Genelleşmiş anksiyete bozukluğunda plazma GABA düzeyi ve

advertisement
21
Eşel ve ark.
21
_________________________________________________________________________________________________________________
Genelleşmiş anksiyete bozukluğunda plazma GABA düzeyi ve
sigara içme ile ilişkisi1
Ertuğrul Eşel,2 M.Tayfun Turan,2 Kader Köse,3 Hüseyin Oğuz,4 Fatih Karaaslan,5
Pakize Doğan,6 Ali Saffet Gönül,7 Seher Sofuoğlu8
_________________________________________________________________________________________________________________
ÖZET
Amaç: Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasında ilişki bulunduğu
bildirilmesine rağmen, genelleşmiş anksiyete bozukluğu ile sigaranın ilişkisini araştıran çalışma sayısı oldukça
azdır. Bu çalışmada amacımız sigara içmenin anksiyete bozukluklarında rolü olduğu kabul edilen gama-amino
bütirik asit (GABA)’in plazma düzeyleri üzerinde bir etkisi olup olmadığını ve bu suretle genelleşmiş anksiyete
bozukluğunun gelişmesine katkıda bulunup bulunmadığını araştırmaktı. Yöntem: Otuz dört düzenli sigara içen
(20 kadın, 14 erkek, yaş ortalaması 31.6±6.2 yıl), 32 sigara içmeyen (26 kadın, 6 erkek, yaş ortalaması 32.2±7.3
yıl) genelleşmiş anksiyete bozukluğu olan hasta ve 33 düzenli sigara içen (13 kadın, 20 erkek, yaş ortalaması
30.2±6.8 yıl) ve 33 sigara içmeyen (20 kadın, 13 erkek, yaş ortalaması 29.9±5.8 yıl) sağlıklı kontrol deneğinin
plazma GABA konsantrasyonları spektrofotometrik olarak ölçüldü ve değerlerin istatistiksel karşılaştırmaları
yapıldı. Bulgular: Sigara içen hastaların plazma GABA değerleri sigara içmeyen hastalarınkinden ve
kontrollerin değerlerinden anlamlı biçimde düşük bulundu. Sigara içmeyen hastaların GABA değerlerinin de her
iki kontrol grubunun değerlerinden anlamlı biçimde düşük olduğu gözlendi. Sigara içen kontrol deneklerinin
GABA değerleri sigara içmeyen kontrollerinkinden farklı bulunmadı. Cinsiyetin GABA değerleri üzerine
herhangi bir etkisi gözlenmedi. Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları anksiyete bozukluklarının patogenezinde GABA
sisteminin işlev bozukluğunun rolünün olabileceği ve sigara içmenin bu bozukluğu daha da artırarak anksiyete
bozukluklarının gelişmesini kolaylaştırabileceği fikrini desteklemektedir. (Anadolu Psikiyatri Dergisi, 2001;
2(1):21-28)
Anahtar sözcükler: Gama-amino bütirik asit (GABA), genelleşmiş anksiyete bozukluğu, sigara, nikotin
Effects of smoking on plasma GABA levels in patients with
generalized anxiety disorder
SUMMARY
Objective: Although it has been reported that there is a relationship between anxiety disorders and smoking in
the epidemiological studies, little is known about the effects of smoking on generalized anxiety disorder. We
