Editörlerden - PAH · Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
advertisement
Sayı: 16 2 7 10 Portopulmoner Hipertansiyon Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner Hipertansiyon Antifosfolipid Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon 12 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler ve Destek Tedavi El Yapımı Fenestre Amplatzer Septal Oklüder ile Kapatılan Çok Geniş PDA ve Ağır Pulmoner Hipertansiyonu Olan Dokuz Yaşında Hasta 16 BÜLTENİ Ocak-Mart 2013 Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) Bülteni’nin 16. sayısıyla sizlere merhaba demekten mutluluk duyuyoruz. Bu sayımızda ele aldığımız konular; Portopulmoner Hipertansiyon: Karaciğer hastalığı ve portal hipertansiyon, pulmoner vasküler komplikasyonlara neden olabilir. Portopulmoner hipertansiyon (POPH) bunlardan biridir. Ekokardiyografi, sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ve arteriyel kan gazı analizi gibi tanı yöntemlerine karşın, merkezler arasında tanı ve tedavi açısından farklılıklar vardır. Sonuçların optimizasyonu için POPH tanı ve tedavi algoritmalarının farkındalığı önemlidir. Karaciğer transplantasyonundan yarar görebilecek hastaların belirlenmesi, transplantasyon öncesi ve sonrası hastaların izlemi POPH tedavisinin temel unsurlarıdır. Bu hastalarda karaciğer transplantasyonu ile bir düzelme görülebilirse de, ağır POPH karaciğer transplantasyonu için kontrendikasyon oluşturmaktadır. POPH tedavisindeki gelişmeler transplante edilebilecek hasta havuzunun genişletilmesi ve daha iyi sonuçlara erişilmesi açısından önemlidir. Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner Hipertansiyon: Solunum yolu tıkanıklıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon ekstrensek nedenler, parankimal akciğer hastalıkları ve yüksek irtifa gibi nedenlere bağlı olarak gelişebilir. Tanıda, invaziv sağ kalp kateterizasyonu yerine ekokardiyografik ölçümler daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Sınırlı sayıda çalışmada adenoid ve tonsil hipertrofisi olan çocuklarda hipertansiyon sıklığının beklenenden fazla ve yakınmalardan bağımsız olduğu gösterilmiş ve bu hastalarda ekokardiyografi yapılmasında yarar olduğu bildirilmiştir. Bu hastaların tedavisinde hipokseminin düzeltilmesi ve oksijen tedavisi esastır, sonuç alınamadığı durumlarda ise diğer ilaç tedavileri düşünülmelidir. Antifosfolipid Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon: Antifosfolipid sendromu (AFS), tekrarlayan tromboz ve/veya fetus kayıplarına yol açabilen sistemik otoimmün bir hastalık olup edinsel trombofilinin en sık nedeni olarak kabul edilmektedir. Tekrarlayan pulmoner embolilerin AFS’de PH’nin en sık nedenidir ve kronik tromboembolik PH (KTEPH) olgularında aFLA (Antifosfolipid antikor) pozitifliği %10-20 olarak bildirilmektedir. AFS’li hastaların bir bölümünde kronik tromboemboli ile açıklanamayan PH gelişimi olduğu da ileri sürülmektedir. AFS nin çeşitli organları etkilemesi ve hastaların farklı uzmanlık alanlarına başvurması nedeniyle tanısında güçlükler yaşanmaktadır. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler ve Destek Tedavi: Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde fizyopatolojik zeminin daha iyi anlaşılabilir hale gelmesi sonucu özgün tedavi olanakları giderek artmaktadır. Ancak PAH özgün tedavi seçenekleri yanısıra bu kronik, morbidite ve mortalitesi yüksek hastalık grubunda alınacak bazı önlemler ve destek tedavi, hastaların yaşam kalitesini yükseltebilir ve hatta ölüm oranlarını düşürebilir. PAH’ta multidisipliner bir yaklaşımla tanısal süreçler ve tedavi şekillendirilirken genel önlemler, destek ve özgün tedavinin bir arada planlanarak yönetilmesi gerekmektedir. El Yapımı Fenestre Amplatzer Septal Oklüder İle Kapatılan Çok Geniş PDA ve Ağır Pulmoner Hipertansiyonu Olan Dokuz Yaşında Hasta olgu takdimi ile konuk yazar olarak bizlere katkı sağlayan Gaziantep Üniversitesi Pediyatrik Kardiyoloji Bilim Dalı’ndan Sayın Doç. Dr. Osman Başpınar’a teşekkür ederiz. Bir sonraki sayımızda buluşmak dileğiyle… Saygılarımızla Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) xxxx xxx xx xxx İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95 *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN 1307-8348 2 Portopulmoner Hipertansiyon Dr. Nesrin Moğulkoç Karaciğer, portal sistem ve akciğerler arasında seri kan bağlantısı olması yönüyle özellikli bir organdır. Karaciğer hastalığı ve/veya portal hipertansiyonu olanlarda, gerek karaciğer gerek portal sistemden kaynaklanan venöz kan akımı, pulmoner vasküler endotele doğrudan hasar verebilir. Karaciğer hastalığı, portal hipertansiyonda pulmoner vasküler komplikasyonlar, portopulmoner hipertansiyon (POPH) ve hepatopulmoner sendrom şeklindedir. Ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir. Karaciğer hastalığında pulmoner vasküler komplikasyonların karaciğer transplantasyonu öncesi, sırası ve sonrasında sağkalımı etkilediği günümüzde giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Bu makalede POPH pratik açıdan ele alınmış ve hastaların izleminde klinisyenlere yardımcı olmak amaçlanmıştır. Tanım Portopulmoner hipertansiyon altta yatan bir karaciğer hastalığı varlığında veya olmaksızın, portal hipertansiyonla birlikte olan pulmoner arteriyel hipertansiyondur (PAH).1-3 Önceleri sekonder PH olarak sınıflanmaktaydı. Günümüzde ise Dünya Sağlık Örgütü POPH’u grup 1 PAH içinde tanımlamıştır.4 Günümüzdeki tanı kriterleri: 1) Splenomegali, trombositopeni, portosistemik şantlar, özofagus varisleri veya portal ven patolojileri ile varlığı düşünülen veya hemodinamik ölçümlerle doğrulanmış, sirozun eşlik ettiği veya bulunmadığı, portal hipertansiyon varlığı; ve 2) Sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ortalama pulmoner arter basıncının (ortalama PAB) istirahatte >25 mmHg, ortalama pulmoner kapiler uç basıncının (ortalama PKUB) <15 mmHg ve pulmoner vasküler direncin (PVD) >240 dyn.s.cm-5 veya >3 Wood ünitesi olmasıdır. [PVD = (ortalama PAB - ortalama PKUB)/kardiyak debi x 80]1 Epidemiyoloji ve risk faktörleri POPH insidans ve prevalansı çok iyi bilinmemektedir. 1980’lerin başlarında >17.000 hastada yapılan otopsi çalışmasında, PAH ile uyumlu histopatolojik vasküler değişikliklerin portal hipertansiyonu olanlarda %0.73 oranı ile daha sık görüldüğü, portal hipertansiyonu bulunmayanlarda ise %0.17 olduğu bildirilmiştir.5 Hastaların karaciğer transplantasyonu için değerlendirildiği ve genellikle üçüncül merkezlerde yapılan daha güncel prospektif çalışmalarda, %6.36 ve %8.57 gibi daha yüksek prevalans oranları tanımlanmıştır. POPH tanısı portal hipertansiyon tanısından ortalama 4-7 yıl sonra konulmaktadır ve genellikle yaşamın beşinci dekadında görülmektedir. Yedi karaciğer transplantasyon merkezinin sonuçlarını içeren güncel bir çalışmada POPH’un kadın cinsiyet ve altta yatan otoimmün karaciğer hastalığı ile pozitif, hepatit C virüs enfeksiyonu ile negatif birlikteliği gösterilmiştir.6 Child-Pugh ve son dönem karaciğer hastalığı modeli (Model of End-stage Liver Disease, MELD) ile ölçülen karaciğer hastalığının şiddeti, POPH varlığı ile korele değildir.6 POPH şiddeti ile karaciğer hastalığı ciddiyeti arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.8 Çok merkezli bir gözlem çalışması olan ve >3.000 PAH hastasını longitudinal, klinik seyir ve prognoz açısından incelemeyi amaçlayan REVEAL kayıtlarında POPH sıklığı %5.1 düzeyinde tanımlanmıştır.9 Fizyopatoloji POPH patogenezi tam olarak bilinmemektedir ve histopatolojik açıdan idiyopatik PAH’tan farksızdır. Pulmoner vasküler değişiklikler intimal fibrozis, düz kas hücresi ve fibroblast hipertrofisi, in situ tromboz ve pulmoner arteriyollerde intraluminal endotelizasyon veya mikro anevrizmalardan kaynaklanan pleksiform lezyonları içerir. POPH gelişiminde en kabul gören mekanizma kronik karaciğer hastalığında artan kan akımının (yüksek kardiyak debi) pulmoner vasküler gerilme stresine yol açması ve bunun çok sayıda vazoaktif, proliferatif ve anjiojenik mediyatörün disregülasyonunu tetikleyerek, sonunda yukarıda sayılan karakteristik arteriyopatik değişimlere yol açması şeklindedir.10 Bu hastalardaki portosistemik şantlar ve karaciğerin azalan fagositik kapasitesi, gastrointestinal sistemden gelen bakterilerin ve bakteriyel endotoksinlerin pulmoner dolaşıma ulaşmasına yol açar. Sirozda pulmoner fagositoz gösterildiği için, interstisyel makrofajların da POPH gelişimine katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür.11 Ayrıca, portosistemik şantların varlığı vazoaktif maddelerin splenik dolaşımdan pulmoner dolaşıma geçmesine izin vererek pulmoner vasküler yatakta hasara yol açabilir.1-3 Endotelinin (ET-1) POPH fizyopatolojisinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. ET-1 pulmoner ve sistemik vazokonstrüksiyona yol açar, ayrıca vazoproliferatif bir moleküldür. Karaciğer hastalarında olasılıkla hiperdinamik dolaşım sırasında artan gerilme stresine bağlı düzeyi artmıştır.11 ET-1’in biyolojik etkilerine iki ayrı reseptörü ETA ve ETB aracılık eder. Pulmoner vasküler yatakta ETA aktivasyonu vazokonstrüksiyon, düz kas hücresi proliferasyonu ve intimal fibrotik değişikliklere yol açar. ETB reseptörleri normalde periferik vazodilatasyona yol