İdiyopatik Hipersomni Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan KSÜ Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Tanım İdiyopatik Hipersomni (İH) nadir görülen santral hipersomnidir, son zamanlarda tanımlanmıştır. Uzamış gece uykusu, sabah uyanmada güçlük ve gündüz aşırı uykululuk hali İH’de en belirgin yakınmalardır. DSM5’te hipersomnolans bozukluğu tanısı İH’ye benzer. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 2 Epidemiyoloji Yaygınlığı kesin olarak bilinmiyor. Uyku merkezlerine başvuran hastalara göre İH/narkolepsi oranı 1/10’dur. Epidemiyolojik çalışma yoktur. Genel toplumda İH prevalansı %0.002-0.010 Kadınlarda daha yaygın. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 3 Epidemiyoloji Aşırı gündüz uykululuğu için başvuran hastalarda İH prevalansı %10.3-28.5 arasındadır. Genellikle ergenlik döneminde başlamakla birlikte ortalama başlangıç yaşı 15-25 arasındadır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 4 Patofizyoloji Hastalığın patofizyolojisi tam olarak bilinmiyor. BOS’ta monoamin metabolitlerini ölçen nörokimyasal çalışmalar sonuç vermemiştir. Narkolepsi ve İH’de BOS’ta histamin düzeyleri düşük bulunmuş, ancak güncel çalışmada bulgular tekrarlanmamıştır. Putamen ve kaudatta dopamin reseptörü Putamende dopamin alımı Bu İH’de, eksik sinaptik dopamin salınımı ile birlikte dopamin transmisyonun işlevsel olmadığını düşündürür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 5 Patofizyoloji BOS’ta hipokretin-1 konsantrasyonları normaldir. 8 çalışmanın (96 hasta) incelenmesi sonucu BOS hipokretin-1 seviyeleri kontrollerden farklı bulunmamıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 6 Patofizyoloji İH çoğunlukla sporadik veya izole olarak görülür. Yaklaşık %29,4 hastada aile öyküsü vardırgenetik komponenti düşündürür. İkiz çalışmaları yoktur. Hiçbir genetik faktör tanımlanmamıştır. Halen İH’ye özgü bir biyomarker yoktur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 7 Patofizyoloji Son zamanlarda GABA’erjik sinyal yolağında disfonksiyon tanımlanmıştır. 10µM GABA varlığında hipersomnolansı olan hastalar GABA-A reseptör fonksiyonlarını invitro olarak stimüle etmişlerdir. BOS’ta aktif komponent Diğer santral hipersomnilerden fark GABA potansiyelizasyonu ile uyanıklık testleri YOKTUR anormalliği korelasyonu Yeni yapılan bir çalışmada bu sonuçlar tekrarlanamamıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 8 Patofizyoloji İH etyolojisinde otoimmün sürecin yer alıp almadığı araştırılmıştır. Bir çalışmada İH, narkolepsi ve kontrollerde Ig düzeyleri karşılaştırılmıştır. İH’de serum toplam IgG, IgG3 ve IgG4 IgG1/IgG2 oranları IgG2 düzeyleri Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 9 Patofizyoloji Narkolepsinin aksine HLA ile ilişkisi yoktur. Hayvan modeli eksiktir. Sirkadiyen veya homeostatik düzenlemenin ortadan kalktığını veya belli arousal sistemlerinin yetersizliğini düşündüren çeşitli hipotezler önerilmiştir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 10 Klinik Özellikler En az üç aydır süregelen ve önüne geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk durumu temel belirtidir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 11 Klinik Özellikler Gece uykusu Gece uykusu tipik olarak uzun sürelidir ve kesintisizdir. 