_________________________________________________________________________________________________________________
1
X. Dünya Psikiyatri Kongresi’nde sunulmuştur (1996, Madrid).
Yrd.Doç.Dr., 7 Öğr.Gör., 8 Prof.Dr., Erciyes Üniv. Tıp Fak. Psikiyatri ABD, Kayseri
3
Prof.Dr., Erciyes Üniv. Tıp Fak. Biyokimya ABD, Kayseri
4
Uzm.Dr., Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Kastamonu
5
Doç.Dr., Sütçü İmam Üniv. Tıp Fak. Psikiyatri ABD, Kahramanmaraş
6
Prof.Dr., Hacettepe Üniv. Tıp Fak. Biyokimya ABD, Ankara
Yrd.Doç.Dr. Ertuğrul EŞEL, Erciyes Ü.T.F. Psikiyatri ABD Kayseri e-posta: ertugrulesel@hotmail.com
2
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
22
22
GAB’nda GABA düzeyi…
_________________________________________________________________________________________________________________
aimed in this study to investigate whether cigarette smoking has an effect on plasma gamma-amino butyric acid
(GABA), which is accepted to involve in the anxiety disorders, and in turn, contributes to development of
generalised anxiety disorder. Method: Plasma GABA concentrations were measured spectrophotometrically in
34 regularly smoking (20 females, 14 males, mean age±SD: 31.6±6.2) and 32 non-smoking (26 females, 6 males,
mean age±SD: 32.2±7.3) patients with generalised anxiety disorder, and in 33 regularly smoking (13 females,
20 males, mean age±SD: 30.2±6.8) and 33 non-smoking (20 females, 13 males, mean age±SD: 29.9±5.8)
healthy control subjects. Statistical comparisons were carried out. Results: It was found that plasma GABA
values of the smoking patients were significantly lower than both those of the non-smoking patients and those of
the controls. It was observed that plasma GABA concentrations were also significantly reduced in the nonsmoking patients compared to both the smoking and non-smoking controls. There was no significant difference
between GABA values of the smoking and non-smoking control subjects. It was not observed any gender effect
on GABA levels. Conclusion: The results of this study support the idea that dysfunction in the GABA system may
have a role in the pathogenesis of the anxiety disorders, and cigarette smoking may exacerbate or precipitate
generalised anxiety disorder via reducing GABA system activity. (Anatolian Journal of Psychiatry, 2001; 2(1):
21-28)
Key words: Gamma-amino butyric acid (GABA), generalised anxiety disorder, smoking, nicotine
_________________________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içme ile
psikiyatrik hastalıklar arasında ilişki bulunduğu
gözlenmektedir. Sigara içenlerde veya nikotin
bağımlısı olanlarda depresyon,1-8 anksiyete
bozuklukları2,4,9,10 ve özellikle anksiyete bozukluklarından panik bozukluğu,10-13 sosyal fobi,14
travma sonrası stres bozukluğu (PTSD)15 ve
genelleşmiş anksiyete bozukluğu (GAB)13 sıklığının normal topluma göre artmış olduğu,
obsessif kompulsif bozukluk (OKB) sıklığının
ise toplumdaki görülme sıklığından daha düşük
olduğu16 bildirilmiştir. Ancak, sigara içme ile
anksiyete bozuklukları arasındaki bu ilişkinin
nedeni tam olarak aydınlatılamamıştır:
- Sigara içme anksiyete bozukluklarına neden
oluyor olabilir.
- Anksiyete bozukluğunun varlığı kişiyi sigara
içmeye yöneltiyor olabilir (kendini tedavi veya
nikotinin ödüllendirici ve mizaç yükseltici etkisinden faydalanmak için)
- Bir başka faktör (genetik, çevresel veya kişilik
özellikleriyle ilgili) her iki duruma da yatkınlık
oluşturuyor olabilir.
γ-aminobutirik asit (GABA) beynin en önemli
inhibitör nörotransmitteridir ve GABA’erjik
nöronlar içinde glutamattan glutamik asit
dekarboksilaz enzimi vasıtasıyla sentez edilir.
Plazma GABA düzeylerinin beyin GABA
aktivitesini yansıtabileceği düşünülür.17 GABA
sisteminin genelleşmiş anksiyete bozukluğu ve
panik bozuklukta önemli rolünün olduğu
düşüncesi bu bozuklukların tedavisinde etkili
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
olduğu bilinen benzodiazepinlerin etki yerlerinin GABA-A reseptörleri ile ilişkili olduğunun
bulunmasıyla ortaya çıkmıştır. Bir benzodiazepin molekülünün GABA-benzodiazepin reseptör kompleksindeki kendi bağlanma yerine
bağlanması GABA’nın inhibitör etkisini
artırır.18 Bu reseptör kompleksinin ters agonisti
(inverse agonist) olan β-karbolinler insan ve
hayvanlarda akut anksiyete sendromu ve panik
atak oluşumuna neden olmaktadır.19 Dolayısıyla
anksiyete bozukluklarında bu reseptör kompleksine bağlanan ve benzodiazepinlere benzeyen bir endojen ligandın yetersiz miktarda
üretilmesi ya da reseptör sensitivitesinin değişmesinin semptomlara yol açıyor olabileceği
ileri sürülmüştür.18
Sigara içenlerin çoğu sigaranın anksiyeteyi
yatıştırdığını, sıkıntıyı azalttığını bildirmektedirler. Gerçekten de nikotinin keyif verici,
performansı artırıcı veya anksiyeteyi azaltıcı
etkilerinin olduğunu bildirenler olduğu gibi,20-22
nikotinin farmakolojik etkilerinin anksiyeteyi
artırıcı yönde olduğunu bildirenler de vardır.23
Nikotinin anksiyeteyi azaltıcı etkisinin aslında
nikotin yoksunluk semptomlarının giderilmesine bağlı olduğu da ileri sürülmüştür.24 Öte
yandan sigara plazma norepinefrin ve epinefrinini artırmak suretiyle kan basıncı ve kalp hızı
artışı gibi öznel anksiyete semptomlarına neden
olmaktadır.23
Bu çalışmada hipotezimiz, sigara içmenin,
nikotinin GABA sistemi üzerindeki baskılayıcı
etkisi sonucunda genelleşmiş anksiyete
bozukluğunun gelişmesine yol açabileceğidir.