açarken, pulmoner vasküler yatakta artışı ve disregülasyonu POPH’ta gözlenen pulmoner vazomotor tonus artışı ve yeniden şekillenmeye katkıda bulunabilir.12 POPH fizyopatolojisinde, tromboksan-B1, interlökin-6 ve serotonin gibi diğer nörohumoral mediatörlerin upregülasyonunda rolü olabilir.10,13 Nitrik oksit ve prostaglandin I2 (prostasiklin) gibi vazodilatasyona yol açan mediyatörler POPH’ta azalabilir ve bu durum vasküler yeniden şekillenme ve vazoproliferatif cevabı kolaylaştırabilir. Prostasiklin sentezinden sorumlu olan enzimin POPH’da pulmoner endotelde azaldığı gösterilmiştir.14 3 Klinik bulgular POPH’a özgü semptomların olmayabileceği veya yalnızca altta yatan siroz veya portal hipertansiyona ilişkin semptomlar bulunabileceği için, karaciğer hastalarını değerlendiren klinisyenlerin POPH tanısı için şüphe eşiklerini yüksek tutmaları önemlidir. Üstelik, siroz hastalarında kalp yetmezliği, obstrüktif veya restriktif akciğer hastalığı gibi primer kardiyopulmoner hastalıkların varlığında klinik tablo daha da karmaşık hale gelebilir. Efor dispnesi en sık görülen yakınmadır, fakat çoğu zaman dirençli asite bağlı toraksın mekanik kısıtlılığı, hepatik hidrotoraks, anemi ve dekondüsyona bağlıdır.15 Diğer sık görülen semptomlar bitkinlik, genel güçsüzlük, baş dönmesi ve ortopnedir. Ciddi POPH varlığında baskıcı göğüs sıkıntısı, istirahatte dispne, senkop ve hemoptizi görülebilir. Fizik muayenede jugular venöz basınç artışı, ikinci kalp sesinin pulmoner komponentinin şiddetlenmesi (P2), triküspit regurjitasyon veya pulmoner yetmezlik ile uyumlu bir holosistolik üfürüm (Graham-Steele üfürümü), sağ kalp yetmezliği belirtileri ile birlikte sağ ventriküler aktivasyon artışı (üçüncü veya dördüncü kalp sesleri) görülebilir. Abdominal muayenede pulsatil karaciğer ve asit ile orantısız bir alt ekstremite ödemi de sağ ventrikül yetmezliği bulgusu olabilir. Splenomegali, asit, spider anjiyoma, skleraların sararması, sarılık, palmar eritem, jinekomasti ve asteriks gibi siroz ve portal hipertansiyona bağlı fizik muayene bulguları saptanabilir. Tanısal yaklaşım ve sınıflama POPH tanısında pulmoner hipertansiyonun (PH) diğer nedenleri başta olmak üzere, dispneye yol açabilecek nedenlerin dışlanması önemlidir. Ayırıcı tanıda idiyopatik PAH, bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PH, HIV enfeksiyonu, kronik tromboembolik hastalık ve sol kalp veya kronik akciğer hastalıklarından kaynaklanan PH yer alır.4 Elektrokardiyografide sağ aks sapması, sağ atriyal ve ventriküler genişleme, sağ ventrikül yüklenmesi, tam sağ dal bloğu gözlenebilir. Akciğer grafisi sağ kalp boşluklarında genişleme, pulmoner arterlerde dilatasyon gösterebilir. Solunum fonksiyon testlerinde difüzyon kapasitesi azalmıştır, akciğer ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi genellikle normaldir. Arteriyel kan gazı analizinde alveolo-arteriyel oksijen gradiyenti artar, hafif veya orta şiddette hipoksemi ve karbon dioksit basıncında azalma görülebilir (<30 mmHg). POPH taramasında en önemli test transtorasik ekokardiyografidir (TTE).16 Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzunda semptomatik karaciğer hastalığı olan tüm hastaların TTE ile taranması, ayrıca POPH hastalarında karaciğer transplantasyonunun artan mobidite ve mortalitesi nedeniyle transplant adaylarında transplantasyon öncesi rutin olarak yapılma- sı önerilmektedir.16 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği (American Association for the Study of Liver Diseases) klinik olarak POPH şüphesi olanlarda TTE’nin önemli olduğunu ve karaciğer transplantasyonu adaylığı için ilk değerlendirmenin yapılması gerektiğini vurgulamaktadır.17 Ciddi POPH hastalarında karaciğer transplantasyonunun artan mortalitesi nedeniyle, POPH taraması karaciğer transplantasyonu planlaması öncesinde yapılmalıdır. TTE ve SKK arasındaki zayıf korelasyona rağmen, karaciğer transplantasyon programları SKK gereksinimi olan hastaları belirlemede sağ ventrikül sistolik basıncını (RVSB) değerlendirmektedir. Klinik gereksinimlere göre farklı “cut-off” değerleri kullanılmaktadır. Örneğin, Mayo Kliniğin orta ve şiddetli POPH hastalarını saptamada kullandığı RVSB “cut-off” değeri 50 mmHg’dır, pozitif ve negatif prediktif değerler sırasıyla %74 ve %97’dir.18 Bu değerler 900 den fazla karaciğer transplantasyon hastasını içeren prospektif bir çalışma ile valide edilmiştir.8 Colle, karaciğer transplantasyon adaylarında ardarda TTE ve kardiyak kateterizasyon yapılan 165 hastada, her şiddette POPH tanısı için “cut-off” değeri olarak 30 mmHg değeri belirlemiş, pozitif ve negatif prediktif değerler sırasıyla %59 ve %100 bulunmuştur.19 Böylece, <30 mmHg değerinde bir RVSB POPH’u dışlamak için kullanılırken, ≥50 mmHg değerinde bir RVSB her dört hastadan üçünde orta dereceden şiddetliye POPH’yı belirler. 30 ve 50 mmHg arasında bir RVSB saptanan hastalara SKK yapılıp yapılmayacağı olgu bazında değerlendirilmelidir. TTE’nin pulmoner yetmezlik, sağ ventrikül hipertrofisi, dilatasyon ve disfonksiyonu, ayrıca sağ atriyum genişlemesini gösterebilme gibi diğer yararları da vardır, bunlar anlamlı PAH için indirekt bulgular olabilir. Paradoksik septal hareket de sıklıkla gözlenir.1,2 TTE, vazo-oklusif arteriyopatiye veya pulmoner akım artışına bağlı (hiperdinamik durum, örneğin normal/düşük PVD varlığında sıvı yüklenmesi) PVD artışını ayırt edemez. Bu nedenle, POPH tanısında SKK altın standarttır. Hastalarda SKK sırasında aşırı sıvı yüklenmesi olmamalıdır. Bu yöntemle ortalama PAB, ortalama PKUB ve kardiyak debi ve ayrıca PVD ölçümü güncel POPH tanımı için önerildiği şekilde doğrulukla saptanır. Ayrıca ortalama PAB değerine göre POPH ciddiyetine göre evrelendirilebilir.20,21 POPH ile ilişkili hemodinamik parametreleri doğru yorumlayabilmek için, son evre karaciğer hastalarında sık görülen değişimleri bilmek önemlidir. Bu hastaların yaklaşık %30-50’sinde düşük sistemik vasküler direnç ve yüksek kardiyak debi vardır. Bu grupta ortalama PAB sadece kardiyak debi artışına bağlı yükselebilir ve düşük PVD değerleri görülebilir.21 Son evre karaciğer hastalığında hiperdinamik durumunu karakterize eden bu düşük PVD değerleri bazı araştırmacıları POPH tanımında 120 dyn.s.cm-5 düzeyinde bir PVD değerini “cutoff” değeri olarak önermeye yöneltmiştir.21 Ne yazık ki bir 4 Portopulmoner Hipertansiyon tanımın diğerine göre daha geçerli olduğunu destekleyecek epidemiyolojik veriler bulunmamaktadır. POPH tanımında öne sürülen bir başka hemodinamik ölçüm ise transpulmoner gradiyenttir (TPG). Bu parametre PVD ile koreledir ve yüksek bir ortalama PKUB’si olan hastalarda akıma olan direnci tanımlar: TPG = ortalama PAB-ortalama PKUB. Böylece >12 mmHg düzeyinde bir TPG, artmış PVD için önemli bir göstergedir ve hem ortalama PAB hem de ortalama PKUB artışında gerçek bir PVD’yi tanımlamakta önemli bir tanısal özelliktir.20,21 Prognoz ve Klinik Seyir POPH’ta sağ ventrikül üzerine binen yük artar, sağ ventrikül disfonksiyonu, progresif kronik kor pulmonale ve sonunda ölüm gelişir.1 Sağ ventrikül disfonksiyon derecesi POPH’ta sağkalım ve mortaliteyi belirler. Robalino’nun geçmişte kalan araştırması 1 yılda %40 gibi kötü bir sağkalım oranı göstermiştir.23 Le Pavec sağkalım oranlarını 1, 3 ve 5 yıl için sırasıyla %88, %75 ve %68 saptamış, idiyopatik PAH ile karşılaştırıldığında sağkalımın daha iyi olduğunu göstermiştir.24 Robalino’nun araştırması PAH spesifik tedavi dönemi öncesine dayanmaktaydı ve ciddi hastalığı olan %29’luk gruba PAH spesifik tedavinin verildiği Le Pavec çalışmasına göre sonuçlar kötüydü. Le Pavec, POPH prognozunun beklenildiği üzere kardiyak indeks ve karaciğer hastalığının şiddeti ile ilişkili olduğunu göstermiş, fakat en kötü durumdaki (yani, Child-Pugh Sınıf C) hastalarda bile 5 yıllık sağkalım oranının %58 olduğu anlaşılmıştır.24 PAH spesifik tedavilerin sağkalım üzerine etkisi bu araştırmacıların çok değişkenli analizinde saptanamamıştır.24 Ancak, retrospektif bir çalışmada 5 yıllık sağkalım oranları tedavi almayan (doğal seyir), tıbbi tedavi yapılan (PAH spesifik ilaç) veya karaciğer transplantasyonu (ve PAH spesifik ilaç alanlar) hasta alt grupları için sırasıyla %86 (%54’ü tanıyı izleyen ilk yıl içinde ölmüştür), %55 ve %33 bulunmuştur.25 Tedavi POPH’ta tedavi hedefi semptomatik rahatlamayı sağlamak, yaşam kalitesi ve egzersiz kapasitesini arttırmak ve başarılı bir karaciğer transplantasyonu girişimini kolaylaştırmaktır. İdiyopatik PAH gibi diğer PAH hastalarındaki genel tedavi yaklaşımı benzerliklerine karşın, POPH tedavisinde bazı farklılıkların göz önünde bulundurulması gerekir. SKK ile vazodilatatör cevap alınan idiyopatik PAH hastalarının küçük bir grubunda kalsiyum kanal blokerleri önerilmesine karşın, kalsiyum kanal blokerlerine cevap POPH’ta son derece enderdir.26 Bu ilaçlar POPH’ta portal hipertansiyonu kötüleştirici mezentrik vazodilatasyona yol açabildikleri için genellikle kontrendikedir.27 Portal hipertansiyonda varislere bağlı gastrointestinal kanamada primer ve sekonder proflaksi amacıyla beta-blokerlerin yaygın kullanımına karşın, POPH’ta kullanılmalarıyla negatif inotropik ve kronotropik etkilerine bağlı egzersiz kapasitesi ve pulmoner hemodinamide kötüleşmeye yol açtıkları gösterilmiştir.28 Gastrointestinal hemoraji riskinin