Prof. Dr. Nejat Akar TOBB

Prof. Dr. Nejat Akar
TOBB-ETÜ Hastanesi
Dahlback B. Hildebrand B.
Inherited resistance to activated protein C is corrected by
anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V.
Proc. Natl Acad Sci USA, 1994 : 91: 1396-1400.
Faktör V Proteini
• 2,224 a.a.
• 330 kDa
•
NH2
A1
glycoprotein
A2
B
A3
C1
C2
COOH
Faktör V Geni
FACTOR V GENİ
1q 21-25
A1
306 485
ARG R
K
GLY
THR
A2
506
Asp Arg Arg Gly
Ile
B
A3
C1
C2
1254
HIS
1299 1702
HIS TYR
2194
ASP
ARG
ARG CYS
GLY
GAC AGG CGA GGA ATA
CAA
1691
Gln
FV Leiden ~ APC Direnci
G1691A
Arg506Gln
FV Leiden
(Dahlbäck. Blood 1995)
•
Caucasian → %2‐10
(Rees ve ark. Lancet 1995)
•
•
•
Italy and Spain → %2 Holland, England and Germany → %3‐5
Sweeden → %15
(Dahlbäck B. Semin Hematol. 1997)
•
•
Saudi Arabia, Arab ve Israel
Japan, China, Africa, Australia and USA
(Rees DC. Br J Haematol. 1996)
•
•
•
Anatolian Turks → % 8.0
Iraqi Turkomans % 4.5
Turkish Cypriots → %12,2
(Akar ve ark.Thromb Haemost. 1997)
(Akar. Turk J Hematol 2009)
Tanımlanmış En Eski (Faktör V Leiden) kimde?
URARTULAR
KARADENİZ
Demir Çağı Krallığı
Van gölü Çevresinde yerleşim
göstermişlerdir.
AKDENİZ
Küçük Asya ve Mezopotamya’ya kadar
uzanırlar
•Çilingiroğlu A. Urartu tarihi. Ege Universitesi Edebiyat Fakültesi Yayınları. Bornova, 1994 pp. 3-5.
* O. Belli, M. Tozkoparan, 2004 Yılı Van-Yoncatepe Kalesi ve Nekropolü Kazısı. 27. Kazı Sonuçları Toplantısı 1.
Cilt. T.C. Kültür ve Turizm Bakanlığı Yayınları. 2005. pp. 165-174.
URARTULAR
Arkeolojik örnekler
Van, Yoncatepe kazısından elde edilmiştir.
İÖ 1000 yılına tarihlenmişlerdir.
Çilingiroğlu A. Urartu tarihi. Ege Universitesi Edebiyat Fakültesi Yayınları.
Bornova, 1994 pp. 3-5.
O. Belli, M. Tozkoparan, 2004 Yılı Van-Yoncatepe Kalesi ve Nekropolü Kazısı.
27. Kazı Sonuçları Toplantısı 1. Cilt. T.C. Kültür ve Turizm Bakanlığı
Yayınları. 2005. pp. 165-174.
Erimtan Müzesi, Ankara
Sema Aka, Prof.
Yeşim Alakoç, Ass. Prof.
Yaşar İşcan, Prof.
Oktay Belli Prof.
DNA
ISOLATION
Wash with Wash with dd sterile 10% SDS
water
Wash with dd sterile 30 min. UV
water
Sterilisation with Microzide F
DNA extraction with phenol chloroform technique
Nanodrop was used for the quantification of the DNA (1,84ng/µl ‐154, 79 ng/µl)
multiplex STR amplification for the analysis of contamination in
Of the 60 samples 48 was found to give positive amplification for the 103‐109 bp region of amelogenin
gene.
(All laboratory analysis was performed by Alakoç Y. (XX)
Few samples was positive for the 123‐170bp D8S1179 region.
URARTU DİŞİ
Yoncatepe kazısından elde edilen 60 diş örneği
çalışmaya dahil edildi.
Pulpa’nın dişten çıkarılması(
Orthograte giriş tekniği)
Alakoc YD, Aka PS. “Orthograte entrance technique” to recover DNA from ancient teeth preserving the
physical structure. Forensic Sci Int. 188 (2009) 96–98.