23
Eşel ve ark.
23
____________________________________________________________________________________________________________________
YÖNTEM VE GEREÇ
Denekler
Çalışmamızın hasta gruplarını psikiyatri polikliniğimize başvuran hastalar arasından DSM
III-R25 kriterlerine göre “genelleşmiş anksiyete
bozukluğu” (GAB) tanısı alan hastalar oluşturdu. Düzenli olarak sigara içen 34 (20 kadın, 14
erkek, yaş ortalaması 31.6±6.2 yıl) ve sigara
içmeyen 32 (26 kadın, 6 erkek, yaş ortalaması
32.2±7.3 yıl) hasta çalışmaya alındı. Hastaların
tümü en az 6 aydır GAB semptomları tanımlıyorlardı ve muayene ve laboratuar testleri
(serum elektrolitleri, karaciğer fonksiyon
testleri, tiroid fonksiyon testleri, tam kan sayımı
ve idrar tetkiki) sonucunda depresyonu olanlar,
sigara dışında bir madde kullanımı olanlar,
nörolojik veya fiziksel hastalıkları olduğu
düşünülenler çalışmaya alınmadı. Hasta-lardan
ilaç almakta olanlar iki haftalık ilaçtan
arındırma dönemi sonunda çalışmaya alındılar.
Bütün hastalar bir psikiyatri asistanı ve bir
uzman psikiyatrist tarafından değerlendirildiler.
Anksiyete semptomlarının şiddetini değerlendirmek için “Klinik Anksiyete Ölçeği” (Clinical
Anxiety Scale, CAS) uygulandı.26 Bu ölçek
anksiyetenin değişik bileşenlerini ölçen 7
maddeden oluşan (psişik gerilim, gevşeme
yetersizliği, ürkme cevapları, üzüntülü durum,
endişeli durum ve huzursuzluk) ve her
maddenin 0 ile 4 puan arasında skorlandığı bir
ölçektir.
Düzenli olarak sigara içen 33 (13 kadın, 20
erkek, yaş ortalaması 30.2±6.8 yıl) ve sigara
içmeyen 33 (20 kadın, 13 erkek, yaş ortalaması
29.9±5.8) mental ve fiziksel bakımdan sağlıklı
denek kontrol gruplarını oluşturdu. Hem hasta,
hem de kontrol grubundaki sigara içen denekler
günde en az 20 adet sigara içmekteydiler. Yine
her iki gruptaki deneklerden kan alınmadan
önceki iki hafta boyunca kafein içeren yiyecek
ve içeceklerden sakınmaları istendi.
Bu çalışma hastane etik komitesi tarafından
onaylandı ve tüm hastalardan bilgilendirilmiş
yazılı onamları alındı.
Kan örneklerinin alınması ve GABA tayini
Hasta ve kontrol grubundaki deneklerden bir
gecelik açlıktan sonra sabah 09.00-10.00
arasında, heparin geçirilmiş plastik enjektörle
antekübital venden 8 cc. venöz kan alındı.
Alınan kan 15 dakika oda sıcaklığında bekletildikten sonra 2000 x rpm’de 15 dakika
santrifüj edildi, plazma tabakası ayrılarak cam
tüplere konuldu ve ölçüm yapılıncaya kadar 20oC’de dondurularak saklandı.
Plazma GABA tayini Roberts’in (1970)
tanımladığı
şekilde
transaminasyon
ve
NADP’ın redüksiyonu ile birlikte giden oksidasyon yolu yardımıyla GABA’yı süksinata
çeviren enzimatik bir yöntem kullanılarak
yapıldı.27 Bir cm. ışık yoluna sahip olan bir
spektrofotometre küvetine, nihai hacim 2.75 ml.
olacak şekilde; 91 mM potasyum pirofosfat
tamponu (pH=8.6), 0.22 mM NADP sodyum
tuzu (pH=7.0) ile Sigma tarafından temin edilen
0.2 ünite GABAase ve plazma örneği pipetlendi. 25oC’de 340 nm dalga boyunda karışımın
absorbans değeri okundu. Daha sonra 0.15 ml.
