HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Fergün Yılmaz, Dr. Ayhan Dönmez
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye
e-posta: ayhan.donmez@ege.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Lenfoma, Büyük B hücreli lenfoma
Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar
Özet
Bu bölümde yer alan lenfomalar birbirinden farklı özellikler gösterirler. Primer
mediastinal büyük B hücreli lenfoma dışındakiler nadir izlenirler. Sıklıkla
seçilmiş doku ve organları tutarlar. Epstein Barr ve Human Herpes virüs ile
ilişki bazı lenfomalar da güçlü olarak tanımlanmıştır. Bazı lenfomalar da ileri
tetkiklerle altta yatan bir neden veya immün bozukluk saptanabilir. Çoğunda
standart tedaviler henüz tanımlanmamıştır. Klinik seyirleri genelde kötü olarak
bilinmelerine rağmen primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma olgularında
son yıllarda oldukça iyi sonuçlar bildirilmiştir. Anaplastik lenfoma kinaz
pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma olgularında anaplastik lenfoma kinaz
inhibitörlerinin etkinliğini araştıran çalışmaların sonuçları beklenmektedir.
Bu grupta yer alan lenfomaların başlıca özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Kronİk İnflamasyona Eşlİk Eden Dİfüz
Büyük B Hücrelİ Lenfoma
Uzun süren kronik yangı zemininde gelişen, Epstein-Barr virüs (EBV)
ile birliktelik gösterebilen, çoğunlukla vücut boşluklarını tutan, sıklıkla
piyotoraks zemininde gelişen, yaşlı erkelerde daha sık izlenen ve oldukça
nadir görülen difüz büyük B hücreli lenfoma alt tipidir (1-3). Hastalarda
tüberküloz (akciğer veya plevra) öyküsü genellikle mevcuttur. Piyotoraks
süresi uzun (10-65 yıl) olmasına rağmen nadiren akut başlangıçlı olabilir (2).
395
İleri
40-60
30-40
İleri
Her yaş
Erişkin
**
Kronik inflamasyona
eşlik eden
Lenfomatoid
granulomatosis
Primer mediastinal
İntravaskuler
ALK Pozitif
Plazmablastik
HHV8 ile MCH
zemininde
**
Erkek
Erkek
Eşit
Kadın
Erkek
Erkek
Cinsiyet*
Lenf bezi
Dalak
Deri
Mukoza
Lenf bezi
Küçük
damar
Mediasten
Akciğer
Plevra
Tutulum*
CHOP
COP
Bortezomib
Yoğun kemoterapi
CHOP
CHOP ve benzeri
R-CHOP ve benzeri
R-EPOCH
R-CHOP+Radyoterapi
İnterferon
CHOP ve benzeri
Bekle gör
Radyoterapi
İBT kesilmesi
CHOP ve benzeri
Tedavi
HIV ±
HHV 8 +
HHV 8 ±
EBV ±
Yok
Yok
Yok
EBV +
EBV +
Viral
özellik
Aylar
Ortanca 11 ay
Ortanca 20 ay
2 yıl %66
5 yıl %90
3 yıl %40
5 yıl %20 - 35
Genel sağ
kalım
*: Sıklıkla izlenen; **: yeterli veri yok; IBT: immün baskılayıcı tedavi; ALK: Anaplastik lenfoma kinaz; EBV: Epstein–Barr virüs; HHV-8: Human Herpes Virüs 8; MCH: Multisentrik
Castlemen hastalığı; COP: siklofosfamid, vinkristin, prednison; R-CHOP: rituksimab, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednison; R-EPOCH: rituksimab, etoposide,
doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin.
Yaş*
Tanı
Tablo 1. Diğer büyük B hücreli lenfomaların genel özellikleri
396
HematoLog
2013:3•2
Dİğer Büyük B Hücrelİ
BASLİK Lenfomalar
EB nükleer antijen 1, 2 ve‘latent membrane protein 1’sıklıkla pozitif olarak
saptanır. Piyotoraks ilişkili lenfoma dışında diğer kronik yangı (osteomiyelit,
metalik implant, kronik ülser) ilişkili olgularda da EBV ilişkisi ortaya
konabilmektedir. Kronik yangı zemininde EBV+ hücrelerin kötücül dönüşüm
göstererek hastalığın gelişmesine katkı sağlayabildiği varsayılmaktadır (1, 4).
Sıklıkla plevral kitle ile seyretmesine rağmen plevra ve akciğerin birlikte
tutulumu veya plevraya komşu akciğer tutulumu da izlenebilir. Morfolojik
olarak sentroblastik/immünoblastik özellikler gösteren hücreler sıklıkla
CD20 ve CD79a sunarken daha az oranda plazmablastik belirteçleri (IRF4/
MUM1 ve CD138) sunulabilirler (1).
