degerlendirilmesinde çok
yararlıdır. Primer tanı için endoskopi, uzak lenf düğümleri ve metestazların saptanması için
BT ile kullanılması durumunda doğru tanı ve preoperatif evreleme oranları yüksek olmaktadır.
6. Histokimya, Đmmünohistokimya Ve Moleküler Biyoloji Đle Tanı:
PAS boyası gastrik karsinomun gösterilmesi için en faydalı özel boyadır. Bununla
birlikte nonspesifiktir. Çoğu gastrik adenokarsinomun sekretuar üretimini (özellikle intestinal
tipinki) mayer's müsikarmen, alcian blue veya kolloidal demir boyası ve intestinal tip
müsininkine analog kolayca saptanabilen Mayer's musikarmenli bir asit mukosubstans
20
oluşturur (8). Bu müsinlerin siyalidasyonu çeşitli değişiklikler oluşturur ve histokimyasal ve
immünhistokimyasal olarak saptanabilir. Gastrik mukozanın karakteristik nötral proteinleri
için olanlar ve intestinal epitelin sialomüsin ve sülfomüsinleri için olanlar gibi farklı musin
boyaları gösterilmiştir.
Đmmünhistokimyasal olarak başlıca musin tipleri intestinal tip için MUC 1, diffüz tip
için MUC 5AC ve müsinöz tip için MUC 2 ekspresse olmuştur. müsün tipi ile tümör
lokasyonu arasında ilginç bir ilişki vardır. MUC 5AC antrum karsinomu ile ilgilidir, oysa
MUC 2 kardia karsinomu ile daha büyük miktarlarda ekspresse olmuştur (8).
Diğer epitelyal neoplazmalarda olduğu gibi bu lezyonlar da sitokeratin intermediate
filament ekspresse eder ve az differansiye lezyonlarda faydalıdır (3). Keratinler ile birlikte
epitelyal membran antijen ve CEA'de gastrik adenokarsinom için immünreaktivite gösterir.
Bulunan keratinler genellikle basit epitelyum tipinde olup, düşük molekül ağırlıklıdır. Fakat
bazen Squamöz epitelde görülen sitokeratin (CK) 13 ve 16 gibi belirleyiciler de bulunabilir.
Gastrik adenokarsinomun CK 7/CK 20 ekspresyon paterni önemli oranda değişir. Vakaların
yaklaşık % 70'i CK 7 pozitif, % 20'si CK 20 pozitiftir. Bazı vakalarda (özellikle diffüz
tiplerde) keratin ve vimentinin koekspresyonu vardır.
Gastrik differansiasyonun spesifik belirleyicileri pepsinojen I, pepsinojen II ve
kimosin gibi gastrik proteinleri içerir. MI (bir müsün antijen) için immünreaktivite ve katepsin
D ve E (bir aspartik proteinaz) foveolar hücrelere doğru differansiasyonun bir ekspresyonu
gibi vakaların çoğunda görülür. Ayrıca lizozim, antitripsin, antikimotripsin, makroglobulin,
HCG, hormon reseptörleri, hormon reseptör ilişkili proteinler, P 52 ve ERD 5, epidermal
growth faktör (EGF) ve EGF reseptörleri ile de diffüz tipinden çok intestinal tip ile olmak
üzere immünreaktivite görülebilir (8).
Gastrik karsinomlar EGF kodlayan genlerin amplifikasyonu, transforme growth faktör
alfa, platelet growth faktör, insülin growth faktör ve P185 (erb B2 veya Her-2/neu gen) gibi
21
diğer karsinomlar da gözlenmiş benzer genetik değişikliklerin bazılarını sergiler; Bcl-2
proteininin hatalı ekpresyonu; E-cadherin ve K-sam amplifikasyonunun azalması veya
disfonksiyonuı; ras onkogeninin ve p53 tümör supresör genin nokta mutasyonu; 7p, 17p, 1q
ve 5q kromozomlarında heterozigositenin kromozomal kaybı gibi (13,14).
Her-2/neu amplifikasyonu, metastaz kabiliyeti ve kötü prognoz için bir indikatör
olabilir. EGF reseptör sisteminin overekspresyonu artmış malignensi için biyolojik bir
belirleyici olabilir. Transforme growth faktör β, insülin growth faktör ve platelet derived
growth faktör linitis plastika oluşturan kollajen sentezi ile ilişkilenmiş, az differansiye gastrik
karsinomun bir belirleyicisidir. EGF reseptör, transforme growth faktör ve ras, P21'in senkron
ekspresyonu tümör invazyonu ve metastaz ile ilişkilenmiştir.
GASTRĐK KARSĐNOMLARIN YAYILIMI
Gastrik adenokarsinomlar, karakteristik olarak mukozadan submukozaya, muskularis
propriaya, subserozal dokulara doğru lokal yayılım ile progrese olur ve bazen çevre organlara
ve peritoneal kaviteye de yayılabilir (10). Đntramural olarak büyüyenler de bazen bütün
mideyi tutabilmektedir. Kardia tümörleri bazı zamanlar mide ve özefagusdan başlayıp
başlamadığı kesinleştirilmesi zor olmakla birlikte alt özefagusa uzanabilir. Makroskopik
çalışmalarda distal antrumdaki tümörlerin pilorda birdenbire sonlandığı görülür. Klasifiye ve
varyant bütün gastrik karsinomların hepsi en sonunda duvar penetrasyonu, seroza tutulumu,
bölgesel ve daha uzak lenf nodlarına yayılım gösterir (4).
Anlaşılması güç nedenlerle gastrik karsinomlar sıklıkla bir okkult (gizli) neoplazmın
ilk klinik manifestasyonu gibi supraklaviküler sentinel (Wirchow nodu) noda metastaz
yapabilir. Tümör subkutan bir nodül formunda, periumblikal bölgeye metastaz yapabilir. Bu
nodül daha önce metastatik karsinomun bir belirleyicisi gibi bu lezyonu not etmiş olan kişinin
adı ile bir Sister Mary Joseph nodül olarak isimlendirilmiştir. Duodenum, pankreas ve
retroperitona gastrik karsinomun lokal invazyonu karakteristiktir. Ölüm anında peritoneal
22
tohumlanan, ekilen tümörün geniş yayılımı, karaciğere ve akciğere metastaz yaygındır. Organ
metastazlarının kayıt etmeye değer diğer bir alanı bir veya her iki overlerdir. Bununla birlikte
yaygın olmayarak (mide, meme, pankreas ve hatta safra kesesinden) overlere metastatik
adenokarsinom Krukenberg Tümörü olarak isimlendirilmiş ve farklılaşmıştır.
MĐDE ADENOKARSĐNOMLARINDA EVRELEME :
TNM KLASĐFĐKASYONU (WHO-2000)-(10,15,16,17)
1-Primer Tümör: Birincil faktör kanserin mide duvarına penetrasyonunun derecesini
gösterir.
X : Primer tümör değerlendirilemedi
T0 : Primer tümör mevcut değildir
Tis (Đnsitu Karsinom): Lamina propriaya invazyon göstermeyen intraepitelyal tümör
T1 :Tümör lamina propria veya submukoza da sınırlıdır
T2 :Tümör muskularis propria veya subserozada sınırlıdır
T3 :Tümör komşu dokulara ( dalak, transvers kolon, diafragma, pankreas, abdominal
duvar, adrenal bez, böbrek, ince barsak, retroperitoneum ) invazyon göstermeden serozayı
geçmiştir
T4 :Tümör komşu dokulara invazedir.
2-Nodal Tutulum:
Regional lenf nodları: Büyük ve küçük kurvatur boyunca bulunan perigastrik lenf nodları,
çölyak, splenik, hepatik, sol gastrik arter boyunca uzanan lenf nodlarıdır. Diğer
intraabdominal lenf nodları uzak metastaz olarak kabul edilmiştir.
NX: Regional lenf nodu tutulumu değerlendirilemedi.
N0 : Regional lenf nodu metastazı mevcut değildir.
N1 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 1-6 arasıdır.
N2 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 7-15 arasıdır.
23
N3 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 15’den fazladır.
3-Uzak Metastaz:
MX: Uzak metastaz değerlendirilemedi
M0 : Uzak metastaz mevcut değildir.
M1 : Uzak metastaz mevcuttur.
Bu bilgilere göre TNM Mide karsinomu evrelemesi şöyle oluşturulmuştur;
EVRE 0 : Tis; N0; M0
EVRE IA: T1; N0; M0
EVRE IB: T1; N1; M0
EVRE II :
T1; N2; M0
T2; N1; M0
T3; N0; M0
EVRE IIIA: T2; N2; M0
T3; N1; M0
T4; N0; M0
EVRE IIIB: T3; N2; M0
EVRE IV :
T4 N1,N2,N3 M0
T1,T2,T3; N3; M0
Herhangi bir T; Herhangi bir N; M1
24
EVRELERE GÖRE TEDAVĐ PLANI:
EVRE 0:
Bu evrede mide kanseri mukozada sınırlıdır.
Cerrahi: Gastrektomi yapılır. Lenfadenektomi ile beraber yapılmalıdır. Laparoskopik,
endoskopik mukozal rezeksiyonlar deneyimli merkezlerde çalışma protokolü kapsamında
yapılabilir.
Adjuvan tedavi: Yapılmaz.
EVRE I:
Cerrahi: Lezyon fundus yada kardiyoözofageal bileşkede değilse, (lesyon distal yerleşimli ise)
distal subtotal gastrektomi , total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar
vermektedir (prognozları benzerdir). Lezyon kardiyayı da içeriyorsa, distal özofajektomi ile
beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus
bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip kardiyanın veya distal antrumun 6 cm
içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi uygulanmalıdır. Amelyat sırasında cerrahi
sınırların frozen ile değerlendirilmesi gereklidir. Yukarda tanımlanan amelyatlarda bölgesel
lenfadenektomi önerilir. Splenektomi uygulanmamaktadır.
Adjuvan Tedavi: Nod pozitif (T1N1) veya yetersiz diseksiyon yapılmış hastalarda,
postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Cerrahi sınır pozitifliği olan hastalarda
kemoradyoterapi yapılmalıdır.
EVRE II:
Cerrahi: Lezyon fundus yada kardiyoözofageal bileşkede değilse distal subtotal gastrektomi,
total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir. Lezyon kardiyayı da
içeriyorsa, distal özofajektomi ile beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total
gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip
kardiyanın veya distal antrumun 6cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi
25
uygulanmalıdır. Yukarıdaki tüm ameliyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Genel olarak
kabul edilen görüş, yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir.
Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospektif çok
merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre II ve evre IIIA hastalarda bölgesel
lenfadenektomi ile anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif dahi evreyi
bilmek mümkün olmadığından, evre IIIB’nin altında tüm evreler için bölgesel lenfadenektomi
ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Splenektomi rutin olarak
uygulanmamaktadır. Uygulanabileceği durumlar:1- T4 tümörler 2-10,11 lenf nod gruplarının
tutulumu 3-Doğrudan Dalak tutulumu. 2 nolu lenf nodu grubunun tutulumunda da
splenektominin uygulanabileceği belirtilmektedir.
Adjuvan tedavi: Evre II hastalarda postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir.
EVRE III:
Cerrahi: Radikal ameliyat rezektabl hastalarda yapılmalıdır. Genel olarak kabul edilen görüş,
yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Rezektabl olmayan
hastalar palyatif rezeksyon açısından değerlendirilmelidir. Prospektif randomize kontrollü
çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospekif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada
evre II ve evre IIIA hastalarda bölgesel lenfadenektomi anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir.
Bu nedenle peroperatif dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre IIIB’nin altında tüm
evreler için bölgesel lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması
önerilmiştir.
Adjuvan tedavi: Kemoradyoterapi yapılabilir.
Neoadjuvan kemoradyoterapi: Seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Tek başına radyoterapinin
katkısı
ile
ilgili
veriler
yetersizdir.
Rejim:5-fluorourasil:400mg/m2/gün.
5gün,
Lokoverin:20mg/m2/gün:5 gün Radyoterapi: Primer mide loju ve bölgesel lenf nodlarını
içermelidir.
26
EVRE IV:
Uzak metastaz bulunmayan hastalarda: Rezeke edilebilen hastalarda (T4N1,T4N2) radikal
ameliyat ve postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir.
Rezeke edilemeyen seçilmiş hastalarda neoadjuvan kemoterapi veya kemoradyoterapi
uygulanabilir. Rejim: Fluorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF
rejiminin FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir.
Sisplatinli rejimler: ECF, FAP, PELF, FUP.
Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF.
Taksanlı rejimler: DCF .
PALYATĐF TEDAVĐLER:
Kardiya tıkanıklıklarında; Endoskopik lazer tedavisi veya endolüminal stent yerleştirilmesi.
Korpus tıkanıklıklarında; Mümkünse palyatif mide rezeksyonu. Antrum tıkanıklıklarında;
Mümkünse gastrojujenestomi.
Palyatif radyoterapi: kanama, ağrı ve tıkanmada uygulanabilir.
Adjuvan tedavi: Adjuvan tedavi, primer tümör çıkarıldıktan sonra var olduğu teorik olarak
kabul edilen mikrometastazlara yönelik tedaviye denir. Mide kanserinde adjuvan tedavi
konusunda fikir birliği oluşturan kanıta dayalı çalışmalar ne yazık ki çok azdır. Evre IA
hastalarda sadece takip önerilmektedir. Evre IB ve IVA hastalarda adjuvan radyoterapi ve
kemoterapi birlikte yapılabilir. Bu konuda yapılmış en önemli ve tek randomize çalışma
MacDonald'ın 2001 yılında yayımlanan çalışmasıdır. Altı yüzün üzerinde hasta çalışmaya
katılmış ve 31 aya 19 aylık sağkalım farkı ile radyoterapi + kemoterapi kolunun, sadece
cerrahiye üstün olduğu açıklanmıştır. Bu hastaların %60’ı 5 yıl içinde nüksetmektedir.Yine,
operabl mide ve özefagus alt uç kanserli hastalarda perioperatif kemoterapi uygulanması ile
hastalıksız ve genel sağkalım yararı sağlanabileceğini gösteren bir randomize çalışma
bulunmaktadır (MAGĐC Trial, ASCO, 2005). Metastatik hastalıkta , mide kanserli hastaların
27
genelde iyi destek bakımla sağ kalımı 3-6 aydır. Kemoterapi ile bu süre 9-11 aya kadar
uzatılabilmektedir. Bu nedenle, kemoterapinin uygulanması düşüncesi standarttır; fakat hangi
rejimin en iyi olduğu belli değildir. Şu anda en kabul görmüş kemoterapi şeması ECF
(epirubisin, sisplatin, fluorourasil) tedavisidir. Bu tedavi ile ortalama 8.9 ay civarında
sağkalım elde edilmektedir. Yeni kemoterapi şemasından irinotekan/fluorourasil/folinik asit
şeması 11 aya yakın bir sağkalım sağlamıştır. Fakat bunu teyit eden ikinci bir çalışma
yapılmamıştır. Yine dosetaksel/fluorourasil/sisplatin şeması ile de sağkalım 11 aya çıkmış;
fakat kemoterapinin toksisitesi sorgulanmaktadır.
YENĐLEYEN HASTALIKTA TEDAVĐ:
Kemoterapi: Fulorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin
FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir.
Sisplatinli rejimler: ECF, FAPĐPELF, FUP.
Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF
Taksanlı rejimler: Dosetaksel tek başına, DCF
Diğer Palyatif tedaviler: Endoskopik lazer tedavisi yada elektrokoterizesyon
tıkayıcı
lezyonların tedavisinde yararlı olabilir. Palyatif radyoterapi, karaciğer metastazektomileri ve
küçük lokal nükslerde yeniden rezeksiyon yapılabilir (18,19).
MĐDE ADENOKARSĐNOM’LARINDA PROGNOZ
Birleşik Devletlerde gastrik karsinom için prognoz hayal kırıklığına uğratacak şekilde
zayıf kalır (8). Bütün vakalar için kabul edilmiş en yüksek sağkalım oranı %4-%13
arasındadır. Oran Japonya ve Đngiltere gibi ülkelerde daha iyidir. Japonya’da yapılan bir
araştırmada 1000 vakalık bir seride 5 yıllık sağ kalım oranları ilerlemiş karsinom için %46,
erken karsinom için %89 bulunmuştur. Yaygın nodal disseksiyon yapılması ve tümörün
büyüme patternlerindeki asıl farklılıklar, spesmenlerin çok daha titiz bir patolog çalışması ile
superfisyel karsinomların daha büyük sıklıkta tespit edilmesi bu farkın nedenidir. Bu
28
farklılıkların diğer bir nedeni Japon ve batılı araştırıcılar arasındaki değerlendirme farklılığıdır
(12). Gastrik karsinom için prognozun bazı faktörlere bağlı olduğu bulunmuştur;
1. Yaş:
Gençlerde gastrik karsinomlar geleneksel olarak korkunç bir prognoz ile ilişkilenmiştir
(20,21).
2. Tümörün Evresi :
Çoğu diğer alanların tümörlerinde de bu parametreler en büyük önemde bulunmuştur .
Đnvazyon derinliği, daha derin penetrasyon için metastaz şansının daha yüksek olduğu
özelliklerden biridir. Bu özellik direkt olarak tümörlerin makroskopik görünümüne
bağlanmıştır; polipoid, büyük oranda intralüminal neoplazmlar, primer olarak duvar içerisinde
büyüyenlerinkinden çok daha düşük bir metastaz insidansına sahiptir. Serozal tutulumlu
tümörlerde prognoz ve serozal invazyonun yüzey alanı arasında bir ilişkinin varlığı
görülmektedir (8,17,22). Displazik lezyonlar ve erken gastrik kanserli vakalar (mukoza ve
submukozaya hapsolmuş) %95’lik bir sağkalım oranına sahiptir. Bu muskularis propria
invazyonu ile %60’a, komşu yapılara da yayılım varsa %50’ye düşer (8). Bununla birlikte
invazyon derinliği bağımsız olarak lenf nodu durumunun sağkalımı ile önemli oranda
ilişkilenmiştir (3).
3. Mide içerisindeki lokalizasyon:
5 yıllık yaşama şansı olanların % 80’inde lezyon midenin distal yarısındadır (Dupont
ve arkadaşları tarafından 1497 vakalık bir seride rapor edilmiştir) (23).
4. Tümör Sınırları:
Đten ve genişleyen sınırların varlığı etkin bir prognostik belirtidir, oysa diffüz infiltrasyon
azalmış bir survi oranı ile ilişkilenmiştir (24). Daha sonra Ming klasifikasyonunda gastrik
karsinomun genişleyen tipi için, prognoz infiltratif tipinkinden daha iyi olarak belirtilmiştir.
29
5. Tümör Çapı:
Küçük tümör çapı daha iyi bir prognoz ile ilişkilenmiştir, fakat bu penetrasyon
derinliğine belirgince bağlanmaktadır (25).
6. Mikroskopik Tip ve Grade:
Lauren klasifikasyonunda intestinal tip tümörlerin, diffüz tiplerden nispeten daha iyi
gidişli olduğuna inanılır (8). Đntestinal tipin ve diffüz tipin 5 yıllık sağ kalım oranları sırası
ile %20 ve %10 bulunmuştur (5,26). Gastrik karsinomun özel tiplerinin mikroskopik grade ve
prognozu arasında genelde bulunan çok küçük bir ilişki dışlanmıştır. Bununla birlikte
intrasellüler müsün içeriği ve tübüler differansiasyonu kombine eden Goseki gradelemesinin
sağkalım oranına önemli oranda ilişkili olduğu iddia edilir. Prognostik amaç için gastrik
karsinomların başka önerilmiş gruplaması azalan malignensi sırasını takip ederek liste
edilmiştir; Yüksek derece (hight grade) (adenosquamöz, anaplastik ve küçük hücreli
nöroendokrin); diffüz ve miks; koheziv (glandüler ve solid) (8).
7. Đnflamatuar reaksiyon:
Tümörde dejeneratif değişikliklerle birlikte sıklıkla ilişkilenmiş tümör ve normal doku
arasında ara birimde sellüler bir infiltratın bulunması iyi bir prognostik belirtidir (8, 27, 28).
Gastrik karsinomda 4 yaygın stromal yanıt; belirgin desmoplazi, lenfositik infiltrasyon,
stromal eozinofili, granülomatöz yanıttır. Lenfositik yanıt düzelmiş bir sağ kalım oranı ile
ilişkilenmiştir (10).
8. Perinöral invazyon:
T2 ve üzeri gastrik karsinomların bir serisinde perinöral invazyon gösteren tümörlerin,
negatif vakalardan daha zayıf bir prognoza sahip olduğu bulunmuştur.
9. Cerrahi sınır:
Eksizyon sınırında karsinom bulunduğunda erken nüks beklenebilir.
30
1O. Bölgesel Lenf Nodu Tutulumu:
Eğer lenf nodları esaslı bir patolojik çalışmada negatif bulunursa, vakaların % 50’sinin
üzerinde 5 yıl için yaşama şansı beklenebilir. Nodal tutulumun sayısı, nodal evreden daha
önemlidir (10). En iyi sağ kalım oranı lenf nodu tutulumu olmayan gastrik tümörlerde oluşur.
Lenf nodu tutulumu ile birlikte sağ kalım eğrisi düşmeye başlar. Birkaç tane veya üç tane lenf
nodu tutulumu ile daha fazla lenf nodu tutulumu gösteren vakaların 5 yıllık sağ kalım oranı
yaklaşık olarak aynıdır (3). ĐHK olarak saptanmış mikrometastazların varlığının kanıtı
prognostik önem taşıyabilir (8).
11. Cerrahinin Tipi:
Büyük bir seride subtotal gastrektomi en sıklıkla yapılmış prosedürdü, fakat radikal
subtotal gastrektomi en iyi sağ kalım ile sonuçlanmıştır (% 22.1). Başka serilerde radikal
lenfadenektomi, standart lenfadenektomiden daha iyi bir survi ile ilişkilidir.
12. DNA ploidy ve hücre proliferasyonu:
Belirleyicilerin bazıları ile birlikte (P105, PC10) hücre proliferasyon oranının
saptanması ve flow sitometri ile DNA ploidy’nin saptanmasının birkaç seriye ait çalışmalara
göre gastrik karsinomda prognozun güvenilir bir belirteci olabileceği düşünülmektedir (8).
13. c-erbB-2 protein:
Gastrik karsinomda c-erb-B 2 proteinin kötü prognozun bağımsız bir belirleyicisi
olabileceği bulunmuştur.
14. p-53 protein:
Đngiltere’den bir seride p53 genin oluşumunu overeksprese eden gastrik karsinomlar
yaşam oranında bir azalma ile ilişkilenmiştir (29,30). Bazı yayınlar bunun tersini
vurgulamaktadırlar (13).
31
KOLOREKTAL KANSERLER
EPĐDEMĐYOLOJĐ:
Dünya’da tüm kanserlerin %10’u olarak her yıl yaklaşık 800000 yeni kolorektal
kanser vakası oluşmaktadır. Yılda tahmin edilen mortalite yaklaşık 450.000’dir. Prevelans
tahminleri, 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5-%2 invaziv kolorektal kanser, %1-%1,6
insitu ca, %7-%10 1cm den büyük adenoma ve %25-%40 herhangi boyuttaki adenoma
barındırma ihtimalini göstermiştir (31).
Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha fazla etkiler.
Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 45–50 yaş üzerinde dramatik olarak
artar. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans oranı kadınlarda erkeklerden daha düşüktür.
1990 da erkeklerdeki kolorektal kanser insidansı 19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000 dır
(32).
KOLOREKTAL TÜMÖRLERDE SINIFLAMA:
HĐSTOLOJĐK SINIFLAMA:
1. ADENOKARSĐNOMLAR
Đyi diferansiye
Orta diferansiye
Az diferansiye
2. MUSĐNÖZ ADENOKARSĐNOMLAR
Taşlı yüzük hücreli karsinom
Skiröz tip
Lenfangiotik tip
3. SKUAMOZ DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN KARSĐNOM
Adenosquamöz
Saf squamöz
32
Saydam hücre(Clear cell) komponentli karsinom
Bazaloid(cloacogenic) karsinom
4. KORĐOKARSĐNOMATÖZ DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN ADENOKARSĐNOM
5. NÖROENDOKRĐN DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN ADENOKARSĐNOM
6. NÖROENDOKRĐN TÜMÖRLER
Đyi diferansiye (karsinoid tm)
Nöroendokrin karsinom
Küçük hücreli karsinom
PATOLOJĐ
Kolon karsinomalarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler gösterir. Sağ
taraf tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli kan kaybına neden olurlar
ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol taraf tümörleri genellikle halka şeklinde
gelişirler, hem kanamaya hem de barsak lümeninde daralmaya yol açarlar (peçete halkası
veya elma koçanı). Kolorektal kanserlerin yaklaşık %38’i çekum ve çıkan kolon, %18’i
transvers kolon, %18’i inen kolon ve %35’i rektosigmoit de saptanır (33).
Kolorektal kanserlerin neredeyse tamamı değişik düzeylerde glanduler farklılaşma
gösteren adenokarsinomalardır; çoğu lezyonun genişlemesi ve prognozun kötüleşmesine yol
açan musin salgılar. Lezyonlar doğrudan yayılımla barsak duvarını geçerek perikolik yağ
tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik sisteme geçerek
lenf nodlarını, venöz sisteme geçerek portal ven aracılığı ile karaciğeri tutabilir. Kolorektal
kanserler periton boşluğuna yayılabilir veya kan akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine
metastaz yapabilir. Rektal kanserler perirektal yağ dokusu, vajina, prostat, mesane, üreter ve
kemik pelvis gibi komşu dokulara yayılabilir (33).
33
TANI
Kolorektal kanser ile ilişkili belirtiler lokalizasyonuna göre değişmekte, genel olarak
alt gastrointestinal kanama, bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler, tam lokalize edilemeyen
karın ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık ve halsizlik olup özellikle obstrüksiyon belirtileri alarm
vericidir. Bununla beraber obstrüksiyon dışındaki belirtiler muhakkak hastalığın evresi ile
ilişkili değildir yada özel bir tanıyı önceden haber vermez. Yakın takip önemlidir (34).
Fizik muayene palpabl bir kitle, rektumda taze kanama yada melena (daha az kanama
gaita gizli kan testi-GGKT- ile saptanabilir) gösterebilir. Metastatik hastalık LAP,
hepatomegali, sarılık, yada pulmoner bulgular ile prezente olabilir. Sigmoid yada sol kolon
kanserleri obstrüksiyona neden olup abdominal distansiyon ve konstipasyon ile sonuçlanırken,
sağ kolon kanserleri daha sinsi seyirlidir. Kolorektal kanser komplikasyonları akut GĐS
kanama, akut obstrüksiyon, perforasyon ve uzak organ disfonksiyonu yapan metastazlardır.
Laboratuar testleri demir eksikliği anemisi, elektrolit bozuklukları ve KCFT
(karaciğer fonksiyon testleri) anormallikleri gösterebilir. Karsinoembriyonik antijen (CEA)
düzeyi yükselebilir ve cerrahi sonrası normal seviyeye inmişse takipte en yararlı göstergedir
(35).
Endoskopi kolonun tam değerlendirilerek, eşzaman tümör ve poliplerin ortaya
konulmasını sağlar.
Biyopsi kesin tanının konulmasını sağlar.
Radyolojik Görüntüleme tanı konulduktan sonra metastaz şüphesi varlığında yapılır.
Batın ve pelvisin kontrastlı BT ile görüntülenmesi karaciğer ve intraabdominal metastazı
belirler. Gerekli durumlarda MRG tetkiklerinde başvurulabilir.
Değerlendirme anamnez, aile hikayesi, fizik muayene, laboratuar testleri, kolonoskopi
ve tüm vücut BT ile yapılmalıdır. Teşhis ve evreleme tamamlandıktan sonra medikal,
34
radyasyon ve cerrahi onkoloji uzmanların içerdiği tedavi planı yapılıp yürütülmesi gereklidir
(36).
TARAMA
Tarih boyunca çeşitli tarama yöntemleri önerilmiştir. Bunlar parmakla rektal muayene,
gaitada gizli kan testi, sigmoidoskopi, baryum enema testi ve kolonoskopiyi içerir. Yaşı
50'nin üzerinde olan erişkinlerde yılda bir kez parmakla rektal muayene ve GGKT, 5 yılda bir
çift kontrast baryum enema testi ve 10 yılda bir fleksibl kolonoskopi yapılması önerilmektedir.
Tüm pozitif testler kolonoskopi ile değerlendirilmeli, ailesel kolorektal kanser, polip yada
iltihabi barsak hastalığı hikayesi olanlarda, tarama daha önceye alınmalı ve daha sık test
yapılmalıdır (37).
EVRELEME
Sağ kalım ve nüksün tekralamasında pek çok faktör tanımlanmış olmasına rağmen,
prognostik önem açısından hiçbiri hastalığın evresini geçememiştir. Kolorektal kanserlerinin
evrelemesinde Amerikan Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından önerilen TNM
sınıflaması ve evreleme sistemi kullanılmaktadır (38).
1. Dukes Evrelemesi
Evresi A: Mukoza, submukoza, ve muskularis propria tutulmuştur.
Evresi B: Mukoza, submukoza,
muskularis propria ve seroza yani tüm duvar
tutulmuştur.
Evresi C: Lenf nodu tutulumu vardır.
Evresi D: Uzak metastaz mevcuttur.
2. Modifiye Astler-Coller (MAC) evrelemesi
A: Tümör sadece mukozadadır.
B1: Muskularis propria tutulmuştur.
B2: Seroza invazedir.
35
B3: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır.
C1: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C2: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
C3: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.
3. TNM evrelemesi
T: Primer tümör
Tx: Primer tümörün belirlenememesi
Tis: Karsinoma in situ
T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir.
T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına çıkmamıştır.
T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve adventisya tutulmuştur),
perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna veya organlara yayılım yada fistül yok
T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu yapmıştır, fistül
vardır.
N: Bölgesel lenf nodu tutulması .
Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş.
N0: Lenf nodu tutulumu yoktur.
N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır.
N2: Perikolik veya perirektal 4 yada daha fazla lenf nodu tutulumu vardır.
M: Uzak metastaz
Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilmesi.
M0: Uzak metastaz yoktur.
M1: Uzak metastaz vardır.
36
AJCC EVRELEME GRUPLARI:
Evre 0: Tis, N0, M0
Evre 1: T1, N0, M0
T2, N0, M0
Evre 2: T3, N0, M0
T4, N0, M0
Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0
Herhangi bir T, N2, M0
Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir.
EVRELRE GÖRE TEDAVĐ :
EVRE O:
Cerrahi: Cerrahi sınır temiz olmak şartıyla polipektomi, polipektomiye uygun olmayan
vakalar için segmenter kolon rezeksiyonu uygulanır.