20 mM alfa ketoglutarat (pH=7.9) solusyonu
eklenerek reaksiyon başlatıldı. Test küvetindeki
absorbans değerindeki yükselme tamamlanıncaya kadar takip edildi. Referans küvet olarak
aynı çözeltileri içeren ancak plazma örneği
içermeyen küvet kullanıldı.
Sistemdeki 1 mikrogram GABA’nın 340 nm
dalga boyunda 0.050 optik dansite farkı oluşturduğu saptandı. GABA içermeyen örneklerde
optik dansite değişimi olmadı. GABA miktarları, 1 litre plazma örneğinde süksinata
çevrilebilen GABA’nın mikromol değeri olarak
hesaplandı.
İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizini yapmak için
SPSS 8.0 paket programı kullanıldı. Sigara içen
ve içmeyen hasta ve kontrol gruplarının yaş
ortalamaları ve plazma GABA değerleri karşılaştırmaları tek yönlü varyans analizi (one-way
ANOVA) ve ardından post hoc Bonferroni testi
kullanılarak yapıldı. Cinsiyetin plazma GABA
değerleri üzerine etkisini ölçmek amacıyla
ANCOVA uygulandı ve denekler arası faktörler
olarak grup (sigara içen ve içmeyen hastalar,
sigara içen ve içmeyen kontroller) ve cinsiyet
alındı. GABA bağımlı değişken olarak alındı.
Plazma GABA değerleri ile yaş, içilen sigara
miktarı, sigara içme süresi, anksiyete skorları
ve GAB’nun süresi arasındaki ilişkiler “basit
korelasyon-regresyon analizi” ile araştırıldı.
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
24
24
GAB’nda GABA düzeyi…
_________________________________________________________________________________________________________________
1, Şekil 1). Ayrıca sigara içen hastaların GABA
değerleri hem sigara içen, hem de sigara içmeyen kontrol gruplarının değerlerinden önemli
derecede düşük bulundu. Sigara içmeyen
hastaların GABA değerlerinin de her iki kontrol
grubunun değerlerinden önemli biçimde düşük
olduğu gözlendi. Sigara içen kontrol deneklerinin GABA değerleri sigara içmeyen kontrollerinkinden bir miktar düşük olsa da bu fark
anlamlı düzeyde değildi.
SONUÇLAR
Hasta ve kontrol gruplarının yaşları arasında
önemli bir fark yoktu. Ayrıca cinsiyetin de
GABA değerleri üzerine bir etkisinin olmadığı
saptandı (ANCOVA: F=0.76, df=1,131, p>0,05).
Sigara içen hastaların plazma GABA değerleri
sigara içmeyen hastaların değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha düşüktü
(ANOVA: F=20.04, df=3,131, p<0.001) (Tablo
Tablo 1. Hasta ve kontrol gruplarının plazma GABA konsantrasyonlarının karşılaştırılması
_________________________________________________________________________________________________________________
HASTALAR
Sigara içen (n=34) Sigara içmeyen (n=32)
Ort
SS
Ort
SS
KONTROLLER
Sigara içen(n=33) Sigara içmeyen(n=33)
Ort
SS
Ort
SS
_________________________________________________________________________________________________________________
1.55a
Plazma GABA
(μmol/L)
0.46
2.02b
0.61
2.52
0.77
2.77
0.88
_________________________________________________________________________________________________________________
a : Sigara içmeyen hastalardan ve kontrollerden farklı
(F=20.04, df=3,131, p<0.001)
Plazma GABA konsantrasyonu ( mol/L)
b : Sigara içen hastalardan ve kontrollerden farklı
3
2,5
b
2
a
1,5
1
0,5
0
Sigara İçen
Hastalar
Sigara İçmeyen
Hastalar
Sigara İçen
Kontroller
Sigara İçmeyen
Kontroller
Şekil 1. Hasta ve kontrol gruplarının plazma GABA konsantrasyonları
a : Sigara içmeyen hastalardan ve kontrollerden farklı
b : Sigara içen hastalardan ve kontrollerden farklı
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
25
Eşel ve ark.
