Akut ürtiker ve anjioödem Doç. Dr. Aytül Sin Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji ve Alerji Bilim Dalı, İzmir Ü rtiker, kaşıntılı, eritemli ve deriden kabarık plaklarla karakterize lezyonlardır. Basmakla solarlar. Bu bulgu lezyonların kan damarlarında genişleme ve ödem sonucu geliştiğini gösterir. Gerçekten de akut ürtiker lezyonlarından biyopsi alınacak olursa , yüzeyel dermiste yerleşmiş olan kapiller ve küçük venüllerde dilatasyon, dermal papillalarda genişleme görülür. Anjioödemde de (AÖ) benzer patolojik değişiklikler dermisin derin katmanlarında ve subkutan dokuda oluşur. Bu nedenle ön planda olan bulgu şişliktir ve eğer olay tek başına ise üstündeki deri normal görünümdedir. Anjionörotik ödem Quinke ödemi olarak da bilinir. Sıklıkla ürtiker ile birlikte görülür ancak her iki klinik durum ayrı ayrı da ortaya çıkabilir. AÖ derinin, mast hücreleri ve duyusal sinirlerden fakir derin katmanlarında meydana geldiği için, ürtiker lezyonlarının tersine kaşıntı daha azdır veya hiç olmaz. Şişlik, “ağrılı” veya “yanma ile birlikte” tanımlanır. Şişlik bölgesinin üzerinde kızarıklık yoktur, ısı artışı saptanmaz, deri görünümü normaldir. Bu değişiklikler yüzeyel dermiste oluşursa kaşıntılı, basmakla solan, deriden kabarık lezyonlarla karakterize ürtiker plakları meydana gelir. Ürtiker lezyonları tüm vücudda yaygın olarak bulunur. Ancak AÖ sıklıkla yüz, dudaklar, göz çevresi, genital bölge, ağız boşluğu, boğaz mukozası ve ekstremitelerde ortaya çıkar. Bu bölgeler içinde en sık dudaklar ve göz çevresi gibi deri altı dokusunun gevşek olduğu yerler etkilenir. Bazen gastrointestinal mukozada da ödem gelişir ve karın ağrısı, bulantı, kusma ile belirti verir. Ödem üst solunum yolarında oluşursa ölümcül sonuçlar doğurabilir. Ses kısıklığı, seste boğuklaşma, yutma güçlüğü, kesik kesik öksürük olabilir. Alt solunum yollarını etkilerse dispne, hırıltılı solunum, öksürük yapabilir. Ödemin diğer nedenlerinin aksine AÖ’deki şişlik yerçekiminden bağımsızdır, asimetrik dağılım gösterir ve geçicidir. Gode bırakmaz. Ürtiker ve anjioödem yaklaşık %50 oranında birlikte görülür. Ürtikerin eşlik etmediği AÖ’de öncelikle herediter veya kazanılmış C1inhibitör eksikliği düşünülmelidir. İlaç reaksiyonları ve venom alerjisinde AÖ tek başına bulunabileceği gibi ürtikerle birlikte de göürlebilir. Gerek ürtiker gerekse AÖ olsun, her iki klinik durumda ortaya çıkan döküntü ve şişliklerden sorumlu olan mediyatörler şunlardır: Mediyatörler Kaynak Faktör Mast hücreleri (kutanöz) Histamin PGD2 Lökotrienler (C ve D) PAF Kompleman sistemi Anaflatoksinler (C3a, C4a, C5a) Hageman faktör yolağı Bradikinin Mononüklear hücreler Histamin salıcı faktör, kemokinler Görüldüğü gibi bu mediyatörlerin en önemli özelliği vazoaktif olmalarıdır. Histamin, mast hücre ve bazofillerin granüllerinde önceden sentez edilmiş ve depolanmış olarak bulunur. IgE aracılığı ile veya IgE’den bağımsız olarak bu hücrelerin uyarılması ile salınırlar. Vazodilatasyon ( deride kızarıklık) ve damar geçirgenliğinde artışa (ödem) neden olur, akson refleksini