En sık plevral boşluk tutulmasına rağmen kemik, eklem ve eklem çevresi
yumuşak doku tutulumları da izlenebilir. Sıklıkla yerel olarak büyüyen kitle
tanı sırasında genellikle göğüs kafesine sınırlıdır (1, 4-10). Hastalar sıklıkla
solunumsal yakınma ve bulgular (nefes darlığı, öksürük, kanlı balgam) ile
başvururlar. Eklem veya kronik osteomiyelit nedeniyle kemik tutulumları olan
hastalarda ağrı, hareket kısıtlılığı ve kitle izlenebilir (1, 2).
Birlikte (CHOP [doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednison] veya
benzeri kemoterapi, radyoterapi ve gerektiğinde cerrahi) uygulanan
tedavilere rağmen beş yıllık sağkalım sonuçları (%20-35) kötüdür (10,
11). Geriye dönük bir çalışmada radyoterapi uygulamasının hastalığın
yerel kontrolünde ve tekrarlamasında etkin olduğu bildirilmiştir (12). Tanı
sırasında, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve hastalık tekrarlamalarında
PET/BT değerlendirmesi önerilmektedir (13).
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
2. Tadashi T. Acute onset pyothorax-associated lymphoma (PAL) with inflammatory
features. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5:163-166.
3. Narimatsu H, Ota Y, Kami M, et al. Clinicopathological features of pyothoraxassociated lymphoma; a retrospective survey involving 98 patients. Ann
Oncol.2007;18:122-8.
4. Aozasa K. Pyothorax-associated lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2006;46:5-10.
5. Miller DV, Firchau DJ, McClure RF et al. EBV associated diffuse large B cell lenfoma
arising on cardiac protheses. Am J Surg Pathol.2010;34:377-384.
6. Loong F, Chan AC, Ho BC, et al. Diffuse large B-cell lymphoma associated with
chronic inflammation as an incidental finding and new clinical scenarios. Mod
Pathol. 2010;23:493–501.
7. Cheuk W, Chan AC, Chan JK, et al. Metallic implant-associated lymphoma. A distinct
subgroup of large B-cell lymphoma related to pyothorax-associated lymphoma?
Am J Surg Pathol. 2005;29:832–836.
8. Copie-Bergman C, Niedobitek G, Mangham DC, et al. Epstein-Barr virus in
B-cell lymphomas associated with chronic suppurative inflammation. J Pathol.
1997;183:287–292.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tüberküloz tedavisi amacı ile gerçekleştirilen pnömotoraks hastalık için en
önemli risk faktörüdür (1).
397
398
HematoLog
2013:3•2
9. Fujimoto M, Haga H, Okamoto M, et al. EBV-associated diffuse large B-cell
lymphoma arising in the chest wall with surgical mesh implant. Pathol Int.
2008;58:668-671.
10.Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse
Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J.
2012;18:411-420.
11.Nakajima Y, Waku M, Kojima A, et al. Prognosis of the surgical treatment for nonHodgkin lymphoma originating from chronic tu berculous empyema ± analysis
of 11 cases with pleuro pneumonectomy. Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi
1996;44:484-492.
12.Aruga T, Itami J, Nakajima K, et al. Treatment for pyothorax-associated lymphoma
Radiother Oncol. 2000;56:59-63.
13.Abe Y, Tamura K, Sakata I, et al. Usefulness of (18) F-FDG positron emission
tomography / computed tomography for the diagnosis of pyothorax-associated
lymphoma: A report of three cases. Oncol Lett. 2010;1:833-836.
LENFOMATOİD GRANULOMATOSİS
Çoğunlukla 40-60 yaş arası erişkinlerde görülmesine rağmen immün
yetmezliği olan çocuklarda da izlenebilmektedir. Erkeklerde iki kat daha
sık izlenir (1-5). Hastaların çoğunda akciğer tutulumu mevcuttur. Lenf bezi
dışı (sinir sistemi, böbrek, karaciğer ve cilt) tutulum sık izlenmesine rağmen
kemik iliği, mide barsak sistemi ve üst solunum yollarının tutulumu nadirdir
(6).
İmmün sistem bozukluğu nedeniyle EBV kontrolünün sağlanamamasının
hastalığın gelişimine katkı sağladığı varsayılmaktadır. İmmün sistemi
baskılanmış (allojeneik kök hücre nakli, Human immünodeficiency virus
[HIV] infeksiyonu, Wiskott-Aldrich sendromu) ve otoimmün (sarkoidoz,
sjogren sendromu, romatoid artrit) hastalığı olan kişilerde gelişme riski daha
yüksektir (4, 6-9). Ön tetkikleri normal olan hastalarda ileri araştırmalar ile
immün sistem düzensizliği ortaya konabilir (5).