artması nedeniyle POPH hastalarında oral antikoagülan tedavi, idiyopatik PAH aksine önerilmemektedir.1,2 PAH ve karaciğer sirozuna bağlı sağ kalp yetmezliği gelişen hastalarda furosemid ve spironolakton gibi diüretikler semptomatik rahatlama sağlayabilir, volüm artışı ve sıvı tutuluşu olan POPH hastalarında da yeri olabilir. Ancak, diüretiklerin sağ ventrikül ön yükünü azaltarak kardiyak debiyi azaltabilmesi, böbrek yetmezliği ve sistemik hipoperfüzyonu kolaylaştırabilmesi nedeniyle hastalarin yakından izlenmesi gerekir. Hafif-orta derecede hipoksemi POPH’ta sık görülür. Hipoksemi pulmoner vazokonstrüksiyonu arttırabileceği için, arteriyel oksijen basıncı <60 mmHg düzeyine geldiği zaman oksijen tedavisi düşünülmelidir. PAH spesifik tedaviler Geçtiğimiz yirmi yılda, PAH’ta vazodilatasyona yol açan ve antiproliferatif özellikleri olan ilaçların geliştirilmesinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. Prostasiklin analogları (PA lar), endotelin reseptör antagonistleri (ETA lar) ve fosfodiesteraz-5 inhibitörleri PAH hastalarının doğal seyrini değiştirmiştir. Ancak, verilerin çoğu idiyopatik PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PH hasta alt gruplarına dayanır, çünkü POPH hastaları erken dönemlerdeki randomize klinik çalışmalara alınmamıştır. Daha sonraki dönemlerde PAH spesifik tedaviler POPH hastalarına uygulanmış ve etkinlikleri bazı olgu serilerinde bildirilmiştir, fakat genel etkinliğine ilişkin veriler henüz yetersizdir. İntravenöz bir PA olan epoprostenol, POPH hastalarında en iyi incelenen ilaç olmasının yanı sıra, PAH hastalarında sağkalıma katkısı olduğu kanıtlanan tek ilaçtır.29 Epoprostenol uygulaması kolay bir tedavi değildir, santral venöz kateter ile verilir, uzman bir hemşire tarafından devamlı bakım ve izlem gerektirir, sürekli intravenöz uygulama gerekir, yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir. Komplikasyonlar arasında, pompanın arızalanması durumunda oluşan pulmoner vazokonstrüksiyon (rebound) riski de vardır. Epoprostenolün akut ve uzun dönemde pulmoner hemodinamilerde ve kardiyak debide iyileşme sağladığı gösterilmiştir.29,30 POPH tedavisinde diğer PA’lar da kullanılmıştır. İntravenöz iloprost, ciddi POPH’lu bir hastanın 12 aylık izlem süresi boyunca pulmoner hemodinamilerde anlamlı düzelme sağlamıştır.31 Şiddetli POPH’lu bir başka hasta sürekli intravenöz iloprost tedavisi ile karaciğer transplantasyonu için başarıyla hazırlanmış ve iki yıllık izlemin sonunda PAH görülmemiştir.32 Yakın dönemlerde, Melgosa inhale iloprost alan POPH hastalarında 12 aylık bir dönemde gerek akut gerek sürekli hemodinamik ve klinik iyileşme tanımlamıştır.33 Genel olarak, PA’lar iyi tolere edilir, “flushing”, baş ağrısı ve öksürük gibi ciddi olmayan yan etkileri bulunmaktadır. 5 POPH’ta ET-1 düzeylerinin arttığı bilinmektedir, bu nedenle POPH tedavisinde oral ERA kullanılması gündeme gelmiştir. Dual nonselektif bir ERA olan bosentan oral yolla kullanılma avantajına sahiptir. Hoeper Child-Pugh sınıf A sirozlu 11 hastada bosentanın iyi tolere edildiğini, ilaca bağlı bir karaciğer hasarı görülmediğini, hemodinamide olduğu kadar semptomlarda ve egzersiz kapasitesinde de bir iyileşme olduğunu gözlemiştir.34 Bir diğer ERA olan, selektif ETA reseptör antagonisti ambrisentan ile ilişkili sonuçlar son zamanlarda 13 POPH hastasında tanımlanmıştır.35 Önemli ölçüde hemodinamik düzelme bildirilmiştir, ancak klinik açıdan ciddi karaciğer toksisite riski de gösterilmiştir. Oral fosfodiesteraz inhibitörü olan; PAH tedavisi için onaylı sildenafil ve tadalafil diğer tedavi seçeneğidir. Reichenberger orta ila şiddetli düzeyde POPH yaşayan 14 hastayı 12 aya varan süreyle incelemiştir.36 Sildenafil pulmoner hemodinamide ilk üç ay için tedavi yararı sağlamış, ancak bu durum 12 aydan sonra sürdürülememiştir. Buna karşılık, egzersiz kapasitesi ve fonksiyonel sınıfta iyileşme devamlılığı elde edilmiştir. Şiddetli POPH varlığında sildenafilin monoterapi olarak yetersiz kalması durumunda vazodilatasyon ve antiproliferatif mekanizmaları güçlendirmek için diğer PAH spesifik ilaç grupları ile birlikte kullanılmasının yarar sağlanabilmesi olasıdır.37 Karaciğer transplantasyonu POPH’ta karaciğer transplantasyonu altta yatan portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığının tedavisi için yapılır. POPH, karaciğer transplantasyonu olan hastalarda kardiyopulmoner morbidite ve mortaliteye yol açan fulminan sağ ventrikül yetmezliği için yüksek bir risk oluşturmaktadır.1,38 Ortalama PAB>35 mmHg ve/veya PVD>250 dyn.s.cm-5 yaklaşık %50 karaciğer transplantasyon mortalite riski taşır.39 Ortalama PAB>35–50 mmHg ve PVD<250 dyn.s.cm-5 düzeyine sahip hastalarda post-transplantasyon sonuçları kabul edilebilir sınırlardadır (dikkat edilmesi gereken nokta, bu çalışmada POPH tanımı için 240 dyn.s.cm-5 yerine 120 kullanılmıştır). Deneyimlere göre, ortalama PAB≥50 mmHg ve/veya PVD>250 dyn.s.cm-5 karaciğer transplantasyonu için bir kontraendikasyon sayılmalıdır. Kardiyopulmoner hemodinamide düzelme sağlayan PAH spesifik tedavilerin transplantasyon sonrası ortalama PAB<35 mmHg ve PVD<250 dyn.s.cm-5 değerlerine nasıl bir etkisi olduğuna ilişkin bilgilerimiz halen oluşma aşamasındadır. Tedavi ile ortalama PAB ve PVD değerleri bu düzeylere gelen hastalar, karaciğer transplantasyonu için potansiyel aday sayılmalıdır. ABD’de güncel karaciğer nakil politikaları, başlangıçta PAB>35 mmHg olan ve PAH spesifik tedavi ile olumlu profili devam ettiren (yani ortalama PAB<35 mmHg ve PVD<400 dyn.s.cm-5), tatmin edici bir sağ ventrikül fonksiyonu sürdürebilen hastalar için MELD puan arttırımı yapılmasına izin vermektedir. Bu politika, bu özelliklere sahip POPH hastalarında sağkalım olasılığının tüm karaciğer transplantasyon hastaları ile karşılaştırıldığında daha kötü olmaması nedeniyle, karaciğer transplantasyon sürecini kesin kontrendikasyonlar ortaya çıkmadan hızlandırmak amacıyla oluşturulmuştur.40 Eğer farmakolojik tedaviye alınan cevapla ciddi POPH’lu bir hastada karaciğer transplantasyonu uygulamasına karar verilirse, sağ ventrikül yetmezliğini izlemek amacıyla transözofajiyal ekokardiyografi, reperfüzyon sonrasında sağ ventrikül aşırı yüklenmesini engellemek amacıyla veno-venöz by-pass ve ortalama PAB ve PVD’yi düşürmek amacıyla inhale NO tedavisi veya fulminan sağ ventrikül yetmezliği riskini minimize etmek için inhale epoprostenol intraoperatif stratejiler olarak düşünülebilir. İdeal olarak POPH hastaları, perioperatif POPH tedavisinde deneyimli disiplinlerarası bir ekip (anesteziyolog, kardiyolog, pulmonolog ve hepatolog) ile karaciğer transplantasyonu referans merkezlerinde tedavi edilmelidir. Karaciğer transplantasyonu sonrasında POPH’da iyileşme görülüp görülmediği tartışmalıdır. Erken sonuçlar, transplantasyon sonrası POPH iyileşmesinin PH’nın artan kardiyak debiye sekonder olduğu (artmış ortalama PAB, fakat PVD<240 dyn.s.cm-5) hastalarla sınırlı olduğu yönündedir. Farklı transplantasyon merkezlerden gelen veriler günümüzde POPH hastalarında transplantasyon sonrası iyileşmeye işaret etmektedir, bunlardan bazıları karaciğer transplantasyonunu izleyen birkaç ay içerisinde PAH spesifik tedaviyi kesebilmişlerdir (karaciğer transplantasyonu sonrasındaki ilk aylarda sağkalabilenlerin yaklaşık %50 kadarı).25,41 Cesaretlendirici bu sonuçlara rağmen, verilerin transplantasyon veri tabanlarından veya olgu serilerinden retrospektif analizlerle elde edilmiş olması dolayısıyla, halen iyileşme saptanan hastaların oranı açıkça belli değildir ve bu hastaların daha iyi seçilebilmesi için prediktörler bilinmemektedir. Transplantasyon sonrasında POPH’un kötüleştiğini gösteren sonuçların da dikkate alınması gerekir.42 Günümüzdeki bilgilerle, karaciğer transplantasyonu POPH için bir tedavi yöntemi olarak görülmemeli ve PAH spesifik tedavilere transplantasyon sonrası erken dönemlerde de devam edilmelidir. Etkili tedavinin sürdürülmesini sağlamak ve PAH spesifik ilaçların kesilebileceği hastaları belirlemek için periyodik hemodinamik izlem yapılması zorunludur. Kaynaklar 1. Porres-Aguilar M, et al. Portopulmonary hypertension: state of the art. Ann Hepatol. 2008;7:321–330. 2. Golbin JM, Krowka MJ. Portopulmonary hypertension. Clin Chest Med. 2007;28:203–218. 3. Savale L, et al. Current management approaches to portopulmonary hypertension. Int J Clin Pract Suppl. 2011;169:11–18. 4. Porres-Aguilar M. Emphasizing the importance of the clinical classification for pulmonary hypertension. Ann Hepatol. 2009;8:267–268. 5. McDonnell PJ, et al. Primary pulmonary hypertension and irrhosis: are they related? Am Rev Respir Dis. 1983;127:437–441. 6 Portopulmoner Hipertansiyon 6. Kawut SM, et al. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension. Hepatology. 2008;48:196–203. 7. Ramsay MA, et al. Severe pulmonary hypertension in liver transplant candidates. Liver Transpl Surg. 1997;3:494–500. 8. Krowka MJ, et al. Portopulmonary hypertension: results from a 10year screening algorithm. Hepatology. 2006;44:1502–1510. 9. Benza RL, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management (REVEAL). Circulation. 2010;122:164–172. 10. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004;351:1655–1665. 11. Benjaminov FS, et al. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites. Gut. 2003;52:1355–1362. 12. Neuhofer W, et al. Endothelin and endothelin receptor antagonism in portopulmonary hypertension. Eur J Clin Invest. 2006;36: Suppl.3,54–61. 13. Kereveur A, et al. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2233–2239. 14. Tuder RM, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1925–1932. 15. Huffmyer JL, Nemergut EC. Respiratory dysfunction and pulmonary disease in cirrhosis and other hepatic disorders. Respir Care. 2007;52:1030–1036. 16. Galie N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493–2537. 17. Murray KF, Carithers RL. AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1407– 1432. 18. Kim WR, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary hypertension in liver transplant candidates. Liver Transpl. 2000;6:453–458. 19. Colle IO, et al. Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation: a prospective study. Hepatology. 2003;37:401–409. 20. Krowka MJ. Portopulmonary hypertension: diagnostic advances and caveats. Liver Transpl. 2003;9:1336–1337. 21. Rodriguez-Roisin R, et al. Pulmonary–Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J. 2004;24:861–880. 22. Swanson KL, Krowka MJ. Screen for portopulmonary hypertension, especially in liver transplant candidates. Cleve Clin J Med. 2008;75:121–136. 23. Robalino BD, Moodey DS. Association between primary pulmonary hypertension and portal hypertension: analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory, and hemodynamic manifestations. J Am Coll Cardiol. 1991;17:492–498. 24. Le Pavec J, Souza R, Herve P, et al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:637–643. 25. Swanson K, et al. Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups. Am J Transplant. 2008;8:2445–2453. 26. Montani D, et al. Long-term response to calcium channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2010;31:1898–1907. 27. Ota K, et al. Effects of nifedipine on hepatic venous pressure gradient and portal vein blood flow in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 1995;10:198–204. 28. Provencher S, et al. Deleterious effects of betablockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology. 2006;130:120–126. 29. Krowka MJ, al. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology. 1999;30:641–648. 30. Fix OK, et al. Long-term follow-up of portopulmonary hypertension: effect of treatment with epoprostenol. Liver Transpl. 2007;13:875– 885. 31. Halank M, et al. Inhaled iloprost for patients with portopulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;A277. 32. Minder S, et al. Intravenous iloprost bridging to orthotopic liver transplantation in portopulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;24:703–707. 33. Melgosa MT, et al. Acute and long-term effects of inhaled iloprost in portopulmonary hypertension. Liver Transpl. 2010;16:348–356. 34. Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005;25:502–508. 35. Cartin-Ceba R, et al. Safety and efficacy of ambrisentan for the treatment of portopulmonary hypertension.Chest 2011;39:109–114. 36. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, et al. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28:563–567. 37. Krowka MJ, Swanson KL. How should we treat portopulmonary hypertension? Eur Respir J. 2006;28:466–467. 38. Krowka MJ, et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl. 2004;10:174–182. 39. Krowka MJ, et al. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transplant. 2000;6:443–450. 40. Krowka MJ, et al. Model for end-stage pulmonary disease (MELD) exception in for portopulmonary hypertension. Liver Transpl. 2006;12:Suppl. 3,S114–S116. 41. Bandara M, et al. Successful outcomes following living donor liver transplantation for portopulmonary hypertension. Liver Transpl. 2010;16:983–989. 42. Rafanan AL, et al. Progressive portopulmonary hypertension after liver tranplasntation treated with epoprostenol. Chest. 2000;118:1497–1500. 7 Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner Hipertansiyon Dr. Rana Olguntürk Dr. Olgu Hallıoğlu Solunum yolu tıkanıklığına bağlı pulmoner hipertansiyon 2008 yılında yayınlanan Dana Point sınıflamasında akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyonun alt grubunda yer almaktadır (Tablo 1). Tablo 1. Güncelleştirilmiş klinik pulmoner hipertansiyon (PAH) sınıflandırması (Dana Point, 2008) 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) 1´.Pulmoner venooklüzif hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz 2. Sol kalp hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon 3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon 3.1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2. İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3. Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer pulmoner hastalıklar Üst Hava Yolu Tıkanıklıkları Özellikle çocuklarda üst hava yolu çok az anlaşılmış bir konudur. Burun kanatları veya dişlerden trakeaya kadar olan bölgeyi içerir. Bebek ve çocuklarda kronik üst hava yolu obstrüksiyonu ile pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül disfonksiyonu 1960’lardan bu yana uzun zamandır bilinen bir konudur. Pulmoner hipertansiyon bu çocuklarda kalp yetersizliği ve kor pulmonale gibi ciddi sonuçların başlangıcıdır. En yaygın görülen etyoloji ise adenoid veya tonsillerde hipertrofidir. Çalışmalarda adenotonsiller hipertrofili çocukların %3.3’ünde pulmoner hipertansiyon olduğu bildirilmiştir. Ameliyat sonrası bu hastalarda pulmoner hipertansiyonun gerilediği de gösterilmiştir. Üst solunum yolu tıkanıklığı anatomik veya fonksiyonel bozukluk veya her iki problemin birlikte görülmesi ile gelişebilir. En sık karşılaşılan sorunlar şunlardır: • Anormal üst solunum yolu anatomisi veya fonksiyonu • Adenotonsiller hipertrofi 3.4. Uykuda solunum bozuklukları • Obstrüktif uyku apnesi sendromu 3.5. Alveoler hipoventilasyon bozuklukları • Pierre Robin sendromu 3.6. Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak • Subglottik darlık 3.7. Gelişimsel anormallikler • Koanal atrezi 4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon • Kraniyofasiyal bozukluklar: Apert ve Crouzon sendromu vb. 5. Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH • Konjenital veya sonradan gelişen nöromüsküler bozukluklar PAH = Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon • Hipoksik iskemik ensefalopati, hipotoni Obstrüktif Uyku Apnesi Sendromu Solunum yolu tıkanıklıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon nedenleri arasında öncelikle aşağıdaki üç grup hastalık akla gelmelidir. Bunlar: 1. Ekstrinsik nedenler • Üst hava yolu tıkanıklıkları- adenotonsiller hipertrofi, konjenital anomaliler • Nöromüsküler-kas distrofileri • Toraks deformiteleri 2. Parankimal Akciğer hastalıkları • KOAH-Kistik fibrozis, bronşektazi • Restriktif akciğer hastalığı- interstisyel akciğer hastalığı • Yenidoğanın akciğer hastalığı (bronkopulmoner displazi), pulmoner hipoplazi 3. Diğerleri • Yüksek irtifada kalma • Santral hipoventilasyon Uykuda üst hava yolunun kısmen veya tamamen tıkanması sonucu solunumun durması veya yavaşlaması ile hipoventilasyon gelişmesidir. Santral veya obstrüktif tipte olabileceği gibi genellikle ikisinin birlikte görülmesi daha sık karşılaşılan bir durumdur. Obstrüktif uyku apnede aralıklı hava yolu tıkanıklığı, hipoksemi ve hiperkarbi eşlik eder. Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon, sağ ventrikülde dilatasyon, hipertrofi ve pulmoner vasküler yatakta remodelling (yeniden yapılanma) ile pulmoner hipertansiyon gelişir. Pulmoner hipertansiyon gelişimi değişik kaynaklarda %17 ile %53 arasında bildirilmiştir. Bu çelişkili sonuçlar, yapılan çalışmaların azlığı ve genellikle bu hastalarda genetik bozuklukların da olaya eşlik etmesi ile açıklanmaktadır. Kronik Üst Hava Yolu Tıkanıklıklarında Pulmoner Hipertansiyon Gelişim Mekanizması: Kronik üst hava yolu daralmasına bağlı pulmoner hipertansiyonun etyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Hipoksemi ve kanda karbondioksit artışı pulmoner vazokonstriksiyonun en 8 Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner Hipertansiyon önemli belirleyicileridir. Burun tamponuna bağlı burun tıkanıklıklarında oksijen saturasyonunun azaldığı ve karbondioksitin arttığı bildirilmiştir. Hipoksemi, hiperkarbi ve asidoz varlığında öncelikle akut pulmoner vazokonstriksiyon oluşmaktadır. Kronik vazokonstriksiyona yanıt olarak ise pulmoner damar yatağında orta ve küçük arteriollerin kas tabakasında hipertrofi gelişmektedir. Bu hastalarda öne sürülen ikinci bir mekanizma ise hipoksemi ve hiperkarbi ile ilişkili sempatik tonus artışıdır. Sempatik sistem uyarılması ile hem sistemik hem de pulmoner damar direnci artmakta ve sonuç olarak sağ ventrikül hipertrofisi ve pulmoner hipertansiyon gelişmektedir (Şekil 1). Şekil 1. Kronik üst hava yolu obstrüksiyonunda pulmoner hipertansiyon gelişimi Hipoksemi Hiperkarbi Pulmoner vazokonstriksiyon Arteriollerin kas tabakasında hipertrofi Yenidoğanın akciğer hastalığı olan bronkopulmoner displazi <33 hafta doğan bebeklerde %12 oranında görülmektedir. Hem alveollerin yapısı hem de damarlanma bozuktur. Bu hastalardaki pulmoner hipertansiyon sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Evde