25
_________________________________________________________________________________________________________________
Sigara içen hasta grubunda plazma GABA
değerleri ile yaş, günlük içilen sigara miktarı,
sigara kullanma süresi, anksiyete skorları ve
hastalık süresi arasında bir ilişki tespit
edilemedi (Sırasıyla, r=-0.07, p>0.05; r=-0.13,
p>0.05; r=-0.12, p>0.05; r=-0.26, p>0.05; r=0.07, p>0.05).
TARTIŞMA
GABA santral sinir sisteminin en önemli
inhibitör nörotransmitteridir ve plazma GABA
düzeylerinin beyin GABA aktivitesini yansıttığı
düşünülür17. Bu çalışmada genelleşmiş anksiyete bozukluklu hastalarda plazma GABA
düzeylerinin kontrollerin değerlerinden düşük
olduğunu bulduk. Bu bulgu GABA ve anksiyete
arasındaki hipotetik ilişkiyle uyumlu bir
bulgudur. Aslında bu ilişkiyi doğrudan gösteren
herhangi bir çalışma yoktur, daha çok stres
oluşturan etkenlerin GABA-benzodiazepin
reseptör kompleksi sayısı ve GABA bağlama
özelliği üzerine olan etkileri28 ve anksiyete
bozukluklarında etkili oldukları kanıtlanan
benzodiazepinlerin etkilerini GABA-A reseptörlerinde kendi bağlanma yerlerine bağlanarak
gösterdiklerinin anlaşılması ile bu ilişki ortaya
konmuştur.18,29-31
Bilinen iki GABA reseptöründen birisi olan
GABA-A reseptörleri klor iyon kanalı şeklinde
olan reseptörlerdir ve bu reseptörler üzerinde
aynı zamanda benzodiazepinler, alkol, barbitüratlar ve zolpidem, zaleplon gibi benzodiazepin
olmayan hipnotik ajanlar için de birer bağlanma
yeri vardır. GABA’nın varlığında benzodiazepinler kanalın klor iyonuna geçişini artırırlar ve
GABA’nın inhibitör etkisini artırmış olurlar.
Ancak, ortamda GABA yoksa benzodiazepinlerin bu etkisi ortaya çıkmaz. Ayrıca benzodiazepinler GABA’nın bu reseptöre affinitesini
de artırmaktadır.18
Yaptığımız çalışmada sigara içen hastaların
GABA düzeylerinin hem sigara içmeyen hastalarınkinden, hem de kontrollerinkinden düşük
olduğunu bulduk. Bu sonuç daha önce yapılmış
olan ve nikotinin GABA düzeylerini azalttığını
gösteren çalışmaların sonuçlarıyla uyumludur,32,33 ama nikotinin GABA düzeylerini
etkilemediğini bildiren çalışmalar da vardır.34
Nikotinin doza bağlı olarak santral GABA’erjik
nöronal iletimde bir azalma oluşturduğu, bu
etkinin nikotinden önce naloxone verilerek
önlenebildiği bildirilmiştir.33 Ayrıca nikotinin
akut olarak GABA salınımını artırdığı, ancak
zamanla presinaptik GABA depolarının boşalması veya postsinaptik nikotinik veya
GABA’erjik reseptörlerin duyarlılığını azaltmak suretiyle GABA etkinliğini azalttığı iddia
edilmiştir.32 Yine hayvan beyinlerinde yapılan
bir çalışmada nikotinin GABA’erjik geçişi
düşük dozlarda artırdığı, doz arttıkça bu etkinin
ortadan kalktığı, hatta GABA etkisini azaltıcı
etki gösterdiği bildirilmiştir.35 Sonuçta nikotinin
GABA aktivitesini azaltmak suretiyle anksiyete
bozukluklarının gelişmesine katkıda bulunduğu
düşünülebilir.
Nikotinin gerek akut dönemdeki GABA salınımını artırıcı etkisinin,32,35 gerekse mezolimbik
yapılar ve nükleus akkumbens’te dopamini
(DA) artırıcı etkisinin36,37 oluşturduğu pozitif
pekiştirici (positive reinforcing) ve ödüllendirici (rewarding) etkilerinin nikotin bağımlılığının gelişmesinde önemli olduğu düşünülmektedir. Nikotin sigara içme davranışını mezolimbik yapılar ve ventral tegmental alandaki dopaminerjik ödül merkezlerindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerini aktive etmek suretiyle
pekiştirir; fakat dopaminerjik nöronlar üzerindeki bu nikotinik reseptörler, nikotin alınmaya
devam edildikçe saniyeler içinde duyarlılıklarını kaybederler.38 Dolayısıyla nikotinin uzun
dönemde GABA işlevini azaltıcı etkisinin
dopaminerjik ödül yollarındaki DA’in ek olarak
artışına yol açması, yani ödüllendirici ve sigara
içme davranışını pekiştirici etkinin bu yolla
daha da artması mümkündür.