Klinik tutulan doku ve organa göre değişmektedir. Öksürük en sık (%60)
başvuru nedenidir. B yakınmaları, döküntü, nodüler lezyonlar, nörolojik
yakınmalar, göğüs ağrısı ve nefes darlığı izlenebilir. Nörolojik yakınma ve
bulgular kötü seyir ile ilişkilidir. Halsizlik, yorgunluk, kas ve eklem ağrısı
gibi hastalığa özgül olmayan yakınmalar olabilir. Nadiren belirti olmadan tanı
konabilmektedir (4-7).
Akciğer tutulumu genellikle iki taraflı ve nodüler özellikte olup sıklıkla orta
ve alt loblar tutulur. Hiler lenf bezi tutulumu genellikle izlenmez. Nodüllerde
nekroz nedeniyle kaviteleşme izlenebilir (5). Diğer organ tutulumları
genellikle akciğer tutulumuna eşlik eder. İzole organ tutumları da görülebilir.
Cilt tutulumu oldukça değişkendir (4).
Nekroz alanları içeren polimorfik lenfoid infiltrasyonlar, damar invazyonu
(anjiit) ve EBV+ B hücrelerin gösterilmesi ile tanı konur. Atipi ve EBV+
B hücrelerin oranına göre yapılan derecelendirme (derece 1, 2 ve 3)
tedavi ve klinik seyir açısından önemlidir. Ayırıcı tanıda özellikle‘Wegener
granulomatosis’ve lenf düğümü dışı NK/T hücreli lenfoma düşünülmelidir
(4, 5).
Dİğer Büyük B Hücrelİ
BASLİK Lenfomalar
İmmun baskılayıcı tedavi alan düşük dereceli (derece 1-2) hastalarda ilaç
kesilerek yakın takip yapılabilir. Yakınma ve bulguları olmayan derece 1-2
olgularda kendiliğinden remisyon’lar gelişebildiği için yakın takip ile bekle
gör tercih edilebilir. Yakınma ve bulguları olan, yaygın hastalığı olan ve derece
3 olgular rituksimab içeren kemoterapi (etoposid, vinkristin, adriamisin,
siklofosfamid içeren) protokolleri veya DBBHL gibide tedavi edilebilirler (5,
6, 8). İnterferon ile düşük dereceli olgularda başarılı sonuçlar bildirilmiştir
(8-11). Ortanca sağ kalım 14 ay ve 3 yıllık takipte genel sağ kalım %40 olarak
bildirilmiştir (6).
Kaynaklar
1. Liebow AA, Carrington CR, Friedman PJ. Lymphomatoid granulomatosis. Hum
Pathol. 1972;3:457-558 558 (abstract).
2. LeSueur BW, Ellsworth L, Bangert JL, et al. Lymphomatoid granulomatosis in a
4-year-old boy. Pediatr Dermatol. 2000;17:369-72.
3. Karnak I, Ciftci AO, Talim B, et al. Pulmonary lymphomatoid granulomatosis in a 4
year old. J Pediatr Surg. 1999;34:1033-5.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008
5. Roschewski M, Wilson WH. Lymphomatoid Granulomatosis Cancer J. 2012;18:46974.
6. Katzenstein AL, Carrington CB, Liebow AA. Lymphomatoid granulomatosis: a
clinicopathologic study of 152 cases. Cancer. 1979;43:360-73.
7. Katzenstein AL, Doxtader E, Narendra S. Lymphomatoid granulomatosis: insights
gained over 4 decades. Am J Surg Pathol. 2010;34:e35-48.
8. Collard HR, King TE. Pulmonary lymphomatoid granulomatosis, Uptodate 2013.
Topic 4324, version 4.0.
9. Oren H, Irken G, Kargi A, et al. A pediatric case of lymphomatoid granulomatosis
with onset after completion of chemotherapy for acute myeloid leukemia. J Pediatr
Hematol Oncol. 2003;25:163-6.
10.Lee JS, Tuder R, Lynch DA. Lymphomatoid granulomatosis: radiologic features and
pathologic correlations. AJR Am J Roentgenol 2000;175:1335-9.
11.Richter C, Schnabel A, Müller KM, et al. Lymphomatoid granulomatosis-remission
induction with interferon-alpha 2b. Dtsch Med Wochenschr. 1997;122:1106-10
(abstract).
Prİmer Medİastİnal Büyük B Hücrelİ
Lenfoma
Timik B hücrelerden köken alan, sıklıkla 30-40 yaş arası kadınlarda izlenen
primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma (PMBHL) Non-Hodgkin lenfoma
olgularının %2-4’ünü oluşturur (1-4).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Yakınma ve bulguların şiddeti, immün baskılayıcı ilaç kullanımı, akciğer dışı
tutulumun varlığı ve hastalığın histolojik derecesine göre tedavi yaklaşımı
belirlenmelidir (8). Hastalığın derecesinde değişme olabileceği veya difüz
büyük B hücreli lenfoma (DBBHL)’ya dönüşüm olabileceğinden hastalık
tekrarlamalarında yeni biyopsi yapılmalıdır (6).