oksijen ihtiyacı olan hastalar mutlaka ekokardiyografik olarak yakın izlemde olmalıdırlar. Ağır pulmoner hipertansiyon bulguları varsa oksijen desteğinin yanı sıra epoprostenol, inhale nitrik oksit (NO), bosentan ve sildenafil gibi ek tedaviler düşünülebilir. Nöromüsküler Hastalıklar Sempatik tonus ↑ SVR ↑ İnterstisyel akciğer hastalığı, çocuklarda genellikle karmaşık ve zor tanı alan bir hastalık grubudur. Sistemik lupus eritematozus gibi sistemik bir hastalığın parçası da olabilmektedir. Bu hastalarda interstisyel fibrozis ön plandadır ve oksijen difüzyonu bozuktur. Ağır pulmoner hipertansiyon varlığında ise siyanoz ve dispne de olaya eşlik edebilir. Hastaların yaklaşık yarısında pulmoner hipertansiyon gelişebilmektedir. İnterstisyel akciğer hastalıklarında normale yakın bir akciğer grafisi ile birlikte ağır hipoksemi ve pulmoner hipertansiyon olabilir. Tedavide oksijen, steroid ve immün sistemi baskılayıcı ilaçlar yer almaktadır. PVR ↑ Venöz dönüş ↑ Pulmoner kan akımı ↑ SVR: Sistemik damar direnci, PVR: Pulmoner damar direnci, RVH: Sağ ventrikül hipertrofisi, PH: Pulmoner hipertansiyon Parankimal Akciğer Hastalıkları Kistik fibrozis çocuklarda pulmoner hipertansiyon gelişen parankimal akciğer hastalıklarının başında yer almaktadır. Bu hastalarda kronik alveolar hipoksi, ventilasyon/perfüzyon bozukluğu, inflamasyon, atelektazi ve fibrozis sonucunda sağ kalp yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gelişmektedir. Kistik fibrozisli hastalarda pulmoner hipertansiyon tanısı zor olduğu için birkaç ekokardiyografik parametrenin kullanıldığı (Sağ ventrikül dilatasyonu, hipertrofisi, pulmoner arter basıncı ve sol ventrikül disfonksiyonu vb.) bazı skorlamalar önerilmektedir. Doku Doppler ile de sağ ventrikül fonksiyonları günümüzde daha iyi değerlendirilebilmektedir. Kistik fibrozis tedavisinde özellikle oksijen tedavisi ve destek tedavileri önerilmektedir. Duchenne müsküler distrofi, diğer miyopatiler ve ağır serebral palsi nöromüsküler hastalıklar grubunda yer almaktadır. Bu hastalarda genellikle hem obstrüktif hem de santral hipoksemi mevcuttur ve bu hastalarda da pulmoner hipertansiyon gelişmektedir. Hipoksemik Pulmoner Hipertansiyon Gelişim Patofizyolojisi Pulmoner hipertansiyon gelişim mekanizmaları karmaşıktır. Ancak, hipertansiyon gelişimi üç temel patolojik mekanizma üzerinden yürür. Bunlar: 1. Hipoksemiye ikincil pulmoner vazokonstriksiyon, 2.Pulmoner damar yatağında proliferasyon ve yeniden yapılanma, 3.Pulmoner yatağın ilerleyici daralmasıdır. Pulmoner damar endoteli, hem vazodilatör hem de vazokonstriktör birçok aktif mediatörün kaynağıdır ve dolayısı ile bunlar da vazomotor tonus ve vasküler yatağın yeniden yapılanmasında önemli rol alırlar. NO ve endotelin-1 pulmoner hipertansiyon patofizyolojisinde yer alan mediatörlerdir. Hipoksemide vazodilatör görevi olan NO salınımı bozulur. Araşidonik asit yolağında görevli tromboksan A2 (vazokonstrüktör) ve kısa etkili vazodilatör olan prostosiklin arasındaki dengede de bozulma görülür. Yine endotel hasarı ile koagülasyon artışı ve tromboz da görülebilir. Sonuç olarak arteriollerde kalınlaşma, daralma ve ilerleyici pulmoner hipertansiyon gelişir (Şekil 1) 9 Şekil 2. Hipoksi ve pulmoner hipertansiyon gelişimi • Trombosit fonksiyon bozukluğu / tromboz Endotel disfonksiyonu Pulmoner vasküler yatakta bozulma • Vazodil / Vazoknstr. Dengesizlik NO/TXA2 endotelin Pulmoner vazokonstriksiyon Kaynaklar 1. Naiboglu B, et al. Effect of upper airway obstruction on pulmonary arterial pressure in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1425-9. 2. Roy R, Couriel JM. Secondary pulmonary hypertension. Paediatr Respir Rev. 2006;7:36-44. 3. Gopalakrishnan P, Tak T. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Cardiol Rev. 2011;19:279-90. 4. Tatlipinar A, et al. The effects of obstructive sleep apnea syndrome due to adenotonsillar hypertrophy on the cardiovascular system in children. Turk J Pediatr. 2011;53:359-63. 5. Galiè N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-537. 6. McLaughlin VV, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1573-619. 7. Somers VK, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. An American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement From the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing In Collaboration With the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). J Am Coll Cardiol. 2008;52:686-717. 8. Rastogi D, et al. Lower airway obstruction, bronchial hyperresponsiveness, and primary pulmonary hypertension in children. Pediatr Pulmonol. 2004;37:50-5. 9. Chan J, et al. Obstructive sleep apnea in children. Am Fam Physician. 2004;69:1147-54. PH Vasküler düz kas artışı • Büyüme faktörü (VEGF) / sitokin imbalansı Arteriollerde akım azalması / Remodelling • Anti-proliferatif / Proliferatif denge bozukluğu Hipoksinin pulmoner arter düz kasında potasyum kanallarını inhibe ettiği ve kalsiyum kanallarını aktive ettiği gösterilmiştir. Sitoplazmik kalsiyum düzeylerinin artışı da kontraksiyonla sonuçlanmaktadır. Hipoksinin bu kalsiyum artışı ile birlikte hem hücre proliferasyonunun arttığı hem de rho kinazın aktive olarak vazokonstiksiyon geliştiği düşünülmektedir. Hatta, pulmoner hipertansiyon tedavisinde potasyum kanal açıcılar ve rho kinaz inhibitörleri üzerine yeni çalışmalar yapılmaktadır. Sonuç olarak, solunum yolu obstrüksiyonlarına bağlı pulmoner hipertansiyon tanısında, altın standart olan sağ kalp kateterizasyonu invaziv olması nedeniyle önerilmemektedir. Ekokardiyografik ölçümler pulmoner hipertansiyon tanısında daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Adenoid ve tonsil hipertrofisi çocukluk çağında çok sık rastlanan bir hastalık olduğu için bu hastalarda pulmoner hipertansiyon açısından ekokardiyografi yapılmalı mıdır? sorusu önemlidir. Bu konuda yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda adenotonsiller hipertrofili çocuklarda hipertansiyon sıklığının beklenenden fazla ve yakınmalardan bağımsız olduğu gösterilmiş ve bu hastalarda zorunlu olmasa da ekokardiyografi yapılmasında yarar olduğu bildirilmiştir. Kistik fibrozis, miyopati, ağır göğüs deformiteleri, uyku apneleri, interstisyel akciğer hastalığı varsa pulmoner hipertansiyon açısından dikkatli olunmalıdır. En önemlisi de kronik hipoksinin tanınması ve tedavisi sekonder pulmoner hipertansiyon gelişimini önlediğinden bu hastaların tedavisinde hipokseminin düzeltilmesi ve oksijen tedavisi esastır, sonuç alınamadığı durumlarda ise diğer ilaç tedavileri düşünülmelidir. 10. Morrell ED, et al. Therapeutic concepts for hypoxic pulmonary vasoconstriction involving ion regulation and the smooth muscle contractile apparatus. J Mol Cell Cardiol. 2006;40:751-60. 11. Miman MC, et al. Doppler echocardiography in adenotonsillar hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000;54:21-6. 12. Wilkinson AR, et al. Electrocardiographic signs of pulmonary hypertension in children who snore. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282:1579-81. 10 Antifosfolipid Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon Dr. Murat İnanç Antifosfolipid sendromu (AFS), tekrarlayan tromboz ve/veya fetus kayıplarına yol açabilen sistemik otoimmün bir hastalıktır. AFS’nin serolojik bulgusu antifosfolipid antikorların (aFLA) varlığıdır. aFLA fosfolipidlere veya protein-fosfolipid komplekslerine karşı gelişen heterojen bir otoantikor ailesidir. aFLA, ELISA (anti-kardiyolipin, anti-β2 glikoprotein I) ile veya fosfolipide bağımlı fonksiyonel bir pıhtılaşma testi olan lupus antikoagülan (LAK) testiyle tayin edilebilirler.1 AFS bulguları ilk olarak sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastalarda saptanmış, daha sonra başka bir otoimmün hastalığa eşlik etmeden de bu sendromun gelişebileceği anlaşılmıştır (“primer AFS”).2 AFS, edinsel trombofilinin en sık nedeni olarak kabul edilmektedir. Toplumda görülen derin ven trombozlarının %15-20’sinin, 50 yaş altında görülen inmelerin üçte birinin ve tekrarlayan fetus kayıplarının %10-15’inin AFS ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir.1 Klinik çalışmalara yardımcı olması amacıyla AFS sınıflandırma kriterleri geliştirilmiş ve güncellenmiştir (Tablo 1). Güncellenen kriterlerde fetus kayıplarına ek olarak ciddi preeklampsi, eklampsi ve plasenta yetersizliğine bağlı prematüre doğum gibi ek obstetrik problemlerin de yer aldığı dikkati çekmektedir.3 Tablo 1. Preliminer antifosfolipid sendromu sınıflandırma kriterleri (bir klinik ve bir laboratuvar kriteri taşıyan hastalar AFS olarak sınıflandırılır) Klinik kriterler Tromboz: • Bir veya birden fazla arter, ven ya da küçük damarda kanıtlanmış tromboz Gebelik morbiditesi: • Bir veya daha fazla en az 10 haftalık morfolojik olarak normal fetusun açıklanamayan ölümü veya • Bir veya daha fazla 34 haftadan önce ciddi preeklampsi veya eklampsiye bağlı, ya da plasenta yetersizliği saptanan prematüre doğum veya • 10 haftalıktan önce 3 veya daha fazla ardışık spontan düşük (hormonal, anatomik ve kromozal nedenlere bağlı olmayan) Laboratuvar kriterleri • Plazmada LAK saptanması (kılavuzlara uygun metodlarla) • IgG veya IgM antikardiyolipin antikorların (orta/yüksek titrede) pozitif bulunması (ELISA) • IgG