12-19 saate dek uyuyan hastalar bildirilmiştir. Uzun gece uykusuna rağmen hastaların aşırı gündüz uykuları azalmaz. Gece uykuları ve gündüz uyku epizodları dinlendirici değildir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 12 Klinik Özellikler Sabahları uyanma güçtür ve uyku sarhoşluğu hastaların %40 ile 60’ında vardır. Bu hastaları uyandırmak güçtür, uyandırılmaya karşı oldukça direnç gösterirler. Uyandıklarında yorgun, irritabl ve konfüze görünümdedirler. Uykululuk halinde otomatik davranışlar görülebilir. Uyku mahmurluğu sabahları 2-3 saate dek uzayabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 13 Klinik Özellikler Bilişsel zorluklar genelde bulunur. – 1 saatten uzun odaklanamama – Sık bellek kayıpları – Görev ve randevuları unutma – Kişisel eşyaları unutma görülür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 14 Klinik Özellikler Aşırı Gündüz Uykululuğu Hastanın sürekli aşırı gündüz uykululuk yakınması mevcuttur. Epworth skorları 12-14’ün üstünde olup narkolepsiyle farklılık göstermez. Narkolepside olduğu gibi alkol, ağır yemek ve çevresel koşullar nedeniyle hastaların aşırı gündüz uykululukları şiddetlenebilir. Gündüz uykuları genellikle 1saatten uzundur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 15 Klinik Özellikler Otomatik davranışlar Uzamış uyku epizotları Uyku sarhoşluğu Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan İH için tipik Narkolepside + Psikiyatrik ve nörolojik hastalıkların eşlik ettiği hipersomnide görülebilir. 16 Tanı Tanı PSG ve çoklu uyku latans testi (MSLT, Multiple Sleep Latency Test) gibi nesnel testler ile desteklenmelidir. MSLT, gündüz yapılan elektrofizyolojik çalışmadır. MSLT’de doğrudan uykululuk düzeyi ile ilişkili olan uykuya dalma hızını ölçmek amaçlanır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 17 Tanı MSLT yapılmadan 2 hafta önce uyku ve uyanıklığı etkileyen ilaçlar (Hipnotikler, sedatifler, antihistaminikler veya REM uykusunu etkileyen antidepresanlar, stimülanlar) kesilmelidir, uyku ve uyanıklık saatleri düzenlenmeli, uyku hijyeni kuralları öğretilmelidir, bu süre içinde uyku günlüğü kullanılmalıdır. 1 gün önce gece PSG çalışmasına alınmalıdır. Gece PSG’de en az 6 saat uyku kaydı olmalıdır. Gün içinde 2 saat arayla yirmişer dakikalık 4-6 uyku kaydı uygulanır. Ortalama uyku latansları ve REM başlangıçlı uyku periyodunun (SOREM) sayısı değerlendirilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 18 Tanı Aktigrafi; özellikle sirkadiyen ritim uyku bozukluklarında 2-3 haftalık kayıt yapabilen bileğe takılan saat büyüklüğünde bir cihazdır. Uyku ve uyanıklıktaki hareketleri kaydeden aktigrafi özellikle uyku günlüğü ile kullanıldığında faydalı olabilmektedir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 19 Objektif Bulgular PSG’de REM latansı, NREM ve REM uyku evre oranları genellikle normal sınırlardadır. Uyku etkinliği yüksektir (≥%90-94). Toplam uyku süresi uzamıştır. Günlük toplam uyku süresi ≥11 saat. MSLT’de Ortalama uyku latansı kısalmıştır. REM ile başlayan uyku (SOREM) nadirdir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 20 Objektif Bulgular PSG’de Göreceli normal uyku yapısı vardır. Uyku iğcikleri artmıştır. Uyku iğciği indeksi artmıştır-arousal eşiğinin arttığını – uyanma mekanizmasının zayıfladığını düşündürür. REM uykusu bölünmeleri daha fazla sayıdadır. REM yoğunluğu artar. Yavaş dalga uykusu azalır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 21 Tanı Kriterleri İdiyopatik Hipersomni İçin Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflaması Tanı için A+B+C+D+E+F ölçütlerinin karşılanması gereklidir. A) En az üç aydır süregelen ve önüne geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk tablosu B) Katapleksinin olmaması C) Standart teknik ile yapılan MSLT’de ikiden az REM başlangıçlı uyku periyodunun olması ya da hiç olmaması D) Aşağıdakilerden en az birisinin varlığı 1. Standart MSLT’de ortalama uyku latansı ≤8 dakika olması 2. 