399
400
HematoLog
2013:3•2
Mediastinal kitlenin büyüklüğüne (sıklıkla 10 cm üzeri) ve çevre dokulara
yayılmasına bağlı olarak öksürük, nefes darlığı, yutma güçlüğü, ses kısıklığı,
plevral sıvı toplanması, perikardial sıvı toplanması ve tamponat izlenebilir.
Başvuru anında vena kava superior sendromu veya hava yolu tıkanıklığı
ile ilgili belirtiler bulunabilir. Tedavi öncesinde tümör erime sendromu
gelişebilir. Olguların yaklaşık yarısında B belirtileri bulunur (5-7). Hastalığın
tekrarlamasında lenf düğümü dışı (karaciğer, mide barsak sistemi, santral
sinir sistemi) tutulumlar izlenebilir (8,9).
İnce iğne aspirasyon biyopsisi genellikle yetersiz olduğu için girişimsel
işlemlerle doku örneği alınmalıdır (10). Tek bir radyoterapi alanı içinde ise
sınırlı hastalık; birden fazla radyoterapi alanı gerekliliği, 10 cm’den büyük
kitle varlığı ve plevral veya perikardiyal sıvı varlığında ise ileri evre hastalık
olarak kabul edilmektedir (10,11).
Uzak organ, uzak lenf bezi veya kemik iliği tutulumu olan hastalarda DBBHL
mediasten tutulumu ön planda düşünülmelidir (8,9). Ek olarak, TRAF-1 ve
c-Rel sunumu PMBHL’da izlenebilirken DBBHL’da saptanmaz (10). PMBHL
olgularında Hodgkin lenfoma olgularının aksine CD30 zayıf pozitiftir ve
CD15 sıklıkla saptanmaz. Ayrıca B hücre göstergeleri klasik Hodgkin lenfoma
da saptanmaz (10).
Başlangıçta tedaviye yanıt oranları düşük ve klinik seyirleri oldukça kötü
olarak bildirilmesine rağmen modern tedavi yöntemleri ile daha iyi sonuçlar
alınmaktadır. Kısa süre önce yayınlanan bir çalışmada Rituksimab (R)-CHOP
ve benzeri tedaviler ile tam remisyon oranı %90, üç yıllık takipte olaysız
sağkalım %78 ve genel sağkalım %89 olarak bildirilmiştir (12). Diğer bir
çalışmada ise dozları ayarlanmış EPOCH-R (etoposide, prednison, vinkristin,
siklofosfamid, doksorubisin ve rituksimab) tedavisi ile ortanca beş yıllık
izlemde olaysız sağ kalımın %93 ve genel sağ kalımın ise %97 olduğu ve ek
radyoterapiye gereksinim olmadığı gösterilmiştir (13).
Başlangıç tedavisi olarak R-CHOP ve tutulmuş alan radyoterapisi
önerilmektedir. Birden fazla radyoterapi alanı varlığında, radyoterapi
verilmeyecek veya verilemeyecek ileri evre hastalarda ise dozları ayarlanmış
EPOCH-R protokolü daha uygun bir seçenek olabilir (10). Tedaviye yanıtın
değerlendirilmesi için PET/BT çekilmesi tercih edilmelidir (10) . Tedavi sonrası
kalıntı kitle mevcutsa kitleden tekrar biyopsi (fibrotik, nekrotik doku ve aktif
hastalık açısından) yapılması ve biyopsi sonrasında tedavi gerekliliğinin
tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir (10,11).
Dirençli ve tekrarlamış hastaların DBBHL gibi tedavi edilmesi ve otolog
kök hücre nakli uygun bir yaklaşım olabilir. Ancak uygulanan kemoterapi
protokollerine nadiren yanıt alınabilmektedir. Bu gruptaki hastalara devam
eden klinik çalışmalar hakkında bilgilendirme yapılması düşünülebilir (10).
Kaynaklar
1. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal
B-cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B-cell
lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198:851-62.
2. Schmitz R, Hansmann ML, Bohle V, et al. TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor
gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma. J Exp Med.
2009;206:981-9.
3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of
non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project.
Blood 1997;89:3909-18.
Dİğer Büyük B Hücrelİ
BASLİK Lenfomalar
5. van Besien K, Kelta M, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review
of pathology and management. J Clin Oncol. 2001;19:1855-64.