uyarır. Akson refleksi, nonkolinerjik nonadrenerjik C liflerinden substans P’nin salınmasına yol açar. Substans P, güçlü bir vazodilatatördür ve ayrıca kendisi mast hücrelerini uyararak var olan reaksiyonu arttırır. Lökotrienler ve PAF de vazodilatasyon ve damar geçirgenliğinde artışa neden olurlar. Anaflatoksinlerin de substans P gibi mast hücre ve bazofilleri uyarma özelliği vardır. Hageman faktör yolağında ise koagülasyon Faktör XII aracılığı ile prekallikreinden kallikrein oluşumu söz konusudur. Kallikrein ise kininojenin bradikinine dönüşümünü sağlar. Bradikinin güçlü bir vazodilatatördür. Normal şartlarda kompleman sisteminin kontrol proteinlerinden olan C1 inhibitör, klasik kompleman yolağının aktivasyonunu başlatan C1 proteininin yanı sıra kallikreini de inhibe ederek bradikinin oluşumunu engeller. C1 inhibitör eksikliğinde hem kallikrein inhibe olmadığı için hem de klasik kompleman yolağında C1 aracılığı ile anaflatoksinler ve C2b oluşumu engellenemediği için vazoaktif etki ortaya çıkar. C2b vazodilatasyon ve deri altı ödemden sorumlu bir kompleman yan ürünüdür. Ürtiker ve anjioödem nedenleri 1- IgE aracılığı ile gelişen reaksiyonlarda tabloya genellikle ürtiker ile birlikte AÖ eşlik eder. Gıdalar , ilaçlar ve böcek sokmaları (özellikle arı) IgE aracılı reaksiyonlara neden olan alerjenlerdir. IgE antikorları aracılığı ile mast hücreleri aktive olur. Salınan mediyatörlerin (histamin, triptaz, lökotrienler gibi) damarlar üzerindeki etkisi ile klinik tablo ortaya çıkar. 2- IgE dışı immünolojik mekanizmalar : İmmün komplekslerin oluşması kompleman sisteminin aktivasyonuna ve mast hücrelerini uyaran anaflatoksinlerin (C3a , C4a ve C5a ) açığa çıkmasına neden olur. Aynen IgE aracılı mekanizmada olduğu gibi anaflatoksinler mast hücrelerini uyararak çeşitli mediyatörlerin salınmasına yol açar. Bu gibi durumlarda da ürtiker ve anjioödem birlikte bulunur. 3- Herediter AÖ: Klinik tabloya ürtiker eşlik etmez. Kompleman sisteminin kontrol proteinlerinden C1 inhibitörün eksikliğine bağlıdır. Otozomal dominant geçiş gösteren kalıtımsal bir hastalıktır. Vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkan kaşıntısız, renk değişimi göstermeyen şişlikler ile karakterizedir. Genellikle bir travma, olayı tetikler. Ancak şişlikler spontan olarak da gelişir. Ürtiker olaya eşlik etmez. Aile öyküsünün varlığının yanı sıra, özellikle karın ağrısı olarak kendini gösteren iç organ tutuluşunun olması da herediter AÖ’i düşündürmelidir. Ataklar sırasında larin- geal ödem gelişmesi bu hastalıktaki mortalitenin en önemli nedenidir. Ayrıca ateş, lökositoz ve rijiditenin eşlik etmediği karın ağrısı, kusma ve batında defans ile karakterize bir tablo sık görülür. 