24 saatteki toplam uyku süresi ≥660 dakika (tipik olarak 12-14 saat olması) E) Yetersiz uyku sendromunun dışlanması F) Aşırı uykululuk halinin ve MSLT bulgularının başka bir uyku bozukluğu, başka bir hastalık, ilaç veya madde kullanımı ile açıklanamaması Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 22 İdiyopatik Hipersomnide tanı Aşırı gündüz uykululuğunu tanımlayın Ayırıcı tanıya yardımcı klinik bulun Uyku deprivasyonu / vardiyalı çalışma Uyku bozuklukları Tıbbi veya psikiyatrik nedenler iyatrojenick veya toksik nedenler Altta yatan nedenin düzeltilmesi Aşırı gündüz uykuluğunun devam etmesi 7günlük aktigrafi Kötü uyku kalitesi ilk gece etkisi Kötü uyku kalitesi Uyku bozukluğu Polisomnografi uyku kalitesi >6 saat MSLT İdiyopatik hipersomni 24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın Evoke narkolepsi <8 dakika 1 SOREM <8 dakika 0 SOREM >8 dakika İdiyopatik hipersomni 24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın 24-saat sürekli PSG <11 saat / 24 saat >11 saat / 24 saat Tanıyı gözden geçir Idiyopatik hipersomni Leu-Semenescu S, et al. Revue Neurologique 2017; 173: 32-37 Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 23 Ektanılar İH’de katapleksi görülmez, ancak hastaların yaklaşık ¼’ünde uyku paralizisi gözlenmiştir. Depresyon ve anksiyete bozukluğu, normal nüfusa oranla daha sık görülür. Otonom sinir sistemi disfonksiyonunu düşündüren semptomlar bulunur. Bu semptomlar; – – – – Baş ağrısı Ortostatik bozukluklar Algılama ve ısı düzensizlikleri Periferal vasküler şikayetler (soğuk eller ve ayaklarla birlikte raynoud fenomeni) Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 24 Ayırıcı Tanı Narkolepsi Kronik uyku yetersizliği Uzun uykucular Uykuda solunum bozuklukları Psikiyatrik bozukluklara eşlik eden hipersomniler Kronik yorgunluk sendromu Postviral hipersomni Gecikmiş ya da erken uyku fazı bozukluğu Diğer hipersomniler Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 25 Ayırıcı Tanı Aşırı gündüz uykululuğunun tıbbi nedenleri; %16-50 parkinson %28 multisistem atrofi %50-80 miyotonik distrofi hastalarını etkiler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 26 Ayırıcı Tanı Postviral hipersomnide, viral pnömoni, EMN, HBV veya Gulillain-Barre sendromu gibi enfeksiyondan haftalar veya aylar sonra başlar. Hasta kalıntı yorgunluk, hipersomnolans ve anormal uzun uykudan yakınır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 27 Ayırıcı Tanı Psikiyatrik bozukluklarla ilişkili hipersomni ile İH ayrımı zor olabilir. Majör depresyonda (özellikle atipik belirtili) ve IH’de ≥10saat uyku ve aşırı uykululuk ortak belirtidir. Depresyonda uykululuk günden güne değişir ve geceleri kötü uyku ile ilişkilidir. Psikiyatrik bozuklukla ilişkili hipersomnide MSLT’de uyku latansı kısa değildir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 28 Ayırıcı Tanı Gecikmiş uyku fazı sendromunda