EVRE I:
Cerrahi: Küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.
EVRE II:
Cerrahi: küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.
Adjuvan kemoterapi: Riskli alt gruba adjuvan kemoterapi verilir.
Riskli alt grup:
1. Perforasyon
2. Tam veya tama yakın tıkanıklık
3. Az diferansiye histolojik yapı
4. T4N0
5. TherhangiNx
37
Adjuvan kemoterapi protokollleri:
1. FOLFOX – 4 REJĐMĐ
2. FU/FA REJĐMĐ ( mayo rejimi, 6 kür )
3. Capecitabine ( 3 haftada bir 14 gün, 8 kür )
4. UFT/FA 5 haftada bir 28 gün, 5 kür
EVRE III :
Cerrahi: Küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.
Adjuvan kemoterapi:
1. FOLFOX 4 rejimi : 2 haftada bir 12 siklus uygulanır. 1 ve 2 gün lökovorin 200
mg/m2 2 saatlik infüzyon + fluorourasil 400 mg/m2 1 ve 2 gün fluorourasil 600
mg/m2, 22 saat infüzyon
2. CAPECĐTABĐNE : 1250mg/m2/gün X 2, 14 günde süreyle, 21 günde bir, 24 hafta
uygulanır.
EVRE IV:
Sekonder metastazlı hastalarda cerrahi:
1. Đzole karaciğer metastazında lezyon basit wedge rejeksiyon veya segmentektomi ile
çıkarılabiliyorsa aynı seans da primer tümör ve metastazın rezeksiyonu yapılabilir.
Karaciğer metastazı çıkarılamayan hastalarda hastanın klinik tablosuna göre primer
tümöre yönelik palyatif cerrahi girişim yapılmalıdır. Hastalar daha sonradan
kemoterapi açısından değerlendirilir.
2. Over metastazları primer tümör cerrahisi sırasında çıkarılmalıdır. Komşuluk yolu ile
over tutulumu peritoneal yayılım ile olan metastazdan daha iyi prognoza sahiptir. Bu
hastalar daha sonra kemoterapi açısından değerlendirilir.
38
3. Đlk cerrahi sırasında çıkarılan operabl karaciğer metastazları ve / veya akciğer
metastazları kısa süre (1-3 ay) sonra ikinci girişimler ile devam edilir. Bekleme
sırasında kemoterapi verilir. Đkinci girişim öncesi tekrar genel (klinik, radyolojik)
değerlendirme gereklidir.
4. Rejektabl olmayan karaciğer metastazları varlığında primer tümöre yönelik sistemik
kemoterapi ile başlanır, daha sonra öncelikli olarak sistemik kemoterapi uygulanır.
Operabl hale gelen hastalarda rejeksiyon seçeneği yeniden değerlendirilmelidir. Özel
durumlarda hepatik lokal - bölgesel tedaviler, cerrahi ile kombine edilerek
uygulanabilir.
5. Kanayan yada tıkayıcı olan primer lezyonlarda mümkünse cerrahi rejeksiyon
yapılmalıdır. Mümkün değilse tıkanıklığın giderilmesi için intratümöral stentler yada
fekal diversiyon ( ileostomi-kolostomi ) uygulanır.
6. Palyatif radyoterapi, kanama, tıkanma veya ağrıyı hafifletmek için yapılabilir.
7. Potansiyel küratif karaciğer metastazlarının rejeksiyonundan sonra ek sistemik
tedavinin rolü henüz kesinleşmiş değildir.
Evre IV kolon tümöründe kemoterapi seçenekleri:
1. Basamak tedavi : FOLFIRĐ +BEVACĐZUMAB(ALTUZAN) olup irinotecan
verilemeyecek hastalara FUFA + BEVACĐZUMAB (ALTUZAN) veya herhangi bir
FOLFOX rejimi uygulanır. (hasta daha önce son 1 yıl içinde adjuvan FOLFOX 4
almamış ise. ). FOLFOX + ALTUZAN çalışmaları henüz sonuçlanmamıştır. Port
katater uygulanması mümkün olmayan hastalara kombinasyondaki FUFA yerine
CAPACĐTABĐNE verilir. (tek başına yada XELIRI, XELOX).
2. Basamak:
Tedavi
olarak herhangi
bir FOLFOX
rejimi uygulanır veya
‘’IRĐNOTECAN + CETUXĐMAB’’ kombinasyonu önerilir. Birinci basamakda
FOLFOX rejimi uygulanan hastaya 2. basamakda FOLFĐRĐ uygulanır.
39
RENĐN – ANGĐOTENSĐN – ALDOSTERON SĐSTEMĐ :
Renal jukstaglomeruler bölümden [ ki jukstaglomerüler aparatı oluşturanlar özelleşmiş
distal tüp hücreleri (=makülo densa), afferent arterioller (=glomerüloza hücreleri), efferent
arterioller, henle kulbu çıkan kolu dur.] salgılanan renin,
esas kaynağını karaciğerin
oluşturduğu angiotensinojen’i angiotensin I’e dönüştürür. Oluşan angiotensin I angiotensin
dönüştürücü enzim ile angiotensin II’ye çevirilir. Meydana gelen angiotensin II öncelikle
adrenal bez, böbrekler, beyin ve koroner arterlerde kuvvetli vazokonstriksiyona sebep olurken,
diğer yandan da aldesteron salınımını artırır. Angiotrensin II şu an için bilinen endotelin’den
sonraki en güçlü vazokonstriktör ajandır ( 85 ).
Angiotensinojen ( KC den sentezlenir )
Renin ( Renal jukstaglomeruler bölümden sentezlenir. )
Angiotensin I
Angiotensin Converting Enzime(Bu dönüşüm çoğunlukla akciğerlerde meydana gelir.)
Angiotensin II
Endotelin’den sonraki en güçlü vazokonstriktör ajandır.
Aldesteron salınışını artırır
Şekil 1: Renin – angiotensin – aldosteron sistemi şematize hali
NÜKLEOTĐT METABOLĐZMASI:
NÜKLEOTĐTLERĐN YAPISI:
Nüklortitler bir azotlu baz, bir pentoz şeker ve bir 1 – 3 phosfat grubundan oluşur.
40
Azotlu bazlar: pürin ve primidinden oluşur. Pürinler DNA ve RNA da aynı olup
adenin ve guanin’dirler. Primidinler ise DNA da
sitozin ve timin, RNA da sitozin ve
urasildirler.
Pentoz şeker olarak DNA’da Deoxiriboz 5 – phosphate; RNA’da riboz 5 – phosphate
bulunur.
Bir baza pentoz şeker eklenmesi ile nükleozid oluşur. Adenin, guanin, sitozin, timin ve
urasil bazlarına pentoz şeker eklenmesi ile sırası ile adenozin, guanozin, sitidin, timidin,
üridin nükleozidleri oluşur. DNA da olduğu gibi pentoz şeker riboz değil de deoksiriboz ise
deoksiribonükleozid'ler oluşur.
DE NOVA PÜRĐN NÜKLEOTĐT SENTEZĐ VE SENTEZ ĐNHĐBĐTÖRLERĐ:
Pürin halkasındaki atomlar; amino asidler ( aspartik asid, glisin, glutamin ), CO2, iki
adet tetrahidrofolat türevinden( N10formil-tetrahidrofolat ) sağlanır. Pürin halkası önceden
varolan deoxiriboz 5 – phosphate yada riboz 5- fosfata bu maddelerden gelen karbon ve
azotların bir dizi reaksiyon ile eklenmesi sonucu oluşur (şekil 2).
PABA anoloğu olan sülfonamidler hızlı çoğalan mikroorganizmların büyümesini
engeller. Folik asid'in yapısal analoglarıda ( metotreksat, aminopterin, trimetoprim ) bu yol
üzerinde etkili olan diğer farmakolojik ajanlardır.
6 – merkaptopürin ve 6 – merkaptopürin ribonükleotit antitümöral ilaçlardan olup de
nova pürin sentez inhibitörleridir. Bu yoldaki son ürün olan ĐMP’nin GMP ve AMP’ye
dönüşümünü engeller. Ayrıca
Glutamine phosphoribosyl pyrophosphat amidotransferaz
üzerinede negatif feet back etkileri vardır.
Azatioprin 6 – merkaptopürin'e katabolize olarak 6 – merkaptopürin üzerinden etkisini
gösterir. Temel kullanım yeri organ reddini baskılamakdır.
41
Ribose 5 – phosphate
ATP
Nükleozid difosfat
Mg+2 Phospho ribosyl pyro phosphate sentetaz
Nükleozid trifosfat
AMP
5 – phosphoribosyl 1 – pyrophosphate ( PRPP )
glutamine
H2O
Mg+2 Glutamine phosphoribosyl pyrophosphat amidotransferaz
+Ppi
( hız kısıtlayıcı basamak )
glutamate
5’ phosphoribosylamine
AMP
glycine
GMP
ATP
ĐMP
synthetase
6-MERKAPTOPÜRĐN
ADP + Pi
AZOTĐOPÜRĐNE
5’ phosphoribosylglycinamide
AZOSERĐNE
N10_ formyltetrahydrofolate
formyltransferase
tetrahydrofolate
5’ phosphoribosyl N-formylglycinamide
Şekil 2 :
glutamine
De nova pürine sentezi yolağı
ATP + H20
synthetase
ve
sentez
inhibitörlerinin
glutamat
şeması.
ADP + Pi
5’ phosphoribosyl N-formylglycinamidine
ATP
K+, Mg2+synthetase
ADP +Pi
5’ phosphoribosyl 5-aminoimidazole
CO2
Carboxylase
5’ phosphoribosyl 5-aminoimidazole 4- carboxylate
aspartate
ATP
Mn2+ synthetase
ADP +Pi
5’ phosphoribosyl 4-N-succinocarboxamide 5-aminoimidazole
H2 O
Adenylosuccinate lyase
Fumarate
5’ phosphoribosyl 4-carboxamide 5-aminoimidazole
N10 –formyl-tetrahydrofolate
formyltransferase
tetrahydrofolate
5’ phosphoribosyl 4-carboxamide 5-formamido imidazole
cyclohydrolase
inozine 5’- monofasfate [ ĐMP ] ( diğer pürin nükleotidlerin öncülüdür.
42
PÜRĐN YIKIMI:
AMP
AMP deaminaz
Amino grubu
ĐMP
ĐMP
GMP
5’ nükleotidaz
Pi
ĐNOZĐN
Pi
GUANOZĐN
Pürin nükleozid fosforilaz
HĐPOKSANTĐN
GUANĐN
Ksantin oksidaz
deaminaz ( guanaz )
KSANTĐN
Ksantin oksidaz
ÜRĐK ASĐD
Şekil 3 : Pürine yıkım yolağı
DE NOVA PRĐMĐDĐN NÜKLEOTĐT SENTEZ VE SENTEZ ĐNHĐBĐTÖRLERĐ:
Pürin sentezi aksine önce primidin halkası sentezlenir. Sonra riboz 5 – fosfat a
bağlanır. Karbon( C ) ve azot ( N ) atom kaynakları glutamin, CO2, aspartik asid’den gelir
(şekil 4).
5 – iyodourasil timidin analoğu olarak görev yapar. DNA a katılarak adeninden çok
guanin'e bağlanan bir forma dönüşerek DNA dizininin yanlış okunmasına neden olur.
Sitozin arabinosid: Sitozin arabinosit trifosfat formuna döndükten sonra DNA
polimerazı inhibe eder. Akut lösemi tedavisinde kullanılır.
43
2ATP
CO2
Glutamine
UTP
ATP
PRPP
Carbomoyl phophate synthetase II
( hız kısıtlayıcı basamaktır. )
Glutamate , 2 ADP + Pi
Carbomyl phosphate
aspartate
Aspartate transcarbamoylase
Pi
Carbamoyl aspartate
H2O
Dihydroorotase
Dihydroorotate ( ilk primidindir. )
NAD
Dihydroorotate dehydrogenase
NADH + H
Oratate ( oratik asid )
PRPP
Oratate phosphoribosyl transferaz
Ppi
Orotidine 5’- monophosphate ( ana pirimidin nükleotit dir. )
( OMP )
OMP decarboxylase
C2 O
Üridine 5’ monophosphate
ATP
( ÜMP )
ÜMPkinase
ADP
UDP
ATP
Nükleoside diphosphokinase
ADP
UTP
Glutamine, ATP
CTP synthetase
Glutamat, ADP + Pi
CTP
Şekil 4 : Primidine sentez yolağı
44
PĐRĐMĐDĐN YIKIMI:
Pürinlerin aksine pirimidinler parçalanarak çözünür yapıda olan β-alanin ve
β-aminoizobütirat’a döüşürler. Sitozin ve urasil β-alanin üzerinden β-aminoizopütirat’a
dönüşürken, timin ise direk β-aminoizobütirat’a döner. β-alanin asetil CoA’ya çevrilir. βaminoizopütirat ise süksinil CoA’ya çevirilir.
RĐBONÜKLEOTĐTLERĐN DEOKSĐRĐBONÜKLEOTĐTLERE ÇEVRĐM
.
dATP
. ATP
Ribonükleotide reduktase
Ribonükleoside diphosphate
ADP, GDP, CDP, UDP
Thioredeoxine
( reduced )
Deoxyribonükleoside diphosphate
Thioredeoxine
reductase thioredeoxine
( oxidezed )
NADPH + H+
NADP+
Şekil 5 : Ribonükleotitlerin deoksiribonükleotitlere dönüşüm şeması
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐNLER
Fluoropirimidinlerden 5-Fluorouracil (5-FU), 1957 yılında, Dr. Charles Heidelberg’in
sıçan hepatoma hücrelerinin, normal sıçan intestinal mukozasına göre urasili daha etkin
kullandığına dair gözlemleri sonucunda sentezlenmiştir. Bu bulgu uracil metabolizmasının
kanser kemoterapisi için potansiyel hedef olabileceği fikrini öne sürdü. Fluoropirimidinler,
gastrointestinal maliniteler (özofageal, gastrik, pankreatik, kolorektal, anal ve hepatoselüler
kanserler), meme, baş- boyun ve ovaryen karsinomalar gibi bir çok solid tumörün
tedavisinde kullanılmaktadır.
45
5-FU’nun kimyasal yapısında, pirimidin halkasının C5
pozisyonundaki
hidrojen
atomu yerine fluorine atomu geçmiştir (şekil 6). Deoxyribonücleoside derivesi olan 5-fluoro2’-deoxyuridine ( FUdR)’nin, normal ve tumoral dokulardaki hızlı yıkılımı sebebiyle klinik
kullanımı kısıtlıdır. Bu sebeple sistemik olarak uygulanmayıp, kullanımı hepatik arteryal
infüzyonlarla sınırlıdır. Tegafur ve 5’-deoxyfluorodine, Asya’da kolorektal ve diğer
gastrointestinal malinitelerde yaygın olarak kullanılan oral prodrug
fluoropirimidine
analoglarıdır. Amerika’da ise bu ilaçlar halen araştırılmaktadır.