1-2 gün devam eden bu durumu akut batın tablosundan ayırmak güç olmaktadır. Bu klinik tablo barsak duvarındaki ödeme ve ödem nedeni ile peritona sıvı sızmasına bağlıdır. Herediter AÖ’de C1 inhibitör eksikliği ya sentezdeki azalmaya (Tip I) ya da sentez edilen proteinin fonksiyon gösterememesine (Tip II) bağlıdır. C1 inhibitör, hem kompleman sistemini hem de Hageman faktör, kallikrein ve plazmini inhibe etme özelliğini taşır. Eksikliğinde, komplemanın erken komponentlerinin engellenemeyen aktivasyonu sonucu vazoaktif kinin benzeri peptidler ve bradikinin oluşumu artar. Bu mediyatörler damar geçirgenliğini arttırarak dokularda ödeme neden olur. En önemli tanı kriteri serum C4 düzeyinin düşük bulunmasıdır. Serum C4 ölçümü tanı için tarama testi olarak kullanılır. C1 inhibitör düzeyi düşük saptanırsa Tip I herediter AÖ tanısı konur. C1 inhibitör düzeyi %15-20 olguda normal veya yüksektir ki bunlarda fonksiyonel bozukluk söz konusudur (Tip II). 4- Kazanılmış C1 inhibitör eksikliğine bağlı AÖ: Herediter AÖ de olduğu gibi tablo ürtikersizdir. Lenfoproliferatif hastalıklar (KLL, lenfoma gibi) ve otoimmmün hastalıklarda C1 inhibitöre karşı otoantikorlar gelişebilir. Bunun sonucunda AÖ tablosu ortaya çıkar. Bu hastalarda da hem C1 inhibitör düzeyi hem de C4 düzeyi düşüktür ancak herediter formdan farklı olarak C1q düzeyi de düşük bulunur. 5- Ürtiker ve AÖ’in diğer nedenleri : Enfeksiyonlar (bakteriyeli, viral ve helmintik enfeksiyonlar), stres, bağ doku hastalıkları genellikle ürtiker ile birlikte AÖ’e yol açar. 6- İdiopatik ürtiker ve AÖ : Olguların büyük bir kısmında etyolojik bir faktör bulunamamaktadır. Bu hastalar atopik değildir, IgE düzeyi yüksek değildir, biyokimyasal değerler normal sınırlar içindedir. Bazı hastalarda dermografizm bulunmaktadır. 7- AÖ, ürtiker ve ilaçlar : Birçok ilaç IgE aracılı mekanizma ile olduğu gibi, IgE’den bağımsız olarak da ürtiker ve/veya AÖ’ne neden olmaktadır. Ürtiker gelişmeden AÖ’e neden olan ilaçların başında anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEİ) gelir. AÖ tablosu, ilaca başlandıktan sonra kısa süre içinde ortaya çıkabileceği gibi, ilaca başlandıktan aylarca sonra da gelişebilmektedir. Anjiotensin II reseptör antagonistleri de, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri kadar sık olmasa da ürtikersiz AÖ’den sorumlu ilaçlardır. ACEİ’lerine bağlı AÖ, tedavinin herhangi bir döneminde herhangi bir ACEİ ilaçla ortaya çıkabilir. Tedaviye başlandıktan sonra geç dönemde ortaya çıkan AÖ tanıda güçlük yaratır. ACEİ’ne bağlı AÖ’in mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Alerjik bir etyoloji söz konusu değildir. Ortaya çıkan klinik tablonun temelinde immünolojik reaksiyonlar da bulunmaz. Ödemin bradikinin aktivitesinin artmasına bağlı olduğuna inanılır. ACEİ’leri bradikinin yıkımını engelleyerek birikimine neden olur. Artan bradikinin damar geçirgenliğini arttırarak doku ödemine yol açar. ACEİ’ne bağlı AÖ genellikle yüz ve boyun bölgesini etkiler. İkinci sırada çok sık kullanılan aspirin ve diğer non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) yer alır. Bu ilaçların neden olduğu AÖ ürtikerle birlikte veya ürtikersiz olabilir. Tanı Etyolojinin tam olarak aydınlatılabilmesi için ayrıntılı bir anamnez alınması gerekir. AÖ’i olan hastalarda şikayetlere ürtikerin eşlik edip etmediği, ürtikeri olan hastalara da AÖ’in eşlik edip etmediği sorulmalıdır. Hastanın kullanmakta olduğu ilaçlar, yakınmaların