veya IgM anti-β2 glikoprotein I antikorlarının (orta/ yüksek titrede) pozitif bulunması (ELISA) Laboratuvar bulguları 12 hafta ara ile en az iki kez pozitif bulunmalıdır. AFS’li hastalarda akciğerle ilgili tutulum vasküler yapıları veya parankimi etkileyebilir. En sık görülen patolojiler pulmoner tromboemboli ve pulmoner hipertansiyondur (PH). Daha nadir olarak akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), kapillaritis zemininde diffüz alveolar hemoraji gelişen olgular ve alveolit bildirilmiştir.4 aFLA pozitif olan hastalarda akciğer parankim patolojisine bağlı olmadan PH gelişimi ilk kez SLE’li hastalarda dikkati çekmiştir.5 SLE’li hastalarda PH aFLA pozitifliği olan hastalarda sıktır ve mortalitesi yüksektir.6 Başka bir otoimmün hastalığın eşlik etmediği primer AFS’li hastalarda da PH gelişimi bildirilmiştir. aFLA pozitif bulunan hastalarda pulmoner tromboemboli görülebilir ve bu durum akut dönemde klinik seyir olarak aFLA negatif hastalarla benzer özellikler gösterir. Pulmoner emboli AFS’nin ilk klinik bulgusu olabilir. AFS’li hastaların yaklaşık %40’ında pulmoner emboli görüldüğü ve bunların yarısından fazlasında ekstremitelerde derin ven trombozu ile birlikte olduğu ileri sürülmektedir.4 Buna karşın Avrupa’nın çeşitli ülkelerinden merkezlerde AFS tanısı ile izlenen 1000 hastanın 5 yıllık izleme süresi sonundaki analizinde hastaların %14’ünde pulmoner emboli, %2’sinde ise PH saptanmıştır.7 Tekrarlayan pulmoner embolilerin AFS’de PH’nin en sık nedeni olduğu düşünülmektedir ve kronik tromboembolik PH (KTEPH) olgularında aFLA pozitifliği oranı %10-20 olarak bildirilmektedir.8 aFLA pozitif bulunması kronik tromboembolik PH için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.9 AFS seyrinde majör pulmoner arter trombozu ve ana pulmoner arter trombozu olan hastalar bildirilmiştir. Bu hastaların bir bölümünde tedavi olarak tromboendarterektomi uygulanmış ve bazılarında başarılı olmuştur.9,10 Bir çalışmada pulmoner tromboendarterektomi yapılan ve yüksek titrede aFLA pozitifliği olan hastaların sonuçlarının diğerlerinden mortalite açısından farklı olmadığı ancak geçici nörolojik problemlerde artış olduğu gözlenmiştir.11 AFS’li hastaların bir bölümünde kronik tromboemboli ile açıklanamayan PH gelişimi olduğu ileri sürülmektedir.8 Kronik tromboemboli ile açıklanamayan PH olgularında aFLA’nın endotel üzerindeki etkilerinin yol açtığı damarsal yeniden modellemenin etkili olduğu ileri sürülmüştür. aFLA ile ilişkili PH olgularında da endotelin-1’in rolü olduğunu düşündüren bir çalışmada arter trombozu olan AFS olgularında plazma endotelin-1 düzeyleri daha yüksek bulunmuş, ayrıca deneysel olarak monoklonal aFLA’nın endotel hücrelerinde pre-pro endotelin-1 mRNA düzeylerini artırdığı gösterilmiştir.12 PH’ye yol açan patolojilerden portopulmoner hipertansiyon ve pulmoner veno-oklüzif hastalık aFLA pozitifliği ile birlikte bulunabilir.13,14 AFS tanısı ile izlenen hastalarda PH ayırıcı tanısında ciddi mitral veya aort kapak tutulumu ve bununla ilişkili sol ventrikül disfonksiyonu ve pulmoner venöz hipertansiyon olasılığı da dikkate alınmalıdır.4,15 AFS’nin son yıllarda daha iyi tanımlanan şiddetli ve akut bir formu “katastrofik AFS” olarak adlandırılmaktadır. Katastro- 11 fik AFS’de aFLA pozitifliği ile birlikte birden çok organda ve/ veya sistemde fonksiyon bozukluğuna yol açan akut yaygın tromboz ve bu tabloya eşlik eden sistemik inflamatuvar yanıt söz konusudur. Akciğerler, hastaların %60’dan fazlasında tutulmuştur ve en sık pulmoner emboli ve ARDS gözlenmiştir. Bu tabloya trombotik mikroanjiyopati eşlik edebilir. Katastrofik AFS, AFS olduğu bilinen ya da SLE tanısıyla izlenmekte olan hastalarda da gelişebilir. Hastaların yarısında tetikleyici bir infeksiyon olduğu bildirilmektedir. Bu hastalarda mortalite oranı yüksektir, tedavide antikoagülasyona ek olarak kortikosteroid ve immünosupresif tedaviler de uygulanmaktadır.16 AFS çeşitli organları etkilemesi ve hastaların farklı uzmanlık alanlarına başvurması nedeniyle tanısında güçlükler yaşanan bir hastalıktır. Tanı konulamayan hastalarda tekrarlayan tromboz ve/veya obstetrik sorunların organ hasarına yol açma olasılığı yüksektir. Özellikle 50 yaşın altında ortaya çıkan arter (inme) ve/veya ven (derin ven trombozu, pulmoner emboli) trombozlarında, tekrarlayan veya atipik yerleşimli trombozlarda, etyolojisi bilinmeyen mikroanjiyopati saptanan hastalarda, açıklanamayan fetus kaybı, düşükler ya da pre-eklampsi ve eklampside ve SLE’li hastaların başlangıç değerlendirmesinde aFL antikor pozitifliği (LAK dahil) araştırılmalıdır. SLE’de gebelik, oral kontraseptif kullanımı, cerrahi operasyonlar öncesi veya yeni nörolojik, vasküler ya da obstetrik komplikasyonlar geliştiğinde araştırma yenilenmelidir.17 Hastaların önemli bir bölümünde uzun süreli ya da yaşam boyu antikoagülan tedavi (varfarin) uygulanması, obstetrik komplikasyonların önlemesi için de düşük molekül ağırlıklı heparin ve düşük doz aspirinle tedavi gerekmektedir.17 Tablo 2. AFS ve pulmoner hipertansiyon: önemli noktalar • AFS edinsel bir trombofilidir, tekrarlayan arter/ven trombozlarına ve önemli obstetrik sorunlara yol açabilir. • 50 yaşın altında tromboz/trombotik mikroanjiyopati gelişen hastalarda, açıklanamayan ve tekrarlayan fetus kayıplarında, SLE’li hastalarda aFLA tayini yapılmalıdır. AFS tanısında aFLA farklı yöntemlerle saptanabilir. • AFS otoimmün hastalıklara (en sık SLE) eşlik edebileceği gibi tek başına da bulunabilir (primer AFS). Aynı anda birden fazla organ ve sistemde yaşamı tehdit eden tutulum görülebilir (katastrofik AFS). • AFS seyrinde veya AFS’nin ilk belirtisi olarak pulmoner tromboemboli görülebilir. • aFLA KTEPH için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. • aFLA pozitif hastalarda KTEPH ile izah edilemeyen PH olguları da bildirilmektedir. SLE’li hastalarda PH gelişme riski, aFLA pozitif hastalarda yüksektir. Kaynaklar 1. Khamasta MA, et al. Antiphospholipid syndrome: overview of pathogenesis, diagnosis and management. Rheumatology, Editör: Hochberg M ve ark, 5. Baskı 2011;1351-9. 2. Harris EN, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983;26:1211-4. 3. Miyakis S, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2006;4:295-306. 4. Ford HJ, Roubey RAS. Pulmonary manifestations of the antiphospholipid syndrome. Clin Chest Med. 2010;31:537-45. 5. Asherson RA, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Br Med J. 1983;287:1024-5. 6. Çefle A, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: relationship with antiphospholipid antibodies and severe disease outcome. Rheum Int. 2011;31:183-9. 7. Cervera R, et al. The Euro-phospholipid project:epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europa. Lupus. 2009;18:889-93. 8. Espinosa G, et al. The lung in the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2002;61:195-8. 9. Kim NH, Lang IM. Risk factors for thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rew. 2012;21: 27-31. 10. Sayarlıoğlu M, et al. A case of antiphospholipid syndrome presenting with pulmonary truncus and main pulmonary artery thrombosis. Rheumatol Int. 2005; 25:65-8. 11. D’Armini AM, et al. Impact of high-titre of antiphospholipid antibodies on postoperative outcome following pulmonary endarterectomy. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010;10:418-22. 12. Atsumi T, et al. Arterial disease and thombosis in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role of endothelin-1. Arthritis Rheum. 1998;41:800-7. 13. Bayraktar Y, et al. Antiphospholipid syndrome presenting as portopulmonary hypertension. J Clin Gastroenterol 2001;32:359-61. 14. Hussein A, et al. Pulmonary veno-occlusive disease antiphospholipid antibody and pulmonry hypertension in an adolescent. Klin Pediatr. 1999;211:92-5. 15. Erdoğan D, et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome. A transesophageal echocardiographic study. Stroke. 2005; 36:592-6. 74. 16. Cervera R, Espinoza C. Update on the catastrophic antiphospholipid syndrome and CAPS registry. Semin Thromb Hemost. 2012;38:333-8. 17. Cohen D, et al. Diagnosis and management of antiphospholipid syndrome. BMJ. 2010;340:1125-32. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler ve Destek Tedavi Dr. M. Serdar Küçükoğlu Ancak pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi sadece PAH özgün ilaçlardan oluşmamaktadır. Bu kronik, morbidite ve mortalitesi yüksek hastalık grubunda alınacak bazı önlemler ve destek tedavi, hastaların yaşam kalitesini yükseltebilir ve hatta ölüm oranlarını düşürebilir. Bu yazıda PAH tedavisinde önemli yer tutan destek tedavi ve genel önlemler hakkında güncel durumu özetlemeye çalışacağım. 