6. Jacobson JO, Aisenberg AC, Lamarre L, et al. Mediastinal large cell lymphoma. An
uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy.
Cancer 1988;62:1893-8.
7. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al. Favorable outcome of primary mediastinal
large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann
Oncol 2006;17:123-30.
8. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
9. Bishop PC, Wilson WH, Pearson D, et al. CNS involvement in primary mediastinal
large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1999;17:2479-85.
10.Freedman AS, Aster JC, Friedberg JW, Primary mediastinal large B cell lymphoma;
Uptodate 2013. Topic 4713, version 7.0.
11.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in
Oncology, Non-Hodgkin’s Lymphomas, Version 1.2013.
12.Rieger M, Osterborg A, Pettengell R, et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma
treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the
Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol 2011;22:664-70.
13.Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy
in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368:1408-16.
İntravaskÜler Büyük B Hücrelİ Lenfoma
Küçük kan damarlarının (özellikle kapiller ve post-kapiller venül) lümenlerinde
lenfoma hücrelerinin infiltrasyonu ile seyreder. Büyük arter ve venler
korunmuştur. Dolaşımda lenfoma hücreleri izlenmez ve tespit edilebilen bir
kitle yoktur. Tüm organları etkileyebilmesine rağmen lenf bezleri genellikle
tutulmaz (1, 2).
Sıklıkla ileri yaşlarda izlenir. Klinik tablo damarların tıkanması sonucu
gelişen organ fonksiyon bozukluğu ve hastanın etnik kökeni ile ilişkilidir.
Batı toplumlarında santral sinir sistemi ve cilt tutulumu sık izlenirken doğu
toplumlarında hemofagositik sendrom, kemik iliği, dalak ve karaciğer
tutulumları daha sıktır. Hastaların çoğunda B belirtileri mevcuttur (3-9). Tanı
sırasında cilt tutulumu olması SSS tekrarlamaları için önemli bir risk (risk
oranı: 5.27) faktörüdür (7).
Tutulum düşünülen dokudan alınan biyopsi örneklerinde küçük damarlarda
lenfoma hücrelerinin gösterilmesi ile tanı konur (2, 10-12). Hücreler CD79a,
CD20, MUM1/IRF4 ve CD19 belirteçlerini sıklıkla sunarken lenfositlerin göç
etmesinde rol oynayan CD29 ve CD54 belirteçlerini sunmazlar (13).
Yangısal ve immün reaksiyonlara bağlı damar duvar invazyonları ile seyreden
hastalıklardan ayırt edilmelidir. Sistemik belirtilerin ve organ fonksiyon
bozukluklarının varlığı lenfoma tanısını destekleyebilir. Romatoid artrit ile
ilişkili‘intralenfatik histiositoz’ayırıcı tanıda hatırlanmalıdır (14).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
4. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s
lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin’s
Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-95.
401
402
HematoLog
2013:3•2
Tedavi öncesinde hastaların DBBHL’ya benzer şekilde tetkikleri yapılmalıdır.
Ek olarak, santral sinir sistemi tutulumu olasılığı nedeniyle ileri tetkikler ve
lomber ponksiyon başlangıçta yapılmalıdır (1).
Antrasiklin içeren kemoterapi protokolleri ile %60 yanıt ve 3 yıllık sağ kalım
%30 olarak bildirilmiştir (9). CHOP benzeri tedavilere rituksimab eklenmesi
ile daha iyi remisyon oranları (%82 karşın %51) ile ortanca iki yıllık izlemde
olaysız (%56 karşın %27) ve genel (%66 karşın %46) sağ kalım oranları
bildirilmiştir (15). Uygun vakalarda otolog kök hücre nakli tercih edilebilir
(16-18).
Tutulum olmayan hastalarda santral sinir sistemi koruması (intratekal
metotreksat, sitarabin ve steroid) önerilmektedir (1). Santral sinir sistemi
tutulumu olan olgularda intratekal tedaviye ek olarak yüksek doz sistemik
metotreksat içeren tedaviler uygulanmalıdır (1). Santral sinir sisteminde nüks
eden olgularda iki yıllık sağ kalım %12 olarak bildirilmiştir (7).
Tekrarlayan veya dirençli olgular difüz büyük B hücreli lenfoma olgularına
benzer şekilde tedavi edilebilir. Bu olgularda klinik seyir kötüdür (1).
Kaynaklar
1. Freedman AS, Aster JC, Böer-Auer A. Intravascular large cell lymphoma, Uptodate
2013. Topic 4738, version 6.0.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008
3. Ferreri AJ, Campo E, Seymour JF, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation,
natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with
special emphasis on the‘cutaneous variant’. Br J Haematol 2004;127:173-83.
4. Ponzoni M, Ferreri AJ. Intravascular lymphoma: a neoplasm of‘homeless’lymphocytes?
Hematol Oncol. 2006;24(3):105-12.