hastalar, kısalmış uyku süresine bağlı olarak, uyku ataleti/uyku sarhoşluğu ve aşırı gündüz uykululuğu ile başvurabilir. Obstrüktif uyku apnesi genelde gündüz aşırı uyku ile sonuçlanır, tedaviyle düzelir Yetersiz uyku sendromu; uyku süresinin kısaltılmasına bağlı öğleden sonra ve akşam aşırı uykululuk, bozulmuş konsantrasyon ve azalmış enerjiyle karakterizedir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 29 Ayırıcı Tanı İH narkolepsi bozukluğu ile ayrımı yapılmalıdır. Uykululuğun özellikleri bu 3 bozuklukta farklıdır. Narkolepsi tip 1 ve İH farkları; Narkolepside gündüz şekerlemeleri kısa ve dinlendiricidir. İH’de gündüz 1 saati geçen, uzun, istenmeyen şekerlemeler olur ve bunlardan uyanmak zordur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 30 Ayırıcı Tanı NT1 klasik semptom tetradı; Gündüz aşırı uykululuk REM uykusu dissosiyasyonu belirtileri; – Katapleksi NT1 için özgüldür ve emosyona özellikle de gülmeye yanıt olarak ani kas tonusu kaybıdır. – Uyku paralizisi – Hipnogojik, hipnopompik halüsinasyonlar özgül ve sensitif değildir. İH hastalarının çoğunda uyku paralizisi veya hipnogojik halüsinasyonlar yoktur, ama bulunmaları da İH tanısını dışlamaz. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 31 Ayırıcı Tanı İH ve NT2 ayrımı yalnızca klinik semptomlarla yapılamaz. NT2: MSLT’de veya PSG’de ≥2 SOREM bulunur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 32 Narkolepsi ve İdiyopatik Hipersomninin Klinik Belirtileri Belirti NT1 NT2 İH + + + Genelde + - - Uyku paralizisi %69 + %35 + %21 + Uyku halüsinasyonları %77 + %42 + %20 + Tetrad semptom %42 + - - Düşük uyku etkinliği Yaygın olabilir Atipik %45-61 + Atonisiz REM uykusu İH’den fazla Çalışılmamış Uyku sarhoşluğu Nadir Yaygın olabilir %50 + Uzun gece uykusu %18 + %18 + %75 + Aşırı gündüz uykululuğu Katapleksi Fragmante gece uykusu RDB Şekerlemelerin etkisi ve süresi Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan Dinlendirici ve kısa Dinlendirici değil ve uzun, genelde 1 saati geçer 33 Narkolepsi Tip 2 ve İH Semptomları Narkolepsi Tip 2 Hipersomnolans Katapleksi yoktur Genellikle Toplam uyku süresi normaldir Uyku paralizisi hipnogojik halüsinasyonlar bulunabilir Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan İH Hipersomnolans Katapleksi yoktur Toplam uyku süresi artmış olabilir Uyku paralizisi ve halüsinasyonlar nadirdir Uyku ataleti (uyku sarhoşluğu) Uzun, dinlendirici olmayan şekerlemeler 34 Ayırıcı Tanı • Uzun uyuyanlar ihtiyaç duydukları kadar uyurlarsa, tamamen dinlenmiş hissederler ve gündüz uykululuk hissetmezler, • İH’de ise önceki uyku süresinden bağımsız olarak uykulu hissederler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 35 Tedavi Altta yatan nedenler bilinmediği için tedavi belirtilere yöneliktir. Hastaların uyku hijyeni kurallarına uyması önerilir. Uyku düzeninde, her ne kadar dinlendirici olmasa da uzun gece uykusu ve uygun ortamda gündüz uykuları sağlanmalıdır. Farmakolojik tedavilerde modafinil ve metilfenidat en sık kullanılan ilaçlardır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 36 Tedavi Hipersomni tedavisinde; uyku süresi veya uyku sarhoşluğundan ziyade, genelde aşırı gündüz uykululuğuna odaklanılmıştır. FDA tarafından narkolepsi tedavisi için onaylanmış birçok tedaviler bulunmasına rağmen İH için hiç yoktur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 37 Tedavi Modafinil Klasik psikostimülanlar Sodyum oksibat Klaritromisin Flumazenil Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 38 Tedavi Modafinil İH’de en fazla çalışılmış tedavidir. Klinik serilerde modafinilin şekerlemeleri azalttığı gösterilmiştir. İH’li hastaların %72’si tam remisyon bildirmiştir. 