Şekil 6: Pirimidin halkasının C5 pozisyonundaki hidrojen atomu yerine fluorine atomu geçişi
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN ETKĐ MEKANĐZMASI
5-FU başlangıç formunda aktif değildir ve sitotoksik etkilerini gösterebilmek için
hücre içi aktivasyon gerektirir. 5-FU
kolaylaştırılmış (facilitated) uracil transport
mekanizması ile hücre içine girerken, FUdR nucleoside transport mekanizması için bir
substrattır. Bu bileşikler, sitotoksik formlarına birkaç biyokimyasal yol üzerinden anabolize
46
olurlar. 5-FU, FUdR’ye, timidin kinaz (TS) tarafından dönüştürülür. FUdR’nin TS tarafından
fosforilasyonu sonucu aktif metabolit olan 5-fluoro-2’-deoxyuridine monophosphat (FdUMP)
oluşur. FdUMP, redükte folat kofaktörü 5,10-methylenetetrahydrafolate varlığında, TS ile
stabil kovalent komplex oluşturur. TS, dUMP’den thymidine-5-monofosfatı katalize eder
(şekil 7). TS’nin inhibisyonu, deoxythymidine trifosfatın (d TTP ) tüketimine ve böylelikle
DNA biyosentez ve onarımının engellenmesine yol açar. 5-FU, uridin fosforilaz ve üridin
kinaz tarafından , fluorouridine
monofosfata
metabolize olur.5’-phosphoribosyl-1-
pyrophosphate varlığında, orotic acid phosphoribosyl transferase
5-FU’yu direkt olarak
fluorouridine monophosphata çevirir. Bu metabolit önce fluorouridine diphosphate, sonra da
RNA ile birleşecek olan formu triphosphata (FUTP) dönüşür (39-40) .
ATP
ATP
thymidine kinase
5 – fluorodeoxyuridine
( FdUrd )
5 – fluorodeoxyuridine monophosphate
( FdUMP ) aktif metabolit
üridine phosphorilase
üridine kinase
fluoroüridine monophosphate
( fUMP )
5-deoxyuridine monophosphate
dUMP
N5, N10 –methylene
tetrahydrofolate
Thymidylate
synthase
fluoroüridine diphosphate
( fUDP )
5 – Fluorouracil
Dihydrofolate dihydrofolate Tetrahydrofolate
Timidine 5 monophosphate
redüktase
dTMP
Şekil 7: dUMP’den dTMP (timidin monofosfat) sentezi ve TS’nin 5-FU inhibisyonu
47
TS’nin FdUMP tarafından inhibisyonu, 5-FU’nın ana etki mekanizmalarından biri
olarak düşünülmektedir. TS-FdUMP-folat üçlü komplexi yavaşça ayrılabilir. Bu yüzden,
5,10-methylenetetrahydrofolatın intrasellüler seviyesi, hem bu üçlü komplexin oluşumunda
hem de enzim inhibisyonunu sağlamada önemlidir. Hücre içi redükte folat havuzunun
tüketimi, bazı doku kültürlerinde, üçlü komplex oluşumunu engellemektedir (41).
Farmakolojik dozlarda LV ( 5-formyltetrahydrofolate)’nin , 5-FU’nun sitotoksisitesini
arttırdığı gösterilmiş. Bunu, hücreiçi
5,10-methyllenetetrahydrafolate yoğunluğunu ve
böylelikle TS inhibisyon kapsamını ve süresini arttırarak yapmaktadır. Đlerlemiş kolon
kanserlerinde yapılmış randomize klinik çalışmalar göstermektedir ki; tek başına bolus 5-FU
ile karşılaştırıldığında, bolus 5-FU’ya LV eklenmesi, tedaviye cevap oranını anlamlı bir
şekilde arttırmaktadır (42). Ancak, hasta surveyinde sadece 2-3 aylık bir fark gözlenmiş.
5-FU metaboliti olan FUTP hem nükleer hem sitoplazmik RNA ile birleşir. Bu
birleşme normal RNA fonksiyonunu bozar (43). RNA ile birleşme derecesi, bazı in vivo ve
in vitro çalışmalarda, sitotoksisite ile korele bulunmuş. TS inhibisyonu sadece
d TTP
tüketimine değil aynı zamanda d UMP birikimine yol açar. Hem dUMP, hem de FdUMP
daha sonra trifosfat formlarına dönüşebilir. FdUTP ve d TTP’nin sellüler DNA ile birleşip,
DNA sentez ve fonksiyonunu bozması, sitotoksisitenin diğer bir mekanizması olabilir. d UTP
nucleotidehydrolase trifosfat nükleotidlerini yıkar
ve böylelikle
hücre içi
(F) d UTP
birikimini sınırlar. Nükleotid onarım enzimi uracil- DNA- glycosylase, uracil ve 5-FU içeren
DNA’yı onarmaya çalışır ancak
hücre içi (F) d UTP oranı d TTP’den fazlaysa, bunu
başaramaz. d TTP tüketimi ve (F) d UTP-DNA birleşmesinin kombine etkileri sonucu, DNA
zincirinin uzaması, tek zincirli DNA parçalarının üretimi, DNA stabilitesi ve DNA onarımı
engellenir. TS inhibisyonu sonucu
oluşan genotoxik stres
programlanmış hücre ölüm
yollarının aktive olmasına, bu da DNA parçalanmasına sebep olur. Bcl-2 ve p53 statüleri gibi
bazı faktörler, sitotoksik strese hücre yanıtını etkiler (44-45). Bazı çalışmalar, kolon kanser
48
hücrelerindeki 5-FU sitotoksisitesinin Fas- mediated yollarla ilgili olduğunu öne sürmektedir
(46).
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN DĐRENÇ MEKANĐZMALARI
In vitro seçilen insan ve sıçan tümör hücrelerinde, 5-FU’ya karşı çeşitli direnç
mekanizmaları tanımlandı. Timidin yada uridin kinazın ve fosforilazın, ve oratate fosforibozil
transferazın aktivitelerinin azalması veya yokluğu, metabolik aktivasyonu engeller. Katabolik
enzimlerin(asit ve alkaline fosfotaz, d UTP hidrolaz ve dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD)
artan aktivitesi, FUTP, FdUMP ve (F) d UTP birikiminin azalmasına sebep olabilir. 5FU’nun
hem RNA hem DNA ile birleşmesinin azalması, sensitivitenin düşmesi ile
sonuçlanabilir. 5,10- metilentetrahidrofolatın yokluğu da indirgenmiş folat substratı olan
FdUMP’nin TS üzerindeki sitotoksik etkisini tehlikeye atar. Bu durum, redükte folatın hücre
dışındaki düşük seviyesinden, azalmış zar transpotundan ya da folipoliglutamatın azalmış
aktivitesinden kaynaklanabilir (39). Ancak 5-FU’ya karşı direnç oluşumu için tanımlanan bu
mekanizmalar, klinik ortamda halen belirsizliğini korumaktadır.
Hedef enzim TS’deki değişiklikler, 5-FU’ya karşı direnç mekanizmalarından en sık
tanımlananıdır. TS gen A’daki nokta mutasyonlar, FdUMP’nin TS’ye bağlanma afinitesinde
azalmaya neden olmaktadır. In vitro, in vivo ve klinik model sistemler göstermiştir ki; TS
enzim aktivitesi ve TS protein ile 5-FU’ya karşı kemosensitivite
korelasyon mevcuttur.
arasında güçlü bir
Bu bağlamda, TS hücre seviyesi daha yüksek olan tumorlerde, 5-
FU’ya direnç nispeten daha yüksektir.TS protein içeriğinin artması
çoğunlukla TS gen
amplifikasyonuyla ilgilidir (39). Bazı in vitro ve in vivo çalışmalarda, TS enzim aktivitesinin
ve TS proteininin, 5-FU ya da diğer spesifik TS inhibitör bileşikleriyle temasdan hemen
sonra arttığı gösterilmiş. Dahası, klinik ortamda tümör dokusu biyopsilerinde de aynı artış
saptanmıştır. Đlaca temas sonrası, TS proteininin akut indüklenmesi iki mekanizmayla
oluşmaktadır. Birincisi, posttranslasyonel bir durum aracılığıyla proteinin stabilitesinin
49
artması; ikincisi ise translasyonel regülatuar bir mekanizmayla açıklanmıştır. TS protein,
bağlı olmayan haliyle kendi mRNA’sını baskılayabilmektedir. Ancak, nükleotid ya da
antifolat inhibitörlerine bağlı durumda iken, TS mRNA translasyonunu baskılayamamakta ve
böylelikle yeni TS protein sentez hızı artmaktadır. Böylece, ilaç rezistansının gelişmesinde,
TS indüksiyonu yeterli ve kliniğe uygun bir mekanizma olarak gösterilmiştir.
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN KLĐNĐK FARMAKOLOJĐSĐ
5-FU normal olarak intravenöz olarak uygulanır ve 15 dakika gibi kısa bir metabolik
yarı ömrü vardır. 5-FU oral yol ile verilmez. Çünkü yıkım enzimi olan dihidropirimidin
dehidrogenaz
(DPD)
bağırsak
mukozasında
yüksek
oranda
mevcut
olup,
ilacın
bioyararlanımını değiştirmektedir. FUdR sitotoksik etkisini 5-FU’ya benzer bir yolla gösterir
ve sadece hepatik arter infüzyonu şeklinde uygulanır. 5-FU içeren krem formu ise cildin
bazal hücre kanserlerinde topikal olarak kullanılmaktadır.
5-FU ya iv bolus yada devamlı infüzyon şeklinde uygulanabilir. Yayılım hacmi
ekstraselüler boşluktan biraz daha fazla olup, 5-FU doku, BOS ve asit, plevral efüzyon gibi
üçüncü boşluk sıvılarına kolayca penetre olur. IV bolus dozlardan sonra, metabolik
eliminasyon çok hızlı olup, yarı ömrü 8-14 dakikadır.5-FU’nun plazma seviyesi 2 saat içinde
1µmol altına düşmektedir ki, bu da sitotoksik etkileri için yaklaşık olarak eşik değerdir.
Uygulanan 5-FU dozunun %85’inden fazlası DPD tarafından enzimatik olarak inaktive edilir
(47,48). DPD vücutta en yüksek oranda karaciğerde olmak üzere, gastrointestinal mukoza ve
periferik lenfositler gibi diğer dokularda da bulunmaktadır. Nadiren, kalıtsal DPD eksikliği
olan hastalarda, floropirimidinli kemoterapi aldıklarında fatal toksisite gözlenebilir (49,50).
Başka bir sorun yokken, 5-FU’yu takiben beklenmedik, ciddi bir reaksiyonun görülmesi
kalıtsal DPD eksikliğini düşündürmelidir. DPD-eksik hastalarda yapılan testler hastalığın
otozomal resesif geçişli olduğunu göstermiştir.Bu farmakogenetik sendromun, erişkin kanser
50
hastalarının %3-5’inde görülebileceği tahmin edilmektedir. 5-FU ile ciddi toksisite gözlenen
DPD eksik hastalarda, bazı moleküler defektler de saptanmıştır.
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN TOKSĐSĐTESĐ
5-FU’nun primer etkileri hızlı bölünen dokularda; gastrointestinal mukoza ve kemik
iliğinde görülmektedir. 5-FU’ya bağlı toksisiteler, doz, şema ve uygulama yoluna bağlı olarak
değişir.
Gastrointestinal sistemdeki epitelyal ülserasyon, mukozit ve/veya diyare olarak
kendini
gösterir. 5-FU tedavisine bağlı
diyare sulu ya da kanlı olabilir. Birlikte
bulantı,kusma ve diyarenin bol miktarda olması sonucu dehidratasyon ve ortostatik
hipotansiyon oluşabilir. Bağırsak yüzeyinin bütünlüğünün bozulması sonucu enterik
organizmaların kan dolaşımına geçmesi sepsis oluşmasına
neden olabilir. Devam eden
mukozit veya diyare varlığında, hafif bile olsa, 5-FU kesilmeli, hasta tamamen iyileştiğinde
de, takip eden dozlar daha düşük verilmelidir. Eğer tekrar diyare oluşursa, destek tedavi ve
güçlü sıvı tedavisi verilmelidir. Difenoksilat ve loperamide gibi antidiyareal ajanlar, hafif ve
orta şiddetli
diyarenin kontrolünde etkili olabilir, ancak daha ciddi diyarelerde genelde
etkisizdirler. Bu durumda, somatostatin analoğu olan octreotide etkili olabilir. Bolus 5-FU
tedavisinden 30 dakika önce başlayarak, buz chipleriyle oral
mukozitin şiddetini
kryoterapi
uygulanması,
azaltmaktadır. Bulantı ve kusma oluşabilir ama çoğunlukla
antiemetiklerle kontrol edilebilir.
Miyelosupresyon, trombositopeni daha sık olarak da granülositopeni şeklinde
görülebilir. 5 günlük tedavi şeması uygulamalarında, miyelosupresyon tedavinin 2. veya 3.
haftalarında görülürken, haftalık bolus 5-FU uygulamalarında ise miyelosupresyon genellikle
4. haftadan sonra görülür.
5-FU tedavisinin dermatolojik toksisiteleri olarak, alopesi, tırnak değişiklikleri ve
kaşıntılı eritamatöz döküntüden veziküle kadar değişen formlarda olmak üzere dermatit
51
görülmektedir. 5-FU radyasyonun kutanöz toksisitesini
arttırmakta ve reaksiyonlar
çoğunlukla radyasyonun ilk 7 gününde görülmektedir. Fotosensitivite reaksiyonları, 5-FU
uygulanan venler üzerinde artmış pigmentasyon, genel hiperpigmentasyon ve atrofi
görülebilir.
El-ayak sendromu, uzun süren 5-FU infüzyonu alan hastalarda daha sık görülse de,
bolus 5-FU alan hastalarda da görülebilir.
Oküler
toksisite, blefarit, epifora, gözyaşı kanalı stenozu
ve
akut ve kronik
konjuktivit olarak karşımıza çıkmaktadır.
Uyku hali, serebellar ataxi ve üst motor belirtileri gibi akut nörolojik semptomlar da
rapor edilmiş.
FUdR’nin intrahepatik
uygulanması, kolestatik sarılığa ve biliyer
skleroza yol
açmaktadır. Bu yan etkiler safra kesesi ve safra kanalının yüksek dozda ilaca maruz kalması
sonucu oluşur. Bu komplikasyon 5-FU’nun hepatik arterial infüzyonu sırasında daha az
sıklıkta görülür (51). Đnfüzyon karışımına deksametazon eklenmesi, hepatotoksisite
insidansını %30’dan % 9’a kadar düşürmektedir ve ayrıca bu kombinasyon karaciğer
yetmezliği olan hastalarda klinik aktiviteyi iyileştirir. Biliyer skleroz tipik olarak tedavinin 3.
siklusunda meydana gelir.
Katetere bağlı komplikasyonlar arasında, kateterize damarın trombozu, kateter giriş
yerinde kanama, enfeksiyon ve kateterin gastroduodenal artere kayması sonucu görülen
intestinal epitelyumun nekrozu, kanama ve perforasyon sayılabilir.
5 – FU kardiak toksitesi göğüs ağrısı, kardiak enzimlerin yükselmesi, myokardial
iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler görülebilir. Bazı hastalarda koroner
anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası mekanizmanın vazospazm olabileceğini
göstermektedir. Kardiotoksite tipik olarak angina benzeri gögüs ağrısı, bazende hipotansiyon,
kardiak aritmi, ve sol ventrikül disfonksiyonu şeklinde görülebilir. Angina en sık olarak
52
infüzyon sırasında ve bazen de 5 – FU uygulamasından 3 – 18 saat sonrasında görülmektedir.
Semptomatik olan hastalarda letalite oranı % 12 –29 olup ani ölüm ve kardiojenik şok
şeklindedir. Daha önceden olan iskemik kalp hastalığı veya miyokart enfarktüsü varlığı,
sürekli infüzyon ve yüksek doz 5 – FU uygulaması kardiotoksik yan etkiler olarak ek risk
faktörleridir.