gıdalar, gıda katkı maddeleri, fiziksel uyarılar, böcek sokması ile ilişkisi sorulmalıdır. Benzer klinik tablonun diğer aile bireylerinde olup olmadığı öğrenilmelidir. Eşlik eden başka bir sistemik hastalıkların varlığı sorgulanmalı ve aranmalıdır. Fizik muayene, tanı konmasında anamneze yardımcı olur. Şişlik bölgesinin incelenmesinin yanı sıra, bazı sistemik hastalıklarda AÖ görülebileceği için tüm sistemlerin muayenesi yapılmalıdır. AÖ’in olduğu alanda şişliğe yol açabilecek diğer olası nedenler düşünülmelidir. Sellülit gibi lokal inflamatuvar hastalıkların varlığı ayırt edilmelidir. Laboratuvar olarak tam kan sayımı, sedimentasyon ve rutin biyokimyasal tetkiklerin yanı sıra bazı otoantikorlar ve enfeksiyonlara yönelik serolojik testler ayırıcı tanı açısından yapılabilir. Herediter ve kazanılmış AÖ tanısı açısından serum C4 ve C1 inhibitör düzeyleri ölçülmelidir. IgE’ye bağlı etyolojik durumlarda deri testleri ve serum spesifik IgE tayini yapılmalıdır. Tedavi Akut tablonun düzeltilmesinde antihistaminikler ve gerekiyorsa steroidler kullanılır. Hemen uygulanacak parenteral tedaviden sonra, antihistaminikler bir süre de ağızdan devam edilmelidir. Bunun yanısıra akut ürtiker ve/veya AÖ’i ortaya çıkartan veya arttıran nedenlerden uzak durulmalıdır. Tabloya yol açan sorumlu ilaçlar kesilmediği sürece klinik durum düzelmez. Eğer etyolojik faktör alerjik bir nedene bağlı ise sorumlu faktörden kaçınılmalıdır. Gereğinde tedaviye antihistaminikler ve steroidler eklenebilir. Venom alerjisi söz konusu ise gerekli testler yapıldıktan sonra venom immünoterapisi uygulanmalıdır. Herediter ve kazanılmış C1 inhibitör eksikliğinde gelişen AÖ tablosunda antihistaminik ve steroidlerin yararı olmayacaktır. Herediter AÖ’de C1 inhibitör sentezini arttırmak için danazol gibi anabolik steroidler kullanılabilir. Ciddi solunum sıkıntısı yaratan larinks ödemi durumunda ise adrenalin bile sınırlı düzelme sağlar. Bu hastalarda gelişen ciddi AÖ tablosunda, C1 inhibitör konsantresi uygulanması gerekir. Ancak bu konsantreler ülkemizde bulunmadığı için yerine taze donmuş plazma kullanılabilir. İdiopatik ürtiker ve anjioödemi olan hastalarda uzun süre antihistaminik verilebilir. Düzelme olmayan olgularda ilave olarak düşük dozda streroidlerin bir süre kullanılmasında yarar olabilir. Kaynaklar 1.Kaplan AP. Urticaria and Angioedema. In: Middleton E, Reed C., Ellis E, Adkinson NJ., Yunginger J., Busse W. Eds. Allergy : principles and practice. Vol II. St Louis Mosby: 2003 : p.1537-1558. 2.Workshop : Acute Urticaria/ Angioedema. Ann Allergy Asthma & Immunol 2000: 85 (6), 525- 531. 3.Workshop: Chronic Urticaria/ Angioedema. Ann Allergy Asthma & Immunol 2000: 85 (6), 532- 544. 4.Canadian 2003 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy and Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 629-37. 5.Members of the PREHAEAT European Union network. Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress : Proceedings of the third C1 esterase inhibitory deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: S51-131.