ABI 310 genetic analysis system (USA)
AmpFlSTR SGM Plus PCR analysis of ten different STR region
Amelogenine region for the analysis of gender
Amelogenin; 103-109bp
X
D8S1179; 123-175bp
Y
(Light Cycler (Roche Molecular Biochemicals, Manheim, Germany)
Amelogenine gene // one male tooth sample
Factor V Leiden determined only in this sample
Alakoç, Aka, Eğin, Akar,
Factor V Leiden in an Urartian, dating back to 1000 BC
Clin Apll Tromb Hemost, 2010
• The prevalence of factor V 1691G‐A mutation in Van region of Turkey
(Akbayram et al, Turk J Hematol, 2010)
A Single Genetic Origin for a Common Caucasian Risk Factor for
Venous Thrombosis
Zvelin A. et al., Blood
1997
Haplotype Analysis A327G G495A C1470T G1806A C2298T A5380G
Modern Beyaz Irkın alt populasyon olma kökü yaklaşık 40,000 yıl önce.
FVL 1691 mutasyonunun tahmini yaşı 21000- 34000 yıl.
> Kanama durdurucu etkisi olabilir. ( Ör: Hemofili)
Köken : Ortadoğu ve/veya Anadolu
Lucotte G, Blood Cells Mol Dis. 2001
Frequency of Factor V (1691 G --> A) mutation in Turkish population.
(Akar et al. Thromb Haemost. 1997)
Factor V (1691 G --> A) mutation distribution in a healthy Turkish
population.
(Akar N. Turk J. Hematol, 2011)
(eksiğimiz ne?)
Acaba Yaşa göre dağılım farklılığı gösterebilir mi?
Acaba Yaşa göre dağılım farklılığı gösterebilir mi?
Age
n
FV1691A
%:
Newborn
73
9
12.3
18-45
207
17
8.2
45
161
16
9.9
Akar N et al. Turkish Journal Hematology, 2000
FVL yenidoğan ve çocuklar için
seçici bir dezevantaj getirir mi?
What are the possible factors for the increase
of the incidence at the elderly?
Distribution of FVL in newborns and Adults
P <0.015
Akar,
Factor V Leiden and Natural Selection,
Clin Apll Thromb Hemost,2011
FV 1691 (G – A)
MORBIDITEYİ ETKİLER Mİ ?
FVL istatistik olarak morbiditeyi etkiler.
Güngör, Akar, Thesis, 2009
FVL taşımak, yenidoğan ve çocukluk çağı için seçici bir
dezevantaj getirmektedir.
Clin Apll Thromb Hemost, 2011
DOĞAL SELEKSİYONDA Faktör V Leiden’ın ROLÜ VAR MI? 1. Anneyi doğum sırasında kanamadan korur.
1. Savaşcıları kanamadan korur.
1. Enfeksiyondan koruyucu etkisi var. (Yan, Blood,2003)
* Modern zamanlarda tromboz oluşturan faktörler eski zamanlarda yoktu.
Liang, Blood 2015 (Nov)
FVL’nin rolü kısmen aPC’nin antikoagülan etkisini baskılarken,
diğer yandan aPC’nin antienflamatuar etkisini koruyabilir olabilir mi?
Endotoksemi ve infeksiyon sırasında protein S ve aPC-bağlantılı FV’in
antiinflamatuar hücre sinyal yolağında kofaktör olduğu gösterilmiştir.
*** Bu novel bir biyolojik fonksiyon ve mekanizmadır****
FV A4070G (His1299Arg)
• B domain
• R2 polymorphism
• Plazma FV düzelerini etkiler
• Az da olsa APC direnci etkisi var
• VTE riski FVL-R2 birlikte olan bireylerde sadece FVL
taşıyanlara göre 3-4 kat fazladır.
•
(Scanavini ve ark., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004)
(Lunghi ve ark. Thromb Haemost. 1996)
(Castaman G,Haematologica. 2003)
(Faioni ve ark. Blood 1999)
Castaman G, Faioni EM, Tosetto A, Bernardi F.
The factor V HR2 haplotype and the risk of venous thrombosis: a meta-analysis.
Haematologica. 2003;88(10):1182-9.
FVL (A) mutlaka R1’le (G ile gider)
A
B
B
chromosome
chromosome
A
cis
trans
Castaman G, Faioni EM, Tosetto A, Bernardi F.