5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN ĐLAÇ ETKĐLEŞĐMLERĐ
5-FU’nun antitümör
aktivitesi,
phosphonoacetyl-L-aspartic acid
LV, MTX,
Đnterferon-α, Đnterferon-γ, N-
gibi değişik ajanlarla kombine
edilerek arttırılmaya
çalışılmaktadır (52).
Son 20-25 yıldır, LV (redükte folat) , 5-FU’nun başlıca biyokimyasal modülatörü
olarak kullanılmaktadır. Ancak tüm randomize çalışmalarda, bu kombinasyon kullanımıyla,
yanıt
oranında önemli bir artış
görülmesine rağmen, surveyde anlamlı
bir yarar
sağlanmadığı gösterilmiş. Dahası, 5-FU toksisitesinin LV eklenmesiyle arttığı gözlenmiş.
Alternatif bir yaklaşım da 5-FU tedavi şemasını değiştirmek olabilir. Tümör hücrelerinin 5FU’ya uzun süreli maruziyetini sağlamak amacıyla, sürekli infüzyon şeklinde tedavi
şemaları oluşturulmuş. Đnfüzyon tedavisinin bolus 5-FU tedavisine göre daha yüksek yanıt
oranı
sağladığı ancak surveyi sadece 1 ay kadar değiştirdiği
gösterilmiş. Đnfüzyonel
rejimlerin, grade 3-4 miyelosupresyon insidansını azalttığı için daha güvenli
olduğu
belirtilmiş. Fransa’da, de Gramont ve arkadaşları çalışmalarında, LV kombinasyonlu
infüzyonel 5-FU tedavisinin, LV kombinasyonlu bolus 5-FU tedavisine göre klinik
aktivite olarak daha üstün olduğunu göstermişlerdir (53). Bu infüzyonel de Gramont rejimi,
ilerlemiş kolorektal kanserin kombinasyon tedavisinde belkemiğini oluşturmaktadır.
Preklinik çalışmalar göstermiştir ki, 5-FU iyonize radyasyonun sitotoksisitesini
anlamlı
bir şekilde
arttırmaktadır. Hem preklinik hem klinik
çalışmalarda, radyasyon
tedavisinin sitotoksik ve antitümör etkilerinin, uzun süreli 5-FU maruziyeti varlığında
53
arttığı gösterilmiş (54,55). Bu
sinerjistik etkileşimi, artan DNA hasarı, DNA onarım
inhibisyonu ve hücrelerin S fazında birikmesi ile açıklanabilir. Bu uygulamaya bir örnek,
lokal ileri rektal kanserin neoadjuvan tedavisinde, pelvik radyasyon sırasında infüzyonel 5FU verilmesi şeklindedir.
KARDĐOTOKSĐK KEMOTERAPOTĐK AJANLAR
Birçok kemoterapötik ve biyolojik ajanın
da mediastinal irradyasyon gibi
kalp
üzerinde yan etkileri vardır (56-,57).
Bunlardan en önemlileri;
1. Antrasiklinler ( A )
2. Mitoxantrone ( M )
3. Siklofosfamid
4. Ifosfamid
5. Paclitaxel, docetaxel
6. Trastuzumab
7. 5-FU
ANTRASĐKLĐNLER ( Doxarubisin, Daunorubisin, Epirubisin, Đdarubisin )
Nadir ama reversible akut kardiotoksisite (ktx) ve gecikmiş ama irreversible dilate
kardiomiyopati görülebilir. Akut toksisite perikarditli yada perikarditsiz miyokardit şeklinde
ortaya çıkar ve geçici kongestif kalp yetmezliği ve aritmi görülebilir. Bu durum antrasiklin
tedavisinin nadir fatal komplikasyonudur.
Kardiomyopati klinikte yorgunluk, ekzersizle gelen dispne, ortopne, sinüs taşikardisi,
S3 gallop ritm, periferik ödem, plevral effüzyon ve artmış jugular venöz distansiyonu olarak
54
karşımıza çıkar. Bu klasik KKY belirtileri geç ortaya çıkar ve başlangıçta farkedilmeyebilir.
Bu kardiak riskin farkında olunduğunda, antrasiklinin kardiomyopatisi engellenebilir.
Antrasiklin kardiomyopatisi riski; alınan kümülatif doza bağlıdır (58). Risk,
Doxarubisin için 450mg/m², Daunorubisin için 900mg/m², Epirubisin için 935mg/m², ve
Đdarubisin için 223mg/m² olduğunda %5 olarak belirtilmiştir. Mediastinal irradiasyon, 70 yaş
üstü, 15 yaş altı hasta, koroner arter hastalığı, diğer kapak ve myokardial hastalıklar ve
hipertansiyon karditoksik risk için kofaktör olarak belirtilmiştir. Trastuzumab’ın antrasiklin
kardiotoksisitesini kolaylaştırdığı bildirilmiş.
Antrasiklin kardiak disfonksiyonun teşhisi, tedavi öncesi ve sonrası sol ventrikül
fonksiyonunun, radionüclide görüntüleme veya ekokardiografi ile değerlendirilmesiyle konur.
LVEF (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu)’nin % 50’den düşük olması antrasiklin tedavisi
için kontraindikasyondur.
Ekokardiografi
ile
hem
değerlendirilebilir. Tipik olarak
kardiak
performans
hem
anatomik
değişiklikler
sol ventrikül diastolik disfonksiyonu, daha sonra sol
ventrikül sistolik disfonksiyonu, mitral yetersizlik ve en sonunda global hipokinezi ve kas
duvarı incelmesi görülebilir.
Antrasiklin kardiak disfonksiyonunda EKG bulguları; sinüs taşikardisi, düşük voltaj,
zayıf R dalgası progresyonu ve nonspesifik T dalgası değişiklikleridir.
Pediatride;
ileti bozukluklarına ve aritmiye dikkat etmek gerekir, ama yinede
subklinikal kardiak disfonksiyon erişkinlerde daha sıktır. Pediatrim populasyonda, hangi
kümülatif dozda LV(sol ventrikül) disfonksiyonu görülebileceği belli değildir (59-60).
Kardiak disfonksiyonun erken saptanması, aşikar kardiomyopatinin engellenmesinde
önemlidir. Nousianen ve arkadaşları, başlangıçta ve 200mg/m² doksorubisin tedavisinden
sonra yapılan LVEF ölçümleriyle, kardiak disfonksiyon geliştirebilecek hastaları tanımanın
mümkün olacağını rapor etmişler. Bu kümülatif doz ile görülen %10 yada daha fazla düşüşün,
55
gelişecek kardiak disfonksiyonu saptamada % 72 spesifisitesi ve % 90 sensitivitesi olduğu
gösterilmiş. Mitani ve arkadaşları ise kardiak disfonksiyonu önceden saptamak için yapılan
tetkiklerin maliyetinin, aşikar KKY geliştiğinde yapılan tedavi masraflarından daha az
olduğunu göstermiştir (61).
Kardiak disfonksiyonu saptamada; radionüclide görüntüleme, ekokardiografi, serum
kardiak troponin ( aktif miyokardial myosit nekrozunu gösterir) ölçümü, beyin natriüretik
peptit(BNP- kalp yetmezliği derecesiyle korale bir şekilde ventrüküllerde sentezlenen peptit)
ölçümleri kullanılır (62).
En umut verici tetkikin BNP seviyesi olduğu düşünülmektedir. Çünkü BNP subklinik
LV diastolik disfonksiyon ile korale basit bir serum markeridır. Saptamada kullanılan birkaç
metot daha vardır ancak bunlar külfetli olan ve nadir kullanılan metotlardır. monoklonal
antikor ile işaretli nükleer görüntüleme(radiolabeled metaiodobenzyl guanidine) ve sağ
ventrikülün perkütan biyopsisi histolojik değişiklikleri gösterir (63).
Özet olarak, antrasiklin kardiak disfonksiyonu erken saptama ile önlenebilir. Bütün
hastaların baseline LVEF ölçümleri yapılmalıdır.
Erken saptama metotları dışında, kardiak disfonksiyon riskini düşürmek amacıyla;
antrasiklin analog kullanımı, düşük doz yada infüzyonel uygulama yada lipozomal
formulasyon kullanımı denenebilir. 300mg/m²
yada daha fazla doksorubisin kullanan
hastalarda; demir şelatörü ve kardioprotektan olan dexrazoxane kullanımının klinik kardiak
disfonksiyon riskini azalttığı
gösterilmiş (64). American Society of Clinical Oncology,
pediatrik hastalar, yüksek riskli hastalar
ve doxarubisinin 300mg/m2’den az verildiği
durumlar dışında, dexrazoxane verilmesini önermektedir (65). Metastatik meme kanserinde
ebirubisin dışında, diğer antrasiklinlerle dexrazoxane kullanımı ile ilgili klinik veri henüz
yeterli değildir. Bir E vitamini türevi olan Probucol ve melatonin de henüz araştırılmakta
olan diğer kardioprotektanlardır.
56
Antrasiklin kardiak disfonksiyonunun tedavisi de diğer dilate kardiomiyopatilerde
olduğu gibidir (66). ACE inhibitörleri, β-blokerler ve diüretikler sıkça kullanılırlar. Uzun
dönem pediatrik çalışmalarda; bu ajanların etkili olmadığı yada geçici olarak etki gösterdiği,
5 yaşından büyüklerde ise bu ajanlara rağmen kardiomiyopatinin ilerlediği gösterilmiş. Bu
durumda ise tek tedavi seçeneğinin kalp transplantasyonu olduğu belirtilmiş.
Antrasiklin kardiak disfonksiyonunun mekanizması henüz tam olarak açıklanabilmiş
değildir. Antrasiklinin kardiomiyosit metabolizması sırasında oluşan serbest radikallere bağlı
olduğu düşünülmektedir. Kardiomiyositlerin intrinsik antioxidan defansının diğer organlara
göre daha sınırlı olması, selektif toksisite profiline sebep olur (67). Miranda ve arkadaşları
(68), HFE
geni( herediter hemokromotosis ile ilgili) eksikliğinde, doksorubisin
kardiotoksisitesine eğilimin daha fazla olduğunu göstermişlerdir.
MĐTOXANTRONE(M)
Mitoxantrone (M), antrasiklin (A)'lere yapısal olarak benzeyen bir antracenediondur.
Başlangıçta kardiotoksik olmadığı düşünülen M’in şimdi antrasiklinlere benzer doza bağlı
kardiotoksik yan etkisinin olduğu bilinmektedir. Kanser hastalarının %2-4 ünde KKY yada
LVEF’ unda düşüş saptanmıştır (69-70). Kardiak disfonksiyonun risk faktörleri , önceden
antrasiklin ve kümülatif dozda M almak olarak belirtilmiş. M alan Multiple Sklerozlu (71)
hastalarda yapılan retrospektif bir çalışmada, 1378 hastanın 2’sinde semptomatik, 2.18’inde
ise asemptomatik ( LVEF < %50 ) KKY saptanmıştır.
Sadece A alan hastalarda, 100mg/m2’ye kadar olan kümülatif dozlarda M
kardiotoksisitesi nadir görülür. Genel olarak düzenli LVEF takipleri ve dozun 140mg/m2’yi
aşmaması
önerilir. Doksorubisinden sonra kullanımlarda ise, kardiotoksisitenin daha sık
olduğu gösterilmiş. Southwest Onkoloji Grubu tarafından yapılan bir analizde, önceden
134mg/m2 doksorubisin ve
60mg/m2 M alan hastalarda % 6 ve 120mg/m2
57
M alan
hastalarda % 15’e kadar yükselen kardiotoksisite riski belirtilmiştir. M kardiotoksisitesi
mekanizması net olarak açıklanamasa da, A deki
gibi demir şelatlarıyla ilgili olduğu
düşünülmektedir (72).
SĐKLOFOSFAMĐD(CTX)
CTX’in klasik
kardiak
toksisitesi ,
yüksek doz tedaviye
bağlı görülen akut
myoperikarditdir. Kök hücre transplantasyonu ve güçlü hidrasyon ile irreversible myonekroz
nadirdir. Daha sık olarak akut ve subakut KKY gelişir ve genelde medikal tedavi ile
reversibldir.
CTX aktif ilaca karaciğerde metabolize olur ve metabolima hızı arttıkça KKY riski
artar. Ayash ve ark. (73) tümör cevabı ile metastatik meme kanserinde yüksek doz tedavi ile
KKY gelişimi arasında ters korelasyon olduğunu göstermişlerdir. Bu araştırmacılar, KKY
gelişiminde uygulanan CTX total dozunun, uygulama şemasının ve aktivasyon kinetiğinin rol
oynadığını iddia etmişlerdir. Morandi ve ark (39) yüksek doz ( 7g/m2) CTX alan 16 hastada
prospektif bir çalışma yapmışlardır. 13 saatlik fraksiyone ilaç uygulama şeması ile CK,CKMB ve troponin I enzimlerinde yükselme olmadığı, tek pozitif bulgunun 4 vakada geçici
hafif diastolik ve sistolik LV disfonksiyonu olduğu gösterilmiş. Snowden ve ark (40), CTX
alan 8 hastada plazma BNP ölçümleri yapmışlar ve 6 hastada tedavinin 1.haftasında BNP
yükselmeleri saptanmış ve bu yükselmeler 5.haftada düzelmiş.
Schrama ve ark. (41) CTX alan 100 hastanın
6’sında geçici KKY geliştiğini
göstermişlerdir. Akut kardiotoksik ölümler görülmemiştir. Yüksek doz tedavi şemaları ile
CTX kardiotoksisitesinin nadir olduğu ( %10’dan az) ve genelde geçici ve reversible olduğu
belirtilmiştir.
58
IFOSFAMĐD ( I )
I, CTX ile aynı türden olup, benzer alkali ajan özelliklerine sahiptir. Kimyasal sistit
yapma potansiyeline sahip olduğu için her zaman mesna ile birlikte uygulanır.CTX gibi I de
doz bağımlı, genellikle geçici ve reversible KKY’ye sebep olur. Quezado ve ark. (42),
10g/m2’lik dozda KKY olmadığını( 6 hastada 0 ) ancak, 16g/m2 ve daha yüksek dozlarda
KKY’nin daha sık ( 15 hastada 6) görüldüğünü rapor etmişlerdir. Klinik semptomlar subakut
olarak gelişmiş ( ortalama 12 gün, 6-23. günler arası) ve medikal tedavi ile düzelmiş.
Mesnanın, CTX veya I'ya karşı herhangi bir kardioprotektif etkisi gösterilmemiştir.
TAXANLAR (PACLĐTAXEL, DOCETAXEL)
PACLITAXEL
Taxanlar, yew ağacından elde edilen önemli antimikrotubule ajanlardır.Yew ağacının
zehirli olduğu bilinmektedir ve taxine alkaloid fraksiyonunun kardiak iletiyi ve otomatisiteyi
etkileyebileceği
bilinmektedir.
Tam
olarak
ispatlanmış
olmasa
da,
paclitaxel
kardiotoksisitesinin , taxane halkasına bağlı olabileceği bilinmektedir.
Paclitaxelin birçok karditoksik yan etkisi mevcuttur. Hastaların yaklaşık üçte birinde
asemptomatik bradikardi görülebilir. Hipersensitivite reaksiyonları EL çözücüsüne bağlıdır
ve kortikosteroid ve antihistaminik kullanarak çözümlenebilir. % 0.5 hastada atrial ve
ventriküler ritm bozuklukları ve ileti bozuklukları görülebilir. Nadiren de iskemik olaylar
rapor edilmiştir.