Sigara içme ile anksiyete bozuklukları arasındaki
ilişki tartışmalıdır. Çalışmamızda sigara içen
anksiyete bozukluklu hastalardaki GABA
düzeylerinin sigara içmeyen hastalarınkinden
düşük bulunması, sigara içmenin plazma GABA
düzeylerini düşürerek anksiyete bozukluğunun
oluşmasına ya da semptomların şiddetlenmesine
katkıda bulunduğunu düşündürebilir. Ancak,
nikotinin GABA düzeylerini düşürücü etkisinin
normal kontrollerde olmadığını gözledik. Ayrıca
sigara içmeyen hastalarda da GABA düzeylerinin kontrollerinkinden düşük bulunması
anksiyete bozuklukları ile GABA arasındaki
ilişkiyi desteklerse de, sigara içme ile anksiyete
bozuklukları arasında direkt bir ilişki kurmamızı
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
26
26
GAB’nda GABA düzeyi…
_________________________________________________________________________________________________________________
zorlaştırmaktadır. Bizim şu aşamada söyleyebileceğimiz şey, anksiyete bozukluğu olan hastalarda sigara içmenin GABA düzeylerini olduğundan daha da aşağıya düşürüyor olabileceğidir. Dolayısıyla genelleşmiş anksiyete bozukluğu olanlarda plazma GABA düzeyinin düşük
olmasında sigaradan başka faktörlerin de olduğu
düşünülmelidir.
Sigara içenlerde veya nikotin bağımlısı olanlarda
anksiyete bozukluklarının sık görüldüğünü bildiren çalışmalar,2,4,9-15,39 sigara içme davranışı ile
bu hastalıklar arasındaki ilişkiye destek sağlamaktadır, ancak bu iki durum arasındaki ilişkinin
nasıl olduğu halen anlaşılamamıştır. Sigara
içmenin anksiyete bozukluklarına yol açtığı,
anksiyete bozukluğunun bulunmasının sigara
içme davranışını artırdığı veya bir üçüncü
faktörün (genetik, çevresel ya da kişilik özellikleriyle ilgili) her iki duruma da yatkınlık
oluşturduğu düşünülebilir.11
Son yıllardaki bazı epidemiyolojik çalışmalarda,
sigara bağımlılığının anksiyete bozukluklarından
önce başladığı tespit edilmiş ve bunun sigara
içmenin hastalıklara neden olduğu şeklinde
yorumlanabileceği öne sürülmüştür.10,11,13 Bir
çalışmada günlük sigara içmenin ilk panik atak
riskini belirgin biçimde artırdığı, ancak önceden
panik atakların mevcut olmasının günlük sigara
içme davranışı riskini artırmadığı bulunmuştur.11
Bizim sigara içen anksiyete bozukluklu hastalarda daha düşük GABA düzeyleri olduğu
şeklindeki bulgumuz da dolaylı olarak bu
bahsedilen çalışmaların işaret ettiği sonuçla, yani
sigara içmenin anksiyete bozukluğuna yol açtığı
bulgusuyla uyumlu gibi görünmektedir.
Sigara içmenin anksiyete bozukluğunun sebebi
değil, sonucu olabileceği şeklindeki görüşe
gelince; literatürde bunu destekler biçimde
nikotinin keyif verici veya anksiyeteyi azaltıcı
etkilerinin olduğunu bildirenler vardır.20-22,40
Ancak, sigara içmenin anksiyete üzerine etkili
olmadığını bildiren çalışmalar olduğu gibi,41
nikotinin farmakolojik etkilerinin daha çok
anksiyeteyi artırıcı yönde olduğunu bildirenler
de vardır.23 Nikotinin anksiyeteyi azaltıcı
etkisinin aslında nikotin yoksunluk semptomlarının giderilmesine bağlı olduğu da ileri
sürülmüştür.24 Sürekli sigara içmenin santral
GABA’erjik veya dopaminerjik nöronlar
üzerindeki nikotinik reseptörlerde duyarlılık
azalmasına yol açtığı, sonuçta uzun dönemde
GABA ve DA defisitinin ortaya çıktığı,
dolayısıyla bu şekilde genelleşmiş anksiyete
bozukluğu veya panik bozukluk gelişimine yol
açtığı veya katkıda bulunduğu, ve sigara
bağımlılarının bu olumsuz duygularını bastırmak amacıyla tekrar tekrar nikotin almak
zorunda kaldıkları (olumsuz pekiştirici etki)
düşünülebilir.