2 yeni RKÇ’de İH’de modafinilin etkinliği gösterilmiştir; subjektif uykululuğu azaltır, sürüş güvenliğini arttırır, kaza sayısını azaltır, uyanıklığı sürdürüm testinde uyku latansını arttırır. Etki mekanizması dopamin transporteri aracılığıyla dopamin geri alımını azaltır. Dozu 100-400 mg/gündür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 39 Tedavi Geleneksel Psikostimülanlar Birçok sempatomimetik stimülanlar örn; metilfenidat ve amfetamin narkolepsideki uykululuk için FDA tarafından onaylanmıştır. Amfetaminlerin İH’deki etkinliği ile ilgili literatür yetersizdir, ancak 2. veya 3. sıra tedaviler olarak düşünülebilirler. Etki mekanizmaları Presinaptik olarak dopamin salınımını arttırırlar ve dopamin ve NE transporterlerine bağlanarak gerialımı önlerler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 40 Tedavi Sodyum oksibat FDA tarafından narkolepside hem katapleksi hem de gündüz aşırı uykululuk için onaylanmış tek ilaçtır. Narkolepside RKÇ’de katapleksiyi, uykululuğu, şekerlemeleri ve gece uyanmaları azaltır. Yavaş dalga uykusunu arttırır ve hipnogojik halüsinasyon ve uyku paralizisi sıklığını azaltır. İH’de ilk veya ikinci sıra tedavide düşünülmez. Tedaviye dirençli olgularda düşünülebilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 41 Tedavi Sodyum oksibat Etki mekanizması henüz aydınlatılmamıştır. Sodyum oksibat endojen serebral inhibitör nörotransmitterdir. Kendi reseptörlerini aktive eder GABA-B reseptörlerini modüle eder. Terapötik etkinliği yavaş dalga uykusunu arttırması aracılığıyla olabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 42 Tedavi Klaritromisin Hipersomnolansı olan hastaların BOS’unda invitro olarak GABA-A reseptör fonksiyonunu arttıran olası bir küçük peptit bulunması, dirençli İH tedavisinde klaritromisin gibi GABA–A reseptörlerinin negatif allosterik modülatörlerinin veya antagonistlerinin kullanılmasına yol açmıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 43 Tedavi Klaritromisin Klaritromisinin uykululuğu azaltma mekanizması bilinmiyor. GABA-A reseptörlerinin negatif allosterik modülatörü olarak etki ediyor olabilir. Alternatif olarak klaritromisin etkisini antiinflamatuar veya bağırsak florasının değiştirmesi aracılığıyla da yapıyor olabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 44 Tedavi Flumazenil GABA-A reseptör antagonistidir. GABA/benzodiazepin reseptör kompleksinde bezodiazepin alanında kompetatif inhibitördür. Benzodiazepin sedasyonunu, genel anesteziyi veya benzodiazepin aşırı dozunu geri döndürmede, FDA onayı vardır. Klaritromisinde olduğu gibi flumazenilin de İH’deki faydası GABA-A reseptörlerine olan etkisiyle olur, bu konudaki kanıtlar sınırlıdır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 45 Başlangıç Seyir ve Komplikasyonlar Hastalık seyri stabildir ve uzun sürelidir. Spontan remisyon oranı bir seride %14 olarak bildirilmiştir. Komplikasyonlar çoğunlukla sosyal ve iş yaşamıyla ilgilidir; iş ve okul performansları kötüdür, kazançları azdır ve iş kaybı olur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 46 Teşekkürler…