5. Murase T, Yamaguchi M, Suzuki R, et al. Intravascular large B-cell lymphoma
(IVLBCL): a clinicopathologic study of 96 cases with special reference to the
immunophenotypic heterogeneity of CD5. Blood. 2007;109:478-85.
6. Chapin JE, Davis LE, Kornfeld M, et al. Neurologic manifestations of intravascular
lymphomatosis. Acta Neurol Scand. 1995;91:494-9.
7. Shimada K, Murase T, Matsue K, et al. Central nervous system involvement in
intravascular large B-cell lymphoma: a retrospective analysis of 109 patients.
Cancer Sci. 2010;101:1480-6.
8. Narimatsu H, Morishita Y, Saito S, et al. Usefulness of bone marrow aspiration
for definite diagnosis of Asian variant of intravascular lymphoma: four autopsied
cases. Leuk Lymphoma. 2004;45:1611-6.
9. Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al. Definition, diagnosis, and management
of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an
international consensus meeting. J Clin Oncol. 2007;25:3168-73.
10.Kiyohara T, Kumakiri M, Kobayashi H, et al. A case of intravascular large B-cell
lymphoma mimicking erythema nodosum: the importance of multiple skin
biopsies. J Cutan Pathol. 2000; 27:413-8.
11.Gill S, Melosky B, Haley L, ChanYan C. Use of random skin biopsy to diagnose
intravascular lymphoma presenting as fever of unknown origin. Am J Med.
2003;114:56-8.
Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar
13.Ponzoni M, Arrigoni G, Gould VE, et al. Lack of CD 29 (beta1 integrin) and CD
54 (ICAM-1) adhesion molecules in intravascular lymphomatosis. HumPathol.
2000;31:220-6.
14.Requena L, El-Shabrawi-Caelen L, Walsh SN, et al. Intralymphatic histiocytosis. A
clinicopathologic study of 16 cases. Am J Dermatopathol. 2009;31:140-51.
15.Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of intravascular
large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as
reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol. 2008;26:3189-95.
16.Koizumi M, Nishimura M, Yokota A, et al. Successful treatment of intravascular
malignant lymphomatosis with high-dose chemotherapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27:1101-3.
17.Rose C, Staumont D, Jouet JP: Successful autologous bone marrow transplantation
in intravascular lymphomatosis. Br J Haematol. 1999;105:313-4.
18.Yamaguchi M, Kimura M, Watanabe Y et al: Successful autologous peripheral blood
stem cell transplantation for relapsed intravascular lymphomatosis. Bone Marrow
Transplant. 2001;27:89-91.
Anaplastİk Lenfoma Kİnaz Pozİtİf Büyük
B hücrelİ Lenfoma
Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitif büyük tek tip immünoblast veya
plazamoblast benzeri hücrelerden köken alır, her yaşta izlenebilir ve erkekleri
daha sık tutar. Lenf düğümü dışı (dil, nazofarenks, mide, kemik, karaciğer,
over ve yumşak doku) tutulumda izlenebilir. Kemik iliği tutulumu %25 olguda
saptanabilir. Tanı anında hastaların çoğu (%60) ileri evrededir (1-4).
Olgularda ALK ve clathrin genlerini içeren translokasyon (t(2;17) (p23;q23))
saptanır. Nadir translokasyonlar da (t(2;5)) bildirilmiştir. Hücreler EMA ve
plazma hücre belirteçleri (CD138) sunmalarına rağmen CD3, CD2, CD5,
CD20, CD79a belirteçlerini sunmazlar (5).
CD30 sunmamaları ile CD30+ ALK+ T/null anaplastik büyük hücreli
lenfomadan ayırt edilebilirler. Bazı vakalarda sitokeratin pozitifliği olması
ve CD45 sunmamaları nedeniyle karsinom ile ayırıcı tanı yapmakta güçlük
çekilebilir (3).
Klinik seyir hızlıdır. Geriye dönük ve az sayıda hasta içeren çalışmalarda CHOP
ve benzeri tedavi uygulamaları ile tüm grupta 20.3 ay olan ortanca sağkalım
ileri evre hastalarda (derece III, IV) 12.2 aya düşmektedir (3,4). Standart
tedavilerin yetersiz kalması nedeniyle daha yoğun tedavi protokollerinin
geliştirilmesi ve aksi yönde bir vaka sunumu olsa da başlangıçtan itibaren
otolog kök hücre nakli seçeneklerinin değerlendirilmesi uygun bir yaklaşım
olabilir (4, 6).