Sigara içme ile anksiyete bozukluklarının
birlikte sık görülmesinin nedeni bir başka
etiyolojik faktörün her iki duruma da yatkınlık
oluşturması da olabilir. Bu faktörler, genetik
faktörler, çevresel nedenler, kişilik özellikleri
ve kişinin baş etme mekanizmalarıyla ilişkili
nedenler olabilir. Örneğin, nörotisizm, benlik
değeri düşüklüğü ve kişinin sosyal becerilerindeki yetersizlikler hem sigara içmeye, hem
de anksiyete bozukluklarına yol açıyor olabilir.42
Sonuç olarak, çalışmamızın verileri anksiyete
bozukluklarının patogenezinde GABA’erjik
sistemin işlev bozukluğunun rolünün olabileceği ve sigara içmenin bu bozukluğu daha da
artırarak anksiyete bozukluklarının gelişmesini
kolaylaştırabileceği ya da semptomları artırabileceği hipotezini desteklemektedir. Bu nedenle psikiyatristlerin sigara içmeyi psikiyatrik
hastalıkları olumsuz olarak etkileyen bir halk
sağlığı problemi gibi görerek tedavisinde daha
aktif rol oynamaları gerektiği düşünülebilir.
Ancak bulgularımızın ilerde daha geniş hasta
gruplarında yapılacak ve anksiyete ile ilişkili
diğer nöromediyatör sistemlerin de inceleneceği
çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Anda RF, Williamson DF, Escobedo LG, Mast
EE, Giovino GA ve ark: Depression and the
dynamics of smoking. JAMA 1990; 264:15411545.
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
2. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P: Nicotine
dependence, major depression, and anxiety in
young
adults. Arch Gen Psychiatry 1991;
48:1069-1074.
27
Eşel ve ark.
27
_________________________________________________________________________________________________________________
3. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P: Nicotine
dependence and major depression: new evidence from a prospective investigation. Arch
Gen Psychiatry 1993a; 50:31-35.
4. Breslau N: Psychiatric comorbidity of smoking
and nicotine dependence. Behav Genet 1995;
25:95-101.
5. Breslau N, Peterson EL, Schultz LR, Chilcoat
HD, Andreski P: Major depression and stages
of smoking: a longitudinal investigation. Arch
Gen Psychiatry 1998; 55: 161-166.
6. Kendler KS, Neale MC, MacLean CJ, Heath
AC, Eaves LJ ve ark: Smoking and major
depression: a casual analysis. Arch Gen
Psychiatry 1993; 50: 36-43.
7. Ginsberg D, Hall SM, Reus VI, Munoz RF:
Mood and depression diagnosis in smoking
cessation. Exp Clin Psychopharmacol 1995; 3:
389-395.
8. Brown RA, Lewinsohn PM, Wagner EF:
Cigarette smoking, major depression and other
psychiatric disorders among adolescents. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 12:
1602-1609.
9. Hughes JR, Hatsukami DK, Mitchell JE,
Dahlgren LA: Prevalence of smoking among
psychiatric outpatients. Am J Psychiatry 1986;
143: 993-997.
10. Pohl R, Yeragani VK, Balon R, Lycaki H,
McBride R: Smoking in patients with panic
disorder. Psychiatry Res 1992; 43: 253-262.
11. Breslau N, Klein DF: Smoking and panic
attacks: an epidemiologic investigation. Arch
Gen Psychiatry 1999; 56: 1141-1147.
12. Amering M, Bankier B, Berger P, Griengl H,
Windhaber J ve ark: Panic disorder and
cigarette smoking behavior. Compr Psychiatry
1999; 40: 35-38.
13. Johnson JG, Cohen P, Pine DS, Klein DF,
Kasen S ve ark: Association between cigarette
smoking and anxiety disorders during adolescence and early adulthood. JAMA 2000; 284:
2348-2351.
14. Sonntag H, Wittchen HU, Höfler M, Kessler
RC, Stein MB: Are social fears and DSM-IV
social anxiety disorder associated with smoking and nicotine dependence in adolescents
and young adults?. Eur Psychiatry 2000; 15:
67-74.
15. Beckham JC: Smoking and anxiety in combat
veterans with chronic posttraumatic stress
disorder: a review. J Psychoactive Drugs
1999; 31: 103-110.