Aritmiler infüzyon sırasında veya subakut olarak tedaviden sonra 14.güne kadar
görülebilir. Bu durum ilk tedaviden sonra değil de, daha çok 2. veya 3. tedaviden sonra
görülür. Antrasiklinlerin tersine, paclitaxel'in kümülatif doza bağlı olmadığı veya limitinin
olmadığı bilinmektedir. National Cancer Institute tarafından yayınlanan bir review da (43),
atrial aritmilerin sıklığı % 0.24, ventriküler aritmilerin % 0.26, kalp bloğu % 0.11, iskemi %
0.29 olarak rapor edilmiştir. Paclitaxel’in KKY yapmadığı, ancak doxorubisin'e bağlı KKY’yi
59
arttırdığı
rapor edilmiştir.Bu etki, doksorubisin'in eliminasyonun azaltılması sonucu
plazmanın % 30 veya daha fazla ilaca maruz kalmasına bağlanmıştır (48). Paclitaxel
doksorubisin'den hemen önce veya doksorubisin'i takiben 1 saatten az bir zaman içinde
verilirse bu etkinin görülme olasılığının daha çok olduğu belirtilmiştir.
Daha yakın zamanda, Minotti ve ark. (49) , paclitaxel’in in vitro kalp modellerinde
doksorubisinin toksit metabolitlerine dönüşümünü kolaylaştırdığını göstermişlerdir.
DOCETAXEL
Docetaxel'in, klinik kardiak toksisite ve KKY oluşturduğu veya doksorubisin'e bağlı
kardiotoksisiteyi kolaylaştırdığı konusunda herhangi bir veri yoktur. Chan ve ark. (50),
doksorubisin ve docetaxel alan 161 hastada hiçbir kardiak toksisite
bildirmemişlerdir.
Hastaların % 60’ında ortalama 19 haftada çözülen reversible sıvı retansiyonu görülmüştür.
Docetaxel alan hastalarda , LVEF ve kalp hızında önemli bir düşüş gösterilmemiş. Her ne
kadar in vitro çalışmalarda hem Docetaxel ve paclitaxel’in toksik kardiomiyosit doxorubicinol
üretimini arttırdığı
gösterilse de, sadece paclitaxel’in klinik kardiotoksisitesi olduğu
bilinmektedir. Bu, doceteaxel'in doksorubisin klirensinde etkisi olmaması ve nispeten daha
düşük dozlarda kullanılması ile açıklanabilir.
TRASTUZUMAB (T)
Trastuzumab (T) , tirozin kinazın transmembrane reseptörü olan p185’i ( erbB2 veya
HER2 reseptörü) hedefleyen humanize monoklonal antikordur. Bu reseptör protein meme
kanserli hastaların %20-30’unda bulunur ve kötü prognostik faktördür. T, metastatik meme
kanserinin tedavisinde kullanılan önemli bir ajandır.
T’nin kardiak toksisitesi, 1998’de FDA onayının hemen ardından rapor edilmiştir,
ancak toksisitenin mekanizması yakın bir zamana kadar bilinmemekteydi. Normal yetişkin
kardiak fonksiyonu için erbB2’nin elzem olduğu bilinmektedir. Crone ve ark. (55) ve Özçelik
ve ark. (74)
kardiak erb B2 olmayan mutant farelerde dilate kardiomiyopati geliştiğini
60
göstermişlerdir. Crone ve ark. Bu
mutant farelerin antrasiklin toksisitesine daha yatkın
olduklarını göstermişlerdir.
Đnsanlarda, T kardiotoksisitesi tam anlamıyla tanımlanamasa da, tedavinin iyi bilinen
bir komplikasyonu olduğu bir gerçektir (75). Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarından
retrospektif olarak elde edilen veriler 2002’de yayınlanmıştır (76).
1219 hastadan
kardiotoksisitesi olan 112 hasta incelenmiştir. Sadece T kullanan 383 hastanın 17’sinde
( %4) kardiotoksisite gösterilmiş. Bunun yanında T, antrasiklinlerle yada paclitaxel ile
birlikte kullanıldığında, kardiotoksisite oranının sırasıyla %27 ve % 13 olduğu gösterilmiş.
T karditoksisitesinin tanısı sıklıkla LVEF’de asemptomatik düşüş ile konur. Erken
dönemde taşikardi görülebilir.
FLOROPĐRĐMĐDĐNLER
5-FU
sentetik pirimidin antimetabolitidir ve bir çok
kullanılan önemli
bir
ajandır. Kardiotoksisitesi
solid tümörün tedavisinde
göğüs ağrısı, anginal
semptomlar,
atrial/ventriküler aritmiler, MI ve kardiojenik şok şeklinde görülebilir. Labianca ve ark. (77)
1083 hastada %1.6 oranında bu komplikasyona rastlamıştır. Tsavaris ve ark. (78) ise 427
hastayı incelemiş ve %4 oranında klinik ve EKG bulgusu saptamıştır. Sürekli infüzyon
tedavisinde kardiotoksisite insidansının daha yüksek (%6) olduğu gösterilmiştir. Tedaviye
lökoverin eklenmesinin de riski daha da arttırdığı belirtilmiştir. Schober ve ark. (79) ise
çalışmalarında böyle bir artış bulamamışlardır. Kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda risk
yüksek bulunmuştur.( %15.1 - %1,5 )
Daha yeni bir oral
karditoksisitesinin olduğu
floropirimidin olan capecitabine’in de 5-FU’ya benzer
rapor edilmiştir. Van Cutsem ve ark. (80) 4 büyük çalışma
grubunu retrospektif olarak incelemişlerdir.
5-FU/ lökoverin (Mayo clinic regimen) alan metastatik kolorektal kanserli 593 hasta
61
Cabecitabine alan 3 grup( 596 metastatik kolorektal kanserli hasta ve 236 metastatik meme
kanserli hasta)
Her 4 grupta da karditoksik olayların insidansı %3 olarak saptanmıştır. Bu
araştırmacılar, floropirimidinler kardiotoksik yan etkileri nedeniyle dikkatli kullanılması
gerektiğini ve herhangi bir bulgu görüldüğünde tedavinin hemen kesilmesi gerektiğini
vurgulamışlardır.
Floropirimidin kardiotoksisitesinin mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Vasküler
spazma bağlı olabileceği düşünülmektedir. In vitro bir çalışmada,
halkalarında, nitratlarla geri dönen vazokonstriksiyona sebep olduğu
5-FU’nun düz kas
gösterilmiş (81).
Elektron mikroskobisinde, bu değişikliğin küçük arteryel endotelyumda olduğu gösterilmiş
(82). 5-FU kardiotoksik sendromundan sonra yapılan koroner anjiografide devam eden
kardiak spazm gösterilememiştir. 2 hastanın otopsisinde miyokardit saptanmıştır.
Forni ve ark. (83) sürekli 5-FU infüzyon tedavisi alan 360( 9’unda kalp hastalığı
öyküsü mevcut) hastada prospektif olarak yaptıkları çalışmada, 28 hastada(%7.6) dramatik
kardiak semptom( anjina, hipo-hipertansiyon, bulantı, dispne, aritmi ve ani ölüm) geliştiğini,
bu 28 hastanın sadece 2’sinde kardiak enzim yüksekliği görüldüğünü saptamışlardır. Ölüm,
360 hastanın 8’inde (% 2.2) görülmüştür.
Hastanın önceden kalp hastalığının olması, mediastinal irradyasyon alması ve önceden
diğer kardiotoksik medikasyona maruz kalmış olması, fluoropirimidin kardiotoksisitesine
zemin hazırlar. Bu toksisiteyi engelleyecek bilinen profilaktik bir rejim mevcut değildir ve bir
kere semptomlar ortaya çıktıktan sonra vazodiatatörlerin de etkinliği gösterilmemiştir. En iyi
tedavinin floropirimidinleri keserek ve destek tedavisi sağlayarak olacağı düşünülmektedir.
Yüksek riskli hasta grubunu tedaviye dahil etmemek her zaman mümkün olamayacağı için
böyle hastaların yakından takip edilerek, kardiak desteğin sağlanması gerekmektedir (84).
62
MATERYAL VE METOD
Çalışmamıza hastanemiz Tıbbi Onkoloji Kliniği “Ayaktan Tedavi Ünitesinde mide ve
kolon kanseri nedeniyle 5-FU içeren kemoterapi rejimi alan hastalar ile kontrol grubu olarak
5-FU içermeyen kemoterapi alan hastalar alındı. Hastaların ve kontrol grubunun anamnezi
alındı, fizik muayeneleri yapıldı ve vital bulguları ölçüldü. Her iki grup hastanında hemogram,
hepatik ve renal fonksiyon testlerini içeren biokimyasal analizleri yapıldı.
Çalışma grubu hasta seçiminde
-
Daha önce bilinen bir kardiovasküler hastalık ( geçirilmiş MI ve/veya angina
pektoris) öyküsü mevcut olan hastalar,
-
Daha önceden kardiotoksik medikasyon alan hastalar ,
-
Mediastinal irradyasyon alan hastalar,
-
Angiotensin seviyesini etkileyebilecek ilaç kullanımı mevcut olan hastalar
( kalsiyum kanal blokeri, Beta-bloker, nitrat, angiotensin converting enzim
inhibitörleri ve Angiotensin reseptör blokerleri v.b.), dışlandı.
Çalışma grubundaki hastala 5-FU/ lökoverin (Mayo clinic regimen) alanlar olarak
dizayn edildi ve tedavinin başlangıcında (bazal değer), hemen tedavi sonrası, 24. saat, 48. saat,
72. saat olmak üzere toplam 5 defa kan örnekleri alınarak angiotensin II, hemogram, hepatik
ve renal fonksiyon testleri ile troponin T düzeyleri ölçüldü.
Kontrol grubundan da tedavi öncesi ve sonrası olmak üzere toplam 2 defa kan
örnekleri alınarak angiotensin II, hemogram, hepatik ve renal fonksiyon testleri ve troponin T
düzeyleri ölçüldü.
Tüm hastaların tedavi öncesi ve sonrası brakial arter çapları ölçülerek kaydedildi.
Brakial arter çap ölçümleri aynı radyolog tarafından General Electric Logic 9 marka yüksek
rezolüsyon USG ile üretilen B mode görüntüleme ile 13 MHz’de 0,12 mm axial rezolüsyonlu
63
lineer transducer propu ile arteria ulnaris ve arteria radialis bifurkasyonun 3-5 cm
proksimalinden belirlendi.
Angiotensin II ölçümleri için kan örnekleri sitotoksik ilaç alımından önce ve
sonrasında EDTA’lı tüplere alındı. Daha sonra örnekler 3000 devir/dk de santrifüj edilerek
plazmaları ayrıştırıldı ve angiotensin II çalışılmak üzere plazmalar -80 derecede muhafaza
edilerek saklandı. Angiotensin II’ye PHOENIX ENZYME ĐMMUNOASSAY KIT ile ELĐSA
yöntemi ile bakıldı.
Tüm
hastalarda
tedavi
öncesi
ve
sonrasında
standart
12
derivasyonlu
elektrokardiografi çekimleri yapıldı.
Đstatistiksel
analizde
kategorik
olmayan
değerlerin
iki
grup
arasında
karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi, kategorik değerlerin karşılaştırılmasında ise Chisquare testi kullanıldı. Birden fazla tekrarlanan ölçümlerin karşılaştırılmasında ise istatistiksel
yöntem olarak “tekrarlı denemelerin varyans analizi” testi kullanıldı. p< 0.05 değerler
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
64
BULGULAR
Çalışmamıza toplam 59 hasta alındı. 31 hasta çalışma grubu (5-FU/ LV -Mayo clinic
regimen-alan hastalar), 28 hastada kontrol grubu olarak dizayn edildi. Çalışma grubundaki
hastaların 10’u mide karsinomu, 21’i kolorektal karsinomu idi. Çalışma grubundaki hastaların
21’i erkek, 10’u kadın cinsiyetinde olup ortalama yaş 57 idi.
Kontrol grubundaki hastaların 11’i kadın, 17’i erkek cinsiyetinde olup ortalama yaş
59,5 idi. Bu gruptaki hastaların 1’i timoma, 14’ü non small cell AC tümörü, 1’i small cell AC
tümörü, 5’i meme tümörü, 1’i mesane tümörü, 1’i baş-boyun tümörü, 1’i non hodgkin
lenfoma, 1’i nazofarinks tümörü, 3’ü metastatik kolorektal tümör idi.
Çalışma grubunda median yaş 57 (37–78), kadın erkek oranı 10/21 idi. Kontrol
grubunda ise median yaş 59,5 ( 37–75 ), kadın erkek oranı 11/17 idi. Brakial arter çapı
çalışma grubunda tedavi öncesi ve sonrasında sırasıyla 0.436 ± 0.51 ve 0.423 ± 0.50 cm
olarak (p:0.001), kontrol grubunda ise yine sırasıyla 0,3954 ± 0.50 ve 0,3957 ± 0.49 cm olarak
bulundu (p:0.979). Anjiotensin 2 düzeylerindeki değişimde (p:0.496) ve bu ölçümler
açısından çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.372). Aynı
şekilde troponin T düzeylerinde (p:0.462) ve bu ölçümler açısından çalışma ve kontrol grubu
arasında da anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.455).
65
Çalisma Grubu: FU alanlar
Ortalama Angiotensin Düzeyi
4,000
3,000
2,000
1,000
tedavi öncesi
angiotensin 2
tedavi sonrası
angiotensin 2
24 saat angiotensin2
48 saat angiotensin2
72 saat angiotensin 2
_
Çalisma Grubu: FU dışı
Ortalama Angiotensin Düzeyi
4,000
3,000
2,000
1,000
tedavi öncesi
angiotensin 2
tedavi sonrası
angiotensin 2
24 saat angiotensin2
48 saat angiotensin2
72 saat angiotensin 2
_
Şekil 8: Çalışma ve kontrol gruplarında angiotensin II düzeyleri
66
Çalisma Grubu: FU alanlar
0,45
Ortalama brakial arter çapı(cm)
0,44
0,43
0,42
0,41
0,40
0,39
tedavi öncesi
tedavi sonrası
Çalisma Grubu: FU dışı
0,45
Ortalama brakial arter çapı(cm)
0,44
0,43
0,42
0,41
0,40
0,39
tedavi öncesi
tedavi sonrası
Şekil 9 : Çalışma ve kontrol grubunda tedavi öncesi ve sonrası ortalama brakial arter çapları
67
Çalisma Grubu: FU alanlar
Çalisma Grubu: FU dışı
0,014
0,012
0,01
Troponin düzeyleri
Troponin Düzeyleri
0,012
0,01
0,008
0,006
0,004
0,008
0,006
0,004
0,002
0,002
0,00
0,00
tedavi
öncesi
troponin t
tedavi
sonrası
troponin t
24 saat
troponin t
48 saat
troponin t
72 saat
troponin t
tedavi
öncesi
troponin t
Şekil 10: Çalışma ve kontrol grubunda Troponin T düzeyleri
68
tedavi
sonrası
troponin t
24 saat
troponin t
48 saat
troponin t
72 saat
troponin t
TARTIŞMA
5-FU
sentetik pirimidin antimetabolitidir ve bir çok
kullanılan önemli
bir
solid tümörün tedavisinde
ajandır. Kardiotoksisitesi göğüs ağrısı, anginal
semptomlar,
atrial/ventriküler aritmiler, MI ve kardiojenik şok şeklinde görülebilir. Labianca ve ark. (77)
1083 hastada %1.6 oranında bu komplikasyona rastlamıştır. Tsavaris ve ark. (78) ise 427
hastayı incelemiş ve %4 oranında klinik ve EKG bulgusu saptamıştır. Sürekli infüzyon
tedavisinde kardiotoksisite insidansının daha yüksek (%6) olduğu gösterilmiştir. Tedaviye
lökoverin eklenmesinin de riski daha da arttırdığı belirtilmiştir. Schober ve ark. (79) ise
çalışmalarında böyle bir artış bulamamışlardır. Kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda risk
yüksek bulunmuştur ( %15.1 - % 1.5).