ALK+ akciğer kanserli olgularda ALK kinaz inhibisyonu ile ilgili faz 1
çalışmanın sonuçları umut vericidir (7). Devam eden çalışmaların sonucuna
göre ALK kinaz inhibisyonu hastalığın tedavisinde önemli bir seçenek olarak
gündeme gelebilir (2-4).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
12.Asada N, Odawara J, Kimura S, et al. Use of random skin biopsy for diagnosis of
intravascular large B-cell lymphoma. Mayo Clin Proc. 2007;82:1525-7 (abstract).
403
404
HematoLog
2013:3•2
Kaynaklar
1. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse
Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J.
2012;18:411-20.
2. Delsol G, Lamant L, Mariame B, et al. A new subtype of large B-cell lymphoma
expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. Blood. 1997;89:148390.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World HealthOrganizationClassification
of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008
4. Laurent C, Do C, Gascoyne RD, et al. Anaplastic Lymphoma Kinase–Positive Diffuse
Large B-Cell Lymphoma: A Rare Clinicopathologic Entity With Poor Prognosis. J Clin
Oncol. 2009;27:4211-6.
5. Morgan EA, Nascimento AF. Anaplastic lymphoma kinase-positive large
B-cell lymphoma: an underrecognized aggressive lymphoma. Adv Hematol.
2012;2012:529572.
6. Holtan SG, Feldman AL, Knudson RA, et al. Failure of front-line autologous
transplant in anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma.
Bone Marrow Transplt. 2011;46:904-5.
7. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients
with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1
study. Lancet Oncol. 2012;13:1011-9.
Plazmablastİk Lenfoma
İmmunoblast benzeri hücrelerin difüz ve anormal proliferasyonu ile karakterize
çok nadir bir lenfoma türüdür. Hücreler immün fenotipik olarak plazma
hücrelerine benzerdir. İmmun yetmezliği olan çocuklarda da görülebilmesine
karşın çoğunlukla yetişkinleri (ortanca yaş: 50) etkilemektedir. Erkeklerde
daha sıktır (1-3).
CD138, CD38, Vs38c ve IRF4/MUM1 pozitif saptanırken PAX5, CD45 ve
CD20 ise negatif veya zayıf pozitiftir. CD56 sıklıkla negatif olup varlığında
plazma hücreli miyelom düşünülmelidir. Özellikle HIV+ ve oral mukozayı
tutan lezyonlarda EBV pozitifliği de izlenebilir (2, 3).
Genellikle, edinilmiş (sıklıkla HİV+ hastalar olmak üzere, otoimmün
hastalıklar, nakil sonrası uygulanan immün baskılayıcı tedavi, ileri yaş gibi)
ve konjenital immün baskılanmış hastalarda görülür. Vakaların çoğunda EBV
ve HHV-8 pozitiftir (3-5).
Çoğunlukla lenf düğümü dışı (mukoza ve deri) tutulum izlenir. Ayrıca burun
ve sinüzal boşluklar, göz, mide-barsak sistemi, akciğer, santral sinir sistemi,
karaciğer ve testis tutulumu da bildirilmiştir. HIV+ hastalarda lenf bezi
ve ağız boşluğu tutulumu sıktır (1, 2, 6). Multisentrik Castlemen hastalığı
zemininde de gelişebilir (7).
Tanı sırasında hastalık genellikle ileri evrede olup PET/BT değerlendirilmesi
önerilmektedir (8). Aktif anti-retroviral tedavi uygulamalarına rağmen HIV+
hastalarda kötü seyir halen devam etmektedir (6, 9). CHOP veya daha yoğun
protokoller (etoposid, sisplatin, bortezomib, talidomid, ifosfomid ve sitarabin
içeren) sonrası otolog kök hücre nakli uygulamalarına rağmen sonuçlar
Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
2. Rafaniello Raviele P, Pruneri G, Maiorano E Plazmablastic lymphoma: a review. Oral
Dis. 2009;15:38-45.
3. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse
Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J.
2012;18:411-20.
4. Apichai S, Rogalska A, Tzvetanov I et al. Multifocal cutaneous and systemic
plazmablastic lymphoma in an infantwith combined living donor small bowel and
liver transplant. Pediatr Transplant 2009;13:628-631.
5. Van Vrancken MJ, Keglovits L, Krause J. Plazmablastic lymphoma following
transplantation. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2013;26:152-155.
6. Castillo JJ, Reagan JL. Plazmablastic Lymphoma: A Systematic Review the Scientific
World journal. 2011;11:687-696.
7. Aster JC, Brown JR, Freedman AS. Castleman’s disease. Uptodate 2013, Topic
4707, version 25.0.
8. Makis W, Ciarallo A, Lisbona R Plazmablastic lymphoma of the oral cavity in an HIVpositive patient: staging with 18F-FDG PET/CT. Acta Radiologica. 2011;52:970972.