16. Bejerot S, Humble M: Low prevalence of
smoking among patients with obsessivecompulsive disorder. Compr Psychiatry 1999;
40: 268-272.
17. Petty F, Fulton M, Kramer GL, Kram M, Davis
LL ve ark: Evidence for the segregation of a
major gene for human plasma GABA levels.
Mol Psychiatry 1999; 4: 587-589.
18. Stahl SM: Essential Psychopharmacology. 2.
baskı, Cambridge, Cambridge University
Press, 2000, s. 311-323.
19. Dorow R, Horowski R, Paschelle G, Amin M:
Severe anxiety induced by FG 7142, a betacarboline ligand for benzodiazepine receptors.
Lancet 1983; 2: 98-99.
20. Brodsky L: Can nicotine control panic attacks?
Am J Psychiatry 1985; 142: 524.
21. Carmody TP: Affect regulation, nicotine addiction and smoking cessation. J Psychoactive
Drugs 1989; 21: 331-342.
22. Jarvik ME: Beneficial effects of nicotine. Br J
Addict 1991; 86: 571-575.
23. Cryer PE, Haymond MW, Santiago JV, Shah
SD: Norepinephrine and epinephrine release
and adrenergic mediation of smokingassociated hemodynamic and metabolic events.
N Engl J Med 1976; 295: 573-577.
24. Dilsaver SC: Nicotine and panic attacks. Am J
Psychiatry 1987; 144: 1245-1246.
25. American Psychiatric Association: Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd
ed-revised. Washington DC, American
Psychiatric Press, 1987.
26. Snaith RP, Baugh SJ, Clayden AD, Husain A,
Sipple MA: The Clinical Anxiety Scale: an
instrument derived from the Hamilton Anxiety
Scale. Br J Psychiatry 1982; 141: 518-523.
27. Roberts E: Gamma-aminobutyric acid. SP
Colowick, NO Kaplan (eds): Methods in
Enzymology, vol VI’da, 3. baskı, New York,
Academic Press Inc, 1970, s. 610-615.
28. Teicher MH: Biology of anxiety. Med Clin
North Am 1988; 72: 791-814.
29. Enna SJ: Role of gamma aminobutyric acid in
anxiety. Psychopathology 1984; 17 (Suppl. 1):
15-24.
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
28
28
GAB’nda GABA düzeyi…
_________________________________________________________________________________________________________________
30. Tallman JF, Gallager DW: The GABAergic
system: a locus of benzodiazepine action. Annu
Rev Neurosci 1985; 8: 21-44.
37. Koob GF: Neurobiology of addiction: toward
the development of new therapies. Ann N Y
Acad Sci 2000; 909: 170-185.
31. Breslow FM, Fankhauser MP, Potter RL: Role
of gamma aminobutyric acid in antipanic drug
efficacy. Am J Psychiatry 1989; 146: 353-356.
38. Mansvelder HD, McGehee DS: Long-term
potentiation of excitatory inputs to brain
reward areas by nicotine. Neuro 2000; 27:
349-357.
32. Freund RK, Jungschaffer DA, Collins AC,
Wehner JM: Evidence for modulation of
GABAergic neurotransmission by nicotine.
Brain Res 1988; 453: 215-220.
39. Özkan A, Arık AC, Tezcan AE: Psikiyatrik
hastalarda tütün alışkanlığı ve kafeinizm.
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
1990; 2: 277-282.
33. Beani L, Bianchi C, Ferraro L: Effect of
nicotine on the release of acetylcholine and
aminoacids in the brain. Prog Brain Res 1989;
79: 149-155.
40. Pomerlaeu CS, Pomerlaeu OF: Euphoriant
effects of nicotine in smokers. Psychopharmacology 1992; 108: 460-465.
34. Fung YK, Reed JA: Effect of nicotine on
central GABAergic system. Gen Pharmac
1988; 19: 533-536.
41. Fleming SE, Lombardo TW: Effects of
cigarette smoking on phobic anxiety. Addict
Behav 1987; 12: 195-198.
35. Zhu PJ, Chiappinelli VA: Nicotine modulates
evoked GABAergic transmission in the brain. J
Neurophysiol 1999; 82: 3041-3045.
42. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P:
Vulnerability to psychopathology in nicotinedependent smokers: an epidemiologic study of
young adults. Am J Psychiatry 1993b; 150:
941-946.
36. Bardo MT: Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the
nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol 1998;
12: 37-67.
Anadolu Psikiyatri Dergisi 2001; 2(1):21-28
Download