Daha yeni bir oral
karditoksisitesinin olduğu
grubunu
floropirimidin olan capecitabine’in de 5-FU’ya benzer
rapor edilmiştir. Van Cutsem ve ark. (80) 4 büyük çalışma
retrospektif olarak incelemişler ve karditoksik olayların insidansı %3 olarak
saptamışlardır. Bu araştırmacılar, floropirimidinler kardiotoksik yan etkileri nedeniyle dikkatli
kullanılması gerektiğini ve herhangi bir bulgu görüldüğünde tedavinin hemen kesilmesi
gerektiğini vurgulamışlardır.
Floropirimidin kardiotoksisitesinin mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Vasküler
spazma bağlı olabileceği düşünülmektedir. In vitro bir çalışmada,
halkalarında, nitratlarla geri dönen vazokonstriksiyona sebep olduğu
5-FU’nun düz kas
gösterilmiş (81).
Elektron mikroskopisinde, bu değişikliğin küçük arteryel endotelyumda olduğu görülmüştür
(82). 5-FU kardiotoksik sendromundan sonra yapılan koroner anjiografide devam eden
kardiak spazm gösterilememiştir.
Forni ve ark. (83) sürekli 5-FU infüzyon tedavisi alan 360 ( 9’unda kalp hastalığı
öyküsü mevcut) hastada prospektif olarak yaptıkları çalışmada, 28 hastada(%7.6) dramatik
69
kardiak semptom( anjina, hipo-hipertansiyon, bulantı, dispne, aritmi ve ani ölüm) geliştiğini,
bu 28 hastanın sadece 2’sinde kardiak enzim yüksekliği görüldüğünü saptamışlardır. Ölüm,
360 hastanın 8’inde (% 2.2) görülmüştür.
Hastanın önceden kalp hastalığının olması, mediastinal irradyasyon alması ve önceden
diğer kardiotoksik medikasyona maruz kalmış olması, floropirimidin
kardiotoksisitesine
zemin hazırlar. Bu toksisiteyi engelleyecek bilinen profilaktik bir rejim şu an için mevcut
değildir ve bir kere semptomlar ortaya çıktıktan sonra vazodiatatörlerin de etkisi
gösterilmemiştir. Bugün için en iyi tedavinin floropirimidinleri keserek ve destek tedavisi
sağlayarak olacağı düşünülmektedir. Yüksek riskli hasta grubunu tedaviye dahil etmemek her
zaman mümkün olamayacağı için böyle hastaların yakından takip edilerek, kardiak desteğin
sağlanması gerekmektedir (84).
5 – FU kardiak toksitesi göğüs ağrısı, kardiak enzimlerin yükselmesi, myokardial
iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler görülebilir. Bazı hastalarda koroner
anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası mekanizmanın vazospazm olabileceğini
göstermektedir. Kardiotoksite tipik olarak angina benzeri göğüs ağrısı, bazen de hipotansiyon,
kardiak aritmi, ve sol ventrikül disfonksiyonu şeklinde görülebilir. Angina en sık olarak
infüzyon sırasında ve bazen de 5 – FU uygulamasından 3 – 18 saat sonrasında görülmektedir.
Semptomatik olan hastalarda letalite oranı % 12 –29 olup ani ölüm ve kardiojenik şok
şeklindedir. Daha önce den olan iskemik kalp hastalığı veya miyokart enfarktüsü varlığı,
sürekli infüzyon ve yüksek doz 5 – FU uygulaması kardiotoksik yan etkileri artıran ek risk
faktörleridir.
Biz
çalışmamızda,
5-FU
maruziyeti
olan
kanser
hastalarında
arteryel
vazokonstriksiyonun sık bir bulgu olduğunu göstermeyi başardık. 5 fluorourasil uygulaması
sonrası brakial arter çapı çalışma grubunda anlamlı derecede daraldı (p:0.001), kontrol
grubunda ise brakial arter vazokonstrüksiyonu gözlenmedi (p:0.979) (şekil 9). Anjiotensin
70
II düzeylerindeki değişimde (p:0.496) ve bu ölçümler açısından çalışma ve kontrol grubu
arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.372) (şekil 8). Biz elde ettiğimiz bu bulgular ile,
ACE inhibitörlerinin profilaktik kullanımın 5-Fluorourasile bağlı kardiotoksisitede önleyici
olmayacağını düşündük.
5-FU kardiak toksisitesinin patofizyolojisi bu gün için
henüz tam olarak
açıklanamamıştır. Altta yatan en muhtemel mekanizmaların koroner arter trombozu, arterit
veya vazospazm olduğu düşünülmektedir. Ancak, Freman ve Costanza göstermişlerdir ki;
normal thallium sintigrafi veya koroner anjiografili bazı hastalarda, 5-FU infüzyonunu takiben
ergonovine challenge yapıldığında vazospasm gösterilememiştir (86). Dahası, ikinci 5-FU
uygulamasından önce verilen vasodilatör ilaçlar angina gelişimini engelleyememiştir. Porta
ve arkadaşları bazı hastalarda yüksek ET-1 (endothelin-1) seviyeleri rapor etmişlerdir ki; bu
da koroner vazospasm teorisini
desteklemektedir. Ancak, koroner endotel hücrelerinden
artmış ET-1 salınımının, primermi yoksa sekonder
bir fenomenmi
olduğu
hala yanıt
bulamamıştır (87).
Südhoff göstermiştir ki, 5-FU alan hastaların big endotelin
plazma seviyeleri
yükselme eğilimindedir. Ancak bu bulgu, hastalarda 5-FU’ya bağlı brakial arter
vazokontraksiyonu olup olmamasından bağımsızdır (88).
Bu yüzden, big endotelinin 5-
FU’ya bağlı vazokontraksiyonun önemli bir mediatörü olması olası değildir. Ancak, Thyss ve
ark. 5-FU’ya bağlı kardiotoksisite görülen hastalarda artmış endothelin-1 plazma seviyeleri
olduğunu göstermişlerdir. Böylece, endotelyal hücrelerden salınan ve en güçlü vazokonstriktif
aktivitenin mediatörü olduğu düşünülen kısa ömürlü endotelin-1’in direkt ölçümünün, 5FU’ya bağlı vazokonsriksiyonda endotelin ağının herhangi bir rolünü dışlamada kullanılacak
en uygun yöntem olduğu düşünülebilir.
5-FU’ya bağlı kardiotoksisitede en sık şikayet olarak anjina benzeri göğüs ağrısı
görülmektedir ki, oranı %89 olarak rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla kardiak aritmiler,
71
kongestif kalp yetmezliği, MI, dilate kardiomiyopati, kardijenik şok, kardiak arrest ve ani
ölüm
görülmektedir.
EKG
kayıtlarında
%68-88
hastada
karakteristik
iskemik
değişiklikler, %38 hastada aritmiler ve bazen de normal EKG bulgularına rastlanmıştır. 5-FU
kardiotoksisitesinin seyri sırasında EKG bulguları değişebilir, bazı hastalarda ise klinik
semptomların tipinden ve ciddiyetinden bağımsız olarak sadece ritim değişimleri görülebilir
(89). Bizim çalışmamızda, 31 hastanın 3’ünde göğüs ağrısı ve 1 hastada ani ölüm görülmüştür.
EKG kayıtlarında, 31 hastanın 5’inde (%16) iskemik değişiklikler saptanmıştır. Đskemik EKG
değişikliği olan 2 hasta semptomatik değildi. Çalışmamızda, 5-FU’ya bağlı kardiotoksisite
episotları sırasında, kardiak enzim seviyeleri genellikle normal seyretmiştir. (şekil 10).
5-FU’ya bağlı kardiotoksisite gelişir gelişmez, olası düşük kardiak output sendromu ve
malign aritmiler nedeniyle yoğun monitorizasyon gerekmektedir. Tedavi; semptomatiktir ve
hastanın şikayetlerine paralel yönlendirilir. Tedavi seçenekleri arasında, nitratların hem etkili
olduğunu gösteren çalışmalar, hem de etkisiz olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Benzer
düşünceler kalsiyum antagonistleri için de mevcuttur. Tedavi seçeneklerinin kısıtlılığı
düşünülürse, bu sendromda hem nitratların hem kalsiyum antagonistlerinin denenmesi anlamlı
olabilir. Ciddi anjinal semptomların giderilmesinde, opiat analjezi gerekebilir. Ancak,
yayınlanan tüm kontrolsüz gözlemlerde, sadece 5-FU uygulamasının sonlandırılmasıyla bile,
hastaların anlamlı bir kısmında, semptomlarda spontan bir iyileşme görülmüştür (89).
Gene bir primidin analoğu olan capesitabine alımından sonra görülen kardiak
semptomlar, bizim infüzyonel 5FU/FA uyguladığımız hastalarımızın semptomlarına
benzerlik gösteriyordu. Bu yüzden, oral capesitabine
uygulamasından sonra görülen
kardiotoksitenin, 5-FU veya metabolitlerinin sorumlu olduğu
kardiotoksisite ile benzer
olduğu düşünülmektedir (90). Bu sebeple Capecitabine kardiotoksik potansiyeli olan bir ajan
olarak değerlendirilmelidir. Bu yan etki capecitabine alan tüm hastalarında spesifik olarak
monitorize edilmesi gerekliliğini
göstermektedir. Ve önceki
72
floropirimidine tedavisi
sırasında karditoksisiteyi düşündüren semptomları olan hastalar, capecitabine ile de tedavi
edilmemelidir (91).
Jensen ve Sorensen 644 hastalık geniş çalışmalarında, 26 hastada (% 4.3) kardiak
semptomlar geliştiğini göstermişlerdir. Bu çalışmada, sadece ilacın dozu % 70 veya % 50
oranında azaltıldığında 15 hastanın 9’unda (% 60); antianjinal ilaçlar verildiğinde ise 15
hastanın 3’ünde (% 20) kardiotoksisite engellenmiştir (92).
Biz çalışmamıza katılan semptomatik kardiotoksisite gözlenen 3 hastamızda tedavi
kesildi, hastaları monitorize edildi, 2 hastaya dil altı, 1 hastaya da intravenöz nitrat verildi. Bu
tedavi ile
hastaların şikayetinin
kaybolduğunu gözlemledik. 1 hastanın tedavi şeması
değiştirildi, 2 hastada 5-fluororasil dozu azaltıldı. 5-FU tedavisine devam edilen hastalarda
tekrarlayan uygulamalarda şikayet gözlenmedi. Semptomatik hastaların tedavisinde, kardiak
olay riskinin yaklaşık olarak 5-Fluorourasile eşit olması nedeniyle, tedavinin capesitabine’e
değiştirilmesini düşünmedik.
Şu an için 5-FU’ya bağlı akut kardiotoksik yan etki gözlenen vakalarda standardize
edilmiş bir tedavi rejimi mevcut değildir. Dahası, yüksek tekrarlama oranlarına rağmen,
profilakside de etkili bir ilaç rejimide mevcut değilidir. Nitratlar ve kalsiyum antagonistleri
gibi birkaç vazodilatör ilacın, 5-FU kardiotoksisitesinin tedavisi veya önlenmesinde
kullanımları araştırılmıştır. Hem etkili hem etkisiz olduğunu gösteren sonuçlar rapor
edilmiştir. Ancak kontrollü prospektif çalışmalar henüz yapılmamıştır (93-94).
Sonuç olarak, 5-FU’nun kardiak toksisitesinin patofizyolojisi henüz açıklanamamıştır.
Çalışmamızda, 5-FU ile ilişkili vazokonstrüksiyon, anjiotensin II düzeylerinden bağımsız
olduğu gözlendi. Bu bulgularla da ACE inhibitörlerinin profilaktik kullanımının
kardiotoksisiteyi önlemeyeceğini düşündük. Çalışmamızda 5-FU’nun miyokart üzerinde
toksik etkisi olduğunu, hatta önceden kardiak hastalığı olmayanlarda bile ölümcül
seyredebileceğini gösterdik. Bu yüzden 5-FU kullanırken, kardiotoksisite ihtimaline karşı
73
dikkatli
olunması
gerektiğine
inanıyoruz.
5-FU
kardiotoksisitesinin
mekanizması
multifaktoryel olabilir; yine de floropirimidinlerin koroner endotel ve miyokart üzerindeki
toksik etkileri ile ilgili ileri araştırmalar yapmak zorunludur.
74
ÖZET
Gastrointestinal sistem kanserleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de sık gözlenen
kanserlerdendir. Bu grup kanserler içerisinde özellikle mide ve kolon kanserleri sık olarak
gözlendikleri bilinmektedir.
Gastrointestinal
kanser
kemoterapisinde
oldukça
sık
kullanımı
olan
Fluoropirimidinlerden 5-Fluorouracil (5-FU) öncelikle gastrointestinal maliniteler (özofageal,
gastrik, pankreatik, kolorektal, anal ve hepatoselüler kanserler) olmak üzere; meme, başboyun ve ovaryen karsinomalar gibi bir çok solid tümörün tedavisinde seçkin kemoteropatik
ajandır. 5-FU etkisini tümör metabolizmasındaki primidin sentezi üzerinden gerçekleştirir.
5 – FU’in önemli yan etkilerinden birisi olan kardiak toksisitesi; göğüs ağrısı, kardiak
enzimlerin yükselmesi, myokardial iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler
şeklinde olup, bazı hastalarda koroner anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası
mekanizmanın vazospazm olabileceğini düşündürmektedir.
Ayrıca gene bir primidin analoğu olan capesitabine’nin kardiotoksisitesinin 5-FU
üzerinden olduğuda düşünülmektedir.
Yaptığımız litaratür taramalarında; 5-FU kardiak toksisitesinin vazokonstriksiyona
bağlı olabileceği düşünülmüş, kuvvetli bir vazokontrüktör ajan olduğu bilinen Angiotensin
II’nin bu vazokonstriksiyonun ile bağlantısının araştırılmadığını gözlemledik.
Çalışmamızda FU/FA REJĐMĐ ( mayo rejimi ) planlanan gastrointestinal kanserlerde;
ilk infüzyonel kemoterapi esnasında seçilmiş hasta grubunda muhtemel kardiotoksisiteyi
gözlemlemeyi, kardiotoksisite gözlenen hastalarda brakial arter çapları ile angiotensin II
düzeylerini korelasyonunu araştırmayı amaçladık.
Vazokonstriksiyonun Angiotensin II’e bağlı olduğunu tespit edilebilirse 5-FU kardiak
toksitesitesinin angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile engellenebileceğini düşündük.
75
Çalışmamızın sonuçlarında 5-FU alan grupta brakial arter çaplarının daraldığını
gözlemledik. Bu sonuç litaratür ile uyumlu olarak vazokonstriksiyon teorisini destekliyordu.
Fakat vazokonstriksiyonun gözlemlendiği hasta grubunda angiotensin II’nin artmadığını
gördük. Böylece kardiotoksisitenin vazokonstriksiyona sekonder olabileceğini, fakat bunun
angiotensin II’den bağımzız olduğunu düşünmekteyiz.