9. Castillo JJ, Furman M, Beltrán BE et al. Human immunodeficiency virus-associated
plazmablastic lymphoma: poor prognosis in the era of highly active antiretroviral
therapy. Cancer. 2012;118:5270-5277.
10.Bibas, M, Grisetti, S, Alba, L et al. Patient with HIV-associated plazmablastic
lymphoma responding to bortezomib alone and in combination with
dexamethasone, gemcitabine, oxaliplatin, cytarabine, and pegfilgrastim
chemotherapy and lenalidomide alone. J Clin Oncol. 2010:28:704-708.
11.Bose P, Thompson C, Gandhi D et al. AIDS-related plazmablastic lymphoma with
dramatic, early response to bortezomib. Eur. J. Haematol. 2009:82:490-492.
12.Saba NS, Dang D, Saba J et al Bortezomib in plazmablastic lymphoma: a case report
and review of the literature. Onkologie. 2013;36:287-291.
‘Human Herpes VİrÜs’8 İle Bİrlİkte
Multİsentrİk Castlemen Hastalığı Zemİnİnde
Gelİşen Dİfüz Büyük B Hücrelİ Lenfoma
Multisentrik Castleman hastalığı zemininde human herpes virus-8 (HHV-8)
ile infekte olmuş, IgM sunan lenfoid/plazmablastik hücrelerin monoklonal
çoğalması ile oluşan, sıklıkla lenf bezleri ile dalağı tutan ve oldukça nadir
izlenen difüz büyük B hücreli lenfoma alt tipidir. HIV sıklıkla pozitif saptanır.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
kötüdür. Ortanca olaysız ve genel sağkalım sırasıyla 6 ve 11 ay iken tedavisiz
olgularda ortanca genel sağkalım 3 aydır (6, 9). Bortezomib tedavisine hızlı
yanıtlar alınan vakalar bildirilmesine rağmen erken dönemde tekrarlamalar
olabileceği bildirilmiştir (6,10-12). Bortezomib içeren protokoller ile daha
çok hasta içeren ileri dönük çalışmalara gereksinim vardır.
405
406
HematoLog
2013:3•2
HHV-8’in yaygın izlendiği bölgelerde HIV etkisi olmadan da Castleman
hastalığı zemininde gelişebilir. HHV-8 in programlanmış hücre ölümünü
engelleyerek hastalığın gelişmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Multisentrik Castlemen hastalığı seyrinde %15-20 oranında sıklıkla DBBHL
alt tipleri olmak üzere lenfoma gelişimi bildirilmiştir (1-5).
Özellikle ağız boşluğunu tutan plazmablastik lenfomadan ayrımı önemlidir.
Nadir izlenen bir hastalık olması nedeniyle çalışmalar yetersizdir. CHOP ve
benzeri kemoterapi protokolleri ile yanıt oranları çok düşük ve sağkalım
süreleri (genellikle aylar) çok kısadır (1, 5-6). Bu nedenle devam eden klinik
çalışma varsa hastaların bu konu hakkında bilgilendirilmesi uygun olabilir.
HIV+ hastalarda aktif anti-retroviral tedavi ile Kaposi sarkomunun sıklığında
azalma olduğu bildirilmiş olmasına rağmen HHV-8 ile birlikte Multisentrik
Castlemen hastalığı zemininde gelişen DBBHL olgularında azalma
izlenmemiştir (2). HHV-8 üzerine etkinliği yeterli düzeyde çalışılmış ve
kanıtlanmış ilaç halen mevcut değildir. DNA polimeraz inhibitörlerinin HHV8 üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Ancak bu ilaçların
tümör dokusundaki etkinliğinin az olabileceği düşünülmektedir. Bu alandaki
gelişmelere bağlı olarak ileri ki yıllarda yeni tedavi yaklaşımları gündeme
gelebilecektir (7).
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Eds). World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press,
Lyon 2008.
2. Dupin N, Diss TL, Kellam P et al.HHV-8 is associated with a plazmablastic variant
of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plazmablastic lymphoma.
Blood. 2000;95:1406-12.
3. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse
Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J.
2012;18:411-20.
4. Oksenhendler E, Boulanger E, Galicier L et al. High incidence of Kaposi sarcoma
associated herpes virus related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV
infection and multicentric Castleman disease. Blood 2002;99:2331-6.
5. Aster JC, Brown JR, Freedman AS. Castleman’s disease. Uptodate 2013, Topic
4707, version 25.0.
6. Larroche C, Cacoub P, Soulier J et al. Castleman’s disease and lymphoma: report
of eight cases in HIV-negative patients and literature review. Am J Hematol.
2002;69:119-26.
7. Casper C, Hirsch MS, Bloom A. Diagnosis and antiviral therapy of human herpes
virus 8 infection. www.UpToDate.com. 2013. Topic 8319, Version 6.0.