120 İPAH olgusu üzerinde yapılan retrospektif çalışmada Fuster ve arkadaşları çok degişkenli analiz sonrası prognozu etkileyen iki faktörden birinin pulmoner arter oksijen satürasyonu, diğerinin de AK kullanımı olduğunu bildirmişlerdir (Şekil 2).2 Şekil 2. Antikoagülan kullanan (kesiksiz çizgi) ve kullanmayan olguların Kaplan Meier yaşam eğrileri 2 100 90 70 20 Yanıt/Varfarin Yanıt/Varfarin yok 75 Yanıt yok/Varfarin 50 Yanıt yok/Varfarin yok 25 0 12 24 36 Ay 48 60 (14) (7) 10 0 100 (36) 40 Destek tedaviyi 4 başlık altında inceleyebiliriz: Antikoagülan (AK) tedavi, diuretikler, digoksin ve oksijen kullanımı. Şekil 1. Kalsiyum kanal blokerine cevaba ve varfarin kullanımına göre yaşam1 (21) 50 30 PAH patogenezinde trombotik lezyonların olduğunun bilinmesi ve otopsi çalışmalarında trombotik lezyonların bulunması AK tedavisinin yararlı olabileceğini düşündürmüştür. Ancak elimizde uzun süre önce yapılan küçük ölçekli, tek merkezli 3 çalışma dışında veri yoktur. Bu çalışmalardan ilkinde Rich ve arkadaşları kalsiyum kanal blokeri ile takip ettikleri 64 idiyopatik PAH (İPAH) olgusunun %55’ine AK tedavi vermişler ve tedavinin yararını göstermişlerdir (Şekil1).1 (49) 60 DESTEK TEDAVİ Antikoagülan Tedavi (60) 80 Sağkalım (%) Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde fizyopatolojik zeminin daha iyi anlaşılabilir hale gelmesi sonucu önemli adımlar atılmıştır. Bu bağlamda hastalığa özgün tedavi olanakları giderek artmaktadır. Ülkemizde tedavi seçenekleri olarak ruhsatlı ve kullanımda olan bosentan, iloprost ve sildenafilin yanı sıra ruhsat/geri ödeme süreçleri devam eden epoprostenol, trepostinil, ambrisentan ve tadalafil bulunmaktadır. Yurt dışında onay almış veya almak üzere olan iki yeni ajanın da, masitentan ve riosiguat, kullanımımıza girmesini umut etmekteyiz. Sağkalım (%) 12 0 1 2 3 Yıllar Daha güncel bir başka retrospektif çalışmada da idiyopatik ve anokreksijenlere bağlı PAH olgularında AK kullanımının sağkalımı istatistiksel olarak artırdığı bildirilmiştir.3 Bu çalışmaların ışığında AK özellikle idiyopatik, kalıtsal ve anoreksijenlere bağlı PAH olgularında önerilmektedir. Diğer PAH olguları elimizde kanıt olmadığı için olgu bazında değerlendirilmeli ve öncelikle AK endikasyonu olan trombus ve/veya atriyum fibrilasyonu mevcudiyetinde başlanması uygun görünmektedir. Antikoagülan seçiminde elimizde yeni oral AK’larla henüz bir kanıt olmadığı için varfarin dışında seçenek görünmemektedir. Varfarin kullanımı esnasında uluslararası normalleştirilmiş oranı (INR) biz 2-3 arasında tutmayı planlamaktayız. Diüretikler Sağ kalp yetersizliğinin ileri devrelerinde sıvı tutulması ve buna bağlı olarak karaciğerde büyüme, karında şişkinlik, asit ve periferik ödem gelişebilir. Deneyimlerimiz aşırı sıvı yüklenmesi olan hastalara diüretik tedavisi uygulanması durumunda belirgin semptomatik yarar sağlandığını göstermektedir. Ancak PAH’ta diüretiklerin değerlendirildiği randomize klinik çalışma yoktur.4 Diüretik tedavisinde belirgin ilaç seçimi ve doz yoktur. Bazı olgularda intravenöz diüretik de gerekebilir. Ayrıca tedaviye aldosteron antagonistlerinin ek- 13 lenmesi üzerinde de durulmalıdır. Hastalarda hipokaleminin ve intravasküler hacim azalmasının prerenal yetersizliğe yol açmasını önlemek için, böbrek fonksiyonlarının ve elektrolitlerin izlenmesi gerekir. Oksijen Kullanımı PAH hastalarının çoğunda, doğumsal kalp hastalığı ve pulmoner-sistemik şant bulunanlar hariç, foramen ovale açık değilse dinlenme sırasında hafif derecelerde arteriyel hipoksemi vardır. Hipoksi etkili bir vazokonstriktördür ve PAH hastalarına oksijen verilmesinin pulmoner vasküler direnci azalttığı gösterilmiş olmakla birlikte, uzun süreli oksijen tedavisinin yararlı olduğunu düşündüren randomize klinik çalışma verileri bulunmamaktadır.4 Ayrıca, Sandoval ve arkadaşları ventriküler septal defekt ve patent duktus arteriosusa bağlı ileri evre Eisenmenger sendromunda noktürnal O2 tedavisinin hastalığın doğal seyrini etkilemediğini göstermişlerdir.5 Buna rağmen tedavi önerisi olarak arteriyel kandaki O2 basıncı sürekli olarak 8 kPa’nın (60 mmHg) altında olduğunda, arteriyel kanda >8 kPa düzeyinde O2 basıncı elde etmek için hastalara günde en az 15 saat O2 uygulanması tavsiye edilmektedir.6 Semptomatik yarar gözlemlenen ve egzersiz sırasında oksijenle düzeltilebilen desatürasyon kanıtları olan hastalarda ayaktan O2 tedavisi düşünülebilir.4 Digoksin Atriyal taşiaritmi gelişen PAH hastalarında ventrikül hızı yavaşlatmak için digoksin uygulanabilir.4 Rich ve arkadaşları İPAH’ta digoksinin akut olarak kalp debisini iyileştirdiğini göstermişlerse de, kronik uygulamada bu tedavinin etkinliği bilinmemektedir.7 Destek tedaviye ilişkin 2009 yılı önerileri Tablo 1’de özetlenmiştir.5 Ancak 2013 yılında yapılan 5. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda daha önce sınıf I olan diüretik ve oksijen tedavilerinin sınıf II’ye düşürüldüğü bilinmelidir. GENEL ÖNLEMLER Psikososyal destek Ciddi bir kronik hastalık olan PAH’ta hastalara ve ailelerine hastalıkla baş etmeleri, ilgili belirsizliklere ve toplumsal yaşama uyum sağlamaları ve toplumdan soyutlanmamaları için destek olunmalıdır. Hastaların ve ailelerinin destek gruplarına katılmaya teşvik edilmesi yararlı katkılar sağlayabilir. Birçok PAH hastasında gelişen anksiyete ve depresyon yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir. Uygun durumlarda hasta zamanında bir psikiyatriste ya da psikoloğa sevk edilmelidir. Mesleki olmayan birçok kaynaktan hastalığın ağırlık derecesine ilişkin bilgilere erişilebilmektedir. Bu nedenle hastaları doğru ve güncel bilgilerle desteklemek, multidisipliner PAH ekibinin önemli görevlerinden biri olmalıdır.4 Fiziksel aktivite ve Rehabilitasyon Hastalar semptomlar elverdiği ölçüde aktif olmaya teşvik edilmelidir. Düşük derecede aerobik egzersizler (yürüme gibi) tavsiye edilmektedir. Hastalar şiddetli nefes darlığına, efora bağlı sersemlik haline, göğüs ağrısına ve senkopa neden olacak düzeyde efordan kaçınmalıdırlar.4 Bir çalışmada egzersiz performansını geliştiren bir eğitim programının egzersiz kapasitesini artırarak yararlı olabileceği gösterilmiştir.8 Bu çalışmada 30 hasta 15 hafta süre ile egzersiz eğitimine alınmışlar ve program sonunda yaşam kalitesinde, 6 dakika yürüme mesafesinde, oksijen tüketiminde ve fonksiyonel sınıflarında düzelme gösterilmiştir. Tanımlanmış rehabilitasyon programlarının ileri evre PAH hastalarında periferik kas kütlesinde olabilecek kayıpları düzeltebileceği düşünülmektedir.8 Egzersizin yararı kabul edilmekle beraber ne derecede, ne kadar süre ile, hangi metod ile yapılacağı ve yarar mekanizması tam bilinmemektedir. Düzenli kontrollü egzersizin a) Kardiyak fitnes ve anaerob eşiği iyileştirebileceği; b) Sağ ventrikül fonksiyonlarını düzeltebileceği; c) Sistemik proinflamatuar si- Tablo 1. Destek tedaviye ilişkin öneriler 4 Tavsiye Sınıfa Düzeyb RV yetersizliği ve sıvı tutulması bulguları olan PAH hastalarında diüretik tedavisi endikasyonu vardır. I C Arteriyel kandaki O2 basıncı sürekli biçimde 8 kPa (60 mmHg) düzeyinin altında olan PAH hastalarında kesintisiz uzun süreli O2 tedavisi endikasyonu vardır. I C IPAH, kalıtsal PAH ve anoreksijen kullanımına bağlı PAH hastalarında oral antikoagülan tedavisi üzerinde durulmalıdır. IIa C APAH hastalarında oral antikoagülan tedavisi düşünülebilir. IIb C Atriyal taşiaritmi gelişen PAH hastalarında ventrikül hızı yavaşlatmak için digoksin düşünülebilir. IIb C Tavsiye sınıfı, bKanıt düzeyi a Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler ve Destek Tedavi tokinleri azaltabileceği ve d) Periferik kas ve mitokondri fonksiyonlarını düzeltebileceği düşünülmektedir. Şekil 3. Yıllar içinde maternal mortalite 11 Seyahat iPAH KKH-PAH Diğer etyolojiye bağlı PAH Yüksek yerlerde hipoksinin yaratabileceği pulmoner vazokonstriksiyon sorun olabilir. Bu hastaların oksijen desteği olmadan 1500-2000 metrenin üzerine çıkması tavsiye edilmemektedir.4 Bu hastalarda uzun süreli uçuşlar sırasında O2 desteği gerekip gerekmediği tam bilinmemekle beraber oksijen satürasyonu düşük olanlarda (<60 mmHg) uçuş sırasında O2 uygulanması düşünülmelidir.4 Enfeksiyonların önlenmesi PAH hastalarında pnömoniye yatkınlık vardır ve olguların %7’sinde ölüm nedeni budur.9 Kontrollü çalışmalar bulunmamakla birlikte, influenza ve pnömoksik pnömoni aşıları tavsiye edilmektedir.4 Diyet Önerileri Özellikle sağ kalp yetersizliği olan hastalarda tuz kısıtlaması (<2400 mg/gün) önerilmektedir.10 Gebelik Gebelik, doğum ve doğum sonrası oluşan hemodinamik değişiklikler PAH hastalarında sorun oluşturmaktadır. Son yıllarda yayınlanan serilerde bile maternal ve fetal mortalite çok yüksektir.11 Bedard ve arkadaşlarının 1978-1996 ve 19972007 yıllarını karşılaştırdıkları serilerde bildirilen rakamlar olumlu gelişmelere rağmen çok yüksektir.11 Bu nedenlerle en son kılavuzlar bile PAH hastalarında gebeliği kontraendikasyon olarak kabul etmişlerdir.12 Doğum Kontrolü Gebeliğin kontraendike olması nedeniyle doğum kontrolünün hangi yolla yapılacağı önem kazanmıştır. Bu konu hasta p=0.047 60 %56 50 Maternal mortalite (%) 14 40 %36 %33 30 20 %28 %30 %17 10 0 1997-07 1978-96 ile konuşulmalıdır. En uygun doğum kontrol yönteminin ne olduğu konusundaki görüşler açık değildir. Bariyer yöntemleri hasta açısından güvenli olsa da, sonuç önceden kestirilememektedir. Cerrahi sterilizasyon bir seçenektir. Spiral kullanımı da etkilidir, ancak seyrek bazı olgularda yerleştirme sırasında vazovagal reaksiyona neden olmaktadır ve şiddetli PAH hastalarında bu tolere edilemeyebilir.4 Östrojen içeren kontraseptiflerin yol açabileceği venöz tromboemboli riskinin, yeni progesteron içeren preparatlarda olmadığı bildirilmiştir.10 Tablo 2. Genel önlemler ilişkin öneriler 4 Tavsiye Sınıfa Düzeyb PAH hastalarında gebelikten kaçınılması tavsiye edilmektedir. I C PAH