76
KAYNAKLAR
1.
Dinçtürk C.: Tarihçe: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu
basımevi,1989, s: 9-10.
2.
Minkari T, Ünal G. Mide kanseri epidemiyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. Đstanbul,
Kağıt ve basım işleri A.Ş., 1979; s: 191.
3.
David N. Lewin and Klaus J. Lewin.Malignant: Adenocarcinoma, Stomach Đn: Weidner
N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM, editor. Modern Surgical Pathology 1 st ed. Saunders;
2003. p.672-680.
4.
Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Biology of Tumor Growth, Neoplasia Đn: Frederick J
Schoen, editor. Robbin’s Pathology 5 th ed. W.B. Saunders ; 1992. Chapter 7, 293-296.
5.
Roger Der and Parakrama Chandrasoma. Gastric Neoplasms Đn: Parakrama
Chandrasoma, editor. Gastrointestinal Pathology 1 st ed. Appliton and Lange; 1999 ,
Chapter 5: 105-144.
6.
Victor P. Eroschenko. Digestive System; Esophagus and Stomach Đn: Di Fiore’s Atlas
of Histology with Functional Correlations, Middle East Edition, 8 sted. Mass Publishing
CO; 1996 Chapter Twelve: 171-191.
7.
David A. Owen. Stomach. Histology for Pathologist, second edition, Edited by Stephen
S. Sternberg 1997, Chapter 20: 481-493.
8.
Rosai J. Carcinoma, Stomach. Đn: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman’s Surgical
Pathology 9 th ed. Mosby; 2004. 662-772.
9.
Borrmann R. Geschweslte des magens und duedonums: Handbuch der Spezieller
Pathologiscshen Anotomie und Histologie. Henke F, Lubarsch (eds). Springer, Berlin
1926. S: 4-865.
10. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, Gulford P, Lambert R, Megraud F. Gastric
Carcinoma. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, World Health
Organization Classification of Tumours, Edited by Stanley R. Hamilton, Lauri A.
Aaltonen 2000 No:3, page: 37-66.
11. David A. Owen. Carcinoma of the Stomach In: Carter D, Greenson JK, Oberman HA,
Reuter VE, Staler MH, editor. Sternberg Surgical Pathology 4 th ed. LWW; 2004,
1455-60.
12. Sclemper RJ, Đtebashi M et.al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma
between Japanese and Western pathologist. The LANCET 1997, Vol 349, 1725-1729.
77
13.
Gabbert HE, Müller W, Schneiders A, Meier S, Hommel G, The relationship of p53
expression to the prognosis of 418 patients with gastric carcinoma. Cancer 1995,
76:720-726
14. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis
in gastric carcinoma. Int J. Cancer 1992,50: 859-862.
15. Sobin LH and Wittekin Ch . UICC TNM classification of malignant tumours WileyLiss: Newyork 1997
16. Kranenbarg EK, Hermans J, Krieken JHJM van, Velde CJH van de. Evaluation of the
5th edition of tha TNM classification for gastric cancer: improved prognostic value.
British Journal of Cancer 2001, 84(1), 64-71.
17. Katai H, Yoshimura K, Maruyama K, Sasako M, Sano T. Evaluation of the new
Đnternational Union Against Cancer TNM Staging for gastric carcinoma. Cancer 2000,
88: 1796-1800.
18. Nitti D,Marchet A, Mammano E, Ambrosini A, Belluco C,Mencarelli R, Maino
M,Marconato G, Farinati F,Lise M.Extended lymphadenectomy in patients with early
gastric cancer .Eur J Surg Oncol 2005 Jul 25.
19. Hartgrink HH, van de Velde CJ.Status of lymph node dissection :locoregional control is
the only way to survive gastric cancer.J Surg Oncol 2005 Jun 1;90(3):153-65(review)
20. Grabiec J, Owen DA. Carcinoma of the stomach in young persons. Cancer 1985, 56:
388-396.
21. Tso PL, Bringaze WL III, Dauterive AH, Correa P, John I JR. Gastric Carcinoma in the
young. Cancer 1987, 59: 1362-1365.
22. Wang LS, Wu CW, Hsieh MJ, Fahn HJ, Huang MH, Chien KY. Lymph node
metastasis in patients with adenocarcinoma of gastric cardia. Cancer 1993, 71: 19481953
23. Dupont JB Jr, Lee JR, Burton GR, Cohn I Jr. Adenocarcinoma of the stomach.
Rewieved of 1497 cases. Cancer 1978, 41: 941-947.
24. Pagnini CA, Rugge M. Advanced gastric cancer and prognosis. Virchows Arch 1985,
406: 213-221.
25. Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, Yakeishi Y,
Matsukuma A. Pathology and prognosis of gastric carcinoma . Findings in 10000
patients who underwent primary gastrectomy. Cancer 1992, 70: 1030-1037.
78
26. Adachi Y, Yasuda K, Inomata M, Sato K, Shiarishi N, Kitano S. Pathology and
prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differantiated type. Cancer 2000,
89:1418-1424.
27. Songun I, van de Velde CJ, Arends JW, Blok P, Grond AJ, Offerhaus GJ, Hermans J,
van Krieken JH. Classification of gastric carcinoma using the Goseki system provides
prognostic information additional to TNM staging. Cancer 1999, 58: 2114-2118.
28. Watanabe H, Enjoji M, Đmai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. Đts
morphologic characteristics and prognostic correlations. Cancer 1976, 38: 232-243.
29. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis
in gastric carcinoma. Int J. Cancer 1992,50: 859-862.
30. Allgayer H, Heiss MM, Schildberg FW. Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg,
1997, 84: 1651-1664.
31. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33.
32. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J Clin
1998;48:6.
33. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press,
2002:247.
34. Stein W, Farina A, Gaffney K, et al. Characteristics of colon cancer at time of
presentation. Fam Pract Res J 1993;13:355.
35. Rocklin MS, Senagore AJ, Talbott TM. Role of carcinoembryonic antigen and liver
function tests in the detection of recurrent colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum
1991;34:794.
36. Stotland BR, Siegelman ES, Morris JB, Kochman ML. Preoperative and postoperative
imaging for colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:635.
37. Rex DK, Vining D, Kopecky KK. An initial experience with screening for colon polyps
using spiral CT with and without CT colography (virtual colonoscopy). Gastrointest
Endosc 1999;50:309.
38. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott–
Raven, 2002:113.
39. Grem JL. 5-Fluoropyrimidines. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer chemotherapy
and biotherapy: principles and practice, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven,
2001:185.
40. Longley D, Harkin P, Johnston P. 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical
strategies. Nat Rev Cancer 2003;3:330.
79
41. Sotos GA, Grogan L, Allegra CJ. Preclinical and clinical aspects of biomodulation of 5fluorouracil. Cancer Treat Rev 1994;20:11.
42. Piedbois P, Buyse M, Rustum Y, et al. For the advanced colorectal cancer meta-analysis
project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal
cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896.
43. Chu E, Allegra CJ. The role of thymidylate synthase as an RNA binding protein.
BioEssays 1996;18:191.
44. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T, et al. p53-Dependent apoptosis modulates the
cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1993;74:957.
45. Fisher TC, Milner AE, Gregory CD, et al. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by
anticancer drugs: resistance to thymidylate stress is independent of classical resistance
pathways. Cancer Res 1993;53:3321.
46. Houghton JA, Harwood FG, Tillman DM. Thymineless death in colon carcinoma cells
is mediated via Fas signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:8144.
47. Diasio RB, Lu ZH. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and fluorouracil
chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:2239.
48. DiPaolo A, Danesi R, Falcone A, et al. Relationship between 5-fluorouracil disposition,
toxicity, and dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Ann Oncol
2001;12:1301.
49. Harris BE, Carpenter JT, Diasio RB. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to
dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency as a potentially more common
pharmacogenetic syndrome. Cancer 1993;68;499.
50. Takimoto CH, Lu ZH, Zhang R, et al. Severe neurotoxicity following 5-fluorouracilbased chemotherapy in a patient with dihydropyrimidine dehydrogenase activity. Clin
Cancer Res 1995;2:477.
51. Kemeny N, Fata F. Hepatic-arterial chemotherapy. Lancet Oncol 2001;2:418.
52. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, et al. The influence of drug interval on the effect of
methotrexate and fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin
Oncol 1991;9:371.
53. de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly lowdose leucovorin and fluorouracil bolus with bi-monthly high-dose leucovorin and
fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French
intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808.
80
54. Rich TA. Irradiation plus 5-fluorouracil: cellular mechanisms of action and treatment
schedules. Semin Radiat Oncol 1997;7:267.
55. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal
cancer by combining protracted infusion fluorouracil with radiation therapy after
curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502.
56. Messmann RA, Allegra CJ. Antifolates. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer
chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–
Raven, 2001:139.
57. Antony AC. The biological chemistry of folate receptors. Blood 1992;79:2807.
58. Shen F, Ross JF, Wang X, et al. Identification of a novel folate receptor, a truncated
receptor, and receptor type b in hematopoietic cells: cDNA cloning, expression,
immunoreactivity, and tissue specificity. Biochemistry 1994;33:1209.
59. Weitman SD, Lark RH, Coney LR, et al. Distribution of the folate receptor GP38 in
normal and malignant cell lines and tissues. Cancer Res 1992;52:3396.
60. Galpin AJ, Schuetz JD, Mason E, et al. Differences in folylpolyglutamate synthetase
and dihydrofolate reductase expression in human B-lineage versus T-lineage leukemic
lymphoblasts: mechanisms for lineage differences in methotrexate polyglutamylation
and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1997;52:155.
61. Chu E, Takimoto CH, Voeller D, et al. Specific binding of human dihydrofolate
reductase protein to dihydrofolate reductase messenger RNA in vitro. Biochemistry
1993;32:4756.
62. Matherly LH, Taub JW, Wong SC, et al. Increased frequency of expression of elevated
dihydrofolate reductase in T-cell versus B-precursor acute lymphoblastic leukemia in
children. Blood 1997;90:578.
63. Fossa SD, Heilo A, Bormer O. Unexpectedly high serum methotrexate levels in
cystectomized bladder cancer patients with an ileal conduit treated with intermediate
doses of the drug. J Urol 1990;143:498.
64. Pinedo HM, Zaharko DS, Bull JM, et al. The reversal of methotrexate cytotoxicity to
mouse bone marrow cells by leucovorin and nucleosides. Cancer Res 1976;36:4418.
65. Widemann BC, Balis FM, Murphy RF, et al. Carboxypeptidase-G2, thymidine, and
leucovorin rescue in cancer patients with methotrexate-induced renal dysfunction. J
Clin Oncol 1997;15:2125.
66. Shapiro WR, Young D, Mehta BM. Methotrexate distribution in cerebrospinal fluid
after intravenous ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975;293:161.
81
67. Walker RW, Allen JC, Rosen G, et al. Transient cerebral dysfunction secondary to
high-dose methotrexate. Cancer 1984;53:1849.
68. Takimoto CH. Antifolates in clinical development. Semin Oncol 1997;24[Suppl
18]:S18.
69. Van Custem E, Cunningham D, Maroun J, et al. Raltitrexed: current clinical status and
future directions. Ann Oncol 2002;13:513.
70. Baas P, Ardizzoni A, Grossi F, et al, The activity of raltitrexed in malignant pleural
mesothelioma, an EORTC phase II study (08992). Eur J Cancer 2003;39:353.
71. Paz-Ares, Bezares S, Tabernero J, et al. Review of a promising new agent pemetrexed
disodium. Cancer 2003;97:2056.
72. Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL, et al. Phase II study of pemetrexed with and
without folic acid and vitamin B12 as front-line therapy in malignant pleural
mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:1556.
73. Vogelzang N, Rusthoven J, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in
combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural
mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636.
74. Lamont EB, Schilsky RL. The oral fluoropyrimidines in cancer chemotherapy. Clin
Cancer Res 1999:5:2289.
75. de Bono JS, Twelves CJ. The oral fluorinated pyrimidines. Invest New Drugs
2001;19:41.
76. Shimma N, Umeda I, Arasaki M, et al. The design and synthesis of a new tumorselective fluoropyrimidine carbamate, capecitabine. Bioorg Med Chem 2000;8:1697.
77. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous
fluorouracil plus leucovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic
colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282.
78. Garcia-Carbonero R, Ryan DP, Chabner BA. Cytidine analogs. In: Chabner BA, Longo
DL, eds. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 3rd ed.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:265.
79. Mikita T, Beardsley GP. Functional consequences of the arabinosylcytosine structural
lesion in DNA. Biochemistry 1988;27:4698.
80. Nakamura T, Takauji R, Kamiya K, et al. Intracellular pharmacodynamics of ara-C and
flow cytometric analysis of cell cycle progression in leukemia chemotherapy. Leukemia
1997;11[Suppl 3]:548.
82
81. Braess J, Wegendt C, Feuring-Buske M, et al. Leukemic blasts differ from normal bone
marrow mononuclear cells and CD34+ hematopoietic stem cells in their metabolism of
cytosine arabinoside. Br J Haematol 1999;105:388.
82. Capizzi RL, White JC, Powell BL, et al. Effect of dose on the pharmacokinetic and
pharmacodynamic effects of cytarabine. Semin Hematol 1991;28[Suppl 4]:54.
83. Plunkett W, Liliemark JO, Estey E, et al. Saturation of ara-CTP accumulation during
high-dose ara-C therapy: pharmacologic rationale for intermediate-dose ara-C. Semin
Oncol 1987;14[Suppl 1]:159.
84. Momparler RL, Laliberte J, Eliopoulos N, et al. Transfection of murine fibroblast cells
with human cytidine deaminase cDNA confers resistance to cytosine arabinoside.
Anticancer Drugs 1996;7:266.
85. Đliçin G: Böbreğin yapısı ve fonksiyonları: Đç Hastalıkları. Ankara, Güneş
kitapevi,2003, s: 1225.
86. Freeman N, Costanza M (1998)
36-45.
5-Fluorouracil-associated cardiotoxicity. Cancer 61:
87. Porta C, Moroni M, Ferrari S et al (1998)
cardiotoxicity. Neoplasma 45:81-82.
Endotelin-1 and 5-Fluorouracil
88. Südhoff T, Enderle MD, Pahlke M et al (2004) 5-Fluorouracil induces arterial
vasocontractions. Annals of oncology 15:661-664.
89. Becker K, Erckenbrecht JF, Häussinger D et al (1999) Cardiotoxicity of the
antiproliferative compound fluorouracil. Drugs Apr;57(4):475-84. Review.
90. Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P et al 2008 Cardiotoxicity of
fluoropyrimidines in different schedules of administration: a prospective study. J
Cancer Res Clin Oncol Jan;134(1):75-82.
91. Frickhofen N, Beck FJ, Jung B et al (2002) Capecitabine can induce acute coronary
syndrome similar to 5-fluorouracil. Annals of Oncology 13: 797–801.
92. Jensen SA, Sørensen JB (2006) Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced
by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacology Oct;58(4):487-93.
93. Patel B, Kloner RA, Ensley J et al (1987) 5-Fluorouracil cardiotoxicity: left ventricular
dysfunction and effect of coronary vasodilators. Am J Med Sci 294: 238–243.
94. Oleksowicz L, Bruckner HW (1988) Prophylaxis of 5-fluorouracil induced coronary
vasospasm with calcium channel blockers. Am J Med 85:750–751.
83