The factor V HR2 haplotype and the risk of venous thrombosis: a meta-analysis.
Haematologica. 2003;88(10):1182-9.
FVL (A) mutlaka R1’le (G ile gider)
A
B
B
chromosome
chromosome
A
cis
trans
FVL (A) mutlaka R1’le (G ile gider mi?)
1691G>A
4070A>G
Healthy
Patients
R1R1
7
88
R1R2
-
1
(n:7)
(n:89)
AA
35 y / F / rDVT / Çorum
H.D
A.D
M.D
Ş.K
A/A
K.K
M.K
Ü.K
H.D
A.D
M.D
Ş.K
A/A
R1R2
K.K
M.K
Ü.K
Türk populasyonunda Homozigot FVL ve PT Birliktelikleri
(n: 8790)
FVL
female
PT
Klinik
Homozigot FVL ve PT Birliktelikleri
(n: 100)
71’i DVT ve/veya PE geçirmiş.
- Bu olguların %50’si 35 yaş öncesi
- Diğer % 50’si 41 yaş öncesi
* İlk tromboz atağı uyaran olmadan %38’inde
• % 37’si rekürrent
Ming Y Lim et al, European J Hematology, 2016
(yayınlanmamış veriler)
FVL taraması ne zaman yapılmalı?
* Uyarılmış VTE sonrası > HAYIR
tedaviye etkisi olur mu? > HAYIR
* Uyarılmamış VTE
tedaviye etkisi olur mu? > ? HAYIR
* Trombozlu hastaların aile bireylerinde HAYIR
* Estrojen kullanımına bağlı tromboz geçiren bireyin aile fertlerinde (hamilelik
veya estrojen kullanımı söz konusuysa) ? EVET ?
* Tromboz geçiren hastaların hamilelik düşünen bireylerinde HAYIR
>> Toplum Taraması > HAYIR
Stevens et al., J Thromb Thrombolysis, 2016: 41 (1) 154
FVL taraması ne zaman yapılmalı?
* Uyarılmış VTE sonrası > HAYIR
tedaviye etkisi olur mu? > HAYIR
• Uyarılmamış VTE > EVET
Birinci derece akrabası 50 yaş altında VTE geçirmiş > EVET
Rekürrent VTE > EVET
Rekürrent VTE’yi öngörmek için > EVET
* Estrojen kullanımına bağlı tromboz geçiren bireyin aile fertlerinde ? > EVET
(başlanacaksa)
* Tromboz geçiren hastaların hamilelik düşünen bireylerinde > EVET
>> Toplum Taraması > HAYIR
…Yayınlanmamış Review,2016)
Türk VTE’li Hastalarda FVL’nin etkisi (Metaanaliz)
10 çalışma
1202 VTE’li hasta and 1283 kontrol.
FVL sıklığı
* VTE’li Hastalarda (22.8%)
* kontrollarda (7.6%).
OR 3.4
Eroglu A, Sertkaya D, Akar N. The role of Factor V
Leiden in adult patients with venous
thromboembolism: a meta-analysis of published
studies from Turkey.
Clin Appl Thromb Hemost. 2012;18(1):40-4.
(eksiğimiz ne?)
‘
Ben manevi miras olarak hiçbir ayet, hiçbir dogma,
hiçbir donmuş ve kalıplaşmış kural bırakmıyorum.
Benim manevi mirasım bilim ve akıldır…
Benim Türk milleti için yapmak istediklerim ve
başarmaya çalıştıklarım ortadadır.
Benden sonra beni benimsemek isteyenler,
bu temel eksen üzerinde akıl ve ilmin rehberliğini
kabul ederlerse, manevi mirasçılarım olurlar
manevi mirasım bilim ve akıldır… ‘
VTE Genetics
126525 patient / 184068 healthy > meta analyses
Gene SNP OR
FV 1691 G‐A
9.45
FV 4070 G‐A
1.24
PT 20210 G‐A
3.17
PT 11991 G‐A
1.17
PAI‐1 5G/4G
1.62
Alpha Fibrinojen 312 Thr‐Ala 1.37
MTHFR 677 C‐T
1.57
MTHFR 1298 1.08
ACE I/D
1.5
FXIII 34 Val‐Leu
0.80
Beta‐fibrinojen 455 G‐A
0.84
Gohil et al, Thromb Hemost 2009