hastalarının influenza ve pnömokok enfeksiyonlarına karşı bağışıklanması tavsiye edilmektedir. I C Fiziksel açıdan kondisyonsuz PAH hastalarında gözetim altında egzersiz rehabilitasyonu düşünülmelidir. IIa B PAH hastalarında psikososyal destek düşünülmelidir. IIa C DSÖ-FS III ve IV hastalarda ve arteriyel kan O2 basıncı sürekli biçimde <8 kPa (60 mmHg) olanlarda uçuş sırasında O2 uygulanması düşünülmelidir. IIa C Elektif cerrahide mümkünse genel anestezi yerine epidural anestezi kullanılmalıdır. IIa C PAH hastalarında solunum sıkıntısına yol açan aşırı fiziksel aktivite tavsiye edilmemektedir. III C Tavsiye sınıfı, bKanıt düzeyi a 15 Endotelin reseptör antagonisti (ERA) bosentanın oral kontraseptif ilaçların etkinliğini azaltabileceği gözden kaçırılmamalıdır.4 Gebe kalan hastalara gebelik riskinin yüksek olduğu açıklanmalı ve gebeliğin sona erdirilmesi konusu tartışılmalıdır. Gebeliği sürdürmeyi tercih eden hastalarda hastalığı hedef alan tedaviler uygulanmalı, önceden planlanmış elektif doğum yapılmalı ve obstetrisyenlerle PAH ekibi arasında yakın ve etkili bir işbirliği sürdürülmelidir.4 2009 yılında yapılan genel önlemlere ilişkin öneriler tablo 2’de gösterilmiştir.4 2013 yılında yapılan 5. Dünya pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda egzersiz ile ilgili öneriler Sınıf 1A düzeyine yükseltilmiştir. Sonuç olarak PAH kronik, yüksek morbidite ve mortalitesi olan, multidisipliner bir ekiple genel önlemler, destek ve özgün tedavisi bir arada planlanarak yönetilmesi gereken hastalıklar kompleksidir. Kaynaklar 1. Rich S, et al. The effect of high doses of calciumchannel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327:76–81. 2. Fuster V, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation. 1984;70:580 –7. 3. Frank H, et al. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest. 1997;112:714 –21. 4. Nazzareno Galiè, et al. Pulmoner hipertansiyon tanı ve tedavi kılavuzu. Türk Kardiyol Dern Arş. 2009;Suppl 8. 5. Sandoval J, et al. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1682–1687. 6. Weitzenblum E, et al. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1985; 131:493–498. 7. Rich S, et al. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest. 1998;114:787–792. 8. Mereles D, et al. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;114:1482–1489. 9. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987;107:216–223. 10. V.V. McLaughlin, et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Circulation. 2009, 119:2250-2294 11. Bedard E, et al. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J. 2009;30:256–265. 12. Regitz-Zagrosek V, et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(24):3147-97. 16 El Yapımı Fenestre Amplatzer Septal Oklüder ile Kapatılan Çok Geniş PDA ve Ağır Pulmoner Hipertansiyonu Olan Dokuz Yaşında Hasta Dr. Osman Başpınar Dokuz yaşında kız hasta kalp hastalığı tanısı ile kliniğimize gönderildi. Hastanın nefes almada zorluk, çabuk yorulma şikayeti mevcut idi. Anamnezinde 2 yaşında iken kalp hastalığı olabileceği söylendiği ama ailesinin kardiyak değerlendirme yaptırmadığı öğrenildi. Gelişimi geri olan hastanın boy ve ağırlığı 3. persantilin altında bulundu. Fizik muayenesinde hiperdinamik kardiyak aktivite ile S2 sertleşmesi ve sistolik üfürüm mevcuttu. Yapılan transtorasik ekokardiyografisinde çok geniş patent duktus arteriyozus (PDA) ve ağır pulmoner hipertansiyon ve genişlemiş ventriküler hacim ve artmış kalp hızı bulguları ile konjestif kalp yetmezliği bulguları mevcut idi. Ekokardiyografide triküspit yetmezliğinden hesaplanan sağ ventrikül basıncı yaklaşık 100 mmHg olarak ölçüldü. Kalp kateterizasyonunda, sistemik basıncı 131/72/97 mmHg, pulmoner arter basıncı 104/62/79 mmHg, pulmoner/sistemik şant oranı 1.7, pulmoner direnç 6.25 Wood ünit.m2, pulmoner/sistemik direnç oranı %49 olarak ölçüldü. Desandan aortaya lateral pozisyonda yapılan kontrast madde enjeksiyonunda geniş konik yapıda PDA ile pulmoner arterin belirlendiği, duktusun en dar yerinin çapının 15 mm, ampullasının 28 mm, uzunluğunun ise 15 mm olarak ölçüldüğü görüldü (Resim 1). Hastaya sizing balon ile PDA test oklüzyonu yapıldı, 10 dakika nazal oksijen ve sonrasında adenozin intravenöz verilerek vazoreaktivite testi yapıldı. Vazoreaktivite testi sonrası pulmoner/sistemik şant oranı 3’e artarken, pulmoner direnç 4 Wood ünit.m2’ye azaldı. Pulmoner direncin halen yüksek olması nedeni ile endotelin reseptör antagonisti bosentan tablet tedavisi başlanan hastaya 4 ay sonra tekrar kalp kateterizasyonu yapıldı. Kalp kateterinde pulmoner direncin halen 4 Wood ünit.m2 ölçülmesi üzerine fenestrasyonlu cihaz ile transkateter defekt kapatılmasının daha az morbiditeye neden olabileceği düşünüldü. Femoral venden girilen multipurpose kateter sağ atriyum-sağ ventrikül-PDA aracılığı ile aortaya ilerletildi. Üzerinden atriyal septal defekt taşıma sistemi ilerletildi. Amplatzer septal oklüder cihazı 19 mm çapında seçilerek ponksiyon iğnesi ile santrale yakın 2 ayrı bölgeden girildi, Seldinger tekniği 12 F kısa kılıf ile 2 adet 4 mm’lik fenestrasyon açılarak delindi (Resim 2 ve 3). Mevcut cihaz anteragrad yoldan PDA oklüzyonunda kullanıldı (Resim 4). Sol atriyal disk ampüllada, sağ atriyal disk pulmoner arterde kalacak şekilde açıldı. Kontrol kontrast madde enjeksiyonunda cihazın stabil pozisyonda olduğu görüldü. Oklüzyon sonrası beklenerek hastanın klinik durumu izlendi ve bırakıldı. Semptom gelişmeyen hasta gece yoğun bakım ünitesinde inhaler ilomedin tedavisi verilmek üzere yatırıldı ve pulmoner hipertansif kriz açısından izlendi. Ertesi gün ekokardiyografi kontrolünde cihazın stabil olduğu, cihazın 2 ayrı bölgesinden küçük sol-sağ şantlı defekt olduğu görüldü. Hasta oral bosentan tedavisi ile taburcu edildi. İki ay sonra yapılan ekokardiyografi kontrolünde pulmoner arter basıncının halen yüksek olduğu ama triküspit yetmezliğinden hesaplanan basıncın 65-70 mmHg’ya düştüğü görüldü. Patent duktus arteriyozusa konulan atriyal septal defekt oklüderin 2 ayrı bölgesinden minimal sol-sağ şantlı akım olduğu görüldü (Resim 5). Hastanın pulmoner arter basıncı normale dönene kadar, endotelin reseptör antagonisti ile izlemine karar verildi. Pulmoner direncin 6-9 Wood ünit.m2, dirençler oranının %30-50 olduğu durumlarda pulmoner reaktivite testi yapılır. Hastamızda reaktivite testi sonucu pulmoner direncin operasyon açısından riskli olması, reaktivite testine iyi yanıt alınmaması nedeni ile atriyal septal defekt oklüzyon cihazına el yapımı fenestrasyonlar açılmıştır. Defekt kapatmada PDA oklüder yerine atriyal septal defekt kapatma cihazı seçilme nedenini ise PDA kapatma cihaz boyutlarının bu defekt için küçük gelecek olmasıdır. Ayrıca atriyal veya ventriküler septal defekt kapatma cihazı gibi cihazların PDA’nın hem ampülla hem de pulmoner taraftaki diskleri nedeni ile pulmoner hipertansif hastalarda embolizasyon riskini bu tip hastalarda azaltma nedenidir. Fenestrasyon açılması tekniği, literatürde şu ana kadar pulmoner hipertansif sekundum atriyal septal defektin cihaz ile kapatılmasında ve gene pulmoner hipertansif ventriküler septal defektin cerrahi yama ile kapatılmasında kullanılmıştır. Fenestrasyon açılmasının yararlı rolü, pulmoner hipertansif hastada postoperatif pulmoner hipertansiyon krizinin önlenmesi ve pulmoner sistemin yeni duruma uyum sağlama sürecinin sağlanmasıdır. Negatif yönü ise defektin tam olarak kapanmamasıdır. İlk defa bu devasa boyutlarda PDA kapatılmasında başarı ile kullanılmıştır. Sekundum atriyal septal defekt kapatma cihazı, PDA oklüderlerden farklı olarak içinde trombojeniteyi arttırmak için poyster fiber dacron mesh benzeri bir yapı içermektedir. Bu nedenle her ne kadar 4 mm’lik 2 adet iatrojenik defekt pulmoner hipertansif ataklara karşı sigorta gibi çalışacak ise de zamanla bu iki deliğin kapanma ihtimali yüksektir. Bu durumda hastanın lehine sonuçlanacaktır, ayrıca her durumda bu iatrojenik fenestrasyonların spontan kapanması gerçekleşmez ise koil ile doldurulmaları veya açık kalma zorunlulukları gerekir ise stent ile açık kalmalarını sağlamak mümkündür. Bir diğer nokta ise cihaz kapalı iken 4 mm olarak ölçülen açıklığın, PDA anatomisine uygun olarak iki diskinin bir birinden uzaklaşarak durduğu kapatma pozisyonunda aslında 4 mm’den daha küçük deliklerin elde edildiğidir. Son olarak kontrol ekokardiyografide, cihaz içindeki fenestrasyonlardan sol-sağ şantın olduğu görülmesi hastanın prognozu açısından ümit vericidir. 17 Resim 1. Desandan aortaya lateral pozisyonda pigtail kateter ile yapılan kontrast madde enjeksiyonunda çok geniş PDA ile pulmoner arterin belirlendiği görülmektedir. Resim 4. Çok geniş patent duktus arteriyozusun, atriyal septal defekt kapatma cihazı ile transkateter antegrad yoldan kapatılması esnasında yapılan kontrol kontrast madde enjeksiyonu Resim 2. Amplatzer atriyal septal defekt kapatma cihazına Seldinger tekniği ile 12F kılıf kullanılarak fenestrasyon açılması Resim 5. İki ay sonra yapılan kontrol ekokardiyografik değerlendirmede PDA’ya konulan atriyal septal defekt kapatma cihazında 2 ayrı küçük fenestrasyondan görülen minimal sol-sağ şant akımı Resim 3. Amplatzer atriyal septal defekt kapatma cihazında merkeze yakın açılmış olan 2 adet fenestrasyon görülmekte
